JP2022554264A - 医薬組成物の手掌又は足底投与のための方法 - Google Patents
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Abstract
それを必要とする対象への抗コリン性化合物の手掌又は足底投与のための方法が、本明細書において開示される。対象の手掌又は足底の皮膚に抗コリン性化合物を投与することによる、それを必要とする対象における手掌又は足底多汗症を治療する方法も、本明細書において開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体の内容が本明細書において参照によりその全体をすべての目的で組み込まれる、２０１９年１１月５日付で提出されたＵＳ ６２／９３１，１３９の利益を主張する。
本出願は、その全体の内容が本明細書において参照によりその全体をすべての目的で組み込まれる、２０１９年１１月５日付で提出されたＵＳ ６２／９３１，１３９の利益を主張する。
本開示は、それを必要とする対象への抗コリン性化合物の手掌又は足底投与のための方法を記載する。対象の手掌又は足底の皮膚に抗コリン性化合物を投与することによる、それを必要とする対象における手掌又は足底多汗症を治療する方法も、本明細書において開示される。
多汗症は、正常な熱調節を維持するために生理学的に必要とされるものを超える過剰な発汗の状態である。汗は、皮膚内の腺により産生され、管を通して皮膚表面へと放出される。汗腺活性は、神経系により制御される。神経系は、神経伝達物質であるアセチルコリンを通して、汗腺にシグナルを伝達する。原発性多汗症は、既知の原因のない過剰な発汗であり、限局性であり、特徴として対称性である。これは、腋下、手の手掌、足の裏、顔（首及び頭皮を含む）、膝の裏、体幹、鼠径部及び身体の他の領域を侵すことがある。いくつかの試験は、過剰な発汗が、多くの場合、通常の日常活動を妨げ、職業的、感情的、心理学的、社会的及び身体的な機能障害となることがあることを示している。
米国では、最も近年の利用可能なデータに基づくと、多汗症の有病率は２．８～４．８％の間であると推定される。Strutton et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 51:241-248 and Doolittle et al., Arch. Dermatol. Res, 2016, 308(10:743-749)を参照されたい。多汗症を患う対象のおよそ半分は、腋窩（腋下）多汗症を有する。
金属塩（例えば塩化アルミニウム）を含有する発汗抑制剤、ボツリヌス毒素（Botox（登録商標））の注射、マイクロ波加熱デバイスを用いる治療、イオントフォレーシス、汗腺の外科的除去、及び抗コリン性化合物を用いる全身又は局所的な治療を含む多様な治療が、多汗症のために利用可能である。近年、米国において、腋窩多汗症の治療のために、グリコピロニウムトシル酸塩（Qbrexza（登録商標））が承認された。
Strutton et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 51:241-248 and Doolittle et al., Arch. Dermatol. Res, 2016, 308(10:743-749)
しかし、従来の製剤及び従来の投与様式は、手掌又は足底多汗症の治療についての有意な制限を有する。手掌及び足底のより厚い皮膚への送達は、手掌又は足底多汗症の有効な治療の妨げとなる。したがって、手掌又は足底の皮膚に治療を有効に送達する、手掌又は足底多汗症の治療のための方法についての必要性が存在する。
これらの及び他の必要性は、本明細書において提供される方法により対処される。一態様では、それを必要とする対象への化合物の手掌又は足底投与のための方法が、本明細書において提供される。方法は、対象の手掌又は足底の皮膚へと化合物を投与するステップ、及び、化合物が対象の手掌又は足底の皮膚に対する治療効果を有するのに十分な時間、対象の手掌又は足底の皮膚を遮蔽するステップを含む。有用な化合物、組成物、投与の方法、遮蔽する方法が、本明細書において記載されている。
ある特定の実施形態では、方法は、対象の手掌又は足底の皮膚へ有効量の抗コリン性化合物を送達するために有用である。ある特定の実施形態では、方法は、手掌多汗症を治療するために有用である。ある特定の実施形態では、方法は、足底多汗症を治療するために有用である。
手掌及び足底のための投与方法、並びに手掌及び足底のための治療方法が、本明細書において記載される。
Ａ．定義
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、表記法及び他の科学的用語法は、本発明に関係する当業者により一般的に理解される意味を有することが意図される。一部の場合では、一般的に理解される意味を有する用語は、本明細書において、明確性及び／又は即時参考のために定義され、本明細書においてそのような定義を含むことは、必ずしも、一般的に当該技術分野において理解されているものとの差異を表すと解釈されるべきではない。本明細書において記載されるか又は参照される、当該技術分野において公知の技術及び手順は、当業者により、概して十分に理解され、一般的に従来の方法論を使用して採用される。
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての専門用語、表記法及び他の科学的用語法は、本発明に関係する当業者により一般的に理解される意味を有することが意図される。一部の場合では、一般的に理解される意味を有する用語は、本明細書において、明確性及び／又は即時参考のために定義され、本明細書においてそのような定義を含むことは、必ずしも、一般的に当該技術分野において理解されているものとの差異を表すと解釈されるべきではない。本明細書において記載されるか又は参照される、当該技術分野において公知の技術及び手順は、当業者により、概して十分に理解され、一般的に従来の方法論を使用して採用される。
本明細書において使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）及び「その」（「ｔｈｅ」）は、別途文脈が明確に示さない限り、複数の参照を含む。
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、述べられた値のプラス若しくはマイナス１０％、プラス若しくはマイナス５％、又はプラス若しくはマイナス１％を指す。例えば、「約１０」の値は、９～１１の範囲を包含することができる。対数スケールについては、「約」という用語は、述べられた値のプラス若しくはマイナス０．３ログ単位（log unit）、プラス若しくはマイナス０．２ログ単位、又はプラス若しくはマイナス０．１ログ単位を指す。例えば、「約ｐＨ４．６」の値は、４．５～４．７のｐＨ範囲を包含することができる。
本明細書において使用される場合、多汗症の「治療をすること」又は「治療」は、ある特定の実施形態では、対象に存在する多汗症を改善することを指す。一部の実施形態では、「治療をすること」又は「治療」は、多汗症の少なくとも１つの身体パラメーター、例えば発汗を改善することを含む。一部の実施形態では、「治療をすること」又は「治療」は、多汗症を調節することを含む。一部の実施形態では、「治療をすること」又は「治療」は、多汗症の発症を遅延するか又は防ぐこと（例えば予防治療）を含む。一部の実施形態では、「治療をすること」又は「治療」は、本明細書において提供される方法による医薬組成物の定期的な投与により、多汗症の症状（episodes）の発生率を軽減することを含む。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、多汗症を治療するために有用な、本明細書において提供される組成物の量を指す。
本明細書において使用される場合、「有効な多汗症治療」という用語は、多汗症を治療することにおいて使用することができる、任意の治療を含む。任意の適切な有効な多汗症治療が、本明細書において提供される方法において使用され得る。例示的な適切な有効な多汗症治療には、例えば、本開示の他の箇所において記載されるような多汗症の治療のための薬剤（例えば抗コリン性薬剤、金属塩又は毒素）、マイクロ波加熱、イオントフォレーシス、汗腺の外科的除去、交感神経切除術、超音波、及びレーザーベースの治療が挙げられる。特定の実施形態では、薬剤は、グリコピロニウム化合物である。
本明細書において使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、哺乳動物対象を意味する。代表的な対象には、限定されるものではないが、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ラクダ、ヤギ及びヒツジが挙げられる。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において使用される場合、「アルキル」という用語は、１価で飽和の炭化水素ラジカル部分を指す。アルキルは、置換されていてもよく、直鎖、分岐鎖、又は環状、すなわちシクロアルキル、であることができる。アルキルには、限定されるものではないが、１～２０個の炭素原子を有するもの、すなわちＣ１－２０アルキル；１～１２個の炭素原子、すなわちＣ１－１２アルキル；１～８個の炭素原子、すなわちＣ１－８アルキル；１～６個の炭素原子、すなわちＣ１－６アルキル；及び１～３個の炭素原子、すなわちＣ１－３アルキルが挙げられる。アルキル部分の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環状アルキルを指す。シクロアルキルは、置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」は、炭化水素が酸素原子への単結合を含み、ラジカルが酸素原子上に局在する、例えばエトキシについてＣＨ３ＣＨ２－Ｏ・である、１価で飽和の炭化水素ラジカル部分を指す。アルコキシ置換基は、このアルコキシ置換基の酸素原子を通して置換する化合物に結合する。アルコキシは、置換されていてもよく、直鎖、分岐鎖、又は環状、すなわちシクロアルコキシ、であることができる。アルコキシには、限定されるものではないが、１～２０個の炭素原子を有するもの、すなわちＣ１－２０アルコキシ；１～１２個の炭素原子、すなわちＣ１－１２アルコキシ；１～８個の炭素原子、すなわちＣ１－８アルコキシ；１～６個の炭素原子、すなわちＣ１－６アルコキシ；及び１～３個の炭素原子、すなわちＣ１－３アルコキシが挙げられる。アルコキシ部分の例には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ペントキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、炭化水素が、酸素原子との炭素単結合を含み、これがさらにカルボニル、例えばＣ（Ｏ）に結合される、１価で飽和の炭化水素ラジカル部分を指す。酸素原子は、アルコキシカルボニルのアルキル部分とカルボニルとの間の２価の原子リンカーである。アルコキシカルボニル中のラジカルは、アルコキシの酸素原子に結合するカルボニルの炭素原子上に局在化し、例えばＣＨ３ＣＨ２－Ｏ－Ｃ・（Ｏ）である。アルコキシカルボニル置換基は、このカルボニル炭素原子を通して置換する化合物に結合する。アルコキシカルボニルは、置換されていてもよく、直鎖状又は分岐状であることができる。アルコキシカルボニルには、限定されるものではないが、１～２０個の炭素原子を有するもの、すなわちＣ１－２０アルコキシカルボニル；１～１２個の炭素原子、すなわちＣ１－１２アルコキシカルボニル；１～８個の炭素原子、すなわちＣ１－８アルコキシカルボニル；１～６個の炭素原子、すなわちＣ１－６アルコキシカルボニル；及び１～３個の炭素原子、すなわちＣ１－３アルコキシカルボニルが挙げられる。アルコキシ部分の例には、限定されるものではないが、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「立体異性体的に純粋な」という句は、その化合物の他の立体異性体よりも大きい程度で存在する、化合物の特定の立体異性体を指し、例えば、化合物がジアステレオマー過剰で存在するか、又は化合物が鏡像異性体過剰で存在する場合である。一部の実施形態では、本明細書において記載されている立体異性体的に純粋な化合物は、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上又は９７重量％以上の、化合物の１つの立体異性体を含む。一部の実施形態では、本明細書において記載されている立体異性体的に純粋な化合物は、８０モル％以上、８５モル％以上、９０モル％以上、９５モル％以上又は９７モル％以上の、化合物の１つの立体異性体を含む。
上記の定義では、「置換されていてもよい」は、ハロゲン、水酸基、メトキシ、アミノ又はシクロアルキルでの任意の置換を示す。別途指定のない限り、置換基はさらに置換されていない。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される対イオン」という句は、生物学的又はその他の点で所望されないものではなく、陰電荷を有する、グリコピロニウム塩基の生物学的有効性及び特性を保持するイオンを指す。グリコピロニウム塩基形態は、その四級アンモニウムの存在により、塩を形成する。薬学的に許容される対イオンは、無機酸又は有機酸から調製されてもよい。無機酸に由来する塩には、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。一部の実施形態では、塩は、ｐ－トルエンスルホン酸又は臭化水素酸に由来する。
Ｂ．投与及び治療の方法
本開示は、手掌又は足底の皮膚へ治療化合物を投与するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、皮膚は手掌である。ある特定の実施形態では、皮膚は足底である。ある特定の実施形態では、投与は手掌皮膚及び足底皮膚へのものである。ある特定の実施形態では、治療化合物の活性の標的部位は、皮膚の表皮若しくは真皮層、又は汗腺を有するか若しくはそれに隣接した組織中である。
本開示は、手掌又は足底の皮膚へ治療化合物を投与するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、皮膚は手掌である。ある特定の実施形態では、皮膚は足底である。ある特定の実施形態では、投与は手掌皮膚及び足底皮膚へのものである。ある特定の実施形態では、治療化合物の活性の標的部位は、皮膚の表皮若しくは真皮層、又は汗腺を有するか若しくはそれに隣接した組織中である。
投与は、施術者により適切と考えられる任意の目的のものであることができる。ある特定の実施形態では、方法は、治療のためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、予防のためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、治療のため及び予防のためのものである。
特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における疾患又は障害を治療又は防ぐためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における多汗症を治療又は防ぐためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における手掌多汗症を治療するためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における足底多汗症を治療するためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における手掌多汗症を防ぐためのものである。ある特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象における足底多汗症を防ぐためのものである。
対象は、施術者により適切と考えられる任意の対象であることができる。ある特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象はヒト成人である。ある特定の実施形態では、対象はヒト小児である。
方法では、化合物は、施術者により手掌又は足底投与に適切と考えられる、任意の化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、抗コリン性化合物である。施術者は、そのような方法が、手掌又は足底投与が有用である任意のコリン作用性疾患又は障害を治療するために有用であることを認識するであろう。ある特定の実施形態では、抗コリン性化合物は、グリコピロニウム化合物、ソフピロニウム化合物、プロパンテリン、オキシブチニン、メタンテリン及びベンズトロピンからなる群から選択される。特定の実施形態では、化合物は、グリコピロニウム臭化物である。特定の実施形態では、化合物は、グリコピロニウムトシル酸塩一水和物である。特定の実施形態では、化合物は、ソフピロニウム臭化物である。各実施形態では、化合物は、それ自体で又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物として、投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物は、１又は２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含む医薬組成物で投与される。特定の有用な化合物を、以下の項において記載する。
当該の方法では、化合物は、対象の手掌又は足底の皮膚へ投与される。投与は、施術者により適切と考えられる任意の技術によるものであることができる。ある特定の実施形態では、投与は、対象の皮膚への、医薬組成物の直接塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は、ワイプ（ｗｉｐｅ）、スワブ（ｓｗａｂ）、アプリケーター、ロールオン、スティック、スプレー又は点滴器を用いるものである。
投与は、施術者により適切と考えられる任意の用量であることができる。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約４００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約３００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約７５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約４ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約３ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物は抗コリン性化合物であり、用量は、約０．１ｍｇ～約２ｍｇである。
ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約６６ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約１５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムであり、用量は約０．１ｍｇ～約２ｍｇである。
ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約１０５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約１００ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約７５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約１５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約１０ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約５ｍｇである。ある特定の実施形態では、化合物はグリコピロニウムトシル酸塩一水和物であり、用量は約０．１ｍｇ～約３ｍｇである。
ある特定の実施形態では、投与は単回塗布（すなわち単回のスワイプ）によるものである。ある特定の実施形態では、投与は２回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は３回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は４回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は３回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は５回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は６回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は７回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は８回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は９回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は１０回の塗布によるものである。ある特定の実施形態では、投与は１０回を超える塗布によるものである。一部の実施形態では、各ワイプは、ワイプが乾燥するまで、手掌又は足底表面に連続的に塗布される。一部の実施形態では、投与は、１又は２以上の塗布を提供するための１又は２以上のワイプの使用を含む。ある特定の実施形態では、ワイプは、ワイプ中のすべて又はほぼすべての溶液、すなわち最大２ｇの溶液又はさらには最大２．８ｇの溶液を塗布するために、圧搾される。
投与は、施術者により適切と考えられる任意の時間の長さであることができる。ある特定の実施形態では、化合物は、１～１０分、１～３分、１～５分又は約１分投与される。ある特定の実施形態では、投与は、ワイプ、ロールオン、スティック、又は他のアプリケーターによるものである。
化合物の投与に続き、対象の皮膚を遮蔽する。遮蔽は、送達を促進するのに役立ち、他のもの、例えば他のヒト又はペットへの移動を防止するのに役立つ。ある特定の実施形態では、対象の皮膚は、材料（ｍａｔｅｒｉａl）を用いて遮蔽される。材料は、施術者により遮蔽のために適切と考えられる任意の材料であることができる。ある特定の実施形態では、材料は完全に遮蔽性である。ある特定の実施形態では、材料は、部分的に遮蔽性であるか、又は半遮蔽性である。ある特定の実施形態では、材料は綿である。ある特定の実施形態では、材料は９５～１００％綿である。ある特定の実施形態では、材料は約１００％綿である。ある特定の実施形態では、材料はニトリルである。ある特定の実施形態では、材料はポリエチレン、例えばサランラップ（登録商標）である。ある特定の実施形態では、材料はラテックスである。ある特定の実施形態では、材料はプラスチックである。ある特定の実施形態では、材料はブチルゴムである。ある特定の実施形態では、材料はネオプレンである。ある特定の実施形態では、材料はポリエステルである。ある特定の実施形態では、材料は羊毛である。ある特定の実施形態では、材料はレーヨンである。ある特定の実施形態では、材料はアクリル繊維である。
材料は、施術者により適切と考えられる任意の形態であることができる。ある特定の実施形態では、材料は、対象の皮膚に当接する包むもの（ラップ）である。ある特定の実施形態では、投与は手掌であり、材料はグローブ又はミトンの形態である。ある特定の実施形態では、投与は足底であり、材料は靴下の形態である。
遮蔽は、施術者により適切と考えられる任意の時間の長さであることができる。ある特定の実施形態では、遮蔽は、０．５～１２時間、１～１０時間、１～８時間又は１～５時間である。ある特定の実施形態では、遮蔽は、約８時間である。ある特定の実施形態では、遮蔽は、終夜である。
投与は、施術者により必要と考えられる場合、繰り返すことができる。ある特定の実施形態では、投与は１日１回である。ある特定の実施形態では、投与は１日２回である。ある特定の実施形態では、投与は１日３回である。ある特定の実施形態では、投与は１日４回である。ある特定の実施形態では、投与は、数日間は１日２～３回であり、続けて数日間は１日１回である。日数は、施術者が決定することができる。ある特定の実施形態では、投与は、２～３日間は１日２～３回であり、続けて４～５日間は１日１回である。
投与は、施術者により適切と考えられる任意の時間の長さで続けることができる。ある特定の実施形態では、投与は１日間である。ある特定の実施形態では、投与は１週間である。ある特定の実施形態では、投与は２週間である。ある特定の実施形態では、投与は３週間である。ある特定の実施形態では、投与は４週間である。ある特定の実施形態では、投与は、症状が明らかである間、必要に応じて継続する。投与は、施術者により適切と考えられる任意の間隔であることができる。ある特定の実施形態では、投与は毎日である。ある特定の実施形態では、投与は隔日である。ある特定の実施形態では、投与は週に４日である。ある特定の実施形態では、投与は週に３日である。ある特定の実施形態では、投与は週に２日である。ある特定の実施形態では、投与は週に１日である。
投与は、施術者により適切と考えられる任意の技術によりモニタリングすることができる。多汗症については、投与の後、施術者に公知の１又は２以上の質問票を実施することができる。ある特定の実施形態では、多汗症の治療は、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ，Hyperhidrosis Disease Severity Scale）によりモニタリングすることができる。その全体が参照により組み込まれる、Solish et al., Dermatol. Surg., 2007, 33:908-923を参照されたい。ある特定の実施形態では、腋窩発汗日誌（ＡＳＤＤ，Axillary Sweating Daily Diary）を、手掌の評価のために採用することができる。その全体が参照により組み込まれる、Nelson et al., 2019, J. Patient Rep Outcomes 3(1):59を参照されたい。ある特定の実施形態では、腋窩発汗日誌（ＡＳＤＤ）を、足底の評価のために採用することができる。
Ｃ．化合物及び医薬組成物
本明細書において記載されている方法では、化合物は、施術者により手掌又は足底投与に適切と考えられる、任意の化合物であることができる。ある特定の実施形態では、化合物は、抗コリン性化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、多汗症の治療のために有効である。
本明細書において記載されている方法では、化合物は、施術者により手掌又は足底投与に適切と考えられる、任意の化合物であることができる。ある特定の実施形態では、化合物は、抗コリン性化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、多汗症の治療のために有効である。
ある特定の実施形態では、抗コリン性薬剤は、グリコピロニウム化合物、プロパンテリン、オキシブチニン、メタンテリン、ベンズトロピン及びソフピロニウム臭化物（BBI-4000;Brickell Biotech, Inc.社製）から選択される。一部の実施形態では、薬剤はグリコピロニウム化合物である。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、グリコピロニウムトシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、グリコピロニウム臭化物である。ある特定の実施形態では、化合物は、ソフピロニウム臭化物である。
一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、トレオ－グリコピロニウムトシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、トレオ－グリコピロニウム臭化物である。
一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、トレオ－グリコピロニウム及びエリスロ－グリコピロニウムを含み、トレオ－グリコピロニウムは、組成物の合計グリコピロニウム含有量の少なくとも９５％であり、エリスロ－グリコピロニウムは、組成物の合計グリコピロニウム含有量の５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、又は０．４％未満である。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、トレオ－グリコピロニウム及びエリスロ－グリコピロニウムを含み、トレオ－グリコピロニウムは、組成物の合計グリコピロニウム含有量の少なくとも９５％であり、エリスロ－グリコピロニウムは、組成物の合計グリコピロニウム含有量の０．４％未満である。
ある特定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）：
（式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、アルキル及びアルコキシカルボニルで置換されているアルキルから選択され；Ｘ－はアニオンである）
の化合物の投与を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ－は臭化物である。ある特定の実施形態では、Ｘ－はトシル酸塩である。ある特定の実施形態では、アルキルはさらに置換されておらず、アルコキシカルボニルは置換されていない。
の化合物の投与を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ－は臭化物である。ある特定の実施形態では、Ｘ－はトシル酸塩である。ある特定の実施形態では、アルキルはさらに置換されておらず、アルコキシカルボニルは置換されていない。
ある特定の実施形態では、方法は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、アルキル及びアルコキシカルボニルで置換されているアルキルから選択され；２及び３で表される炭素原子の立体化学的配置は、トレオ混合物、すなわちＲ／Ｓ及びＳ／Ｒであり；Ｘ－はアニオンである）の投与を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ－は臭化物である。ある特定の実施形態では、Ｘ－はトシル酸塩である。ある特定の実施形態では、アルキルはさらに置換されておらず、アルコキシカルボニルは置換されていない。
ある特定の実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、アルキル及びアルコキシカルボニルで置換されているアルキルから選択され；２で表される炭素原子についての立体化学的配置は、Ｒであり；３’で表される炭素原子についての立体化学的配置は、Ｒであり；Ｘ－はアニオンである）の投与を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ－は臭化物である。ある特定の実施形態では、Ｘ－はトシル酸塩である。ある特定の実施形態では、アルキルはさらに置換されておらず、アルコキシカルボニルは置換されていない。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである。一部の例では、Ｒ１は、メチル又はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。他の例では、Ｒ１はエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｉ－ブチル、ｎ－ペンチル又はｉ－ペンチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はメチル又はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はエチルである。一部の例では、Ｒ１及びＲ２は共にメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシカルボニルで置換されているアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシカルボニルで置換されているメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ２はアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はメチル又はエチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はエチルである。
一部の例では、式（Ｉ）の化合物は
である。
一部の例では、化合物は、［（３Ｒ）－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）メチルピロリジン－１－イウム－３－イル］（２Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２フェニルアセテート；ブロミドである。
一部の例では、式（Ｉ）の化合物は、
又はそれらの混合物である。
一部の例では、式（Ｉ）の化合物は、
のトレオ混合物である。
一部の例では、式（Ｉ）の化合物は、
（式中、Ｔｓ（－）はトシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）イオンを表す）のトレオ混合物である。
一部の例では、化合物は、（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネート及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネートのラセミ混合物である。ある特定の実施形態では、一部の例では、化合物は、（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウムブロミド及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物である。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、抗コリン性化合物は、式（II）；
の構造を有するか又はその薬学的に許容される塩の構造を有する。式（II）の化合物は、その内容が参照により、その全体を本明細書により組み込まれる、本明細書に２０１９年１２月２日付で提出された米国特許仮出願第６２／９４２，６７７号明細書により作製、製剤化、及び投与することができる。
式（II）中、環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、環Ａは、環Ｂと架橋されていてもよい。式（II）中、環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、環Ｂは、環Ａと架橋されていてもよい。式（II）中、環Ａ及び環Ｂは各々、各場合において独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、水酸基、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３又は－ＰＯ４から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、ＸはＯであり、ＹはＣ＝Ｏである。ある特定の他の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＯである。Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、水酸基、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３又は－ＰＯ４から選択される。Ｒ１がカルボニルである場合、Ｒ２はカルボニルではない。Ｒ２がカルボニルである場合、Ｒ１はカルボニルではない。Ｒ３がカルボニルである場合、Ｒ４はカルボニルではない。Ｒ４がカルボニルである場合、Ｒ３はカルボニルではなく；Ｒ３及びＲ４は各々、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、水酸基、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３又は－ＰＯ４から選択される。Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであるか、又は存在しない。Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、又はＲ７と結合して５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキルであるか、又はＲ６と結合して５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は置換されていない。下付きのｐは１又は２である。下付きのｑは、１、２又は３である。Ｒ５が存在しない場合、化合物は、好ましくは、薬学的に許容される対イオンを有する薬学的に許容される塩の形態である。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIａ）又は式（IIｂ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、環Ａ及び環Ｂは各々、各場合において独立して、５又は６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのいずれかである。ある特定の実施形態では、環Ａは、５員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールである。ある特定の他の実施形態では、環Ａは、６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｂは、５員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールである。ある特定の他の実施形態では、環Ｂは、６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、５員のシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、環Ａは、５員のアリールである。なお他の実施形態では、環Ａは、５員のヘテロシクロアルキルである。さらに他の実施形態では、環Ａは、５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ａは、６員のシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、環Ａは、６員のアリールである。なお他の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロシクロアルキルである。さらに他の実施形態では、環Ａは、６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、５員のシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、環Ｂは、５員のアリールである。なお他の実施形態では、環Ｂは、５員のヘテロシクロアルキルである。さらに他の実施形態では、環Ｂは、５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｂは、６員のシクロアルキルである。一部の他の実施形態では、環Ｂは、６員のアリールである。なお他の実施形態では、環Ｂは、６員のヘテロシクロアルキルである。さらに他の実施形態では、環Ｂは、６員のヘテロアリールである。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｃ）又は式（IIｄ）:
から選択される。式（IIｃ）又は式（IIｄ）では、下付きのｎは、ｎが０である場合に環Ｂが５員環となるように、０又は１である。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、環Ａ及び環Ｂは置換されていない。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、環Ａは置換されておらず、環Ｂは置換されている。前述のいずれかを含む一部の実施形態では、環Ａは置換されており、環Ｂは置換されていない。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、環Ａ及び環Ｂは架橋されていない。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、下付きのｐは１又は２である。一部の実施形態では、下付きのｐは１である。一部の他の実施形態では、下付きのｐは２である。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、下付きのｑは１又は２である。一部の実施形態では、下付きのｑは１である。一部の他の実施形態では、下付きのｑは２である。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｅ）又は式（IIｆ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｇ）又は式（IIｈ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｉ）、式（IIｊ）、式（IIｋ）、式（IIｌ）、式（IIｍ）又は式（IIｎ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｏ）、式（IIｐ）、式（IIｑ）、式（IIｒ）、式（IIｓ）、式（IIｔ）、式（IIｕ）又は式（IIｖ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は、式（IIｗ）、式（IIｘ）、式（IIｙ）又は式（IIｚ）：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は：
から選択される。
前述のいずれかを含む一部の実施形態では、式（II）の構造を有する化合物は：
から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、立体化学的に純粋であり、すなわちジアステレオマー過剰である。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも８０％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも８５％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９０％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９５％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９９％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９９．６％鏡像異性体過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも８０％ジアステレオマー過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも８５％ジアステレオマー過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９０％ジアステレオマー過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９５％ジアステレオマー過剰で存在する。ある特定の実施形態では、化合物の立体化学的に純粋な立体異性体は、少なくとも９９％ジアステレオマー過剰で存在する。
一部の例では、化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は塩とともに製剤化される。
一部の例では、本明細書において記載されているのは、本明細書に記載の方法により調製される化合物を含む医薬組成物である。一部の例では、組成物は局所用として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、例えば多汗症を治療するために、１又は２以上の追加の薬剤の投与をさらに含んでもよい。例示的な追加の薬剤には、本開示において記載されているもの又は多汗症の治療についての技術分野において公知のもののいずれかが挙げられる。追加の薬剤は、当業者の判断により、本明細書において提供される方法において列挙される薬剤と同じ医薬組成物中で投与されてもよく、又は異なる医薬組成物中で投与されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、化合物を別の薬剤又は手順と組み合わせて投与するステップを含む。一部の態様では、他の薬剤又は手順は、抗コリン性薬剤、金属塩及び毒素から選択される。
一部の実施形態では、薬剤の局所投与は、同じ薬剤の全身投与と合わせられるか、又は異なる薬剤と合わせられる。一部の態様では、グリコピロニウム化合物の局所投与は、グリコピロニウム化合物の全身投与と合わせられる。
本明細書において記載されている化合物は、単独で、又は１若しくは２以上の追加の治療剤とともに、投与することができる。１又は２以上の追加の治療剤は、本明細書において記載されている化合物の投与の直前、それと同時に、又はその直後に投与することができる。本開示は、１又は２以上の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書において記載されている化合物のいずれかを含む医薬組成物、及びそれを必要とする対象へそのような組合せを投与するステップを含む治療の方法も含む。
本開示は、本明細書において記載されている化合物の医薬組成物、例えば本明細書において記載されている化合物、その塩、立体異性体、立体異性体の混合物、多形体、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む組成物を含む。適切な担体、希釈剤及び賦形剤の例には、限定されるものではないが、適正な組成物ｐＨの維持のための緩衝液（例えばクエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液、シュウ酸緩衝液等）、担体タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、生理食塩水、ポリオール（例えばトレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトール等）、界面活性剤（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキソレート等）、抗菌物質及び抗酸化剤が挙げられる。一部の実施形態では、固体担体、例えばスティックにより送達される医薬組成物は、以下の、親水性担体、水、ゲル化剤、清澄剤、可溶化剤、抗菌剤、キレート化剤、中和剤、及び抗酸化剤からなる群のうちの１又は２以上とともに製剤化することができる。
本明細書において記載されている化合物又は組成物は、添加剤、例えば薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、及び薬学的に許容される媒体とともに製剤化することにより、医薬組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体及び媒体には、処理剤及び薬物送達調節剤及び強化剤、例えば、例として、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、並びにそれらの任意の２又は３つ以上の組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、その全体がすべての目的で本明細書において参照により組み込まれる、“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey(1991)及び“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition(2003)and 21st edition(2005)に記載されている。
医薬組成物は、単位用量製剤を含むことができ、単位用量は、治療若しくは抑制効果を有するのに十分である用量であるか、又は本明細書において記載されている疾患若しくは状態を調節若しくは治療するのに有効な量である。単位用量は、１回用量として治療若しくは抑制効果を有するのに十分であるか、又は本明細書において記載されている疾患若しくは状態を調節若しくは治療するのに有効な量であってもよい。或いは、単位用量は、障害の治療若しくは抑制の経過において定期的に投与されるか、又は本明細書において記載されている疾患若しくは状態を調節するための用量であってもよい。
本発明の化合物又は組成物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液又はエマルションを含む、意図された投与の方法のための適切な任意の形態であってもよい。一部の例では、本明細書において記載されている組成物は、局所塗布のために適切である。一部の例では、液体担体は、溶液、懸濁液及びエマルションの調製において典型的に使用される。本発明の実践における使用を企図される液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒、薬学的に許容される油又は脂肪等、並びにそれらの２又は３つ以上の混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な薬学的に許容される添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等を含有してもよい。適切な有機溶媒には、例えば、一価アルコール、例えばエタノール、及び多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。適切な油状物には、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物は、固体担体、例えばゲル又は固体スティックを使用して送達される。
本発明の化合物又は組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体を必要に応じて含有する投薬単位の製剤で、局所投与されてもよい。局所投与はまた、経皮投与、例えば経皮パッチ又はイオントフォレーシスデバイスの使用を伴ってもよい。化合物又は組成物は、所望の投与経路のために適正な、薬学的に許容される担体、アジュバント及び媒体と混合される。本明細書における使用のために記載されている化合物は、限定されるものではないが、ゲルスティック、固体スティックを含む固体形態、液体形態、エアロゾル形態、又はクリーム、溶液、他のエマルション、分散体、バーム、ゲルの形態、及び他の適切な形態で投与することができる。化合物は、プロドラッグとしても投与することができ、プロドラッグは、治療される対象中で、治療的に有効な形態への変換を受ける。追加の投与の方法が、当該技術分野において公知である。
本発明の組成物は、表皮層、真皮層、又はより深い、すなわち５００μＭよりも深い、汗腺の又はそれに隣接するか又はそれに近い組織で作用するように、製剤化されてもよい。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、グリコピロニウム化合物をｐＨ緩衝剤とともに含む、約２．８ｇのアルコール：水溶液を含む局所剤形である。一実施形態では、グリコピロニウム化合物は、約０．２５～２０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、約１、２、３又は４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一部の実施形態では、グリコピロニウム化合物は、約３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一実施形態では、局所剤形は、約７０～１０５ｍｇのグリコピロニウム化合物を含む。一実施形態では、局所剤形は、約６６ｍｇのグリコピロニウム塩基化合物を含む。一実施形態では、局所剤形は、約１０５ｍｇのグリコピロニウムトシル酸塩一水和物を含む。一部の実施形態では、剤形は、２つ以上の用量を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、前記医薬組成物の複数回の適用に対応するための容器又は送達デバイス中に含有される。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｇ～約５０ｇの溶液を含む容器又は送達デバイス中に含有される。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｇ～約７５ｇの組成物、例えば約７３ｇの組成物を含むスティックである。
一実施形態では、局所剤形のアルコール：水の比は、５０：５０～７０：３０の範囲にわたり、好ましくは５３：４７～５８：４２の範囲にわたり選択される。一実施形態では、組成物のアルコール：水の比は、４５：５０～７０：３０の範囲にわたり選択される。一実施形態では、緩衝剤は、局所剤形の約０．２～０．５％である。一実施形態では、局所剤形の緩衝剤は、クエン酸／クエン酸ナトリウムである。一実施形態では、局所剤形のｐＨは、４．０～５．０の範囲にわたり選択される。一実施形態では、局所剤形のｐＨは、約４．５である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１０５ｍｇのトレオグリコピロニウムトシル酸塩一水和物、クエン酸、クエン酸ナトリウム、エタノール及び水を、約４．５のｐＨで含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約６６ｍｇのトレオグリコピロニウム塩基化合物、クエン酸、クエン酸ナトリウム、エタノール及び水を、約４．５のｐＨで含む。
一部の実施形態では、複数回用量の医薬組成物、例えば最大約２５０ｍｇ、最大約５００ｍｇ、最大約１グラム、最大約５グラム、最大約１０グラム、最大約２０グラム、最大約３０グラム、最大約５０グラム、最大約１００グラムのグリコピロニウム塩基化合物を提供する医薬組成物が、アプリケーター又は送達デバイスの中に含有され、複数回用量を提供する。一部の実施形態では、複数回用量の医薬組成物、例えば約１０ｍＬ～約５０ｍＬ、約１０ｍＬ～約４０ｍＬ、約１０ｍＬ～約３０ｍＬ又は約２０ｍＬ～約２０ｍＬの医薬組成物が、アプリケーター又は送達デバイス中に含有され、複数回用量を提供する。一部の実施形態では、アプリケーター又は送達デバイスは、最大５用量、最大１０用量、最大２５用量、最大５０用量を送達することができる。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネート及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネートのラセミ混合物、約０．１５重量％の無水クエン酸、約０．０６重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、約５７～約５９．５重量％の間の無水エタノール及び残りを水として含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、無水でないアルコールを、約５５％～約６５％の範囲にわたり選択される組成物のアルコール：水の比で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、無水アルコールを、４５：５０～７０：３０の範囲にわたり選択される組成物のアルコール：水の比で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、無水でないアルコールを、４５：５０～７０：３０の範囲にわたり選択される組成物のアルコール：水の比で含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２．８グラムの、（Ｒ）－３－（（Ｓ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネート及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジニウム ４－メチルベンゼンスルホネートのラセミ混合物、約０．１５重量％の無水クエン酸、約０．０６重量％のクエン酸ナトリウム二水和物、約５７～約５９．５重量％の間の無水エタノール及び残りを水として含む。ある特定の実施形態では、無水エタノールの量は、約４５％～約６０％、約４５％～約５５％、又は約４５％～約５０％である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、医薬製剤で湿らせたワイプ又は布として提供される。ワイプ又は布は、約１００％ポリプロピレンであることができる。ワイプ又は布は、ポーチ（ｐｏｕｃｈ）、例えば積層ホイルポーチ中に含有することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、複数回の適用のための容器、アプリケーター又は送達デバイスで提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、複数回用量を送達するためのスティック、ボトル、ロールオン、又はスプレー装置で提供される。
Ｄ．化合物及び医薬組成物
本明細書において提供される方法における使用のためのキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、本明細書において記載されている化合物及び皮膚を遮蔽するための材料を含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、材料は綿グローブである。ある特定の実施形態では、材料はニトリルグローブである。ある特定の実施形態では、材料は綿靴下である。ある特定の実施形態では、材料はニトリル靴下である。キットは、例えば投与、遮蔽及び／又はモニタリングのための説明書をさらに含むことができる。キットは、評価、例えば本明細書において記載されているように改変されたＨＤＳＳ評価若しくはＡＳＤＤ評価、又は両方のための材料をさらに含むことができる。
本明細書において提供される方法における使用のためのキットも、本明細書において提供される。一部の実施形態では、キットは、本明細書において記載されている化合物及び皮膚を遮蔽するための材料を含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、材料は綿グローブである。ある特定の実施形態では、材料はニトリルグローブである。ある特定の実施形態では、材料は綿靴下である。ある特定の実施形態では、材料はニトリル靴下である。キットは、例えば投与、遮蔽及び／又はモニタリングのための説明書をさらに含むことができる。キットは、評価、例えば本明細書において記載されているように改変されたＨＤＳＳ評価若しくはＡＳＤＤ評価、又は両方のための材料をさらに含むことができる。
一部の実施形態では、キットは、包装をさらに含む。一部の態様では、この包装は、医薬組成物を保持するために適切な容器を含む。容器は、任意の適切な材料で作製することができる。適切な材料には、例えば、ガラス、プラスチック、紙、積層物等が挙げられる。
［実施例］
［実施例］
別段の記載がない限り、化学試薬は、市販の供給元から購入した。
本明細書において使用される試薬は、商業的販売者から入手可能であり、本明細書において別途の特定がない限り、又は試薬の調製が本明細書において記載されていない限り、市販の供給元から購入した。
手掌多汗症患者（ｎ＝３０）を、無作為二重盲検媒体対照試験（a randomized, double-blind, vehicle-controlled study）において評価した。グリコピロニウムトシル酸塩製剤、及び任意で媒体対照を、激しく十分な塗布により、各患者の手掌皮膚へと投与する。各患者の手掌を、綿又はニトリルグローブで終夜遮蔽する。塗布を１日１回又は１日２回、４週間繰り返す。
４、８又は１２週間後、結果を標準的な質問票により測定する。例えば、多汗症疾患重症度スケール（ＨＤＳＳ）は、多汗症を評価するために１～４のスコアを有する単一の質問を利用する。Solish et al., Dermatol. Surg., 2007, 33:908-923を参照されたい。或いは、腋窩発汗日誌（ＡＳＤＤ）を、手掌の評価のために採用することができる。Nelson et al., 2019, J. Patient Rep Outcomes 3(1):59。
足底多汗症患者（ｎ＝３０）を、無作為二重盲検試験において評価した。グリコピロニウムトシル酸塩製剤を、激しく十分な塗布により、各患者の足底皮膚へと投与する。各患者の足を、綿又はニトリル靴下で終夜遮蔽する。塗布を１日１回又は１日２回、４週間繰り返す。
４、８又は１２週間後、結果を標準的な質問票、例えば足底多汗症に適合させたＨＤＳＳ又はＡＳＤＤにより測定する。
製剤Ｉ～VIの安定性を、血漿中で５、１５、３０、４５、６０及び１２０分インキュベーションした後に評価した。図１に示すように、製剤１は、１２０分のインキュベーション後で安定なままであった。対照的に、製剤II～Ｖは急速な分解を示し、３０分以内に１００％分解した。製剤VIは、３０分で６０％が分解し、６０分で８５％まで分解し、及び１２０分で１００％の分解を示した。
製剤Ｉ～VIを、Epiderm（登録商標）皮膚刺激アッセイを使用してアッセイした。簡潔には、アッセイは、インビトロの、化粧用及び医薬品成分を含む化学物質の皮膚刺激試験を対象とする。EpiDerm SITは、３Ｄインビトロ再生ヒト表皮（ＲＨＥ，reconstructed human epidermal）モデルEpiDermを利用する。手順は、ＧＨＳ分類２の刺激物質と非刺激物質とを区別する。この実施例では、試験を、プレインキュベーション、６０分の曝露、４２時間のポストインキュベーション及びＭＴＴ生存率アッセイからなる４日間の期間にわたり行った。組織の受け取り及び終夜のプレインキュベーション（０日目）の後、組織を製剤Ｉ～VIに局所的に曝露した（１日目）。３つの組織を、各試験化学物質について、並びに陽性（５％ ａｑ． ＳＤＳ溶液）及び陰性（ＤＰＢＳ）対照について使用した。化学的曝露を６０分間続け、そのうち３５分間は、組織を３７℃のインキュベーター中に保持した。試験物質を、次に、広範囲の洗浄手順により組織表面から除去した。組織挿入物をブロットし、新鮮な培地に移した。２４時間のインキュベーション期間の後（２日目）、培地を交換した。培地交換後、組織をさらに１８時間インキュベートした。４２時間のポストインキュベーション全体の終了時（３日目）、組織を黄色ＭＴＴ溶液中に移し、３時間インキュベートした。主にミトコンドリア代謝により形成された、結果として生じた紫紺色のホルマザン塩を、イソプロパノールを使用して２時間抽出した。抽出されたホルマザンの光学密度を、分光光度計を使用して決定した。陰性対照で処置された組織に対して、組織の生存率が５０％未満に減少する場合、化学物質を刺激物質として分類する。図２及び図３においてみられるように、Epiderm（登録商標）、製剤Ｉ～VIを使用すると、製剤Ｉ及びVIは中等度～軽度に刺激性であることが認められ、製剤II及びIIIは非常に軽度～非刺激性であることが認められ、製剤IV及びＶは非刺激性であることが認められた。
製剤Ｉ～VIを、MedFlux技術を使用して、皮膚／組織浸透試験に供した。
３人の皮膚ドナーからのヒト皮膚を、MedFluX-HT（商標）拡散セル（約１ｃｍ２の曝露投薬表面積（exposed dosing surface area）を有する）のドナー及びレセプター区画の間に載せた。皮膚を皮膚採取器にかけ、およそ５００μｍの厚さにした。皮膚に、約１０ｍｇ／ｃｍ２の用量を達成するように、およそ１０ｍｇの製剤VI、Ｖ、Ｉ、III及びIIの各々を投薬した。レセプター溶液フロースルーセル（皮膚も製剤も無し）及びブランクセル（皮膚、製剤は無し）も用意した。MedFluxシステムのポンプを、皮膚の直下でおよそ１０μＬ／分（６００μＬ／時間）の連続的なレセプター溶液流速を維持するように調節した。レセプター溶液を、２時間間隔で２４時間の期間にわたり９６ウェルプレート中に自動的に収集し、単回のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を使用して分析した。２４時間後、残存する製剤を皮膚の表面から除去し、次に皮膚表面を最大５回テープストリッピングして、残存する製剤及び皮膚表面層の上部（角質層）を除去した。次に、皮膚を６０℃で２分間インキュベーターに入れること、その後、鉗子を使用する手作業での分離により、表皮を真皮から加熱分離した。表皮及び真皮へ送達された各薬物の量を、次にＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより決定した。
５つの製剤（図４Ａ）及び下位の３つの製剤（図４Ｂ）の塗布後２４時間での、レセプター溶液へ送達されたＡＰＩの平均累積量（ｎｇ／ｃｍ２）。データ点は、５回の反復及び３つのドナー（ｎ＝１１～１５）からのＡＰＩの累積量を表す。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。製剤を、図５に示すような順位で列挙する。はずれ値（ｏｕｔｌｉｅｒｓ）は、Dixon Outlier Test又は目視検査のいずれかを使用して除いた。５つの製剤の塗布後２４時間の、表皮及び真皮から回収したＡＰＩの平均累積量（ｎｇ）。バーは、５回の反復及び３つのドナー（ｎ＝１１～１５）からのＡＰＩの累積量を表す。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。はずれ値は、Dixon Outlier Test又は目視検査のいずれかを使用して除いた。
表皮ベースのアッセイについて、三級アミン（製剤VI及びＶ）は、四級アミン（製剤Ｉ、III及びII）と比較して、３倍多いＡＰＩを送達した（ｐ＜０．０５）。すべての四級アミンは、統計学的に同等であった。
真皮ベースのアッセイについて、三級アミン（製剤VI及びＶ）は、四級アミン（製剤Ｉ、III及びII）と比較して、４倍多い濃度のＡＰＩを送達した（ｐ＜０．０５）。すべての他の製剤は、統計学的に同等であった。
レセプター溶液ベースのアッセイについて、すなわち送達が、汗腺が存在する５００μｍを超える深さである場合、三級アミン（製剤VI及びＶ）は、四級アミン（製剤Ｉ、III及びII）と比較して、２５倍多いＡＰＩを送達した（ｐ＜０．０５）。
上に記載されている実施形態及び実施例は、単に例示的であり、非限定的であることが意図される。当業者は、日常的な実験のみを使用して、特定の化合物、材料及び手順の無数の等価物を認識するか、又は確認することができる。すべてのそのような等価物は、添付の特許請求の範囲内であり、それにより包含されると考えられる。
Claims (38)
- それを必要とする対象への化合物の手掌又は足底投与のための方法であって、
ａ．前記対象の前記手掌又は足底の皮膚に抗コリン性化合物を投与するステップ；及び
ｂ．前記化合物が前記対象の前記手掌又は足底の皮膚に対する抗コリン性効果を有するのに十分な時間、前記対象の前記手掌又は足底の皮膚を遮蔽するステップ
を含む、前記方法。 - 遮蔽するステップが、皮膚に材料を当接することを含む、請求項１に記載の方法。
- 材料が、綿、ニトリル、ポリエチレン、ラテックス、ブチルゴム、ネオプレン、羊毛、レーヨン、アクリル繊維及びそれらの組合せから選択される、請求項２に記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚にグローブを当接することを含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚に綿グローブを当接することを含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚にニトリルグローブを当接することを含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚に靴下を当接することを含む、請求項１～３及び６のいずれかに記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚に綿靴下を当接することを含む、請求項１～３、６及び７のいずれかに記載の方法。
- 遮蔽するステップが、対象の皮膚にニトリル靴下を当接することを含む、請求項１～３、６及び７のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物が、グリコピロニウム化合物、ソフピロニウム化合物、プロパンテリン、オキシブチニン、メタンテリン及びベンズトロピンからなる群から選択される、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物が、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、アルキル、及びアルコキシカルボニルで置換されているアルキルから選択され；
Ｘ－はアニオンである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。 - ２で表される炭素原子の立体化学的配置がＲであり、３’で表される炭素原子の立体化学的配置がＲである、請求項１１に記載の方法。
- 抗コリン性化合物がグリコピロニウム化合物である、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物がトレオグリコピロニウム臭化物である、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物がトレオグリコピロニウムトシル酸塩一水和物である、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物がソフピロニウム化合物である、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物がソフピロニウム臭化物である、請求項１～１２及び１６のいずれかに記載の方法。
- 抗コリン性化合物が、
からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。 - 抗コリン性化合物が、化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物中にある、請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
- 医薬組成物が局所用組成物として製剤化される、請求項１８に記載の方法。
- 化合物の用量が、０．１～約５００ｍｇ、約０．１～約１００ｍｇ、０．１～約５０ｍｇ、０．１～約４０ｍｇ、又は０．１～約３０ｍｇである、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。
- 対象がそれを必要とするとき、多汗症を治療するための、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
- ヒトが多汗症を有する、請求項２３に記載の方法。
- ヒトが手掌多汗症を有する、手掌多汗症を治療するための、請求項２３に記載の方法。
- ヒトが足底多汗症を有する、足底多汗症を治療するための、請求項２３に記載の方法。
- それを必要とする対象への化合物の手掌又は足底投与のための方法であって、前記対象に治療有効量の、以下の構造を有する化合物：
（式中、
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；環Ａは、環Ｂと架橋されていてもよく；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；環Ｂは、環Ａと架橋されていてもよく；
環Ａ及び環Ｂは各々、各場合において独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３及び－ＰＯ４からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよく；
ＸはＯであり、ＹはＣ＝Ｏであるか；又はＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＯである、のいずれかであり；
Ｒ１及びＲ２は各々、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３及び－ＰＯ４からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシル、カルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＯ２、－ＮＯ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３及び－ＰＯ４からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであるか、又は存在せず；
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、又はＲ７と結合して５員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－３アルキルであるか、又はＲ６と結合して５員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は置換されておらず；
下付きのｐは１又は２であり；
下付きのｑは、１、２又は３である）
を投与するステップを含む、前記方法。 - 化合物が、
からなる群から選択される構造を有する、請求項２８に記載の方法。 - 環Ａ及び環Ｂが各々、各場合において独立して、５又は６員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのいずれかである、請求項２８又は２９に記載の方法。
- 化合物が、
（式中、下付きのｎは、ｎが０である場合に環Ｂが５員環となるように、０又は１である）
からなる群から選択される構造を有する、請求項２８～３０のいずれかに記載の方法。 - 医薬組成物が局所用組成物として製剤化される、請求項３１に記載の方法。
- 化合物の用量が、０．１～約５００ｍｇ、約０．１～約１００ｍｇ、０．１～約５０ｍｇ、０．１～約４０ｍｇ、又は０．１～約３０ｍｇである、請求項１～３２のいずれかに記載の方法。
- 対象がそれを必要としている、多汗症を治療するための、請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項１～３４のいずれかに記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
- ヒトが多汗症を有する、請求項３６に記載の方法。
- ヒトが手掌多汗症を有する、手掌多汗症を治療するための、請求項３１に記載の方法。
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