JP2022553835A - 塩形態の補体成分ｃ５ａ受容体 - Google Patents

塩形態の補体成分ｃ５ａ受容体 Download PDF

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Abstract

化合物１の式を有する塩形態の補体成分５ａ受容体JPEG2022553835000040.jpg51103が本願において提示される。本明細書に記載される前記塩形態の化合物１を使用する医薬組成物及び治療方法も本願において提示される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１１月８日に出願された米国特許仮出願第６２／９３２６５８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張し、その仮特許出願の開示全体を参照により本明細書に援用する。
アメリカ合衆国の研究開発助成の下でなされた発明に対する権利の宣言
適用不可
コンパクトディスク上に付託された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリストに対する参照
適用不可
補体系は免疫複合体のクリアランス並びに感染性因子、外来性抗原、ウイルス感染細胞、及び腫瘍細胞に対する免疫応答において中心的な役割を果たす。補体系の不適切又は過剰な活性化による重度の炎症とその結果の組織破壊のため、有害且つ生命に関わる可能性まである結果が生じることがある。臨床的にはこれらの結果は、敗血症性ショック、心筋及び腸管の虚血再灌流傷害、移植片拒絶、臓器不全、腎炎、病的炎症、並びに自己免疫疾患を含む様々な障害において現れる。
補体系は、通常では血清中に不活性状態で存在する一群のタンパク質から構成される。補体系の活性化は主に３つの異なる経路、すなわち古典的経路、副経路、及びレクチン経路を包含する（Ｖ． Ｍ． Ｈｏｌｅｒｓ著、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｒ． Ｒ． Ｒｉｃｈ編、Ｍｏｓｂｙ Ｐｒｅｓｓ社、１９９６年、３６３～３９１頁）。（１）古典的経路はカルシウム／マグネシウム依存的カスケードであり、通常では抗原抗体複合体の形成によって活性化される。古典的経路は、リガンドと複合体化したＣ反応性タンパク質の結合により、及びグラム陰性細菌を含む多くの病原体により抗体非依存的にも活性化され得る。（２）副経路はマグネシウム依存的カスケードであり、感受性表面（例えば酵母及び細菌の細胞壁多糖類、並びにある特定の生体高分子物質）上でのＣ３の付着と活性化によって活性化される。（３）レクチン経路は最初のマンノース結合レクチンの結合及びそれに続くＣ２とＣ４の活性化を含み、Ｃ２とＣ４については古典的経路と共通する（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ， Ｍ．ら著、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．誌、第１７６巻：１４９７～１５０２（１９９２年）、Ｓｕａｎｋｒａｔａｙ， Ｃ．ら著、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．誌、第１６０巻：３００６～３０１３（１９９８年））。
補体経路の活性化によって補体タンパク質の生物学的活性断片、例えばＣ３ａアナフィラトキシン、Ｃ４ａアナフィラトキシン、及びＣ５ａアナフィラトキシン並びにＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）が生じ、これらは全てが白血球走化性に影響し、マクロファージ、好中球、血小板、肥満細胞、及び内皮細胞を活性化し、並びに血管透過性、細胞溶解、及び組織傷害を増大させることによって炎症応答を媒介する。
補体Ｃ５ａは補体系の最も強力な炎症促進性メディエーターのうちの１つである。（アナフィラキシー性Ｃ５ａペプチドは炎症応答の誘発に関してモル数当たりでＣ３ａよりも１００倍強力である。）Ｃ５ａはＣ５（分子量１９０ｋＤ）の活性化型である。Ｃ５ａは約８０μｇ／ｍｌの濃度でヒト血清中に存在し（Ｋｏｈｌｅｒ， Ｐ． Ｆ．ら著、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．誌、第９９巻：１２１１～１２１６頁（１９６７年））、それぞれ分子量が約１１５ｋＤ及び約７５ｋＤの２本のポリペプチド鎖であるα鎖とβ鎖から構成される（Ｔａｃｋ， Ｂ． Ｆ．ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌、第１８巻：１４９０～１４９７頁（１９７９年））。Ｃ５は単鎖前分子として生合成され、プロセッシングと分泌の間に２本鎖構造に酵素切断される。切断後にこれらの２本の鎖は非共有結合と同時に少なくとも１か所のジスルフィド結合によって結び付けられる（Ｏｏｉ， Ｙ． Ｍ．ら著、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．誌、第１２４巻：２４９４－２４９８（１９８０年））。
最近の研究から（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミドである化合物１
Figure 2022553835000002
 が、Ｃ５ａ介在性疾患の治療に有用であるとして特定された。生物学的に適切な量の化合物１を効率的に送達することは、この化合物が開示されたにもかかわらず、困難なままである。また、この化合物の塩形態は報告されていない。
塩形態は溶解性、溶解速度、及び生物学的利用率などの重要な生物学的特徴を改善することによってこの化合物の治療有効性を改善する可能性がある。したがって、有利な薬物動態学的特性をもたらし得る塩形態の化合物１を提供する必要性が存在する。本開示はこれらの必要性を扱い、関連の利点も提示する。
本開示は、化合物１である（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553835000003
 の塩形態を提示する。
ある態様では化合物１のベシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記ベシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はベシル酸塩形態Ｉの化合物１である。ある実施形態では前記単結晶形態はベシル酸塩形態ＩＩの化合物１である。
ある態様では化合物１のトシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記トシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はトシル酸塩形態Ｉの化合物１である。
ある態様では化合物１のナパジシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記ナパジシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１である。
ある態様では化合物１のナプシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記ナプシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はナプシル酸塩形態Ｉの化合物１である。
ある態様では化合物１のカンシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記カンシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はカンシル酸塩形態Ｉの化合物１である。
ある態様では化合物１のエジシル酸塩を本明細書において提示する。ある実施形態では化合物１の前記エジシル酸塩は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態である。ある実施形態では前記単結晶形態はエジシル酸塩形態Ｉの化合物１である。
提示されたこれらの塩形態の各々は、本明細書に記載されるような特徴をさらに有し得る。
その他の態様では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１の医薬組成物を本明細書において提示する。
追加の態様では病気によるＣ５ａ受容体の活性化を伴う疾患若しくは障害を患う又はその疾患若しくは障害になりやすい個体を治療する方法であって、本明細書に記載される塩形態の化合物１の有効量を前記個体に投与することを含む前記方法を本明細書において提示する。
図１は、ベシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図２は、ベシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図３は、ベシル酸塩形態Ｉの化合物１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。
図４は、ベシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を示す図である。表示倍率は５，０００倍である。
図５は、ベシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）像を示す図である。表示倍率は２０倍である。
図６は、ベシル酸塩形態ＩＩの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図７は、ベシル酸塩形態ＩＩの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図８は、トシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図９は、トシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図１０は、トシル酸塩形態Ｉの化合物１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。
図１１は、トシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を示す図である。表示倍率は１，０００倍である。
図１２は、トシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）像を示す図である。表示倍率は１０倍である。
図１３は、ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図１４は、ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図１５は、ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。
図１６は、ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を示す図である。表示倍率は２，５００倍である。
図１７は、ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）像を示す図である。表示倍率は２０倍である。
図１８は、ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図１９は、ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図２０は、ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。
図２１は、ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を示す図である。表示倍率は５，０００倍である。
図２２は、ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）像を示す図である。表示倍率は１０倍である。
図２３は、カンシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図２４は、カンシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）並びに熱重量分析（ＴＧＡ）のサーモグラムを示す図である。
図２５は、カンシル酸塩形態Ｉの化合物１の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す図である。
図２６は、カンシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を示す図である。表示倍率は５，０００倍である。
図２７は、カンシル酸塩形態Ｉの化合物１の代表的な偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）像を示す図である。表示倍率は１０倍である。
図２８は、エジシル酸塩形態Ｉの化合物１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
図２９は、エジシル酸塩形態Ｉの化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
図３０は、結晶形態の化合物１を含む液体懸濁製剤（点線）及び同量の様々な塩形態の化合物１を含む液体懸濁製剤を投与されたラットの経時的血漿中濃度のプロットを示す図である。ナプシル酸塩（塗りつぶされた円）、カンシル酸塩（白抜きの三角）、ナパジシル酸塩（白抜きの四角）、トシル酸塩（塗りつぶされたダイヤモンド）、ベシル酸塩（塗りつぶされた四角）、エジシル酸塩（白抜きの円）である。その他の製剤の詳細が実施例８において提示される。
図３１は、結晶形態の化合物１を含む液体懸濁製剤（点線）及び同量の様々な塩形態の化合物１を含む液体懸濁製剤を投与されたラットの経時的な血漿中濃度のプロットを示す図である。ナプシル酸塩（塗りつぶされた円）、カンシル酸塩（白抜きの三角）、ナパジシル酸塩（白抜きの四角）、トシル酸塩（塗りつぶされたダイヤモンド）、ベシル酸塩（塗りつぶされた四角）、エジシル酸塩（白抜きの円）である。その他の製剤の詳細が実施例９において提示される。
Ｉ概要
本開示は塩形態の化合物１を提示する。これらの形態は前記化合物の溶解性及び生物学的利用率を向上させる点で有利であり、これにより過大な量の液体又は過大な数のカプセルを投与することを必要とせずに生物学的に適切な量の化合物１を送達することができる医薬製剤等を調製する機会が与えられる。
ＩＩ定義
「約」及び「およそ」という用語は、数値を修飾するために本明細書において使用される場合、その明示された値の辺りの近い範囲を示す。「Ｘ」がその値である場合に「約Ｘ」又は「およそＸ」０．９Ｘ～１．１Ｘの値を示し、より好ましくは０．９５Ｘ～１．０５Ｘの値を示す。「約Ｘ」又は「およそＸ」への参照はどれも少なくともＸ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘという値を具体的に示す。したがって、「約Ｘ」及び「およそＸ」は、「０．９８Ｘ」等のクレームの限定を裏付ける記載を教示及び提示するものとされる。
「化合物１」は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミドというＩＵＰＡＣ名及び以下に示される構造を有する化合物である
Figure 2022553835000004
「実質的に含まない」は、別の形態が１０％以下の量であること、好ましくは別の形態が８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又はそれ以下であることを指す。
化合物１の中性形態は、従来法で前記塩を塩基又は酸と接触させ、前記親化合物を単離することによって再生され得る。前記親形態の化合物１は、（限定されないが）極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関して前記の様々な塩形態と異なっているが、その他の点ではこれらの塩は本開示の目的にとって前記親形態の化合物１と同等である。
「治療する」又は「治療」という用語は疾患修飾治療及び対症治療の両方を包含し、これらの治療のどちらも予防的（すなわち、症状の予防、遅延化、又は重症度軽減のための症状の発症前の治療）であるか、又は治療的（すなわち、症状の重症度軽減及び／又は期間短縮のための症状の発症後の治療）であり得る。
本明細書において使用される場合、Ｃ５ａ受容体活性の調節によってＣ５ａ受容体の不適切な活性が低下することになる場合、その症状は「Ｃ５ａ受容体調節応答性」とみなされる。
「個体」という用語は哺乳類動物を指し、それには本明細書に記載されるような投与量を受ける霊長類動物（特にヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ等）、及び家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ等）が含まれる。ある実施形態では「個体」という用語はヒトを指す。
ＩＩＩ実施形態の詳細な説明
塩形態の化合物１、同化合物を含む医薬組成物、これらの使用方法、及びこれらの塩形態の調製方法を本明細書において提示する。
Ａ．塩形態の化合物１
本開示は、ベシル酸塩、トシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、カンシル酸塩、及びエジシル酸塩を含む様々な塩形態の化合物１を提示する。ある特定の実施形態では単結晶形態のベシル酸塩、トシル酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、カンシル酸塩、又はエジシル酸塩が提示される。ある特定の実施形態ではこれらの記載された塩の単結晶形態は、他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない。
ある実施形態では化合物１の前記ベシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000005
ある実施形態では化合物１の前記トシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000006
ある実施形態では化合物１の前記ナパジシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000007
ある実施形態では化合物１の前記ナプシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000008
ある実施形態では化合物１の前記カンシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000009
ある実施形態では化合物１の前記エジシル酸塩は次の式を有する：
Figure 2022553835000010
本明細書において開示される特定の塩は、１種類以上の多形体として存在し得る。前記塩の個々の多形体はＩ型、ＩＩ型等として特定される。
ｉ．化合物１のベシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないベシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する：
Figure 2022553835000011
ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、１０．９度、１３．３度、１６．２度、１７．６度、及び２１．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、６．６度、７．６度、１４．５度、１６．２度、及び２８．２度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図１と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も、本明細書に記載される前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２０７．２℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２００．６℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図２と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２０２．９℃まで加熱されると約０．１４％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図２と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書に記載される前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の方法である。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．５％の重量増加を特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．７３％の重量増加を特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図３と実質的に一致する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを特徴とする。
顕微鏡観察も、本明細書に記載される前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）が使用される。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、プリズム型粒子又は他形粒子を主に有するＳＥＭ像を特徴とする。ある実施形態では前記粒子は、ＳＥＭによって測定されると約１μｍ～約７３μｍである。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図４と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を特徴とする。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）は、本明細書に記載される前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約８３μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩Ｉ型の化合物１は、実質的に図５に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルを特徴とする。
ｉｉ．化合物１のベシル酸塩 （ＩＩ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないベシル酸塩形態ＩＩの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000012
ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、３．６度、７．１度、１２．３度、１２．８度、及び１６．７度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、図６と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も、本明細書に記載される前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、約１８７．２℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約１８０．５℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、図７と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、約１８９．５℃まで加熱されると約０．０９５％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記ベシル酸塩ＩＩ型の化合物１は、図７と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
ｉｉｉ．化合物１のトシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないトシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000013
ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、７．６度、１０．８度、１３．１度、１６．５度、１９．７度、２１．６度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、６．６度、１５．３度、１６．０度、及び２７．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるトシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、約２０９．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０６．１℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図９と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記トシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記トシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２０４．２℃まで加熱されると約０．１９％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記トシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図９と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書に記載されるトシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の方法である。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．５８％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．８３％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１０と実質的に一致する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを特徴とする。
顕微鏡観察も、本明細書に記載されるトシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）が使用される。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、扁平粒子、棒状粒子、又は等次元状粒子を主に有するＳＥＭ像を特徴とする。ある実施形態では前記粒子は、ＳＥＭによって測定されると約１μｍ～約５００μｍである。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１１と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を特徴とする。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）は、本明細書に記載されるトシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約４４０μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする。ある実施形態ではトシル酸塩形態Ｉの化合物１は、実質的に図１２に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルを特徴とする。
ｉｖ．化合物１のナパジシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000014
ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、６．５度、７．０度、１２．４度、１４．７度、１５．２度、及び１８．０度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、９．６度、１１．２度、１８．６度、及び２０．４度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１３と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も、本明細書に記載されるナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、約２３２．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２２２．７℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１４と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記ナパジシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記ナパジシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２３３．１℃まで加熱されると約２．０％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記ナパジシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図１４と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書に記載されるナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の方法である。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．６％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約１．４２％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１５と実質的に一致する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを特徴とする。
顕微鏡観察も、本明細書に記載されるナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）が使用される。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、扁平粒子、棒状粒子、又は等次元状粒子を主に有するＳＥＭ像を特徴とする。ある実施形態では前記粒子は、ＳＥＭによって測定されると約１μｍ～約１５０μｍである。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１６と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を特徴とする。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）は、本明細書に記載されるナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約１．３μｍ～約７５μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする。ある実施形態ではナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、実質的に図１７に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルを特徴とする。
ｖ．化合物１のナプシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないナプシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000015
ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、６．５度、７．７度、１０．４度、１２．９度、及び１６．１度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、１５．４度、１５．５度、１７．８度、及び２０．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も、本明細書に記載されるナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、約２１８．３℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２１１．７℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図１９と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記ナプシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記ナプシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２１７℃まで加熱されると約０．４９％の重症喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記ナプシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図１９と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書に記載されるナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の方法である。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．２％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．６５％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２０と実質的に一致する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを特徴とする。
顕微鏡観察も、本明細書に記載されるナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）が使用される。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、扁平粒子、棒状粒子、及び等次元状粒子を主に有するＳＥＭ像を特徴とする。ある実施形態では前記粒子は、ＳＥＭによって測定されると約１μｍ～約１５０μｍである。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２１と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を特徴とする。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）は、本明細書に記載されるナプシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約５～４７０μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする。ある実施形態ではナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は、実質的に図２２に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルを特徴とする。
ｖｉ．化合物１のカンシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないカンシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000016
ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、６．３度、７．９度、１０．８度、１２．２度、及び１６．１度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、７．４度、８．５度、１３．６度、１７．０度、及び１８．５度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２３と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるカンシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、約２０９．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０２．８℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２４と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書に記載される前記カンシル酸塩Ｉ型の化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態では前記カンシル酸塩Ｉ型の化合物１は、約２０５．０℃まで加熱されると約０．２３％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることを特徴とする。ある実施形態では前記カンシル酸塩Ｉ型の化合物１は、図２４と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを特徴とする。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書に記載されるカンシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の方法である。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約６５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．３５％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを経た後の約０．９６％の重量増加を特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２５と実質的に一致する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを特徴とする。
顕微鏡観察も、本明細書に記載されるカンシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態では走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）が使用される。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、厚扁平粒子及び棒状粒子を主に有するＳＥＭ像を特徴とする。ある実施形態では前記粒子は、ＳＥＭによって測定されると約１μｍ弱～約７７μｍである。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２６と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像を特徴とする。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）は、本明細書に記載されるカンシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る別の技法である。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約８４μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする。ある実施形態ではカンシル酸塩形態Ｉの化合物１は、実質的に図２７に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルを特徴とする。
ｖｉｉ．化合物１のエジシル酸塩（Ｉ型）
ある態様では他の結晶形又は非晶形の化合物１を実質的に含まないエジシル酸塩形態Ｉの化合物１を本明細書において提示する
Figure 2022553835000017
ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、３．４度、５．６度、１２．９度、１５．３度、１８．１度、及び２０．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、７．３度、１０．７度、１４．５度、１５．６度、１９．１度、及び１９．７度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする。ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、本明細書に記載されるエジシル酸塩形態Ｉの化合物１の特徴を解析するために使用され得る。ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、約２１３．３℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０５．２℃の融解開始温度を特徴とする。ある実施形態ではエジシル酸塩形態Ｉの化合物１は、図２９と実質的に一致する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする。
Ｂ．医薬組成物
本明細書に記載される塩形態の化合物１を含む医薬組成物又は本明細書に記載される塩形態の化合物１を使用して調製される液体医薬組成物を本明細書において提示する。医薬組成物は１種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
本明細書に記載される前記塩形態の化合物１を含む前記医薬組成物は経口使用に適切な形態であってよく、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液体製剤、水性懸濁剤又は油性懸濁剤、分散性粉剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願公開第２００２－００１２６８０号明細書に記載されるような自己乳化製剤、硬質カプセル剤又は軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、口腔ゲル剤、チューイングガム剤、チュアブル錠剤、発泡性粉剤、並びに発泡性錠剤であってよい。経口使用される組成物は医薬組成物の製造技術分野に公知のあらゆる方法に従って調製されてよく、このような組成物は、薬剤としてすっきりとして口当たりの良い調剤薬を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、塩形態の化合物１を錠剤の製造に適切な無毒の医薬的に許容可能な賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、又はアカシアガムなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤等であってよい。前記錠剤は未被覆であってよく、又は腸溶性被覆されていてもよく、他には胃腸管における崩壊と吸収を遅らせることにより長期にわたる持続的作用をもたらすための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いてよい。前記錠剤は、浸透圧式制御放出治療錠剤を形成するために米国特許第４２５６１０８号明細書、第４１６６４５２号明細書、及び第４２６５８７４号明細書に記載される技術によって被覆されてもよい。
経口使用される製剤は、塩形態の化合物１が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は塩形態の化合物１が水、又はピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。また、乳剤は、油などの非水混和性成分を用いて調製され、モノ～ジグリセリド、ＰＥＧエステル等の界面活性剤を用いて安定化され得る。
経口使用される水性懸濁剤は、塩形態の化合物１を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤はナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤であり、分散剤又は湿潤剤は天然リン脂質、例えばレシチンであってよく、又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンであってよく、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであってよく、又は脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってよく、又は脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート並びに他のポロキサマー（例えばポロキサマーＦ－６８）であってよい。前記水性懸濁剤は、エチルベンゾエート、ｎ－プロピルベンゾエート、又はｐ－ヒドロキシベンゾエートなどの１種類以上の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、及びショ糖又はサッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含んでもよい。
したがって、塩形態の化合物１及び少なくとも１種類の賦形剤を含む水性懸濁剤を本明細書において提示する。ある実施形態では前記少なくとも１種類の賦形剤は上記のような少なくとも１種類の懸濁化剤及び／又は少なくとも１種類の湿潤剤である。
経口使用される油性懸濁剤は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油などの植物油又は液体パラフィンなどの鉱物油の中に塩形態の化合物１を懸濁することによって製剤され得る。前記油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含んでよい。口当たりの良い経口調剤薬を提供するためには甘味剤、例えば上記の甘味剤及び着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
前記医薬組成物は、水性又は油性の無菌注射用又は点滴用の液剤又は懸濁剤の形態であってよい。この液剤又は懸濁剤は、上で言及した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤され得る。前記無菌注射調剤薬は、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤又は溶媒の中の無菌注射用液剤又は懸濁剤であってもよく、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤であってよい。これらのうち、利用可能な前記許容可能なベヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液、等張水性緩衝液、並びに生理食塩水、ＰＥＧ（例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００等）などの崩壊剤、及びツイーン８０などの非イオン性界面活性剤の混合物である。また、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用される。この目的のため、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤及び点滴剤の調製に使用される。注射投与及び点滴投与に適した組成物は、注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を所望により含む。成分は予め混合されて供給されても、又は別々に供給され、使用直前に混合して供給されてもよい。ある実施形態では使用直前の混合は、本明細書に記載される前記塩形態の化合物１の初期の高い溶解性を特定の液体製剤混合物において利用するために望ましい。
注射用組成物又は点滴用組成物には静脈内投与用、筋肉内投与用、並びに皮下注射用又は胸骨内注射用が含まれるがこれらに限定されない。したがって、ある実施形態では化合物１及び少なくとも１種類の湿潤剤又は溶媒を含む注射用液剤又は点滴用液剤であって、本明細書に記載される塩形態の化合物１を使用して調製される前記静脈内医薬組成物を本明細書において提示する。ある実施形態では前記注射用液剤又は点滴用液剤は静脈内投与用に調製される。ある実施形態では前記注射用液剤又は点滴用液剤は筋肉内投与用に調製される。ある実施形態では前記注射用液剤又は点滴用液剤は皮下注射用に調製される。ある実施形態では前記注射用液剤又は点滴用液剤は胸骨内注射用に調製される。ある実施形態では前記注射用又は点滴用医薬組成物中の前記少なくとも１種類の湿潤剤又は溶媒は生理食塩水、崩壊剤、及び非イオン性界面活性剤を含む。
注射用組成物又は点滴用組成物は、医療実施者又は使用者にとって都合の良いどの時点で調製されてもよく、この時点には使用する直前又は使用するかなり前が挙げられる。ある実施形態では前記組成物は使用直前に調製される。使用直前には使用する０～２４時間前、０～１０時間前、０～５時間前、又は０～１時間前が挙げられる。ある実施形態では前記注射用又は点滴用組成物は、使用する０～５時間前に調製される。かなり前は、使用する１日以上前を指すことが典型的である。したがって、注射用液剤又は点滴用液剤の調製方法も本明細書において提示する。この方法は、塩形態の化合物１を前記少なくとも１種類の湿潤剤又は溶媒で溶解して注射用液剤又は点滴用液剤を調製すること、及び必要とする対象に前記注射用液剤又は点滴用液剤を投与することを含む。
水の添加による水性経口製剤又は経口懸濁剤の調製に適切な分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存剤と混合した状態の塩形態の化合物１を提示する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で言及されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤、及び着色剤も入っていてよい。
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤型であってもよい。油相はオリーブ油若しくはピーナッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然ガム類、例えばアカシアガム又はトラガカントガムであってよく、天然リン脂質、例えばダイズレシチンであってよく、及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートであってよく、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。前記乳剤は甘味剤及び着香剤を含んでもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖を用いて製剤され得る。このような製剤は粘滑剤、保存剤、並びに着香剤及び着色剤を含んでもよい。経口液剤は、シクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤等と組み合わせて調製され得る。
また、本発明の前記化合物は、前記薬品の直腸投与用の坐剤の形で投与されうる。これらの組成物は、塩形態の化合物１を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内において融解して前記薬品を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような材料にはココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。また、前記化合物は、液剤又は軟膏による眼内送達を介して投与され得る。さらにまた、本対象化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ剤等によって達成され得る。局所使用のため、本発明の前記化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤、又は懸濁剤等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用は、口腔洗浄液及びうがい薬の使用も併せて意味する。
また、本発明の前記化合物は、標的設定可能薬物輸送体として適切な重合体である担体と連結されうる。このような重合体についてはポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）フェノール、ポリ（ヒドロキシエチルアスパルトアミド）フェノール、又はパルミトイル残基置換ポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の前記化合物は、薬品の制御放出を達成する点で有用なある種類の生物分解性重合体である担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリ（ε－カプロラクトン）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（オルトエステル）、ポリアセタール、ポリ（ジヒドロピラン）、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋ブロック共重合体又は両親媒性ブロック共重合体と連結されてもよい。重合体及び半透性重合体マトリックスは、バルブ、ステント、チューブ、補綴等の造形品に形成され得る。本発明の１つの実施形態では本発明の前記化合物は、ステント又はステントグラフト装置として形成されている重合体又は半透性重合体マトリックスに連結される。
Ｃ．治療方法
また、Ｃ５ａ受容体調節に対する応答である症状を患う個体を治療する方法を本明細書において提示する。
ある態様では病気によるＣ５ａ受容体の活性化を伴う疾患若しくは障害を患う又はその疾患若しくは障害になりやすい個体を治療する方法であって、塩形態の化合物１の有効量又は本明細書に記載されるような化合物１を含む医薬製剤の有効量を前記個体に投与することを含む前記方法を本明細書において提示する。
ある実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、Ｃ５ａ受容体調節に対する応答である状態を患う患者を治療するために使用される。
Ｃ５ａ調節によって治療され得る症状
自己免疫疾患
例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵臓炎、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮病、重症筋無力症、自己免疫性溶血血小板減少症、グッドパスチャー症候群（及び関連の糸球体腎炎及び肺出血）、免疫性脈管炎、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶等。
炎症性障害及び関連症状
例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ、湿潤型と乾燥型の両方）、重症熱傷関連炎症、肺損傷、及び虚血再灌流障害、骨関節炎、並びに急性（成人）呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じん麻疹及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）。また、インスリン依存型真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎及び他の形態の糸球体腎炎、接触過敏応答、及び（例えば、冠動脈バイパス移植若しくは心臓弁置換などの血管外科手術等に関連して血液透析時若しくは人工心肺装置による）血液の体外循環時等に接触が起こったときに補体活性化を引き起こし得る人工物表面との血液の接触により生ずる炎症、又は他の人工血管表面若しくは容器表面（例えば、補助人工心臓、人工心臓装置、輸液配管、血液保存バッグ、血漿交換、血小板交換等）との接触と関連して生ずる炎症に付随する続発症も挙げられる。また、固形臓器移植を含む移植の結果生じる虚血再灌流障害などの虚血再灌流障害に関連する疾患、並びに虚血再灌流障害、虚血性大腸炎、及び心臓虚血などの症候群も挙げられる。本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は加齢黄斑変性の治療にも有用であり得る（Ｈａｇｅｍａｎら著、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．誌、第１０２巻：７２２７～７２３２頁、２００５年）。
心血管系障害及び脳血管系障害
例えば、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性硬化症、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心臓疾患。１つの実施形態では心筋梗塞又は血栓症のリスクを低下させるために心筋梗塞又は血栓症のリスクがある患者（すなわち、限定されないが、肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞又は血栓症の過去の履歴又は遺伝的履歴などの心筋梗塞又は血栓症についての１種類以上の認識されたリスク因子を有する患者）に対して本明細書に記載される塩形態の化合物１の有効量が投与され得る。
血管炎疾患
血管炎疾患は血管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤が血管壁の破壊を引き起こし、補体経路が白血球の遊走開始並びに炎症部位に現れるその結果の損傷に主要な役割を果たすと考えられている（Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ、第２版、Ｂａｌｌ及びＢｒｉｄｇｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、４７～５３頁、２００８年）。本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎（又は顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、及びウェゲナー病としても知られる多発血管炎性肉芽腫症を含むＡＮＣＡ関連脈管炎）、チャーグ・シュトラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病、及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む脈管炎を治療するために使用可能である。
ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳ
本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、ＨＩＶ感染症を抑制するため、ＡＩＤＳ進行を遅らせるため、又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの症状の重症度を低下させるために使用され得る。
神経変性障害及び関連疾患
その他の実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、アルツハイマー病、多発性硬化症、並びに心配バイパス手術及び関連の施術に伴う認知機能低下を治療するために使用され得る。
癌
本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は対象の癌及び前癌状態の治療にも有用である。治療可能な具体的な癌には肉腫、癌腫、及び混合腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない。本発明に従って治療され得る例となる状態には線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、陣尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、及び線維腫が挙げられる。
ある実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、敗血症（及び関連障害）、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、ループス腎炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される疾患の治療に使用可能である。
ある実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は、抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）脈管炎、Ｃ３糸球体症、化膿性汗腺炎、及びループス腎炎からなる群より選択される疾患の治療に使用可能である。
本明細書において提示される治療方法は、概して、塩形態の化合物１の有効量を患者へ投与することを含む。適切な患者には本明細書において特定される障害若しくは疾患を患う患者又はその障害若しくは疾患になりやすい患者（すなわち、予防的治療）が挙げられる。本明細書に記載されるような治療にとって典型的な患者には哺乳類動物、特に霊長類動物、とりわけヒトが挙げられる。他の適切な患者にはイヌ、ネコ、ウマ等の伴侶動物、又はウシ、ブタ、ヒツジ等の家畜が挙げられる。
概して、本明細書において提示される治療方法は、本明細書に記載される前記塩形態の化合物１の有効量を患者に投与することを含む。本発明の前記医薬組成物の適切な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、全体が参照により本明細書に援用されるＦｉｎｇｌら著、１９７５年、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、特に第１章、１頁を参照されたい）。ある実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は患者（例えば、ヒト）に経口投与される。ある実施形態では本明細書に記載される前記塩形態の化合物１は患者（例えば、ヒト）に静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下注射若しくは胸骨内注射により投与される。前記有効量はＣ５ａ受容体活性を調節するのに充分な量、及び／又は前記患者が示す症状を軽減若しくは改善するのに充分な量であり得る。前記投与量は、前記化合物（又は前記化合物がプロドラッグである場合はその活性代謝産物）の血漿中濃度を充分に高くしてインビトロで白血球細胞（例えば、好中球）の走化性を検出可能なほど阻害する量であることが好ましい。
経口投与を介した大半の障害の治療のため、当業者は適切な投与頻度を決定してよい。ある実施形態では１日に４回以下の投与頻度が好ましい。ある実施形態では１日に２回の投与法が使用される。ある実施形態では１日に１回の投与が使用される。前記患者は満腹状態又は空腹状態で塩形態の化合物１を投与され得る。ある実施形態では前記患者は食事と共に前記塩形態の化合物１を摂る。ある実施形態では前記患者は食事を摂らずに前記塩形態の化合物１を摂る。
静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下注射若しくは胸骨内注射を介した大半の障害の治療のため、当業者は適切な投与頻度を決定してよい。ある実施形態では前記投与頻度は２週間毎に約１回である。ある実施形態では前記投与頻度は週に約１回である。ある実施形態では前記投与頻度は週に約３回である。ある実施形態では前記投与頻度は週に約２～５回である。ある実施形態では前記投与頻度は２日に約１回である。ある実施形態では前記投与頻度は１日に約１回である。
しかしながら、どの特定の患者の具体的な投与レベル及び治療計画も、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬の組合せ（すなわち前記患者に投与されている他の薬品）、及び治療中の特定の疾患の重症度、並びに処方する医療実施者の判断を含む様々な因子に左右されることを理解されたい。一般に、有効な治療を実現するために充分な最小の用量を使用することが好ましい。一般に、患者は、治療又は予防されている症状にとって適切な医学的基準又は獣医学的基準を用いて治療有効性をモニターされ得る。
１日に体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇの程度の投与量レベルが、病気のＣ５ａ活性を伴う症状の治療又は予防に有用である（１日にヒト患者当たり約０．５ｍｇ～約７ｇ）。単剤形を作製するために担体物質と組み合わせられることがある前記塩形態の化合物１の量は、治療を受ける宿主、及び特定の投与モードに応じて変化する。投薬単位形態は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの間の前記塩形態の化合物１を含むことが一般的である。経口投与、経皮投与、静脈内投与、又は皮下投与されるとき、血清当たり５ｎｇ（名のグラム）／ｍＬ～１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬの血清中濃度を達成するために充分な量の前記塩形態の化合物１を投与することが好ましく、血清当たり２０ｎｇ～１μｇ／ｍｌの血清中濃度を達成するために充分な化合物を投与することがより好ましく、血清当たり５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌの血清中濃度を達成するために充分な化合物を投与することが最も好ましい。滑膜中への直接注入（関節炎の治療のため）については約１マイクロモル濃度の局所的濃度を達成するために充分な量の前記塩形態の化合物１が投与される。
Ｄ．併用療法
本開示の方法は、病気によるＣ５ａ受容体の活性化を伴う前記疾患又は症状の治療、予防、抑制、又は改善に使用される１種類以上の追加の治療薬との併用療法を含み得る。このような１種類以上の追加の治療薬は、本明細書に記載される前記塩形態の化合物１と同時に又は連続して一般的に使用される経路及び量で投与され得る。本明細書に記載される塩形態の化合物１が前記追加治療薬と当時に使用されるときはこのような他の薬品を前記塩形態の化合物１に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本開示の前記医薬組成物には１種類以上の他の有効成分又は治療薬を本明細書に記載される前記塩形態の化合物１に加えて含有する医薬組成物も含まれる。
前記１種類以上の追加の治療薬の例は副腎皮質ステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能関連抗原－３受容体アンタゴニスト、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン－１βリガンド阻害剤、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激剤、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１－アンチトリプシン刺激剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ヘモグロビン調節剤、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３調節剤、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１副成分阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂ－リンパ球刺激因子リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－２阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激剤、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤、補体Ｃ１副成分阻害剤、チミジンキナーゼ調節剤、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４調節剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体調節剤、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ－７リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻害因子阻害剤、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤、志賀様毒素Ｉ阻害剤、フコシルトランスフェラーゼ６刺激剤、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、タンパク質キナーゼＣ刺激剤、タンパク質キナーゼＣα阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎ－アセチルマンノサミンキナーゼ刺激剤、カルジオトロフィン－１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド調節剤、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ－２（ＭＡＳＰ－２）阻害剤、Ｂ因子阻害剤、Ｄ因子阻害剤、Ｃ３ａＲ調節剤、Ｃ５ａＲ２調節剤、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アデノシン受容体調節剤、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６のアンタゴニスト、並びにこれらの組合せ物である。
ある実施形態では本明細書中の前記治療方法において使用される前記追加治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７吉草酸エステル、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７酪酸エステル、クロベタゾール－１７プロピオン酸エステル、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン－１７酪酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７アセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７酪酸プロピオン酸エステル、シクレソニド及びプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ（ｃｉｎｒｙｚｅ）、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロック、ホスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ－１００２、シガｍＡｂ（ＳｈｉｇａｍＡｂ）、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ラダリキシン（ｌａｄａｒｉｘｉｎ）、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔガード、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルジオトロフィン－１、チプレレスタット（ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ）、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、ディフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル－Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、ステムペウセル（Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ）、ＬＩＶ－γ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃ－セスタミビ、クレアＹｇ（Ｃｌａｉｒｙｇ）、プラソーバ、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、アポセル（ＡｐｏＣｅｌｌ）、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン、抗ＣＤ３二価抗体ジフテリア毒素複合体、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、アクターゲル、及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、及びこれらの組合せ物からなる群より選択される。
Ｅ．調製方法
粗化合物１は、以前に説明されたように調製され得る。例えば、全ての目的のためにそれぞれの内容の全体が参照により援用される国際公開２０１０／０７５２５７号パンフレット及び国際公開２０１６／０５３８９０号パンフレットを参照されたい。
本明細書に記載される前記様々な塩形態は、実施例に記載されるように調製され得る。記載されるトシル酸塩形態、ベシル酸塩形態、ナプシル酸塩形態、ナパジシル酸塩形態、カンシル酸塩形態、及びエジシル酸塩形態を生み出す１例より多くの結晶化方法が存在し得ることを理解されたい。
説明した発明の例示に役立てるために以下の実施例を提示するが、これらの実施例は本発明者が発明として考えるものの範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１：化合物１のベシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000018
 マグネチックスターラーを装備した３Ｌの丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１、２５０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１．８４Ｌ、８倍量）を入れた。その結果の混合物を３０分間にわたって撹拌し、７５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成し、ポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（２３０ｍＬ）で洗浄した。この６０℃の溶液に対し、事前に濾過したＭｅＣＮ（２７６ｍＬ、３倍量）中のベンゼンスルホン酸水和物（７７．９ｇ、４４２ｍｍｏｌ（一水和物基準）、１．０３当量）の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加し、ＭｅＣＮ（９２ｍＬ）で洗浄した（５５℃まで内部温度が低下）。これにより生じた溶液を５０℃まで冷却し、この溶液に化合物１のベシル酸結晶（約１００ｍｇ）を散布し、そして１時間かけて４５℃までゆっくりと冷却した。これにより生じた混合物を４２時間にわたって室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（２３０ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し、その後で真空下において５０℃で一晩（４８時間）にわたって乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウムベンゼンスルホン酸を２６６．５ｇ（８４％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温) δ 10.44 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.65-6.95 (m, 14H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.05-5.00 (br, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.20-1.40 (m, 15H), (65℃) δ 10.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-6.70 (m, 15H), 6.44-6.35 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.22-1.40 (m, 15H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図１に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表１にまとめられている。ＨＰＬＣ（非キラル分析クロマトグラフィーとキラルクロマトグラフィーの両方）：９９％超。元素分析はＣ39Ｈ41Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓの式に合致。ＫＦ：０．６６％。
Figure 2022553835000019
収集した前記結晶に対してウォーターズＬＬＣ社のＴＡインスツルメンツＤＳＣ２５を使用して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。試料を標準アルミニウムパンの中に計量し、ピンホールを空けた標準アルミニウム蓋によりその試料を密封した。窒素パージ下で１０℃／分の走査速度を用いることにより測定を完了させた。融点（開始時）が約２００．６℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約２０７．２℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図２に示されている。
ＴＡインスツルメンツＱ５００ ＴＧＡにてＴＧＡデータを収集した。前もって重量を量ったプラチナのるつぼの上に各試料をのせて、分析の前に天秤はかり及び炉に対してそれぞれ４０±５ｍＬ／分及び６０±５ｍＬ／分に設定した風速で窒素をパージした。外界温度で開始し、１０℃／分の勾配で加熱する加熱処理をプログラムした。ベシル酸塩形態Ｉの化合物１は約２０２．９℃まで加熱されると約０．１４％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図２に示されている（上部掃引線）。
収集した前記結晶の様々な湿度の下での吸湿性と物理的安定性を評価するため、未結合の水を除去するためにこの試料を０％の相対湿度（ＲＨ）で事前に平衡化した後に２５℃において動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを収集した。ＶＴＩ ＳＧＡ－１００水蒸気吸着分析機を使用してＤＶＳを測定した。窒素パージ下において１０％のＲＨの増分で５％ＲＨから９５％ＲＨまでの範囲にわたって吸着及び脱着のデータを収集した。分析のために使用した平衡基準は、３時間の最大平衡時間で０．０１００％未満の５分間内の重量変化であった。ＤＶＳ検査のパラメータが表２に挙げられている。
Figure 2022553835000020
このＤＶＳ測定のプロットが図３に示されている。５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）にかけて０．７３％の重量変化が測定された。約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％の相対湿度にかけて約０．５％の重量変化も測定された。ＤＶＳ測定の前後ではＸＲＰＤの変化は見られなかった（データを示さず）。
エバーハート－ソーンリー（ＥＴ）検出器を装備したＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００走査電子顕微鏡を使用し、収集した前記結晶を拡大して観察した。ｘＴｍソフトウェア（バージョン２．０１）及びＸＴ Ｄｏｃｕソフトウェア（バージョン３．２）をそれぞれ使用して画像の収集と分析を実施した。アメリカ国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）認証標準物質を使用して倍率を検証した。アルミニウム製マウントの上に支持されているカーボン粘着タブの上に少量を載せることによりこれらの試料を調製した。その後、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８自動スパッタコーターを７５秒間にわたって約２０ｍＡ及び０．１３ｍｂａｒ（アルゴン）を使用して試料を（異なる方向で）２回にわたってＡｕ／Ｐｄでスパッタコートした。これらの結晶の代表的な画像が図４に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶はプリズム型又は他形状であり、サイズは約１μｍ～約７３μｍの範囲であった。
偏光顕微鏡法（スポットインサイトカラーカメラを装備したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡）を用い、収集した前記結晶を拡大して観察した。前記試料を観察するために直交偏光及び一次赤色補償板と共に様々な対物レンズを使用した。試料をスライドグラス上に置き、１．５番のカバーグラスをその試料の上に置き、そして一滴の鉱物油を添加した。スポットアドバンスドソフトウェア（バージョン４．５．９）を使用して外界温度で画像を取得した。サイズ基準としてマイクロメーターバーを画像上に挿入した。前記結晶の代表的画像が図５に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は針状、扁平状、及び他形状であり、サイズは約２．５μｍ～約８３μｍの範囲であった。
収集した前記結晶を４５日間にわたって４０℃及び７５％の相対湿度において貯蔵することによって前記結晶の安定性を検査した。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質もこれらの条件では生じなかった（データを示さず）。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質も真空オーブン中において５５℃で２４時間の加熱又は（大気に開放して）７５℃で１週間にわたる加熱では生じなかった（データを示さず）。これらの検査の前後で撮られたＸＲＰＤに基づくと両方の試料の物理的形態は変わらずに同じであった（データを示さず）。
実施例２：化合物１のベシル酸塩（ＩＩ型）
マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１、５．１８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（７０ｍＬ、１４倍量）を入れた。その結果の混合物を２０分間にわたって撹拌し、７０℃（ホットプレートの温度）まで加熱して透明な溶液を形成し、その後で６５℃（ホットプレートの温度）まで冷却した。この溶液に対し、脱イオンＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸水和物（１．７３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ（一水和物基準）、１．１当量）の溶液を３分間かけてゆっくりと添加し、そしてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。これにより生じた溶液を同じ温度で１５分間にわたって撹拌し、その後でポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。これにより生じた溶液を６５℃（ホットプレートの温度）で３０分間にわたって撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却し、そして一晩（１８時間）にわたって撹拌した。この結果の溶液に化合物１のベシル酸結晶（約５０ｍｇ）を散布し、そして同じ温度で２時間にわたって撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し（１時間）その後で一晩（１８時間）にわたって高真空下で乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウムベンゼンスルホン酸を２ｇ（３０％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温) δ 10.44 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.65-7.25 (m, 10H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.42-6.34 (m, 1H), 4.85-4.00 (br, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.20-1.40 (m, 15H), (65℃) δ 10.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.44-7.20 (m, 6H), 7.18-6.70 (m, 4H), 6.44-6.35 (m, 1H), 6.20-5.20 (br, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.22-1.40 (m, 15H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図６に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表３にまとめられている。ＨＰＬＣ：９９％超。元素分析はＣ39Ｈ41Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓの式に合致。ＫＦ：０．４２％。
Figure 2022553835000021
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。融点（開始時）が約１８０．５℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約１８７．２℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図７に示されている（下部掃引線）。
ＴＧＡを実施例１において記載されたように実施した。ベシル酸塩形態ＩＩの化合物１は約１８９．５℃まで加熱されると約０．０９５％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図７に示されている（上部掃引線）。
実施例３：化合物１のトシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000022
 オーバーヘッドスターラーを装備した５Ｌの三口フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１、２６１．２ｇ、４４９．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２Ｌ、８倍量）を入れた。その結果の混合物を２０分間にわたって撹拌し、７５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成した。この溶液を６５℃（内部温度）まで冷却し、脱イオンＨ2Ｏ（４５ｍＬ、０．５倍量）中のパラトルエンスルホン酸水和物（ＫＦ分析により補正された１．２５水和物、８９．１ｇ、４５８ｍｍｏｌ、１．０２当量）の溶液を２０分間かけてゆっくりと添加し、そしてＭｅＣＮ（４５ｍＬ×２回）で洗浄した（内部温度を６０～６５℃の間に維持した）。これにより生じた溶液を同じ温度で１５分間にわたって撹拌し、その後でポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を４５℃まで冷却し、この濾液に化合物１のトシル酸結晶（約１００ｍｇ）を散布し、そして同じ温度で１時間にわたって撹拌した。これにより生じた混合物を一晩（１８時間）にわたって室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し（１時間）、その後で真空下において５０℃で一晩（２４時間）にわたって乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウム４－メチルベンゼンスルホン酸を２９７．３ｇ（８７％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温) δ 10.45 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 4H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.42-6.36 (m, 1H), 5.10-4.35 (br, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.20-1.40 (m, 15H), (65℃) δ 10.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.49 (J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-6.89 (m, 11H), 6.43-6.37 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.26-2.99 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.98-1.40 (m, 14H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図８に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表４にまとめられている。ＨＰＬＣ（非キラル分析クロマトグラフィーとキラルクロマトグラフィーの両方）：９９％超。元素分析はＣ40Ｈ43Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓの式に合致。ＫＦ：０．８５％。
Figure 2022553835000023
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。融点（開始時）が約２０６．２℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約２０９．８℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図９に示されている（下部掃引線）。
ＴＧＡを実施例１において記載されたように実施した。トシル酸塩形態Ｉの化合物１は約２０４．２℃まで加熱されると約０．１９％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図９に示されている（上部掃引線）。
実施例１において記載されたように動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用い、収集した前記結晶の吸湿性及び物理的安定性を測定した。このＤＶＳ測定のプロットが図１０に示されている。５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）にかけて０．８３％の重量変化が測定された。約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％の相対湿度にかけて約０．５８％の重量変化も測定された。ＤＶＳ測定の前後ではＸＲＰＤの変化は見られなかった（データを示さず）。
実施例１において記載されたように走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用し、収集した前記結晶を観察した。これらの結晶の代表的な画像が図１１に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は扁平状、棒状、又は等次元状であり、サイズは約１μｍ～約５００μｍの範囲であった。
実施例１において記載されたように偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用い、収集した前記結晶を観察した。前記結晶の代表的画像が図１２に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は針状、扁平状、及び他形状であり、サイズは約２．５μｍ～約４４０μｍの範囲であった。
収集した前記結晶を４５日間にわたって４０℃及び７５％の相対湿度において貯蔵することによって前記結晶の安定性を検査した。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質もこれらの条件では生じなかった（データを示さず）。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質も真空オーブン中において５５℃で２４時間の加熱又は（大気に開放して）７５℃で１週間にわたる加熱では生じなかった（データを示さず）。これらの検査の前後で撮られたＸＲＰＤに基づくと両方の試料の物理的形態は変わらずに同じであった（データを示さず）。
実施例４：化合物１のナパジシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000024
 オーバーヘッドスターラーを装備した５Ｌの三口フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（（化合物１、２６１．２ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２Ｌ、約８倍量）を入れた。その結果の混合物を２０分間にわたって撹拌し、７５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成し、７０℃（内部温度）まで冷却し、ポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄した。この溶液に対し、事前に濾過した脱イオンＨ2Ｏ（９０ｍＬ、１倍量）及びＭｅＣＮ（２７０ｍＬ）中のナフタレン－１，５－ジスルホン酸水和物（８９．２ｇ、２４７．５ｍｍｏｌ（４水和物基準、（ＫＦ））、０．６当量）の溶液を２５分間かけてゆっくりと添加し（この酸の２／３を添加した後に反応混合物が濁り、この時点で化合物１のナパジシル酸結晶（約１００ｍｇ）を散布した）、そしてＭｅＣＮ中の３％Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した（６５℃まで内部温度が低下）。これにより生じた混合物を７０℃で４０分間にわたって撹拌し、そして生じた固形物の大きな塊をスペキュラによって手作業で粉砕した。これにより生じた混合物を３時間にわたって室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ中の３％Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ×２回）、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し（１時間）、その後で真空下において５０℃で一晩（３０時間）にわたって乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウムナフタレン－１，５－ジスルホン酸を２９９．４ｇ（９１％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) (室温) δ 10.44 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.8 Hz 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.65-7.28 (m, 6H), 7.19-7.00 (m, 3H), 6.43-6.34 (m, 1H), 4.55-3.95 (br, 2H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 3H), 2.38-2.00 (m, 5H), 1.90-1.40 (m, 14H), (65℃) δ 10.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.46-7.20 (m, 5H), 7.16-6.70 (m, 4H), 6.44-6.35 (m, 1H), 5.80-5.20 (br, 1H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 3H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.96-1.40 (m, 13H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図１３に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表５にまとめられている。ＨＰＬＣ：９９％超。元素分析はＣ38Ｈ39Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓの式に合致。ＫＦ：１．６３％。
Figure 2022553835000025
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。吸熱ピークの開始時の融点とピーク時の融点がそれぞれ２２２．７℃及び２３２．８℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図１４に示されている（下部掃引線）。
ＴＧＡを実施例１において記載されたように実施した。ナパジシル酸塩形態Ｉの化合物１は約２３３．１℃まで加熱されると約２．０％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図１４に示されている（上部掃引線）。
実施例１において記載されたように動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用い、収集した前記結晶の吸湿性及び物理的安定性を測定した。このＤＶＳ測定のプロットが図１５に示されている。５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）にかけて１．４２％の重量変化が測定された。約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％の相対湿度にかけて約０．６％の重量変化も測定された。ＤＶＳ測定の前後ではＸＲＰＤの変化は見られなかった（データを示さず）。
実施例１において記載されたように走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用し、収集した前記結晶を観察した。これらの結晶の代表的な画像が図１６に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は扁平状、棒状、及び等次元状であり、サイズは約１μｍ～約１５０μｍの範囲であった。
実施例１において記載されたように偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用い、収集した前記結晶を観察した。前記結晶の代表的画像が図１７に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は針状、扁平状、又は他形状であり、サイズは約１．３μｍ～約７５μｍの範囲であった。
収集した前記結晶を４５日間にわたって４０℃及び７５％の相対湿度において貯蔵することによって前記結晶の安定性を検査した。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質もこれらの条件では生じなかった（データを示さず）。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質も真空オーブン中において５５℃で２４時間の加熱又は（大気に開放して）７５℃で１週間にわたる加熱では生じなかった（データを示さず）。これらの検査の前後で撮られたＸＲＰＤに基づくと両方の試料の物理的形態は変わらずに同じであった（データを示さず）。
実施例５：化合物１のナプシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000026
 オーバーヘッドスターラーを装備した５Ｌの三口フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１、２６３．３ｇ、４５２．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２Ｌ、８倍量）を入れた。その結果の混合物を１５分間にわたって撹拌し、７５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成し、ポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄した。この７０℃（内部温度）の溶液に対し、事前に濾過した脱イオンＨ2Ｏ（５４ｍＬ、０．５倍量）及びＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の２－ナフタレンスルホン酸水和物（１０８ｇ、４６６．２ｍｍｏｌ（１．３水和物基準、ＫＦ）、１．０３当量）の溶液を２５分間かけてゆっくりと添加し、そしてＭｅＣＮで洗浄した（１００ｍＬ）（６４℃まで内部温度が低下）。これにより生じた溶液を６５℃で４０分間にわたって撹拌した。これにより生じた混合物を３時間かけて室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し（１時間）、その後で真空下において５０℃で一晩（２４時間）にわたって乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウムナフタレン－２－スルホン酸を３３０．３ｇ（９２％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) (室温) δ 10.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.80 (m, 4H), 7.70-7.28 (m, 8H), 7.19-7.00 (m, 3H), 6.43-6.34 (m, 1H), 4.80-4.10 (br, 2H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.40-2.99 (m, 3H), 2.38-2.00 (m, 5H), 1.90-1.40 (m, 14H), (65℃) δ 10.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99-7.78 (m, 4H), 7.75-7.20 (m, 8H), 7.18-6.64 (m, 4H), 6.42-6.36 (m, 1H), 5.80-5.20 (br, 1H), 3.25-2.98 (m, 3H), 2.40-2.00 (m, 6H), 1.96-1.40 (m, 13H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図１８に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表６にまとめられている。ＨＰＬＣ（非キラル分析クロマトグラフィーとキラルクロマトグラフィーの両方）：９９％超。元素分析はＣ43Ｈ43Ｆ4Ｎ3Ｏ5Ｓの式に合致。ＫＦ：０．７９％。
Figure 2022553835000027
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。融点（開始時）が約２１１．７℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約２１８．３℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図１９に示されている（下部掃引線）。
ＴＧＡを実施例１において記載されたように実施した。ナプシル酸塩形態Ｉの化合物１は約２１７．０℃まで加熱されると約０．４９％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図１９に示されている（上部掃引線）。
実施例１において記載されたように動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用い、収集した前記結晶の吸湿性及び物理的安定性を測定した。このＤＶＳ測定のプロットが図２０に示されている。５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）にかけて０．６５％の重量変化が測定された。約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％の相対湿度にかけて約０．２％の重量変化も測定された。ＤＶＳ測定の前後ではＸＲＰＤの変化は見られなかった（データを示さず）。
実施例１において記載されたように走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用し、収集した前記結晶を観察した。これらの結晶の代表的な画像が図２１に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は扁平状、棒状、及び等次元状であり、サイズは約１μｍ～約１５０μｍの範囲であった。
実施例１において記載されたように偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用い、収集した前記結晶を観察した。前記結晶の代表的画像が図２２に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は扁平状であり、サイズは約５μｍ～約４７０μｍの範囲であった。
収集した前記結晶を４５日間にわたって４０℃及び７５％の相対湿度において貯蔵することによって前記結晶の安定性を検査した。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質もこれらの条件では生じなかった（データを示さず）。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質も真空オーブン中において５５℃で２４時間の加熱又は（大気に開放して）７５℃で１週間にわたる加熱では生じなかった（データを示さず）。これらの検査の前後で撮られたＸＲＰＤに基づくと両方の試料の物理的形態は変わらずに同じであった（データを示さず）。
実施例６：化合物１のカンシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000028
 マグネチックスターラーを装備した１Ｌの丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（化合物１，５４．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（４００ｍＬ、８倍量）を入れた。その結果の混合物を３０分間にわたって撹拌し、７５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成し、６５℃（内部温度）まで冷却し、ポリエチレンフリットフィルターに通して濾過し、そしてＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液に対し、事前に濾過した脱イオンＨ2Ｏ（１１．５ｍＬ、０．５倍量）及びＭｅＣＮ（４６ｍＬ）中の（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸（２２．９ｇ、９８．０６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を５分間かけてゆっくりと添加し、そしてＭｅＣＮ（２３ｍＬ）で洗浄した（６０℃まで内部温度が低下）。これにより生じた溶液を５５℃まで冷却し、この溶液に化合物１のカンシル酸結晶（約５０ｍｇ）を播種し、そして同じ温度で１時間にわたって撹拌した。これにより生じた混合物を３時間にわたって室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＭｅＣＮ中の２％Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ×２回）、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、風乾し（１時間）、その後で真空下において５０℃で一晩（２４時間）にわたって乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウム（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸を６９ｇ（９０％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (室温) δ 10.45 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.07 (m, 6H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.90-5.20 (br, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 3H), 2.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 1.98 (m, 8H), 1.94 - 1.40 (m, 17H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.71 (s, 3H), (65℃) δ 10.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.46-7.25 (m, 4H), 7.18-6.80 (m, 5H), 6.42-6.34 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.26 - 2.99 (m, 3H), 2.90 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.00 (m, 8H), 1.94 - 1.40 (m, 17H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤ：ＸＲＰＤプロットが図２３に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表７にまとめられている。ＨＰＬＣ：９９％超。元素分析はＣ43Ｈ51Ｆ4Ｎ3Ｏ6Ｓの式に合致。ＫＦ：１．０９％。
Figure 2022553835000029
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。融点（開始時）が約２０２．８℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約２０９．８℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図２４に示されている（下部掃引線）。
ＴＧＡを実施例１において記載されたように実施した。カンシル酸塩形態Ｉの化合物１は約２０５．０℃まで加熱されると約０．２３％の重量喪失を示すがこのＴＧＡ分析より決定された。このＴＧＡサーモグラムのプロットが図２４に示されている（上部掃引線）。
実施例１において記載されたように動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）を用い、収集した前記結晶の吸湿性及び物理的安定性を測定した。このＤＶＳ測定のプロットが図２５に示されている。５％から９５％の相対湿度（ＲＨ）にかけて０．９６％の重量変化が測定された。約０％の相対湿度（ＲＨ）から約６５％の相対湿度にかけて約０．３５％の重量変化も測定された。ＤＶＳ測定の前後ではＸＲＰＤの変化は見られなかった（データを示さず）。
実施例１において記載されたように走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用し、収集した前記結晶を観察した。これらの結晶の代表的な画像が図２６に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は厚扁平状及び棒状であり、サイズは約１μｍ弱～約７７μｍの範囲であった。
実施例１において記載されたように偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）を用い、収集した前記結晶を観察した。前記結晶の代表的画像が図２７に示されている。拡大して観察するとこれらの結晶は緩い塊、針状、扁平状、及び他形状であり、サイズは約２．５μｍ～約８４μｍの範囲であった。
収集した前記結晶を４５日間にわたって４０℃及び７５％の相対湿度において貯蔵することによって前記結晶の安定性を検査した。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質もこれらの条件では生じなかった（データを示さず）。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、及びＮＭＲ分析によって示されるようなどのような認識可能な変質も真空オーブン中において５５℃で２４時間の加熱又は（大気に開放して）７５℃で１週間にわたる加熱では生じなかった（データを示さず）。これらの検査の前後で撮られたＸＲＰＤに基づくと両方の試料の物理的形態は変わらずに同じであった（データを示さず）。
実施例７：化合物１のエジシル酸塩（Ｉ型）
Figure 2022553835000030
 マグネチックスターラーを装備した２００ｍＬの丸底フラスコに（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド（ＣＣＸ１６８、ロット番号Ｄ－１５－０１２、１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１２０ｍＬ、１２倍量）を入れた。その結果の混合物を３０分間にわたって撹拌し、６５℃（内部温度）まで加熱して透明な溶液を形成した。この溶液に対し、１，２－エタンジスルホン酸二水和物（１．９７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を少しずつゆっくりと添加した。これにより生じた溶液を同じ温度で３０分間にわたって撹拌し、その後で室温まで冷却した。この混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、その後で一晩にわたって高真空下に置いた。
この乾燥した固形物に対してＥｔＯＨ（１００ｍＬ、１０倍量）を添加した。この混合物を１時間にわたって８０℃（内部温度）で加熱した。この溶液を一晩にわたって室温までゆっくりと冷却及び撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、その後で一晩にわたって高真空下で乾燥してＮ－シクロペンチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－３－（（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン－２－イル）ベンゼンアミニウムエタン－１，２－ジスルホン酸を８．９４ｇ（７７％）の収量で灰白色の結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.68-7.47 (m, 3H), 7.39-7.22 (m, 4H), 7.20-7.00 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.81 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 3.23-3.02 (m, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.33 (m, 5H), 2.22-2.00 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 5H)。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚでのＣ33Ｈ36Ｆ4Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+の計算値：５８２．３、実測値：５８２．２。ＸＲＰＤプロットが図２８に示されており、そのＸＲＰＤプロットにおいて観察される重要なピークが下の表８にまとめられている。ＨＰＬＣ：９９％超。元素分析はＣ68Ｈ76Ｆ8Ｎ6Ｏ10Ｓ2の式に合致。ＫＦ：１．１３％。
Figure 2022553835000031
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１において記載されたように実施した。融点（開始時）が約２０５．２℃であることがＤＳＣ分析により決定された。このＤＳＣプロットは、吸熱ピークが約２１３．３℃であることも示している。このＤＳＣサーモグラムのプロットが図２９に示されている。
実施例８：塩形態の化合物１を使用する水性懸濁剤製剤
０．５（重量／体積）％ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＧＦグレード）及び０．５（重量／体積）％ポロキサマーＦ－６８（ＢＡＳＦコリフォー（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）Ｐ１８８）を含有する水性液体懸濁製剤中の様々な塩形態の化合物１に対する遊離塩基結晶形態の化合物１のＰＫプロファイル及び生物学的利用率の比較のためにインビボラットＰＫ試験を実施した。各動物に対し、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で体重当たり１０ｍｇ／ｋｇの化合物１（２ｍｇ／ｍＬの投与濃度）を経口投与した。表９に測定されたＰＫパラメータがまとめられている。これらの製剤のＰＫプロファイルが図３０に示されている。
Figure 2022553835000032
実施例９：塩形態の化合物１を使用する水性懸濁剤製剤
１％でＨＰＭＣを含有する水性液体懸濁製剤中の様々な塩形態の化合物１に対する遊離塩基結晶形態の化合物１のＰＫプロファイル及び生物学的利用率の比較のためにインビボラットＰＫ試験を実施した。各動物に対し、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で体重当たり１０ｍｇ／ｋｇの化合物１（２ｍｇ／ｍＬの投与濃度）を経口投与した。表１０に測定されたＰＫパラメータがまとめられている。これらの製剤のＰＫプロファイルが図３１に示されている。
Figure 2022553835000033
明確な理解のために例示と実例をもって前述の発明を幾らか詳しく説明してきたが、当業者は、添付されている特許請求の範囲内で特定の変更及び改変が実施可能であることを理解する。また、本明細書において提示される各参照文献は、各参照文献が個々に参照により援用される場合と同程度に全体が参照により援用される。本願発明と本明細書において提示される参照文献との間に矛盾がある場合、本願発明が優先されるものとする。

Claims (138)

  1. 化合物１のベシル酸塩
    Figure 2022553835000034
  2. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項１に記載のベシル酸塩。
  3. 前記単結晶形態がベシル酸塩形態Ｉである、請求項２に記載のベシル酸塩。
  4. １０．９度、１３．３度、１６．２度、１７．６度、及び２１．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項３に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  5. ６．６度、７．６度、１４．５度、１６．２度、及び２８．２度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項４に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  6. 図１と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  7. 約２０７．２℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項４～６の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  8. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２００．６℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項４～６の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  9. 前記ＤＳＣサーモグラムが図２と実質的に一致する、請求項４～６の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  10. 約２０２．９℃まで加熱されると約０．１４％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項４～９の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  11. 図２と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項４～９の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  12. ２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．５％の重量増加をさらに特徴とする、請求項４～１１の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  13. ２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．７３％の重量増加をさらに特徴とする、請求項４～１１の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  14. 実質的に図３に示されるような動的水蒸気吸着プロファイルを有する請求項４～１１の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  15. 主にプリズム型粒子又は他形粒子がある走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項４～１４の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  16. 走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）によって測定されると粒径が約１μｍ～約７３μｍである、請求項１５に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  17. 図４と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項４～１４の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  18. 偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約８３μｍの範囲の粒径の粒子をさらに特徴とする、請求項４～１７の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  19. 実質的に図５に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルをさらに特徴とする、請求項４～１７の何れか１項に記載のベシル酸塩形態Ｉ。
  20. 前記単結晶形態がベシル酸塩形態ＩＩである、請求項２に記載のベシル酸塩。
  21. ３．６度、７．１度、１２．３度、１２．８度、及び１６．７度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２０に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  22. 図６と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２１に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  23. 約１８７．２℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項２１～２２の何れか１項に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  24. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約１８０．５℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項２１～２２の何れか１項に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  25. 前記ＤＳＣサーモグラムが図７と実質的に一致する、請求項２１～２２の何れか１項に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  26. 約１８９．５℃まで加熱されると約０．０９５％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項２１～２５の何れか１項に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  27. 図７と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項２１～２５の何れか１項に記載のベシル酸塩形態ＩＩ。
  28. 化合物１のトシル酸塩
    Figure 2022553835000035
  29. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項２８に記載のトシル酸塩。
  30. 前記単結晶形態がトシル酸塩形態Ｉである、請求項２９に記載のトシル酸塩。
  31. ７．６度、１０．８度、１３．１度、１６．５度、１９．７度、２１．６度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項３０に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  32. ６．６度、１５．３度、１６．０度、及び２７．８度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項３１に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  33. 図８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３０に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  34. 約２０９．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項３０～３３の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  35. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０６．２℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項３０～３３の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  36. 前記ＤＳＣサーモグラムが図９と実質的に一致する、請求項３０～３３の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  37. 約２０４．２℃まで加熱されると約０．１９％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項３０～３６の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  38. 図９と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項３０～３６の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  39. ２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約７５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．５８％の重量増加をさらに特徴とする、請求項３０～３８の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  40. ２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．８３％の重量増加をさらに特徴とする、請求項３０～３８の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  41. 実質的に図１０に示されるような動的水蒸気吸着プロファイルを有する請求項３０～３８の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  42. 主に扁平粒子、棒状粒子、又は等次元状粒子がある走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項３０～４１の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  43. 走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）によって測定されると粒径が約１μｍ～約５００μｍである、請求項４２に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  44. 図１１と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項３０～４１の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  45. 偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約４４０μｍの範囲の粒径の粒子をさらに特徴とする、請求項３０～４１の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  46. 実質的に図１２に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルをさらに特徴とする、請求項３０～４１の何れか１項に記載のトシル酸塩形態Ｉ。
  47. 化合物１のナパジシル酸塩
    Figure 2022553835000036
  48. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項４７に記載のナパジシル酸塩。
  49. 前記単結晶形態がナパジシル酸塩形態Ｉである、請求項４８に記載のナパジシル酸塩。
  50. ６．５度、７．０度、１２．４度、１４．７度、１５．２度、及び１８．０度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項４９に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  51. ９．６度、１１．２度、１８．６度、及び２０．４度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項５０に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  52. 図１３と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４９に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  53. 約２３２．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項５０～５２の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  54. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２２２．７℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項５０～５２の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  55. 前記ＤＳＣサーモグラムが図１４と実質的に一致する、請求項５０～５２の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  56. 約２３３．１℃まで加熱されると約２．０％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項５０～５５の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  57. 図１４と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項５０～５５の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  58. ２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．６％の重量増加をさらに特徴とする、請求項５０～５７の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  59. ２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約１．４２％の重量増加をさらに特徴とする、請求項５０～５７の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  60. 実質的に図１５に示されるような動的水蒸気吸着プロファイルを有する請求項５０～５７の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  61. 主に扁平粒子、棒状粒子、又は等次元状粒子がある走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項５０～６０の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  62. 走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）によって測定されると粒径が約１μｍ～約１５０μｍである、請求項５０～６０の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  63. 図１６と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項５０～６０の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  64. 偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約１．３μｍ～約７５μｍの範囲の粒径の粒子をさらに特徴とする、請求項５０～６３の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  65. 実質的に図１７に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルをさらに特徴とする、請求項５０～６３の何れか１項に記載のナパジシル酸塩形態Ｉ。
  66. 化合物１のナプシル酸塩
    Figure 2022553835000037
  67. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項６６に記載のナプシル酸塩。
  68. 前記単結晶形態がナプシル酸塩形態Ｉである、請求項６７に記載のナプシル酸塩。
  69. ６．５度、７．７度、１０．４度、１２．９度、及び１６．１度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項６８に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  70. １５．４度、１５．５度、１７．８度、及び２０．８度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項６９に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  71. 図１８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項６８に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  72. 約２１８．３℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項６９～７１の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  73. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２１１．７℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項６９～７１の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  74. 前記ＤＳＣサーモグラムが図１９と実質的に一致する、請求項６９～７１の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  75. 約２１７．０℃まで加熱されると約０．４９％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項６９～７４の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  76. 図１９と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項６９～７４の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  77. ２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約５５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．２％の重量増加をさらに特徴とする、請求項６９～７６の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  78. ２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．６５％の重量増加をさらに特徴とする、請求項６９～７６の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  79. 実質的に図２０に示されるような動的水蒸気吸着プロファイルを有する請求項６９～７６の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  80. 主に扁平粒子、棒状粒子、及び等次元状粒子がある走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項６９～７９の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  81. 走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）によって測定されると粒径が約１μｍ～約１５０μｍである、請求項６９～７９の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  82. 図２１と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項６９～７９の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  83. 偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約５μｍ～約４７０μｍの範囲の粒径の粒子を特徴とする、請求項６９～８２の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  84. 実質的に図２２に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルをさらに特徴とする、請求項６９～８２の何れか１項に記載のナプシル酸塩形態Ｉ。
  85. 化合物１のカンシル酸塩
    Figure 2022553835000038
  86. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項８５に記載のカンシル酸塩。
  87. 前記単結晶形態がカンシル酸塩形態Ｉである、請求項８６に記載のカンシル酸塩。
  88. ６．３度、７．９度、１０．８度、１２．２度、及び１６．１度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項８７に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  89. ７．４度、８．５度、１３．６度、１７．０度、及び１８．５度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項８８に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  90. 図２３と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項８７に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  91. 約２０９．８℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項８８～９０の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  92. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０２．８℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項８８～９０の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  93. 前記ＤＳＣサーモグラムが図２４と実質的に一致する、請求項８８～９０の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  94. 約２０５．０℃まで加熱されると約０．２３％の重量喪失が熱重量分析（ＴＧＡ）よって測定されることをさらに特徴とする、請求項８８～９３の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  95. 図２４と実質的に一致する熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項８８～９３の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  96. ２５℃で約０％の相対湿度（ＲＨ）から約６５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．３５％の重量増加をさらに特徴とする、請求項８８～９５の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  97. ２５℃で約５％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％のＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを経た後の約０．９６％の重量増加をさらに特徴とする、請求項８８～９５の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  98. 実質的に図２５に示されるような動的水蒸気吸着プロファイルを有する請求項８８～９５の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  99. 主に厚扁平粒子及び棒状粒子がある走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項８８～９８の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  100. 走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）によって測定されると粒径が約１μｍ弱～約７７μｍである、請求項８８～９８の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  101. 図２６と実質的に一致する走査電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）像をさらに特徴とする、請求項８８～９８の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  102. 偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって測定されると約２．５μｍ～約８４μｍの範囲の粒径の粒子をさらに特徴とする、請求項８８～１０１の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  103. 実質的に図２７に示されるような偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルをさらに特徴とする、請求項８８～１０１の何れか１項に記載のカンシル酸塩形態Ｉ。
  104. 化合物１のエジシル酸塩
    Figure 2022553835000039
  105. 他の結晶形又は非晶形を実質的に含まない単結晶形態の請求項１０４に記載のエジシル酸塩。
  106. 前記単結晶形態がエジシル酸塩形態Ｉである、請求項１０５に記載のエジシル酸塩。
  107. ３．４度、５．６度、１２．９度、１５．３度、１８．１度、及び２０．８度の２θ（±０．２度の２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１０６に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  108. ７．３度、１０．７度、１４．５度、１５．６度、１９．１度、及び１９．７度の２θ（±０．２度の２θ）におけるＸＲＰＤピークをさらに特徴とする、請求項１０７に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  109. 図２８と実質的に一致する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０６に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  110. 約２１３．３℃において吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをさらに特徴とする、請求項１０６～１０９の何れか１項に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  111. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって決定される約２０５．２℃の融解開始温度をさらに特徴とする、請求項１０６～１０９の何れか１項に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  112. 前記ＤＳＣサーモグラムが図２９と実質的に一致する、請求項１０６～１０９の何れか１項に記載のエジシル酸塩形態Ｉ。
  113. 請求項１～１１２の何れか１項に記載の塩形態の化合物１及び少なくとも１種類の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  114. 請求項１～１１２の何れか１項に記載の塩形態の化合物１及び少なくとも１種類の賦形剤を含む水性懸濁剤。
  115. 前記少なくとも１種類の賦形剤が少なくとも１種類の懸濁化剤及び／又は少なくとも１種類の湿潤剤である、請求項１１４に記載の水性懸濁剤。
  116. 前記水性懸濁剤が甘味剤をさらに含む、請求項１１４又は１１５に記載の水性懸濁剤。
  117. 化合物１及び少なくとも１種類の湿潤剤又は溶媒を含む注射用液剤又は点滴用液剤であって、請求項１～１１２の何れか１項に記載の塩形態の化合物１を使用して調製される前記注射用液剤又は点滴用液剤。
  118. 静脈内投与用に調製されている請求項１１７に記載の注射用液剤又は点滴用液剤。
  119. 筋肉内投与用に調製されている請求項１１７に記載の注射用液剤又は点滴用液剤。
  120. 皮下注射用に調製されている請求項１１７に記載の注射用液剤又は点滴用液剤。
  121. 病気によるＣ５ａ受容体の活性化を伴う疾患若しくは障害を患う又はその疾患若しくは障害になりやすい個体を治療するための方法であって、請求項１～１１２の何れか１項に記載の塩形態の化合物１の有効量を前記個体に投与することを含む前記方法。
  122. 前記疾患又は障害が炎症性疾患又は炎症性障害である、請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記疾患又は障害が好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、熱傷関連炎症、肺損傷、骨関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性じん麻疹、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、組織移植片拒絶、癌、及び移植臓器の超急性拒絶からなる群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記疾患又は障害が心血管系障害又は脳血管系障害である、請求項１２１に記載の方法。
  125. 前記疾患又は障害が心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心臓疾患からなる群より選択される、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記疾患又は障害が自己免疫疾患である、請求項１２１に記載の方法。
  127. 前記疾患又は障害がリウマチ性関節炎、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性エリテマトーデス、ギラン・バレー症候群、膵臓炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮病、重症筋無力症、自己免疫性溶血血小板減少症、グッドパスチャー症候群、免疫性脈管炎、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶からなる群より選択される、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記疾患又は障害がインスリン依存型糖尿病、糖尿病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、接触過敏応答、及び人工物表面との血液の接触により生ずる炎症からなる群に付随する続発症である、請求項１２１に記載の方法。
  129. 前記疾患又は障害が抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）脈管炎、Ｃ３糸球体症、化膿性汗腺炎、及びループス腎炎からなる群より選択される、請求項１２１に記載の方法。
  130. 前記疾患又は障害が抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）脈管炎である、請求項１２１に記載の方法。
  131. 前記疾患又は障害が多発血管炎性肉芽腫症である、請求項１２１に記載の方法。
  132. 前記疾患又は障害が顕微鏡的多発血管炎である、請求項１２１に記載の方法。
  133. 前記疾患又は障害がＣ３糸球体症である、請求項１２１に記載の方法。
  134. 前記疾患又は障害が化膿性汗腺炎である、請求項１２１に記載の方法。
  135. 前記疾患又は障害がループス腎炎である、請求項１２１に記載の方法。
  136. １種類以上の追加の治療薬の有効量を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１２１～１３５の何れか１項に記載の方法。
  137. 前記１種類以上の追加の治療薬がリツキシマブである、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記１種類以上の追加の治療薬がシクロホスファミドである、請求項１３６に記載の方法。
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