JP2022552373A - コンジュゲート分子 - Google Patents
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
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Abstract
本開示は、1つもしくは複数のカンナビノイドおよび/または1つもしくは複数のカンナビノイドコンジュゲート成分に共有結合的に結合した標的結合成分を含む、多機能性コンジュゲート分子を提供する。一部の実施形態では、標的結合成分はまた、1つまたは複数の活性剤成分に共有結合している。開示されるコンジュゲート分子は、コンジュゲート分子の各成分の治療利益を送達するように設計され、がんおよび他の障害を処置するのに使用することができる。
Description
本開示で引用される各参照文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、概して、治療的処置に関する。
本開示は、概して、治療的処置に関する。
詳細な説明
定義
「C1~C3直鎖または分岐アルキル」とは、「メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル」を意味する。
定義
「C1~C3直鎖または分岐アルキル」とは、「メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル」を意味する。
「C1~C8直鎖または分岐アルキル」とは、「メチル、エチル、C3、C4、C5、C6、C7、およびC8直鎖アルキル、ならびにC3、C4、C5、C6、C7、およびC8分岐アルキル」を意味する。
「C1~C3直鎖または分岐ヘテロアルキル」とは、「1、2、または3個の炭素原子を含有する直鎖または分岐ヘテロアルキル」を意味する。
「C1~C8直鎖または分岐ヘテロアルキル」とは、「C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、およびC8直鎖ヘテロアルキル、ならびにC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、およびC8分岐ヘテロアルキルの各々」を意味する。
「C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル」とは、「C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、およびC12直鎖ヘテロアルキル、ならびにC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、およびC12分岐ヘテロアルキルの各々」を意味する。
「C1~C24直鎖または分岐ヘテロアルキル」とは、「C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、およびC24直鎖ヘテロアルキル、ならびにC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、およびC24分岐ヘテロアルキルの各々」を意味する。
「C1~C6直鎖または分岐アルコキシル」とは、「1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシル」を意味する。
「C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ」とは、「1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルアミノ」を意味する。
「C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ」とは、「各アルキルが、独立して、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有する各直鎖または分岐ジアルキルアミノ」を意味する。
「6~10員の芳香族」とは、「6、7、8、9、および10員の芳香族の各々」を意味する。
「5~10員のヘテロ芳香族」とは、「6、7、8、9、および10員のヘテロ芳香族の各々」を意味する。
「3~9員のシクロヘテロアルキル」とは、「3、4、5、6、7、8、および9員のシクロヘテロアルキルの各々」を意味する。
「C3~C6シクロアルキル」とは、「C3、C4、C5、およびC6シクロアルキル」を意味する。
「ハロゲン化物」とは、「Cl、Br、およびI」を意味する。
「群1の置換基」は、
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7(式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである)、
(f)-C(O)OR4(式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(g)-C(O)NR5R6(式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(h)ハロゲン化物、
(i)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(j)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(k)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(l)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(m)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(n)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、
(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(o)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる置換基の群である。
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7(式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである)、
(f)-C(O)OR4(式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(g)-C(O)NR5R6(式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(h)ハロゲン化物、
(i)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(j)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(k)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(l)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(m)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(n)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、
(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(o)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる置換基の群である。
「群2の置換基」は、
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7(式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである)、
(f)-C(O)OR4(式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(g)-C(O)NR5R6(式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(h)ハロゲン化物、
(i)シアノ、
(j)トリフルオロメチル、
(k)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(l)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(m)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(n)6~10員の芳香族、ならびに
(o)O、N、およびSから独立して選択される、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含む、5~10員のヘテロ芳香族、
からなる置換基の群である。
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7(式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである)、
(f)-C(O)OR4(式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(g)-C(O)NR5R6(式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである)、
(h)ハロゲン化物、
(i)シアノ、
(j)トリフルオロメチル、
(k)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(l)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(m)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(n)6~10員の芳香族、ならびに
(o)O、N、およびSから独立して選択される、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含む、5~10員のヘテロ芳香族、
からなる置換基の群である。
上記の定義は、以下の記載に適用する。例えば、成句「R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである」とは、それぞれ、R4がHである、R4がメチルである、R4がエチルである、R4がプロピルである、およびR4がイソプロピルである、との、5組の実施形態の各々を記載すると読み取るべきである。
コンジュゲート分子
コンジュゲート分子
コンジュゲート分子は、1つもしくは複数のカンナビノイドおよび/または1つもしくは複数のカンナビノイドコンジュゲート成分に共有結合的に結合した標的結合成分を含む。一部の実施形態では、標的結合成分はまた、1つまたは複数の活性剤成分に共有結合的に結合している。開示されるコンジュゲート分子は、コンジュゲート分子の各成分の治療利益を送達するように設計され、がんおよび他の障害を処置するのに使用することができる。
本開示の目的のために、以下に記載されるコンジュゲート分子は、以下に簡潔に記載されるI型、II型、およびIII型に分けられ、続いて、コンジュゲート分子の様々な成分を詳述する。
本開示に記載されるI型、II型、およびIII型の実施形態では、mおよびnの値は、結合成分が抗体である実施形態に適用する。しかし、他の標的結合成分を使用することもでき、これらの実施形態では、mおよびnに対する値は、結合成分の種類によって様々である。例えば:
1.Bがオリゴヌクレオチド(例えば、アプタマー)である一部の実施形態では、mは、1~20であり、nは、0~20であり、m+nの合計は、1~20である。例えば、Xuan et al., Biomaterials 182, 216-226, 2018;Zhu et al. PNAS, 110, 7998-8003, 2013を参照のこと。
2.BがDARPinである一部の実施形態では、mは、1であり、nは、0であり、例えば、Simon et al. Bioconjug Chem. 24, 1955-1966, 2013;Laviolette et al. Cancer Research Proceedings: AACR Annual Meeting 2019, Abstract 215, 2019を参照のこと。
3.Bがペプチドである一部の実施形態では、mは、1~3であり、nは、0である。例えば、Fureder et al. Neuro-Oncology 18, iv16-iv17, 2016;Vrettos et al. Beilstein J Org Chem. 14, 930-954, 2018を参照のこと。
1.Bがオリゴヌクレオチド(例えば、アプタマー)である一部の実施形態では、mは、1~20であり、nは、0~20であり、m+nの合計は、1~20である。例えば、Xuan et al., Biomaterials 182, 216-226, 2018;Zhu et al. PNAS, 110, 7998-8003, 2013を参照のこと。
2.BがDARPinである一部の実施形態では、mは、1であり、nは、0であり、例えば、Simon et al. Bioconjug Chem. 24, 1955-1966, 2013;Laviolette et al. Cancer Research Proceedings: AACR Annual Meeting 2019, Abstract 215, 2019を参照のこと。
3.Bがペプチドである一部の実施形態では、mは、1~3であり、nは、0である。例えば、Fureder et al. Neuro-Oncology 18, iv16-iv17, 2016;Vrettos et al. Beilstein J Org Chem. 14, 930-954, 2018を参照のこと。
式中、下記の通り、CBNCは、カンナビノイド成分に直接またはリンカーを介して共有結合に結合した治療剤成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分であり、Lccは、CBNCリンカーであるが、存在しない場合もあり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分である。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である。II型コンジュゲート分子は、式:
(式中、下記の通り、PCANは、白金複合体抗新生物剤成分であり、Lpcは、PCANリンカーであるが、存在しない場合もあり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分である。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である)
を有する。
を有する。
III型コンジュゲート分子は、式:
(式中、下記の通り、CBNは、カンナビノイド成分であり、Lcは、カンナビノイド成分リンカーであるが、存在しない場合もあり、Bは、標的結合成分であり、Aは、活性成分である。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である)
を有する。
標的結合成分(B)
を有する。
標的結合成分(B)
本開示で使用される「標的結合成分」は、標的分子(例えば、細胞表面または循環する標的分子)に結合する部分である。標的結合成分は、それ自体、治療効果を有し得るか、または単に成分分子を標的化するために機能し得る。
一部の実施形態では、標的結合成分は、ペプチドである。例えば、Reverdatto et al. (Curr. Top. Med. Chem. 15, 1082-1101, 2015);Yakimchuk (Mater. Methods 5, 1417, 2015);Squillacioti et al. (Acta Vet Scand. 61, 46, 2019);Ojeda et al. (Drug Discov. Today 2019)を参照のこと。
一部の実施形態では、標的結合成分は、オリゴヌクレオチドである。例えば、Yakimchuk (Mater. Methods 5, 1417, 2015);Santosh and Yadava (BioMed Res. Intl. 2014, 540451, 2014)を参照のこと。
一部の実施形態では、標的結合成分は、受容体結合ドメインである。例えば、Xia et al. (Curr. Top. Microbiol. Immunol. 199, 39-46, 1995);Zhou et al. (J. Formos. Med. Assoc. 113, 143-147, 2014);Zhang et al. (Virus. Res. 202, 151-159, 2015);Liu et al. (Biomed. Res Int. 2015, 594109, 2015);Zhou et al. (Viruses 11, E60, 2019)を参照のこと。
一部の実施形態では、標的結合成分は、設計されたアンキリン反復タンパク質(DARPin)である。例えば、Pluckthun (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 55, 489-511, 2015);Binz et al. (J. Mol. Biol. 332, 489-503, 2003);Mosavi et al. (Proc. Nat'l. Acad. Sci (USA) 99, 16029-34, 2002);Binz et al. (Nature Biotechnology 22, 575-82, 2004);Steiner et al. (Mol. Biol. 382, 1211-27, 2008);Steiner et al. (Nature Biotechnology 24, 823-31, 2006);Kohl et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, 1700-75, 2003);Wetzel et al. (J. Mol. Biol. 376, 241-57, 2008);Simon et al. (Bioconjugate Chem. 24, 1955-66, 2013);Martin-Killias et al. (Clin. Cancer Res. 17, 100-10, 2011);Zahnd et al. (Cancer Res. 70, 1595-1605, 2010)を参照のこと。
一部の実施形態では、標的結合成分は、インターフェロン、例えば、インターフェロンα-2a(ROFERON-A(登録商標))、インターフェロンα-2b(INTRON-A(登録商標))、インターフェロンα-n3(ALFERON-N(登録商標))、ペグインターフェロンα-2b(PEGINTRON(登録商標)、SYLATRON(登録商標))、インターフェロンβ-1a(AVONEX(登録商標))、インターフェロンβ-1a(REBIF(登録商標))、インターフェロンβ-1b(BETASERON(登録商標))、インターフェロンβ-1b(EXTAVIA(登録商標))である。
一部の実施形態では、標的結合成分は、抗体である。「抗体」は、例えば、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体(intrabody)、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片であり得る。一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。IgG抗体としては、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2b)、IgG3、およびIgG4抗体が挙げられる。IgA抗体として、IgA1およびIgA2抗体が挙げられる。
一部の実施形態では、抗体は放射性標識され得る。
抗体が結合できる抗原の種類としては、限定されないが、以下の分類からの抗原が挙げられる(一部の場合、1種より多くの分類の属性に列挙される):
i.分化抗原群(CD)抗原、例えば、CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4、CTLA-4)、CD274(PD-L1)、CD319(シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリー7、SLAMF7)、
ii.チェックポイント阻害剤、例えば、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、プログラム死リガンド1(PD-L1、CD274)、
iii.血管性標的抗原、例えば、前立腺特異膜抗原(PSMA)、
iv.ストローマ抗原(stromal antigen)、例えば、骨髄ストローマ抗原2、
v.細胞外基質抗原、例えば、I型、III型、IV型、およびV型コラーゲン(CI、CIII、CIV、CV)、ラミニン(LM)、フィブロネクチン(FN)、
vi.循環する抗原、例えば、第IXa因子、第X因子、
vii.インターロイキン、例えば、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、IL-23、
viii.インターロイキン受容体、例えば、ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、IL-17RA、
ix.増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子A(VEGFA)、
x.増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体(EGFR、ErbB1)、線維芽細胞増殖因子受容体1、2、3、4、23(FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23)、ヒト上皮増殖因子2(HER2/neu)、ErbB2受容体チロシンキナーゼ3(HER3、ErbB3)、ErbB2受容体チロシンキナーゼ4(HER4)、血小板由来増殖因子受容体アルファ(PDGFRA)、血管内皮増殖因子受容体1、2、3(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)、A型エフリン受容体1、2、3、4、5、6、7、8(EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8)、B型エフリン受容体1、2、3、4、5、6、7(EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7)、肝細胞増殖因子受容体(HGFR、c-Met)、インスリン様増殖因子2受容体(IGF2R)、
xi.薬物、例えば、ジゴキシン、ダビガトラン、
xii.接着分子、例えば、上皮細胞接着分子(EpCAM)、
xiii.腫瘍壊死因子、例えば、TNF-α、TNF-β、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、例えば、TRAIL-R1、TRAIL-R2、
xv.インスリン受容体(IR)、
xvi.受容体チロシンキナーゼ(RTK)、例えば、FMS様受容体チロシンキナーゼ-3(FLT3)、マクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)、肥満/幹細胞増殖因子受容体(KIT/SCFR)、マクロファージ刺激1受容体(RON、SEA)、Axl受容体チロシンキナーゼ(AXL、UFO)、Mer受容体チロシンキナーゼ(MER)、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、ジスコイジンドメイン受容体ファミリーメンバー1、2(DDR1、DDR2)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1、2(ROR1、ROR2)、ROS、LTL、ALK、KLG、「関連チロシンキナーゼ受容体」(RYK)、
xvii.サイトカイン受容体、例えば、I型、II型、免疫グロブリンスーパーファミリー、腫瘍壊死因子ファミリー、ケモカイン、C-Cモチーフケモカイン受容体4(CCR4)、TGF-β受容体(アクチビン受容体を含む)、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)、例えば、TRKA、TRKB、TRKC、
xix.インテグリン、例えば、インテグリンα4、インテグリンα4β1、インテグリンα4β7、
xx.免疫グロブリン、例えば、IgE、
xxi.感染性生物の抗原、例えば、呼吸器合胞体ウイルス(例えばプロテインF)、Bacillus anthracis(例えばB.anthracis保護抗原)、Clostridium difficile(例えばC.difficile毒素B)、ならびに
xxii.他の抗原、例えば、プロタンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PSCK9)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体(CGRPR)/カルシトニン受容体様受容体(CRLR)、核因子カッパ-Bリガンドの受容体活性化因子(RANKL)、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体、ガングリオシドG2(GD2)、Bリンパ球刺激物質(BLyS)、補体成分5(C5)、インスリン受容体関連受容体(IRR)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)。
i.分化抗原群(CD)抗原、例えば、CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4、CTLA-4)、CD274(PD-L1)、CD319(シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリー7、SLAMF7)、
ii.チェックポイント阻害剤、例えば、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、プログラム死リガンド1(PD-L1、CD274)、
iii.血管性標的抗原、例えば、前立腺特異膜抗原(PSMA)、
iv.ストローマ抗原(stromal antigen)、例えば、骨髄ストローマ抗原2、
v.細胞外基質抗原、例えば、I型、III型、IV型、およびV型コラーゲン(CI、CIII、CIV、CV)、ラミニン(LM)、フィブロネクチン(FN)、
vi.循環する抗原、例えば、第IXa因子、第X因子、
vii.インターロイキン、例えば、IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、IL-23、
viii.インターロイキン受容体、例えば、ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、IL-17RA、
ix.増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子A(VEGFA)、
x.増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体(EGFR、ErbB1)、線維芽細胞増殖因子受容体1、2、3、4、23(FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23)、ヒト上皮増殖因子2(HER2/neu)、ErbB2受容体チロシンキナーゼ3(HER3、ErbB3)、ErbB2受容体チロシンキナーゼ4(HER4)、血小板由来増殖因子受容体アルファ(PDGFRA)、血管内皮増殖因子受容体1、2、3(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)、A型エフリン受容体1、2、3、4、5、6、7、8(EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8)、B型エフリン受容体1、2、3、4、5、6、7(EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7)、肝細胞増殖因子受容体(HGFR、c-Met)、インスリン様増殖因子2受容体(IGF2R)、
xi.薬物、例えば、ジゴキシン、ダビガトラン、
xii.接着分子、例えば、上皮細胞接着分子(EpCAM)、
xiii.腫瘍壊死因子、例えば、TNF-α、TNF-β、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、例えば、TRAIL-R1、TRAIL-R2、
xv.インスリン受容体(IR)、
xvi.受容体チロシンキナーゼ(RTK)、例えば、FMS様受容体チロシンキナーゼ-3(FLT3)、マクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)、肥満/幹細胞増殖因子受容体(KIT/SCFR)、マクロファージ刺激1受容体(RON、SEA)、Axl受容体チロシンキナーゼ(AXL、UFO)、Mer受容体チロシンキナーゼ(MER)、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、ジスコイジンドメイン受容体ファミリーメンバー1、2(DDR1、DDR2)、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1、2(ROR1、ROR2)、ROS、LTL、ALK、KLG、「関連チロシンキナーゼ受容体」(RYK)、
xvii.サイトカイン受容体、例えば、I型、II型、免疫グロブリンスーパーファミリー、腫瘍壊死因子ファミリー、ケモカイン、C-Cモチーフケモカイン受容体4(CCR4)、TGF-β受容体(アクチビン受容体を含む)、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)、例えば、TRKA、TRKB、TRKC、
xix.インテグリン、例えば、インテグリンα4、インテグリンα4β1、インテグリンα4β7、
xx.免疫グロブリン、例えば、IgE、
xxi.感染性生物の抗原、例えば、呼吸器合胞体ウイルス(例えばプロテインF)、Bacillus anthracis(例えばB.anthracis保護抗原)、Clostridium difficile(例えばC.difficile毒素B)、ならびに
xxii.他の抗原、例えば、プロタンパク質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PSCK9)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体(CGRPR)/カルシトニン受容体様受容体(CRLR)、核因子カッパ-Bリガンドの受容体活性化因子(RANKL)、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体、ガングリオシドG2(GD2)、Bリンパ球刺激物質(BLyS)、補体成分5(C5)、インスリン受容体関連受容体(IRR)、腫瘍関連糖タンパク質72(TAG72)。
治療用抗体の例としては、限定されないが、アブシキシマブ(例えば、REOPRO(登録商標))、アダリムマブ(例えば、HUMIRA(登録商標)、TRUDEXA(登録商標))、アダリムマブ-adbm(例えば、CYLTEZO(登録商標)、XARXIO(登録商標))、アダリムマブ-atto(例えば、AMJEVITA(登録商標))、アレファセプト(例えば、AMEVIVE(登録商標))、アレムツズマブ(例えば、CAMPATH(登録商標)、MABCAMPATH(登録商標))、アリロクマブ(例えば、PRALUENT(登録商標))、アテゾリズマブ(例えば、TECENTRIQ(登録商標))、アベルマブ(例えば、BAVENCIO(登録商標))、バシリキシマブ(例えば、SIMULECT(登録商標))、ベリムマブ(例えば、BENLYSTA(登録商標))、ベンラリズマブ(例えば、FASENRA(登録商標))、ベバシズマブ(例えば、AVASTIN(登録商標))、ベバシズマブ-awwb(例えば、MVASI(登録商標))、ベズロトクスマブ(例えば、ZINPLAVA(登録商標))、ブリナツモマブ(例えば、BLINCYTO(登録商標))、ブロダルマブ(例えば、SILIQ(登録商標))、ブロスマブ-twza(例えば、CRYSVITA(登録商標))、カナキヌマブ(例えば、ILARIS(登録商標))、カツマキソマブ(例えば、REMOVAB(登録商標))、セミプリマブ(例えば、LIBTAYO(登録商標))、セルトリズマブペゴル(例えば、CIMZIA(登録商標))、セツキシマブ(例えば、ERBITUX(登録商標))、ダクリズマブ(例えば、ZENAPAX(登録商標)、ZINBRYTA(登録商標))、ダラツムマブ(例えば、PROLIA(登録商標)、XGEVA(登録商標)、DARZALEX(登録商標))、デニロイキンジフチトクス(例えば、ONTAK(登録商標))、デノスマブ(例えば、PROLIA(登録商標)、XGEVA(登録商標))、ジゴキシン免疫Fab(例えば、DIGIBIND(登録商標)、DIGIFAB(登録商標))、ジヌツキシマブ(例えば、UNITUXIN(登録商標))、デュピルマブ(例えば、DUPIXENT(登録商標))、デュルバルマブ(例えば、IMFINZI(登録商標))、エクリズマブ(例えば、SOLIRIS(登録商標))、エファリズマブ(例えば、RAPTIVA(登録商標))、エロツズマブ(例えば、EMPLICITI(登録商標))、エミシズマブ-kxwh(例えば、HEMLIBRA(登録商標))、エレヌマブ-aooe(例えば、AIMOVIG(登録商標))、エタネルセプト(例えば、ENBREL(登録商標))、エボロクマブ(例えば、REPATHA(登録商標))、ゴリムマブ(例えば、SIMPONI(登録商標))、グセルクマブ(例えば、TREMFYA(登録商標))、イバリズマブ-uiyk(例えば、TROGARZO(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(例えば、ZEVALIN(登録商標))、イダルシズマブ(例えば、PRAXBIND(登録商標))、インフリキシマブ(例えば、REMICADE(登録商標))、インフリキシマブ-abda(例えば、ENFLEXIS(登録商標))、インフリキシマブ-dyyb(例えば、INFLECTRA(登録商標))、インフリキシマブ-qbtx(例えば、IXIFI(登録商標))、イピリムマブ(例えば、YERVOY(登録商標))、イキセキズマブ(例えば、TALTZ(登録商標))、メポリズマブ(例えば、NUCALA(登録商標))、モガムリズマブ(例えば、POTELIGEO(登録商標))、ムロモナブ(muromomab)(例えば、ORTHOCLONE(登録商標))、ナタリズマブ(例えば、TYSABRI(登録商標))、ネシツムマブ(例えば、PORTRAZZA(登録商標))、ニボルマブ(例えば、OPDIVO(登録商標))、ノフェツモマブ(nofetumomab)(例えば、VERLUMA(登録商標))、オビルトキサキシマブ(例えば、ANTHEM(登録商標))、オビヌツズマブ(例えば、GAZYVA(登録商標))、オクレリズマブ(例えば、OCREVUS(登録商標))、オファツムマブ(例えば、ARZERRA(登録商標))、オララツマブ(例えば、LARTRUVO(登録商標))、オマリズマブ(例えば、XOLAIR(登録商標))、パリビズマブ(例えば、SYNAGIS(登録商標))、パニツムマブ(例えば、VECTIBIX(登録商標))、ペムブロリズマブ(例えば、KEYTRUDA(登録商標))、ペルツズマブ(例えば、PERJETA(登録商標))、ラムシルマブ(例えば、CYRAMZA(登録商標))、ラニビズマブ(例えば、LUCENTIS(登録商標))、ラキシバクマブ(例えば、ABTHRAX(登録商標))、レスリズマブ(例えば、CINQAIR(登録商標))、リツキシマブ(例えば、RITUXAN、MABTHERA(登録商標))、リツキシマブ(例えば、RITUXAN(登録商標))およびヒアルロニダーゼ(例えば、HYCELA(登録商標))、サリルマブ(例えば、KEVZARA(登録商標))、サツモマブ(例えば、ONTOSCINT(登録商標))、セクキヌマブ(例えば、COSENTYX(登録商標))、シルツキシマブ(例えば、SYLVANT(登録商標))、チルドラキズマブ-asmn(例えば、ILUMYA(登録商標))、トシリズマブ(例えば、ACTEMRA、ROACTEMRA(登録商標))、トシツモマブヨウ素131(例えば、BEXXAR(登録商標))、トラスツズマブ(例えば、HERCEPTIN(登録商標))、トラスツズマブ-dkst(例えば、OGIVRI(登録商標))、ウステキヌマブ(例えば、STELARA(登録商標))、ならびにベドリズマブ(例えば、ENTYVIO(登録商標))が挙げられる。
一部の実施形態では、抗体は、抗体薬物コンジュゲート(ADC)の一部であり、これらの実施形態では、活性剤成分は、ADCの「弾頭」部分である。ADCの例としては、限定されないが、アドトラスツズマブエムタンシン(例えば、KADCYLA(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(例えば、ADCETRIS(登録商標))、イノツズマブオゾガマイシン(BESPONSA(登録商標))、およびゲムツズマブオゾガマイシン(例えば、MYLOTARG(登録商標))が挙げられる。
活性剤成分(A)
活性剤成分(A)
本開示で使用される「活性剤成分」は、治療活性を有する成分である。上述の通り、一部の実施形態では、活性剤成分は、Bが抗体であるか、またはBが別の種類の標的結合成分であるかのいずれかの場合、ADCの「弾頭」部分である。
活性成分リンカー(La)およびカンナビノイド成分リンカー(Lcc)
活性成分リンカー(La)およびカンナビノイド成分リンカー(Lcc)
本開示で使用される「活性成分リンカー」は、存在する場合、標的結合成分を活性剤成分に結合させる。本開示で使用される「カンナビノイド成分リンカー」は、標的結合成分をカンナビノイドコンジュゲート成分(以下に記載)に結合させる。各場合では、これらのリンカーとしては、酸不安定リンカーおよびプロテアーゼ不安定リンカーのような自己切断リンカー、非切断性リンカー、負に荷電した基を含むリンカー、糖部分を含むリンカー、ならびにADC分野で使用される他のリンカーが挙げられる。
酸不安定リンカーの例としては、アセタール、ヒドラゾン(アシルヒドラゾン、ヒドラジンを含む)、イミン、エステル、ジスルフィド結合を含有するリンカー、およびpH感受性キレーターを含有するリンカーが挙げられる。例えば、Vlahov & Leamon, Bioconjug. Chem. 23, 1357-69, 2012);Xiao et al., Nanoscale 4, 7185-93, 2012;Abu et al., Eur. J. Cancer 48, 2054-65, 2011;DiJoseph et al., Clin Cancer Res. 12, 242-49, 2006;Kale & Torchilin, Bioconjugate Chemistry 18, 363-70, 2007;Sawant et al., Bioconjugate Chemistry 17, 943-49, 2006;Reddy et al., Sci. Rep. 8, 8943, 2018を参照のこと。
プロテアーゼ不安定リンカーの例としては、バリン-シトルリン結合を含むリンカー、β-グルクロン酸ベースのリンカー、およびイミドが含まれる。例えば、Weinstain et al., Chem. Commun. (Camb.) 46, 553-55, 2010;Shao et al., Cancer 118, 2986-96, 2010;Liang et al., J. Controlled Release 160, 618-29, 2012;Barthel et al., J. Med. Chem. 55, 6595-607, 2012;Nolting, Methods Mol. Biol. 1045, 71-100, 2013;Erickson, Cancer Res. 66, 4426-33, 2006;Jeffrey et al., Bioconjugate Chem. 17, 831-40, 2006;Dubowchik et al., Bioconjugate Chem. 13, 855-69, 2002;Mhidia et al., Org. Lett. 12, 3982-85, 2010を参照のこと。
非切断性リンカーの例としては、チオエーテルベースのリンカーおよびN-スクシンイミジル-4-(N-マレイミジルメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)リンカーが挙げられる(例えば、Juarez-Hernandez et al., ACS Med. Chem. Lett. 3, 799-803, 2012を参照のこと)。
負に荷電した基を含むリンカーの例は、例えば、Leamon et al., J. Pharm. Exp. Ther. 336, 336-43, 2011に開示されている。
糖部分を含有するリンカーの例は、例えば、Mikuni et al., Biol. Pharm. Bull. 31, 1155-58, 2008に開示されている。
他の種類のリンカーは、以下を含む:
i.アセトアミド部分を含むリンカー、および硫黄含有アミドまたはエステルを含むリンカー(Davaran et al., J. Pharm. Pharmacol. 55, 513-17, 2003)、
ii.以下のような、酵素加水分解単位を含むリンカー:
1.カルボン酸エステルもしくはアミド結合(例えば、スクシニル、グルタリル)、または
2.カテプシンBにより認識されるペプチド(例えば、Val-Cit(バリン-シトルリン)、GFLG(配列番号1)、もしくはMMP-2およびMMP-9により認識されるペプチド、例えば、GPLGIAGQ(配列番号2)、PLGLAG(配列番号3)、およびGPVGLIGK(配列番号4)、
iii.刺激応答性または分解性リンカー(例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、オルトエステル、アセタール、ビニルエーテル、またはポリケタール結合を含むリンカー)、ならびに
iv.パラ-アミノベンジルアルコール(PABC)を含むリンカー。
カンナビノイドコンジュゲート成分
i.アセトアミド部分を含むリンカー、および硫黄含有アミドまたはエステルを含むリンカー(Davaran et al., J. Pharm. Pharmacol. 55, 513-17, 2003)、
ii.以下のような、酵素加水分解単位を含むリンカー:
1.カルボン酸エステルもしくはアミド結合(例えば、スクシニル、グルタリル)、または
2.カテプシンBにより認識されるペプチド(例えば、Val-Cit(バリン-シトルリン)、GFLG(配列番号1)、もしくはMMP-2およびMMP-9により認識されるペプチド、例えば、GPLGIAGQ(配列番号2)、PLGLAG(配列番号3)、およびGPVGLIGK(配列番号4)、
iii.刺激応答性または分解性リンカー(例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、オルトエステル、アセタール、ビニルエーテル、またはポリケタール結合を含むリンカー)、ならびに
iv.パラ-アミノベンジルアルコール(PABC)を含むリンカー。
カンナビノイドコンジュゲート成分
本開示で使用される「カンナビノイドコンジュゲート成分」は、少なくとも1つのカンナビノイド成分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合した少なくとも1つの治療剤成分を含む。「カンナビノイド成分」は、下記の通り、III型コンジュゲート分子、またはI型もしくはII型コンジュゲート分子のカンナビノイドコンジュゲート成分のいずれかに存在するカンナビノイド分子の部分である。本開示で使用される「治療剤成分」は、カンナビノイドコンジュゲート成分(以下に記載)に存在する治療剤または治療剤の部分である。
一部の実施形態では、治療剤成分は、カンナビノイド成分のヒドロキシ基またはカルボン酸基に直接共有結合している。一部の実施形態では、カンナビノイドコンジュゲート成分は、一端で治療剤成分に、他端でカンナビノイド成分のヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合しているリンカーによって結合した治療剤成分およびカンナビノイド成分を含む。一部の実施形態では、ヒドロキシ基は、「芳香族ヒドロキシ基」、すなわち芳香族炭化水素に直接結合したヒドロキシ基である。一部の実施形態では、ヒドロキシ基は、「脂肪族ヒドロキシ基」、すなわち芳香環の一部分ではない炭素に結合したヒドロキシ基である。
一部の実施形態では、コンジュゲート分子は、ただ1つの治療剤成分を含有する。他の実施形態では、例えば、カンナビノイド成分が、少なくとも2つのヒドロキシ基、または少なくとも1つのヒドロキシ基および少なくとも1つのカルボン酸基、または少なくとも2つのカルボン酸基を有する場合、コンジュゲート分子は、2つまたはそれより多い治療剤成分を含有することができ、これらは同一でも異なっていてもよい。
治療剤成分がリンカーを介して結合している一部の実施形態では、2つまたはそれより多いリンカーは、同一でも異なっていてもよく、独立して、2つまたはそれより多い治療剤成分は、同一でも異なっていてもよい。また、独立して、カンナビノイド成分が2つまたはそれより多いヒドロキシ基を含有する場合、2つもしくはそれより多いヒドロキシ基は、脂肪族であり得るか、または2つもしくはそれより多いヒドロキシ基は、芳香族であり得るか、または、例えば、第1のヒドロキシ基は、脂肪族であり得、第2のヒドロキシ基は、芳香族であり得る。
下記の特定の種類のリンカーを使用する一部の実施形態では、コンジュゲート分子は、単一のリンカーに両方とも結合している2つの治療剤成分を含有することができる。2つの治療剤成分は、同一でも異なっていてもよい。
一部の実施形態では、コンジュゲート分子は、追加のカンナビノイド成分を含有することができる。
カンナビノイド成分
カンナビノイド成分
カンナビノイド成分は、単離もしくは合成のいずれかがなされた天然に存在する分子、または天然に存在する分子の修飾されたものにより提供され得る。例えば、Morales et al., Frontiers in Pharmacology June 2017 review, 1-18を参照のこと。
カンナビノイドの例としては、限定されないが、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソールが挙げられる。
カンナビゲロールの例としては、カンナビゲロール酸(CBGA)、カンナビゲロール酸モノメチルエーテル(CBGAM)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(monomethyleither)(CBGM)、カンナビゲロバリン酸(CBGVA)、およびカンナビゲロバリン(CBGV)が挙げられる。
カンナビクロメンの例としては、カンナビクロメン酸(CBC)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビクロムバリン酸(CBCVA)、およびカンナビクロムバリン(CBCV)が挙げられる。
カンナビジオールの例としては、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオールモノメチルエーテル(CBDM)、カンナビジオール-C4(CBD-C4)、カンナビジバリン酸(CBDVA)、カンナビジバリン(CBDV)、およびカンナビジオルコール(cannabidiorcol)(CBD-C1)が挙げられる。
テトラヒドロカンナビノールの例としては、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール酸A(THCA-A)、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール酸B(THCA-B)、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(THC)、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール酸-C4(THCA-C4)、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール-C4(THC-C4)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)、Δ-9-テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、Δ-9-テトラヒドロカンナビオルコール酸(THCA-C1)、Δ-9-テトラヒドロカンナビオルコール(THC-C1)、Δ-7-cis-テトラヒドロカンナビバリン、Δ-8-テトラヒドロカンナビノール酸(Δ8-THCA)、およびΔ-8-テトラヒドロカンナビノール(Δ8-THC)が挙げられる。
カンナビシクロールの例としては、カンナビシクロール酸(CBLA)、カンナビシクロール(CBL)、およびカンナビシクロバリン(CBLV)が挙げられる。
カンナビエルソインの例としては、カンナビエルソイン酸A(CBEA-A)、カンナビエルソイン酸B(CBEA-B)、およびカンナビエルソイン(CBE)が挙げられる。
カンナビノールおよびカンナビノジオールの例としては、カンナビノール酸(CBNA)、カンナビノール(CBN)、カンナビノール-C4(CBN-C4)、カンナビバリン(CBV)、カンナビノール-C2(CBN-C2)、カンナビオルコール(CBN-C1)、カンナビノジオール(CBND)、およびカンナビノジバリン(CBVD)が挙げられる。
カンナビトリオールの例としては、カンナビトリオール(CBT)、10-エトキシ-9-ヒドロキシ-Δ-6a-テトラヒドロカンナビノール、カンナビトリオールバリン(CBTV)、およびエトキシ-カンナビトリオールバリン(CBTVE)が挙げられる。
カンナビフランとしては、デヒドロカンナビフラン(DCBF)およびカンナビフラン(CBF)が挙げられる。
他のカンナビノイドの例としては、カンナビクロマノン(CBCN)、10-オキソ-Δ-6a-テトラヒドロカンナビノール(OTHC)、カンナビリプソール(CBR)、およびトリヒドロキシ-Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(triOH-THC)が挙げられる。
カンナビノイドコンジュゲート成分は、1つまたは複数の不斉中心を有することができ、したがって、異性体の混合物(例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物)、または鏡像異性体的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態のいずれかとして調製することができる。このような形態としては、限定されないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体が挙げられる。コンジュゲート分子はまた、アルケンを含み得、したがって、二重結合異性体の混合物、または独立してEもしくはZ異性体のいずれかの、いずれかとして調製することができる。カンナビノイドコンジュゲート成分の同位体バリアントもまた調製することができる。
I型コンジュゲート分子
I型コンジュゲート分子
上述の通り、I型コンジュゲート分子は、式:
(式中、CBNCは、カンナビノイド成分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合した治療剤成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分であり、Lccは、CBNCリンカーであり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分である。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である)
を有する。
を有する。
I型コンジュゲート分子では、B、La、Lcc、およびAは、上で定義された通りである。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
mが少なくとも2である実施形態では、カンナビノイド成分の各々は、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLcの各々は、同一でも異なっていてもよい。
nが少なくとも2である実施形態では、活性剤成分の各々は、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLaの各々は、同一でも異なっていてもよい。
一部の実施形態では、nは、0であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30である。
一部の実施形態では、nは、1であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29である。
一部の実施形態では、nは、2であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28である。
一部の実施形態では、nは、3であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27である。
一部の実施形態では、nは、4であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26である。
一部の実施形態では、nは、5であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25である。
一部の実施形態では、nは、6であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24である。
一部の実施形態では、nは、7であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23である。
一部の実施形態では、nは、8であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22である。
一部の実施形態では、nは、9であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である。
一部の実施形態では、nは、10であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
一部の実施形態では、nは、11であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19である。
一部の実施形態では、nは、12であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
一部の実施形態では、nは、13であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17である。
一部の実施形態では、nは、14であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16である。
一部の実施形態では、nは、15であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。
一部の実施形態では、nは、16であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14である。
一部の実施形態では、nは、17であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13である。
一部の実施形態では、nは、18であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である。
一部の実施形態では、nは、19であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である。
一部の実施形態では、nは、20であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の実施形態では、nは、21であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である。
一部の実施形態では、nは、22であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
一部の実施形態では、nは、23であり、mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
一部の実施形態では、nは、24であり、mは、1、2、3、4、5、または6である。
一部の実施形態では、nは、25であり、mは、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、nは、26であり、mは、1、2、3、または4である。
一部の実施形態では、nは、27であり、mは、1、2、または3である。
一部の実施形態では、nは、28であり、mは、1または2である。
一部の実施形態では、nは、29である。これらの実施形態では、mは、1である。
Bが抗体である実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、「B-(La-A)」は、ADCである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
本開示は、以下の3種類のI型コンジュゲート分子を記載する:
i.I-A型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分に直接結合している。
ii.I-B型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分にリンカーを介して共有結合的に結合している。
iii.I-C型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数のβ-ラクタム抗生物質成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分にリンカーを介して共有結合的に結合している。
I-A型カンナビノイドコンジュゲート分子
i.I-A型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分に直接結合している。
ii.I-B型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分にリンカーを介して共有結合的に結合している。
iii.I-C型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数のβ-ラクタム抗生物質成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分にリンカーを介して共有結合的に結合している。
I-A型カンナビノイドコンジュゲート分子
I-A型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分に直接結合している。
一部の実施形態では、治療剤成分は、
から選択される構造を有するマイケルアクセプター成分であり、#は、カンナビノイド成分への共有結合部位を示し、
Rは、
(a)H、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(2)O、N、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、
(e)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)トリフルオロメチル、
(5)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(6)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(g)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
(h)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、
(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(i)(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる群から選択され、
R1およびR2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、ならびに
(d)R
からなる群から選択されるか、
あるいは
R1およびR2は、これらに結合される原子と共に、O、S、およびNから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、3~9員のシクロヘテロアルキルを形成し、前記シクロヘテロアルキルは、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(c)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(d)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびに
R3、R3a、およびR3bは、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(1)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、フェニル
から選択される。
Rは、
(a)H、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(2)O、N、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、
(e)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)トリフルオロメチル、
(5)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(6)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(g)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(i)(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる群から選択され、
R1およびR2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、ならびに
(d)R
からなる群から選択されるか、
あるいは
R1およびR2は、これらに結合される原子と共に、O、S、およびNから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、3~9員のシクロヘテロアルキルを形成し、前記シクロヘテロアルキルは、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(c)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(d)群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびに
R3、R3a、およびR3bは、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(1)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(2)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、フェニル
から選択される。
I-B型コンジュゲート分子は、カンナビノイドコンジュゲート成分を含み、1つまたは複数の治療剤成分は、1つまたは複数のカンナビノイド成分にリンカーを介して共有結合的に結合している。
一部の実施形態では、治療剤成分は、以下に示すような「I-B型リンカー」を介してカンナビノイド成分に結合される。
[式中、
は、(Ib)型リンカーを治療剤成分に結合させる結合を示し、#は、カンナビノイド成分への共有結合部位を示し、
Y、Y1、およびY2は、独立して、不在であるか、またはY、Y1、およびY2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(4)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(e)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族、ならびに
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、6、7、または8個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から選択される、1、2、3、4、5、もしくは6個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C24直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から選択され、
Arは、
(a)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、あるいは
(b)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族
のいずれかであり、
Re、Rf、およびRgは、独立して、上で定義された通りのRである]
Y、Y1、およびY2は、独立して、不在であるか、またはY、Y1、およびY2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(4)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(e)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族、ならびに
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、6、7、または8個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から選択される、1、2、3、4、5、もしくは6個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C24直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から選択され、
Arは、
(a)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、あるいは
(b)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族
のいずれかであり、
Re、Rf、およびRgは、独立して、上で定義された通りのRである]
一部の実施形態では、治療剤成分は、
であり、Raは、上で定義された通りであり、Rbは、Rまたは-PS(NRc1Rc2)であり、Rc1およびRc2は、独立して、C1~C6直鎖もしくは分岐アルキルまたはC1~C6シクロアルキルであり、Rは、上で定義された通りである。
一部の実施形態では、治療剤成分は、
であり、Rdは、
(a)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換される、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換される、フェニル
である。
(a)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換される、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換される、フェニル
である。
ジクロフェナク成分を含むコンジュゲートは、単独で、または例えば、ジクロフェナク含有製品、例えば、MOBIZOX(登録商標)(ジクロフェナク、パラセタモール、およびクロゾキサゾン)、SOLARAZE(登録商標)(ジクロフェナクナトリウム)、VOLTAREN(登録商標)(ジクロフェナクナトリウム)、VOLITRA(登録商標)(ベンジルアルコール、カプサイシン、ジクロフェナクジエチルアミン、アマニ油、メントール、サリチル酸メチル)、VOLITRA(登録商標)MR(ジクロフェナク、チオコルチコシド)、VOLITRA(登録商標)PLUS(ジクロフェナクジエチルアミン(diclofenac dethylamine)、アマニ油、サリチル酸メチル、メントール、ユーカリ油)、VOLITRA(登録商標)S(ジクロフェナクナトリウムip、セラチオペプチダーゼ)、FLEXURA(登録商標)D(ジクロフェナクカリウムbp、メタキサロン)、MOBISWIFT(登録商標)D(ジクロフェナク、メトキソロン(methoxolone))、THIOACT(登録商標)D(チオコルチコシド(thiocochicoside)、ジクロフェナクナトリウムip)の一部として投与され得る。
一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、治療剤成分は、エベロリムス(例えば、ZORTRESS(登録商標)、AFINITOR DISPERZ(登録商標)、AFINITOR(登録商標))またはエベロリムスのアナログ:
である。
一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エベロリムス成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造:
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、スニチニブ成分は、構造
を有する。
ダクラタスビルは対称性薬物であるので、多くの多重コンジュゲート構造が想定され、最大で少なくとも4つのカンナビノイド成分が親薬物に結合する。一部の実施形態では、ダクラタスビル成分は、任意の組合せにおいて、以下に図示される部位(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、および(f)のうちの1つまたは複数で結合したカンナビノイド成分を有する。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)および部位(b)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)および部位(c)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、および部位(c)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(c)、および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(c)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(c)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(d)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(d)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(a)、部位(b)、部位(c)、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)および部位(c)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(b)、部位(c)、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)および部位(d)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)、部位(d)、および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)、部位(d)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(c)、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(d)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(d)および部位(e)で結合している。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(d)および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(d)、部位(e)、および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(e)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(e)および部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、部位(f)で結合している。
一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、エトポシド成分は、構造
を有する。
アタザナビルのいずれかまたは両方のカルバメートは、OH基、または潜在的にNHヒドラジニル基に加えて、カンナビノイド成分に結合することができる。一部の実施形態では、アタザナビル成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、アタザナビル成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、アタザナビル成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、アタザナビル成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、アタザナビル成分は、構造
を有する。
一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。一部の実施形態では、ダサチニブ成分は、構造
を有する。
I-C型コンジュゲート分子中のカンナビノイドコンジュゲート成分は、「β-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分」であり、β-ラクタム抗生物質成分は、I-C型リンカーを介して、カンナビノイド成分のヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している。
本開示で使用される「β-ラクタム抗生物質」は、4員のラクタム環(β-ラクタム)を含有し、抗菌性活性を有する分子である。本開示で使用される「β-ラクタム抗生物質成分」は、β-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分に存在し、リンカーに共有結合している、β-ラクタム抗生物質の部分である。
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、その3位でカンナビノイドコンジュゲート成分のI-C型リンカーに共有結合している。これらの実施形態の一部では、β-ラクタム抗生物質成分は、セフェム成分である。これらの実施形態の一部では、β-ラクタム抗生物質成分は、カルバセフェム成分である。これらの実施形態の一部では、β-ラクタム抗生物質成分は、ペネム成分である。これらの実施形態の一部では、β-ラクタム抗生物質成分は、カルバペネム成分である。
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、その2位で第1のカンナビノイド成分のI-C型リンカーに共有結合したモノバクタム成分である。
いくつかのβ-ラクタム抗生物質は、β-ラクタム抗生物質成分を提供するのに使用することができる。
セフェムおよびカルバセフェム
セフェムおよびカルバセフェム
セフェム成分は、限定されないが、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファログリシン、セファセトリル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファトリジン、セファクロル、セフォテタン、セファマイシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム(cefuorixime)、セフロキシムアキセチル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフブペラゾン、セフゾナム、セフメタゾール、セフィキシム、セフトリアキソン(ceftriazxone)、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム(cefminoxime)、セフォタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフォジジム、セフピミゾール、セフスロジン、セフテラム セフチオレン、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロル、セフチオフル、セフキノム、およびセフォベシンを含む、様々なセフェムのいずれかにより提供され得る。また、例えば、米国特許第9,751,894号;米国特許第7,696,354号;米国特許第6,150,351号を参照のこと。
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、カルバセフェム成分である。本開示で使用される場合、「カルバセフェム成分」は、以下で図示するように、分子の3位に通常は存在する置換基が存在しないカルバセフェムである。
カルバセフェムとしては、限定されないが、ロラカルベフが挙げられる。また、例えば、米国特許第8,445,476号、米国特許第4,980,348号を参照のこと。
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、構造式(A):
(式中、Xは、S、C、またはOであり、R2aは、第1のセフェムの側鎖または第1のカルバセフェムの側鎖であり、R2bは、Hまたは-OCH3である)
内にある。セフェム側鎖は、例えば以下を含む。
カルバセフェム側鎖は、例えば以下を含む。
ペネムおよびカルバペネム
内にある。セフェム側鎖は、例えば以下を含む。
ペネムとしては、限定されないが、ファロペネムおよびリチペネムが挙げられる。また、米国特許第6,271,222号;米国特許第5,757,583号を参照のこと。
他の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、カルバペネム成分である。本開示で使用される場合、「カルバペネム成分」は、以下で図示するように、分子の3位に通常は存在する置換基が存在しないカルバペネムである。
カルバペネムとしては、限定されないが、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、およびパニペネムが挙げられる。また、米国特許第9,937,151号;米国特許第8,318,716号を参照のこと。
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、構造式(B):
(式中、Wは、SまたはCであり、R2cは、第1のペネムの側鎖または第1のカルバペネムの側鎖であり、WがCである場合、R2dは、H、-CH3、またはフェニルであり、フェニルは、必要に応じて、ハロゲン化物、トリフルオロメチル、1、2、3、4、5、6、7、8、または9個のフッ素原子で必要に応じて置換されているC1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに、O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、1、2、3、4、5、6、7、8、または9個のフッ素原子で必要に応じて置換されているC1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個の基で置換されている)
内にある。
内にある。
一部の実施形態では、Rdは、β-メチルである。
モノバクタム
モノバクタム
一部の実施形態では、β-ラクタム抗生物質成分は、モノバクタム成分である。本開示で使用される場合、「モノバクタム成分」は、以下の例で図示するように、分子の2位に通常は存在する置換基が存在しないモノバクタムである。
モノバクタムとしては、限定されないが、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、およびノカルジシンAが挙げられる。また、例えば、米国特許第9,174,978号を参照のこと。
β-ラクタム抗生物質成分とカンナビノイド成分とを接続するのに使用されるI-C型リンカーは、典型的には、2~10原子の長さであり、β-ラクタム抗生物質がその生物学的標的に係合する場合にカンナビノイドの放出を促進するように、官能化される。β-ラクタム抗生物質成分がセフェム、カルバセフェム、ペネム、またはカルバペネムにより提供される場合、リンカーは、β-ラクタム抗生物質成分の3位に共有結合しており、例えば:
である。
様々なリンカーは、I-C型カンナビノイドコンジュゲート成分で使用することができ、エーテル、アセタール、アルケン、プロペニルアミン、カルバメート、カーボネート、キサンテート、アミナール、プロペニルカルバメート、プロペニルチオカルバメート、プロペニルカーボネート、プロペニルチオカーボネート、S-アルキルチオカーボネート、チオカルバメート、チオカーボネート、およびチオヘミアセタールエーテルが含まれる。
β-ラクタム抗生物質成分がセフェム、カルバセフェム、ペネム、またはカルバペネムにより提供される場合、I-C型リンカーは、以下で示すリンカーの群から選択され得る(「群ABのリンカー」)。
(式中、#は、カンナビノイド成分のOHから酸素原子への共有結合部位を示し、##は、エステル、アミド、およびチオエステルなどの場合、カルボン酸担持カンナビノイド成分のカルボニル成分の炭素原子への共有結合部位を示し、
は、リンカーがβ-ラクタム抗生物質成分に共有結合している結合を示し、Tは、不在であるか、または-CH2、-CHCH3、もしくは-CH-フェニルであり、
Zは、CR1AR2Aであり、ならびにR1AおよびR2Aは、独立して、Rである)
Zは、CR1AR2Aであり、ならびにR1AおよびR2Aは、独立して、Rである)
β-ラクタム抗生物質成分がモノバクタムにより提供される場合、β-ラクタム抗生物質成分がカンナビノイド成分に共有結合するI-C型リンカーは、以下で示すリンカーの群から選択され得る(「群Cのリンカー」)。
(式中、#、##、Z、およびRは、群ABのリンカーについて定義された通りである)
カンナビノイド成分が、少なくとも2つのヒドロキシ基、少なくとも1つのヒドロキシ基および少なくとも1つのカルボン酸基、または少なくとも2つのカルボン酸基を有する、一部の実施形態では、第2のβ-ラクタム抗生物質成分は、コンジュゲート分子が、第1のリンカーおよび第2のリンカーによってカンナビノイド成分にそれぞれ共有結合した、第1のβ-ラクタム抗生物質成分および第2のβ-ラクタム抗生物質成分を含有するように、第2のリンカーによって第2のヒドロキシ基に共有結合することができる。
一部の実施形態では、第1のβ-ラクタム抗生物質成分は、セフェム成分である。一部の実施形態では、第1のβ-ラクタム抗生物質成分は、カルバセフェム成分である。一部の実施形態では、第1のβ-ラクタム成分は、ペネム成分である。一部の実施形態では、第1のβ-ラクタム成分は、カルバペネム成分である。一部の実施形態では、第1のβ-ラクタム成分は、モノバクタム成分である。これらの実施形態のいずれかでは、第2のβ-ラクタム抗生物質成分は、カルバペネム成分、セフェム成分、カルバセフェム成分、またはモノバクタム成分であり得る。すなわち、2つのβ-ラクタム抗生物質成分は、任意の組合せにおいて、同一でも異なっていてもよい。
また、第1および第2のリンカーは、同一でも異なっていてもよい。一部の実施形態では、第1および第2のリンカーは、独立して、群ABのリンカーから選択される。一部の実施形態では、第1および第2のリンカーは、独立して、群Cのリンカーから選択される。一部の実施形態では、第1のリンカーは、群ABのリンカーから選択され、第2のリンカーは、群Cのリンカーから選択される。
I-C型カンナビノイドコンジュゲート成分の例
I-C型カンナビノイドコンジュゲート成分の例
セフェム、カルバセフェム、ペネム、カルバペネム、およびベータ-メチルカルバペネム成分を含むI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分の例を、以下に示す。簡略化のために、図示されるカンナビノイド成分は、単一のβ-ラクタム抗生物質に共有結合的に結合したカンナビジオール成分である。各場合で、「R3A」は、セフェムまたはカルバセフェムの側鎖であり、「R3B」は、ペネムまたはカルバペネムの側鎖であり、*は、リンカーLccへの結合点を示す。
エーテル結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
アセタール結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
アルケン結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
プロペニルアミン結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
カルバメート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
カーボネート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
キサンテート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
アミナール結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
プロペニルカルバメート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
プロペニルチオカルバメート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
プロペニルカーボネート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
プロペニルチオカーボネート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
チオカルバメート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
S-アルキルチオカーボネート結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
チオヘミアセタール結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
エーテル結合を伴うI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分:
モノバクタム成分を含むI-C型カンナビノイドコンジュゲート成分の例を、以下に示す。簡略化のために、カンナビノイド成分は、単一のアズトレオナム成分に共有結合的に結合したカンナビジオール成分であり、*は、リンカーLccへの結合点を示す。
II型コンジュゲート分子
一部の実施形態では、コンジュゲート分子は、式:
(式中、PCANは、白金複合体抗新生物剤成分であり、Lpcは、下記のようなPCANリンカーであるが、存在しない場合もあり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分である)
を有する。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である。
を有する。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である。
II型コンジュゲート分子では、B、La、およびAは、上で定義された通りである。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
mが少なくとも2である実施形態では、カンナビノイドコンジュゲート成分の各々は、独立して、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLccの各々は、同一でも異なっていてもよい。
nが少なくとも2である実施形態では、活性剤成分の各々は、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLaの各々は、同一でも異なっていてもよい。
mが少なくとも2である実施形態では、白金複合体抗新生物剤成分の各々は、独立して、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLpcの各々は、同一でも異なっていてもよい。
一部の実施形態では、nは、0であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30である。
一部の実施形態では、nは、1であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29である。
一部の実施形態では、nは、2であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28である。
一部の実施形態では、nは、3であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27である。
一部の実施形態では、nは、4であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26である。
一部の実施形態では、nは、5であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25である。
一部の実施形態では、nは、6であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24である。
一部の実施形態では、nは、7であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23である。
一部の実施形態では、nは、8であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22である。
一部の実施形態では、nは、9であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である。
一部の実施形態では、nは、10であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
一部の実施形態では、nは、11であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19である。
一部の実施形態では、nは、12であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
一部の実施形態では、nは、13であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17である。
一部の実施形態では、nは、14であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16である。
一部の実施形態では、nは、15であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。
一部の実施形態では、nは、16であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14である。
一部の実施形態では、nは、17であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13である。
一部の実施形態では、nは、18であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である。
一部の実施形態では、nは、19であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である。
一部の実施形態では、nは、20であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の実施形態では、nは、21であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である。
一部の実施形態では、nは、22であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
一部の実施形態では、nは、23であり、mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
一部の実施形態では、nは、24であり、mは、1、2、3、4、5、または6である。
一部の実施形態では、nは、25であり、mは、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、nは、26であり、mは、1、2、3、または4である。
一部の実施形態では、nは、27であり、mは、1、2、または3である。
一部の実施形態では、nは、28であり、mは、1または2である。
一部の実施形態では、nは、29である。これらの実施形態では、mは、1である。
Bが抗体である実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、「B-(La-A)」は、ADCである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
白金複合体抗新生物剤(PCAN)成分
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
白金複合体抗新生物剤(PCAN)成分
白金複合体は、脱離および非脱離リガンドに複合体化される中心白金原子を含む。「非脱離リガンド成分」は、単一の(二座または三座)非脱離リガンドであり得るか、または2もしくは3個の個々の非脱離リガンドであり得る。「脱離リガンド成分」は、1もしくは2個の個々のリガンドであり得るか、または二座脱離リガンドであり得る。
Pt(II)およびPt(IV)複合体抗新生物剤の両方は、当該技術分野において周知である。商業的使用における薬剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびサトラプラチンを含む。以下で図示する通り、これらの薬剤は、1または2個の脱離リガンド(丸印)と中心白金原子との間の結合を犠牲にしてDNAをアルキル化することにより作用する。
(II)型のコンジュゲート分子に存在する白金複合体抗新生物剤成分(「PCAN成分」)は、脱離リガンドまたはアキシャルリガンドのいずれかとして少なくとも1つのカンナビノイドリガンドを含む。薬剤が細胞に入った後、カンナビノイドリガンドは、カンナビノイドとして放出され、次いで、カンナビノイドは、追加の治療利益を提供することができる。これらの利益としては、限定されないが、抗腫瘍活性(Massi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 838-45, e-pub 2003;Guindon & Hohmann, Br. J. Pharmacol. 163, 1447-63, 2011;Borrelli et al., Carcinogenesis 35, 2787-97, 2014;McAllister et al., J. Neuroimmune Pharmacol. 10, 255-67, 2015)および腫瘍進行の阻害(Velasco et al., Nat. Rev. Cancer 12, 436-44, 2012)が挙げられる。
以下により詳細に記載する通り、カンナビノイドは、脱離リガンドとして中心白金原子に、またはアキシャルリガンドとしてPt(IV)複合体に対して結合することができる。様々な実施形態では、Pt(II)PCAN成分は、1つの脱離リガンドの代わりに、または2つの脱離リガンドの各々の代わりに、カンナビノイドを組み込むことができる。様々な実施形態では、Pt(IV)PCAN成分は、1つのアキシャルリガンドの代わりに、または2つのアキシャルリガンドの各々の代わりに、カンナビノイドを組み込むことができる。加えて、Pt(IV)PCAN成分は、1つの脱離リガンドの代わりに、または2つの脱離リガンドの各々の代わりに、カンナビノイドを組み込むことができる。ゆえに、Pt(II)PCAN成分は、1または2個のカンナビノイドを組み込み、放出することができ、Pt(IV)PCAN成分は、1、2、3、または4個のカンナビノイドを組み込み、放出することができる。2つまたはそれより多いカンナビノイドを組み込む任意の特定のPCAN成分では、カンナビノイドは、同一でも異なっていてもよい。
以下の記載では、脱離リガンド、非脱離リガンド成分、またはアキシャルリガンドがPCAN成分の実施形態で特定されない場合は常に、このようなリガンドは、任意の白金複合体抗新生物剤のリガンドであり得る。例えば、Kozubik et al., Metal-Based Drugs, Volume 2008, Article ID 417897, 2008;Johnstone et al., Chem. Rev. 116, 3436-86, 2016;Intini et al., Inorg. Chem. 56, 1483-97, 2017;Neumann et al., ChemMedChem. 2014 Jun;9(6):1150-3, 2014;Tolan et al., Appl. Organometal Chem. 33:e4763, 2019;Jia et al., Molecules 24, 581, 2019;Zhou et al., Chem. Commun. 54, 2788-91, 2018;Li et al., Bioinorganic Chemistry and Applications Volume 2018, Article ID 8276139;Ndagi et al., Drug Design, Development and Therapy 11, 599-616, 2017;Monroe et al., 2018;米国特許第7,268,244号;米国特許第7,759,488号;米国特許第9,227,991号;米国特許第9,593,139号;米国特許第9,771,387号;米国特許第10,053,478号を参照のこと。
簡略化のために、PCAN成分は、任意の立体化学を示すことなく、本開示に示される。しかし、カンナビノイドおよび白金複合体の両方が、様々な立体化学を呈することは周知である。本開示では、別段示されない限り、任意の特定のPCAN成分構造は、PCAN成分に組み込まれるカンナビノイドリガンドの異性体を含む、すべての可能な異性体を含む。
加えて、以下の構造例における任意の特定の脱離リガンド、非脱離リガンド、またはカンナビノイドリガンドの使用は、簡略化のためであり、開示されるPCAN成分のリガンドのいずれかを限定することを意図していない。
カンナビノイドリガンド
カンナビノイドリガンド
カンナビノイドリガンドは、カンナビノイド脱離リガンドまたはカンナビノイドアキシャルリガンドのいずれかであるが、カンナビノイドが中心白金原子に、直接またはリンカーを介してのいずれかで結合することができるヒドロキシ基(芳香族または脂肪族)またはカルボキシル基を含有する任意のカンナビノイドにより提供することができる。カンナビノイドは、単離もしくは合成のいずれかがなされた天然に存在する分子、または天然に存在する分子の修飾されたものであり得る。例えば、Morales et al., Frontiers in Pharmacology June 2017 review, 1-18を参照のこと。
カンナビノイドの例としては、限定されないが、カンナビノイド成分に関連して上述のカンナビノイドが挙げられる。
カンナビノイド脱離リガンドを含むPCAN成分
カンナビノイド脱離リガンドを含むPCAN成分
一部の実施形態では、PCAN成分は、(a)中心白金原子、(b)非脱離リガンド成分、および(c)脱離リガンド成分を含み、この脱離リガンド成分は、(i)第1のカンナビノイドリガンドの第1のヒドロキシ基または(ii)第1のカンナビノイドリガンドの第1のカルボキシ基の、酸素原子を介して中心白金原子に結合した、第1のカンナビノイド脱離リガンドを含む。非限定例を以下に示しており、*は、リンカーLpcへの結合点を示す。
一部の実施形態では、脱離リガンド成分は、第2のカンナビノイドリガンド(「第2のカンナビノイド脱離リガンド」)を含む。第1および第2のカンナビノイド脱離リガンドは、同一でも異なっていてもよい。非限定例を以下に示しおり、*は、リンカーLpcへの結合点を示す。
一部の実施形態では、PCAN成分は、(d)第1のアキシャルリガンドおよび第2のアキシャルリガンドをさらに含む。これらの実施形態の非限定例を以下に示しおり、●は、アキシャルリガンドを表し、*は、リンカーLpcへの結合点を示す。
一部の実施形態では、カンナビノイド脱離リガンドは、リンカーにより中心白金原子に結合する。以下に記載するリンカーでは、**は、カンナビノイド脱離リガンドの結合点であり、***は、中心白金原子への結合点である。一部の実施形態では、第1のカンナビノイド脱離リガンドは、リンカーにより中心白金原子に接続する。一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイド脱離リガンドは、リンカーにより中心白金原子に接続する。リンカーは、同一でも異なっていてもよく、以下に記載される。
一部の実施形態では、リンカーは、
であり、
(a)Rq、Rr、Rs、およびRtは、独立して、(i)H、(ii)C1~C6直鎖または分岐アルキル、(iii)O、S、およびNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するC1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、(iv)C3~C6シクロアルキル、(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する3~9員のシクロヘテロアルキル、(vi)フェニル、ならびに(vii)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロ芳香族からなる群から選択されるか、あるいは
(b)Rq、Rr、Rs、およびRtの任意の2つが、独立して、(i)C1~C6直鎖もしくは分岐アルキルまたは(ii)O、S、およびNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するC1~C6直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである場合、Rq、Rr、Rs、およびRtのうちのこれらの2つは、これらに結合される炭素と共に、3~6員環を形成する。
(a)Rq、Rr、Rs、およびRtは、独立して、(i)H、(ii)C1~C6直鎖または分岐アルキル、(iii)O、S、およびNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するC1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、(iv)C3~C6シクロアルキル、(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する3~9員のシクロヘテロアルキル、(vi)フェニル、ならびに(vii)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロ芳香族からなる群から選択されるか、あるいは
(b)Rq、Rr、Rs、およびRtの任意の2つが、独立して、(i)C1~C6直鎖もしくは分岐アルキルまたは(ii)O、S、およびNから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するC1~C6直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである場合、Rq、Rr、Rs、およびRtのうちのこれらの2つは、これらに結合される炭素と共に、3~6員環を形成する。
一部の実施形態では、PCAN成分は、(a)中心白金原子、(b)非脱離リガンド成分、(c)脱離リガンド成分、ならびに、(d)第1のアキシャルリガンドおよび第2のアキシャルリガンドを含む。これらの実施形態では、少なくとも第1のアキシャルリガンドは、(i)第1のカンナビノイドリガンドの第1のヒドロキシ基または(ii)第1のカンナビノイドリガンドの第1のカルボキシ基の、酸素原子を介して中心白金原子に結合した、第1のカンナビノイドリガンド(「第1のカンナビノイドアキシャルリガンド」)である。一部の実施形態では、第1および第2のアキシャルリガンドは、(i)第1もしくは第2のカンナビノイドリガンドのヒドロキシ基または(ii)第1もしくは第2のカンナビノイドリガンドのカルボキシ基の、酸素原子を介して中心白金原子に結合した、独立して選択されたカンナビノイドリガンドである。一部の実施形態では、脱離リガンドのうちの1つまたは両方は、上述のようにカンナビノイド脱離リガンドである。一部の実施形態では、脱離リガンド成分は、二座脱離リガンドである。
以下の非限定例では、簡略化のために、各カンナビノイドアキシャルリガンドは、カンナビジオールアキシャルリガンドである。
は、各々カンナビノイド脱離リガンドを表し、これらは同一でも異なってもよく、*は、リンカーLpcへの結合点である。
一部の実施形態では、アキシャルカンナビノイドリガンドは、リンカーにより中心白金原子に結合する。以下に記載するリンカーでは、**は、カンナビノイドアキシャルリガンドの結合点であり、***は、中心白金原子への結合点である。一部の実施形態では、第1のカンナビノイドアキシャルリガンドは、リンカーにより中心白金原子に接続する。一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイドアキシャルリガンドは、リンカーにより中心白金原子に接続する。リンカーは、同一でも異なっていてもよく、以下に記載される。
以下の非限定例では、簡略化のために、各カンナビノイドアキシャルリガンドは、カンナビジオールアキシャルリガンドである。
は、各々カンナビノイド脱離リガンドを表し、これらは同一でも異なっていてもよく、*は、リンカーLpcへの結合点を示す。
非脱離リガンド成分
一部の実施形態では、PCAN成分の非脱離リガンド成分は、例えばピリプラチンおよびフェナントリプラチンにより図示されるような、第1の非脱離リガンド、第2の非脱離リガンド、および第3の非脱離リガンドである。
一部の実施形態では、非脱離リガンドまたはアキシャルリガンドは、生物活性部分を含むように修飾されて、例えば、PCAN成分の薬物動態学的特性を改変するか、標的化機能を提供するか、または追加の治療効果を提供する。生物活性部分としては、限定されないが、ステロイド単位、炭水化物、胆汁酸、ペプチド(例えばネトロプシン、ジスタマイシン)、およびフォレート単位のような標的化リガンド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、p53アゴニスト、アルキル化剤、非ステロイド性抗炎症複合体、ならびにアダマンチルアミンが挙げられる。例えば、Johnstone et al., Chem. Rev. 116, 3436-86, 2016;Li et al., Bioinorganic Chemistry and Applications Volume 2018, Article ID 8276139;Kozubik et al., Metal-Based Drugs, Volume 2008, Article ID 417897を参照のこと。
異性体
異性体
上述の通り、白金複合体は、様々な形態の立体異性を呈する。一部の実施形態では、PCAN成分は、シス異性体である。一部の実施形態では、PCAN成分は、トランス異性体である。一部の実施形態では、PCAN成分は、λ立体異性体である。一部の実施形態では、PCAN成分は、δ立体異性体である。
III型コンジュゲート分子
III型コンジュゲート分子
III型コンジュゲート分子は、式:
(式中、CBNは、カンナビノイド成分であり、Lcは、カンナビノイド成分リンカーであり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分である)
を有する。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である。
を有する。Bが抗体である実施形態では、mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30である。
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
mが少なくとも2である実施形態では、カンナビノイド成分の各々は、同一でも異なってもよく、独立して、リンカーLcの各々は、同一でも異なってもよい。
nが少なくとも2である実施形態では、活性剤成分の各々は、同一でも異なってもよく、独立して、リンカーLaの各々は、同一でも異なってもよい。
一部の実施形態では、nは、0であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30である。
一部の実施形態では、nは、1であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29である。
一部の実施形態では、nは、2であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28である。
一部の実施形態では、nは、3であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27である。
一部の実施形態では、nは、4であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26である。
一部の実施形態では、nは、5であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25である。
一部の実施形態では、nは、6であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24である。
一部の実施形態では、nは、7であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23である。
一部の実施形態では、nは、8であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22である。
一部の実施形態では、nは、9であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21である。
一部の実施形態では、nは、10であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
一部の実施形態では、nは、11であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19である。
一部の実施形態では、nは、12であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
一部の実施形態では、nは、13であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17である。
一部の実施形態では、nは、14であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16である。
一部の実施形態では、nは、15であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15である。
一部の実施形態では、nは、16であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14である。
一部の実施形態では、nは、17であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13である。
一部の実施形態では、nは、18であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12である。
一部の実施形態では、nは、19であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である。
一部の実施形態では、nは、20であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の実施形態では、nは、21であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である。
一部の実施形態では、nは、22であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、または8である。
一部の実施形態では、nは、23であり、mは、1、2、3、4、5、6、または7である。
一部の実施形態では、nは、24であり、mは、1、2、3、4、5、または6である。
一部の実施形態では、nは、25であり、mは、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、nは、26であり、mは、1、2、3、または4である。
一部の実施形態では、nは、27であり、mは、1、2、または3である。
一部の実施形態では、nは、28であり、mは、1または2である。
一部の実施形態では、nは、29である。これらの実施形態では、mは、1である。
Bが抗体である実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、「B-(La-A)」は、ADCである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-A型コンジュゲート分子
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-A型コンジュゲート分子
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
mが少なくとも2である実施形態では、カンナビノイド成分の各々は、同一でも異なっていてもよく、独立して、リンカーLcの各々は、同一でも異なっていてもよい。
Bが抗体である実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-B型コンジュゲート分子
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-B型コンジュゲート分子
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
一部の実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-C型コンジュゲート分子
III-C型コンジュゲート分子
一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビゲロールにより提供される。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-D型コンジュゲート分子
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
III-D型コンジュゲート分子
III-D型コンジュゲート分子は、式:
(式中、CBN1は、第1のカンナビノイド成分であり、Lc1は、第1のカンナビノイド成分リンカーであり、CBN2は、第2のカンナビノイド成分であり、Lc2は、第2のカンナビノイド成分リンカーであり、Bは、標的結合成分であり、Laは、活性成分リンカーであり、Aは、活性成分であり、m1およびm2は、各々少なくとも1である)
を有する。Bが抗体である実施形態では、m1およびm2は、独立して、1~30であり、nは、0~29であり、m1、m2、およびnの合計は、2~30である。
を有する。Bが抗体である実施形態では、m1およびm2は、独立して、1~30であり、nは、0~29であり、m1、m2、およびnの合計は、2~30である。
m1およびm2が各々1である一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイド成分は同一である。m1およびm2が各々1である一部の実施形態では、少なくとも第1および第2のカンナビノイド成分は異なる。
一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイド成分は、独立して、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、またはカンナビリプソールにより提供される。一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイド成分は、独立して、カンナビジオールにより提供される。一部の実施形態では、第1および第2のカンナビノイド成分は、独立して、カンナビゲロールにより提供される。
一部の実施形態では、少なくとも第1および第2のカンナビノイド成分は同一である。一部の実施形態では、少なくとも第1および第2のカンナビノイド成分は異なる。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、もしくは単鎖Fv(scFv)、またはそのエピトープ結合性断片である。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、またはIgYである。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a、IgG2)、IgG3、IgG4、IgA1、またはIgA2である。
一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
i.分化抗原群(CD)抗原、
ii.チェックポイント阻害剤、
iii.血管性標的抗原、
iv.ストローマ抗原、
v.細胞外基質抗原、
vi.循環する抗原、
vii.インターロイキン、
viii.インターロイキン受容体、
ix.増殖因子、
x.増殖因子受容体、
xi.薬物、
xii.接着分子、
xiii.腫瘍壊死因子、
xiv.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
xv.インスリン受容体、
xvi.受容体チロシンキナーゼ、
xvii.サイトカイン受容体、
xviii.トロポミオシン受容体キナーゼ、
xix.インテグリン、
xx.免疫グロブリン、または
xxi.感染性生物の抗原。
Bが抗体である一部の実施形態では、抗体は、以下のものに結合する:
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
i.CD2、CD3、CD4、CD11a、CD19、CD20、CD25(ILR2)、CD30、CD33、CD38、CD52、CD139、CD152(CTLA-4)、CD274(PD-L1)、もしくはCD319(SLAMF)からなる群から選択される抗原、
ii.PD-1およびPD-L1(CD274)からなる群から選択される抗原、
iii.PSMA、
iv.骨髄ストローマ抗原2、
v.CI、CIII、CIV、CV、LM、およびFNからなる群から選択される抗原、
vi.第IXa因子もしくは第X因子、
vii.IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-12、IL-17A、およびIL-23からなる群から選択される抗原、
viii.ILR2(CD25)、IL-4RA、IL-5RA、IL-6R、およびIL-17RAからなる群から選択される抗原、
ix.VEGFA、
x.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される抗原、
xi.ジゴキシンもしくはダビガトラン、
xii.EpCAM、
xiii.TNF-αもしくはTNF-β、
xiv.TRAIL-R1もしくはTRAIL-R2、
xv.IR、
xvi.FLT3、CSF-1R、KIT/SCFR、RON(SEA)、AXL(UFO)、MER、TYRO3、MUSK、RET、TIE1、DDR1、DDR2、ROR1、ROR2、ROS、LTL、ALK、KLG、およびRYKからなる群から選択される抗原、
xvii.I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体、CCR4、TGF-β受容体、およびアクチビン受容体からなる群から選択される抗原、
xviii.TRKA、TRKB、およびTRKCからなる群から選択される抗原、
xix.インテグリンα4、インテグリンα4β1、およびインテグリンα4β7からなる群から選択される抗原、
xx.IgE、
xxi.呼吸器合胞体ウイルス、Bacillus anthracis、およびClostridium difficileからなる感染性生物の群から選択される抗原、または
xxii.PSCK9、CGRPR、CRLR、RANKL、GP IIb/IIIa受容体、GD2、BLyS、C5、IRR、およびTAG72からなる群から選択される抗原。
一部の実施形態では、Lc1およびLc2の各々は、同じリンカーである。一部の実施形態では、Lc1およびLc2の各々は、異なるリンカーである。
合成方法
合成方法
開示されるコンジュゲート分子は、当該技術分野において周知である方法を使用して合成することができる。カンナビノイドコンジュゲート成分を合成するための方法の例は、以下の実施例で提供される。
薬学的に許容される塩
薬学的に許容される塩
開示されるコンジュゲート分子は、塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、薬物または医薬品として個体に投与され得る塩である。これらの塩は、例えば、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などのような有機酸と形成される、酸付加塩、(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機塩基と配位結合する場合に形成される塩を含む。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる例としては、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Jan; 66(1):1-19に列挙されるものが挙げられる。
医薬組成物
医薬組成物
医薬組成物は、上述のコンジュゲート分子のうちの1つもしくは複数、またはコンジュゲート分子の薬学的に許容される塩を、水または緩衝水溶液のような薬学的に許容されるビヒクルと共に含む。医薬組成物は、注射用水を使用して再構築される、例えば塩化ナトリウムおよびマンニトールを含有する凍結乾燥粉末として提供することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、シスおよびトランス異性体の両方を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、シス異性体のみを実質的に、またはトランス異性体のみを実質的に含む。医薬組成物は、関連の異性体が分光分析またはクロマトグラフィーのような従来の分析方法により測定される検出可能なレベル未満である場合、シス異性体「のみを実質的に」、またはトランス異性体のみを実質的に含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、λおよびδ立体異性体の両方を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、λ立体異性体のみを実質的に、またはδ立体異性体のみを実質的に含む。医薬組成物は、関連の立体異性体が分光分析またはクロマトグラフィーのような従来の分析方法により測定される検出可能なレベル未満である場合、λ立体異性体「のみを実質的に」、またはδ立体異性体のみを実質的に含む。
送達ビヒクル
送達ビヒクル
一部の実施形態では、医薬組成物は、コンジュゲート分子用の送達ビヒクルを含む。送達ビヒクルとしては、限定されないが、カーボンナノチューブ、カーボンナノ粒子、PEG化ナノサイズ酸化グラフェン、金ナノ粒子、ナノサイズ金属-有機物フレームワーク、ポリシロキサンを含むナノ粒子、ポリマーミセルナノ粒子、ブロックコポリマーミセルナノ粒子、およびリポソームが挙げられる。例えば、Johnstone et al., Chem. Rev. 116, 3436-86, 2016を参照のこと。
治療方法
治療方法
開示されるコンジュゲート分子は、どの治療剤成分(複数可)がコンジュゲート分子に含まれるかに依存する、様々な治療的使用を有する。本開示で使用される「処置する」とは、コンジュゲート分子が投与される障害または疾患の1つまたは複数の症状、例えば炎症または疼痛の進行を軽減または阻害することを意味する。
好適な投与経路としては、限定されないが、静脈内、腹腔内、腫瘍内、動脈内、血液脳関門破壊を伴う動脈内、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬、直腸、経膣、尿道、鼻腔内、皮下、および胸膜内が挙げられる。コンジュゲート分子の用量は、コンジュゲート分子の様々な成分(例えば、白金複合体抗新生物剤成分、β-ラクタム抗生物質)に対して典型的に使用される用量に基づくことができる。これらの用量は、当該技術分野において周知である。
1.過増殖性障害
1.過増殖性障害
コンジュゲート分子は、がんを含む過増殖性障害を処置するのに使用することができる。例えば、がんの処置は、例えば新生細胞もしくは前新生細胞の増殖を低減することによりがんの進行を阻害すること、新生細胞もしくは前新生細胞を破壊すること、または転移を阻害すること、もしくは腫瘍のサイズを低減することを含み得る。処置することができるがんとしては、限定されないが、多発性骨髄腫(全身性軽鎖アミロイドーシスおよびワルデンストレームマクログロブリン血症/リンパ形質細胞性(lymphoplasmocytic)リンパ腫を含む)、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、消化器悪性病変(例えば、食道、食道胃移行部、胆嚢、胃、結腸、膵、肝胆道系、肛門、および直腸がん)、白血病(例えば、急性骨髄性(acute myeloid)、急性骨髄性(acute myelogenous)、慢性骨髄性(chronic myeloid)、慢性骨髄性(chronic myelogenous)、急性リンパ性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、およびヘアリー細胞白血病)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、原発性皮膚B細胞リンパ腫、およびT細胞リンパ腫)、肺がん(例えば、小細胞および非小細胞肺がん)、基底細胞癌、形質細胞腫、乳がん、膀胱がん、腎がん、神経内分泌腫瘍、副腎腫瘍、骨がん、軟部組織肉腫、頭頚部がん、胸腺腫、胸腺癌、子宮頚部がん、子宮がん、卵巣がん(例えば、ファロピウス管および原発性腹膜がん)、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、精巣がん、前立腺がん、黒色腫(例えば、皮膚およびブドウ膜黒色腫)、非黒色腫型皮膚がん(例えば、基底細胞皮膚がん、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、および扁平細胞皮膚がん)、悪性胸膜中皮腫、中枢神経系(CNS)がん(例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫、未分化神経膠腫、神経膠芽腫、頭蓋内上衣腫、脊髄上衣腫、髄芽腫、CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、髄膜腫、脳転移、軟膜転移、転移性脊柱腫瘍)、ならびに潜伏性原発性がん(すなわち、原因不明のがん)が挙げられる。
本開示で記載されるコンジュゲート分子は、化学療法、免疫療法、腫瘍処置電場(TTF、例えば、OPTUNE(登録商標)システム)、放射線療法(XRT)、および他の療法(例えば、ホルモン、自家骨髄移植、幹細胞自己輸血)のような1つまたは複数の他のがん療法と併用して投与され得る。「~と併用して」は、1つまたは複数の他のがん療法と共に、療法の前、または療法の後の投与を含む。
化学療法としては、限定されないが、FOLFOX(ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、オキサリプラチン)、FOLFIRI(ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン)、FOLFIRINOX(ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン)、イリノテカン(例えば、CAMPTOSAR(登録商標))、カペシタビン(例えば、XELODA(登録商標))、ゲムシタビン(例えば、GEMZAR(登録商標))、パクリタキセル(例えば、ABRAXANE(登録商標))、デキサメタゾン、レナリドミド(例えば、REVLIMID(登録商標))、ポマリドミド(例えば、POMALYST(登録商標))、シクロホスファミド、レゴラフェニブ(例えば、STIVARGA(登録商標))、エルロチニブ(例えば、TARCEVA(登録商標))、イキサゾミブ(例えば、NINLARO(登録商標))、ベバシズマブ(例えば、AVASTIN(登録商標))、ボルテゾミブ(例えば、VELCADE(登録商標)、NEOMIB(登録商標))、セツキシマブ(例えば、ERBITUX(登録商標))、ダラツムマブ(例えば、DARZALEX(登録商標))、エロツズマブ(elotumumab)(例えば、EMPLICITI(商標))、カルフィルゾミブ(例えば、KYPROLIS(登録商標))、パルボシクリブ(例えば、IBRANCE(登録商標))、フルベストラント(例えば、FASLODEX(登録商標))、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、nabパクリタキセル(例えば、ABRAXANE(登録商標))、5-フルオロウラシル、RVD(レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン)、ポマリドミド(pomolidomide)(例えば、POMALYST(登録商標))、テモゾロミド(例えば、TEMODAR(登録商標))、pCV(プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン)、メトトレキセート(例えば、TREXALL(登録商標)、RASUVO(登録商標)、XATMEP(登録商標))、カルムスチン(例えば、BICNU(登録商標)、GLIADEL WAFER(登録商標))、エトポシド(例えば、ETOPOPHOS(登録商標)、TOPOSAR(登録商標))、スニチニブ(例えば、SUTENT(登録商標))、エベロリムス(例えば、ZORTRESS(登録商標)、AFINITOR(登録商標))、リツキシマブ(例えば、RITUXAN(登録商標)、MABTHERA(登録商標))、r-MPV(ビンクリスチン、プロカルバジン、リツキシマブ)、シタラビン(例えば、DEPOCYT(登録商標)、CYTOSAR-U(登録商標))、チオテパ(例えば、TEPADINA(登録商標))、ブスルファン(例えば、BUSULFEX(登録商標)、MYLERAN(登録商標))、TBC(チオテパ、ブスルファン、シクロホスファミド)、イブルチニブ(例えば、IMBRUVICA(登録商標))、トポテカン(例えば、HYCAMTIN(登録商標))、ペメトレキセド(例えば、ALIMTA(登録商標))、ベムラフェニブ(例えば、ZELBORAF(登録商標))、コビメチニブ(例えば、COTELLIC(登録商標))、ダブラフェニブ(例えば、TAFINLAR(登録商標))、トラメチニブ(例えば、MEKINIST(登録商標))、アレクチニブ(例えば、ALECENSA(登録商標))、ラパチニブ(例えば、TYKERB(登録商標))、ネラチニブ(例えば、NERLYNX(登録商標))、セリチニブ(例えば、ZYKADIA(登録商標))、ブリガチニブ(例えば、ALUNBRIG(登録商標))、アファチニブ(例えば、GILOTRIF(登録商標)、GIOTRIF(登録商標))、ゲフィチニブ(例えば、IRESSA(登録商標))、オシメルチニブ(例えば、TAGRISSO(登録商標)、TAGRIX(登録商標))、およびクリゾチニブ(例えば、XALKORI(登録商標))が挙げられる。
免疫療法としては、限定されないが、チェックポイント阻害剤が挙げられ、イピリムマブ(例えば、YERVOY(登録商標))、ニボルマブ(例えば、OPDIVO(登録商標))、ペムブロリズマブ(例えば、KEYTRUDA(登録商標))のようなモノクローナル抗体、サイトカイン、がんワクチン、および養子細胞移入を含む。
一部の実施形態では、上述の1つまたは複数のコンジュゲート分子は、上に列挙されるがんのうちのいずれかを含む、がんの患者に投与される。一部の実施形態では、以下に記載する通り、患者は、結腸がん、直腸がん、膵がん、多発性骨髄腫、または多形性神経膠芽細胞腫を有し、コンジュゲート分子(複数可)は、特定のがんに適切な追加の療法と併用して投与される。
ヒドロキシ尿素成分を有するコンジュゲート分子は、慢性骨髄性白血病、卵巣がん、および頭頚部の扁平上皮細胞がんを処置し、ならびに鎌状赤血球貧血患者において疼痛の発症および輸血の必要性を低減するのに使用することができる。
テモゾロミド成分を有するコンジュゲート分子は、脳がん(例えば、星細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫)を処置するのに使用することができる。
フィゾスチグミンベースのカルバメート成分を有するコンジュゲート分子は、緑内障を処置し、中枢性または末梢性抗コリン作動性症(anticholinergia)を反転するのに使用することができる。リバスチグミンベースのカルバメート成分を有するコンジュゲート分子は、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の患者において錯乱または認知症を処置するのに使用することができる。
開示されるコンジュゲート分子は、分子の治療剤成分を使用するのと同じ方法でこれらの障害および他の障害を処置するのに使用することができ、これらの方法は周知である。例えば、エンテカビル、エムトリシタビン、ダクラタスビル、アタザナビル、ジダノシン、および/またはスタブジンを含有するコンジュゲート分子は、ウイルス感染を処置するのに使用することができ、ジクロフェナクまたはセレコキシブ成分を含有するコンジュゲート分子は、抗炎症剤として使用することができ、ワルファリン成分を含有するコンジュゲート分子は、抗凝血剤として使用することができ、プラバスタチン成分を含有するコンジュゲート分子は、心臓血管障害を処置するのに使用することができる。しかし、コンジュゲート分子の利点は、カンナビノイドが治療剤の作用部位に直接送達され得、この作用部位で、放出されたカンナビノイドがさらなる治療利益を提供し得ることである。カンナビノイドの治療利益および潜在的な利益は、周知である。例えば、Dzierzanowski, Cancers 11, 129-41, 2019(腫瘍学および緩和ケア);Urits et al., Pain Ther. 8, 41-51, 2019(疼痛);Hillen et al., Ther. Adv. Drug Safety 10, 1-23 2019(認知症の神経精神症状)を参照のこと。
2.I-C型コンジュゲート分子の追加の治療的使用
2.I-C型コンジュゲート分子の追加の治療的使用
I-C型コンジュゲート分子は、どのβ-ラクタム抗生物質成分(複数可)がコンジュゲート分子に含まれるかに依存する、様々な治療的使用を有する。
例えば、細菌感染(嚢胞性線維症での慢性肺感染を含む;例えば、Kirkby et al., Core Evidence 6, 59-66, 2011)を処置することに加えて、β-ラクタム抗生物質は、I型糖尿病の処置(例えば、US2014/0234282、US2007/0060561)、がんの処置(例えば、US2006/0160787)、神経保護化合物(例えば、US2007/0238717)、例えば、アルツハイマー病、悪液質および筋消耗性疾患、アレルギー、ならびに炎症の処置用のプロテアソーム阻害剤として(関節リウマチ、強皮症、リウマチ熱、炎症性腸疾患、筋無力症、多発性硬化症、ギランバレー症候群、眼の結膜、全身性エリテマトーデス、脳炎、成人呼吸窮迫症候群、乾癬、肺気腫、および筋ジストロフィーと関連して(例えば、US2007/0060561)、提案されている。
開示されるコンジュゲート分子は、分子のβ-ラクタム抗生物質成分を使用するのと同じ方法でこれらの障害および他の障害を処置するのに使用することができ、これらの方法は周知である。しかし、コンジュゲート分子の利点は、カンナビノイドがさらなる治療利益を提供し得る作用部位に直接送達され得ることである。カンナビノイドの治療利益および潜在的な利益は、周知である。例えば、Dzierzanowski, Cancers 11, 129-41, 2019(腫瘍学および緩和ケア);Urits et al., Pain Ther. 8, 41-51, 2019(疼痛);Hillen et al., Ther. Adv. Drug Safety 10, 1-23 2019(認知症の神経精神症状)を参照のこと。
加えて、C.sativa抽出物は、グラム陽性細菌(例えば、Bacillus subtilis、Bacillus pumilus、Staphylococcus aureus、Micrococcus flavus、Clostridium sporogenes、Enterococcus faecium、およびStreptococcus salivarius)、グラム陰性細菌(例えば、Proteus vulgaris、Bordetella bronchiseptica、Pectobacterium carotovorum、およびPseudomonas savastanoi)、ならびに、真菌(例えば、Aspergillus niger)に対するin vitroでの殺微生物活性を有する。Elphick, Gene 399, 65-71, 2007;Wasim et al., J. Pharm. Sci. 8, 29-38, 1995;Nissen et al., Fitoterapia 81, 413-19, 2010;および、Hernandez-Cervantes et al., Neuroimmunomodulation 24, 183-99, 2017を参照のこと。また、Appendino et al., J. Nat. Prod. 71, 1427-30, 2008を参照のこと。
実施例
β-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
以下の合成方法は一般的なものである。これらは、代替的な構成単位、中間体、または試薬を使用して、これらの実施例、または関連のβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を作製するのに使用することができる。所望の変換を達成するために、代替的な試薬系および条件を使用することができる。代替的な保護基の戦略を使用することができる。標準的な精製技術は、合成の任意の段階で使用することができる。簡略化のために、カンナビジオール(CBD)が、代表的なカンナビノイドとして使用される。
(実施例1)
エーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
β-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
以下の合成方法は一般的なものである。これらは、代替的な構成単位、中間体、または試薬を使用して、これらの実施例、または関連のβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を作製するのに使用することができる。所望の変換を達成するために、代替的な試薬系および条件を使用することができる。代替的な保護基の戦略を使用することができる。標準的な精製技術は、合成の任意の段階で使用することができる。簡略化のために、カンナビジオール(CBD)が、代表的なカンナビノイドとして使用される。
(実施例1)
エーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。2つの重要な構成単位に対するCAS番号を示す。反応条件は、セフェム側鎖に結合させる第1のステップにおけるアミンアシル化、Nalのような触媒またはエンハンサーの必要に応じた使用を伴う第2のステップにおけるカンナビノイドのフェノール基のアルキル化、続く、生成物をもたらす第3のステップにおけるp-メトキシベンジル保護基の標準的な除去のための標準的な条件にしたがう。ジ-アルキル化生成物もまた得ることができる。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。一般的な出発材料[177472-75-2]は、[54296-34-3]としてラセミ形態で報告されており(Journal of the American Chemical Society (1974), 96(24), 7584)、以前に報告されたプロセス(WO96/04247)を使用して選択された側鎖を導入した後、ヨウ化中間体を合成する。ヨウ化物でのCBDのアルキル化、その後の脱保護は、両ステップを標準的な条件下で行って、所望の生成物を生成する。
ペネムコンジュゲート
ペネムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[145354-22-9]は、報告された(Journal of Organic Chemistry, 58(1), 272-4; 1993)通りに調製されるが、標準的なアルキル化条件下でCBDと反応させる。次いで、シリルエーテルTBS保護基を除去し、続いて公知の条件下で脱アリルして、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[136324-03-3]を、標準的なアルキル化条件下でCBDと反応させる。次いで、シリルエーテルTES保護基を除去し、続いて公知の条件下でp-メトキシベンジルエステル保護基を除去して、所望の生成物を得る。
(実施例2)
カーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
カーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料を、選択された側鎖でアシル化し、次いで酸を、以前に記載された(WO96/04247)通りに保護する。次いで、得られるアルコールをホスゲンで処理し、付加物を、塩基の存在下でCBDと反応させて、カーボネート結合した中間体を形成し、次いで、これを酸で脱保護して、所望の生成物をもたらす。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料を、選択された側鎖でアシル化し、次いで酸を、以前に記載された(WO96/04247)通りに保護する。次いで、得られるアルコールをホスゲンで処理し、付加物を、塩基の存在下でCBDと反応させて、カーボネート結合した中間体を形成し、次いで、これを酸で脱保護して、所望の生成物をもたらす。
ペネムコンジュゲート
ペネムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[88585-78-8]は、報告された(米国特許第4,631,150号)通りに調製されるが、ホスゲンと反応させ、中間体を、標準的な塩基性条件下でCBDと反応させる。次いで、シリルエーテルTBS保護基を除去し、続いて公知の条件下で脱アリルして、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[118990-99-1]は、報告された(Journal of Antibiotics (1988), 41(6), 780-7)通りに調製されるが、ホスゲンと反応させ、中間体を、標準的な塩基性条件下でCBDと反応させる。公知の条件下での脱アリルにより、所望の生成物を得る。
(実施例3)
チオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
チオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料を、選択された側鎖でアシル化し、次いで酸を、以前に記載された(WO96/04247)通りに保護する。次いで、得られるアルコールをチオホスゲンで処理し、付加物を、塩基の存在下でCBDと反応させて、チオカーボネート生成物を形成し、次いで、これを酸で脱保護して、所望の生成物をもたらす。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料を、選択された側鎖でアシル化し、次いで酸を、以前に記載された(WO96/04247)通りに保護する。次いで、得られるアルコールをチオホスゲンで処理し、付加物を、塩基の存在下でCBDと反応させて、チオカーボネート生成物を形成し、次いで、これを酸で脱保護して、所望の生成物をもたらす。
ペネムコンジュゲート
ペネムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[88585-78-8]は、報告された(米国特許第4,631,150号)通りに調製されるが、チオホスゲンと反応させ、中間体を、標準的な塩基性条件下でCBDと反応させる。次いで、シリルエーテルTBS保護基を除去し、続いて公知の条件下で脱アリルして、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[118990-99-1]は、報告された(Journal of Antibiotics (1988), 41(6), 780-7)通りに調製されるが、チオホスゲンと反応させ、中間体を、標準的な塩基性条件下でCBDと反応させる。公知の条件下での脱アリルにより、所望の生成物を得る。
(実施例4)
カルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
カルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[6187-87-7]を、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。ホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、カルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのt-ブチルエステルの脱保護により、所望の生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177472-75-2]は、以前に記載されている(WO96/04247;Journal of the American Chemical Society (1974), 96(24), 7584)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。ホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、カルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのt-ブチルエステルの脱保護により、所望の生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[83572-65-0]は、以前に記載されている(Journal of Antibiotics (1982), 35(9), 1248-51)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、ヒドロキシ基を、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。ホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、カルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[112064-40-1]は、以前に記載されている(Journal of Antibiotics (1988), 41(6), 780-7)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、ヒドロキシ基を、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。ホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、カルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
(実施例5)
チオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
チオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[6187-87-7]を、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。チオホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、チオカルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのt-ブチルエステルの脱保護により、所望の生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177472-75-2]は、以前に記載されている(WO96/04247;Journal of the American Chemical Society (1974), 96(24), 7584)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。チオホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、チオカルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのt-ブチルエステルの脱保護により、所望の生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[83572-65-0]は、以前に記載されている(Journal of Antibiotics (1982), 35(9), 1248-51)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、ヒドロキシ基を、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。チオホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、チオカルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[112064-40-1]は、以前に記載されている(Journal of Antibiotics (1988), 41(6), 780-7)。これを、確立されたイソブチレン条件下でt-ブチルエステルに変換し、次いで、ヒドロキシ基を、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。チオホスゲンとのアミンの反応と、続くCBDの付加により、チオカルバメート結合を形成する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
(実施例6)
プロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
プロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムプロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[6187-87-7]を、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。3-ハロプロパナール(3-ブロモ、65032-54-4)とのアミンの縮合により、ブロモプロペニル中間体を生成し、次いで、これを使用して、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(この場合、CBD)をアルキル化する。酸性条件下でのt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を生成する。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムプロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177472-75-2]を、標準的なイソブチレン条件下でt-ブチルエステルとして保護し、次いで、選択された側鎖でアシル化する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。3-ハロプロパナール(3-ブロモ、65032-54-4)とのアミンの縮合により、ブロモプロペニル中間体を生成し、次いで、これを使用して、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)をアルキル化する。酸性条件下でのt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を生成する。
ペネムコンジュゲート
ペネムプロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[83572-65-0]を、標準的なイソブチレン条件下でt-ブチルエステルとして保護し、次いで、第二級アルコールを、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。3-ハロプロパナール(3-ブロモ、65032-54-4)とのアミンの縮合により、ブロモプロペニル中間体を生成し、次いで、これを使用して、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)をアルキル化する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムプロペニルアミン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[112064-40-1]を、標準的なイソブチレン条件下でt-ブチルエステルとして保護し、次いで、第二級アルコールを、TBDMSエーテルとして保護する。次いで、アセテート基を、類似の分子について報告されている(WO96/04247)通りにTMS-Iでヨウ化物に変換する。次いで、ヨウ化物をアジドに変換し、次いで、これをアミンに還元する。両ステップを標準的な条件下で行う。3-ハロプロパナール(3-ブロモ、65032-54-4)とのアミンの縮合により、ブロモプロペニル中間体を生成し、次いで、これを使用して、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)をアルキル化する。標準的な条件下でのTBDMSエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
(実施例7)
アルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
アルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムアルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[130516-07-3]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry (1993), 58(8), 2296-2301)。これを、関連する分子について記載された(WO99/62906)条件下で有機スタンナンと反応させて、アリルアルコール中間体を得る。次いで、アルコールを、メシレートとして活性化し、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、アルケン結合した中間体を生産する。標準的な条件下でのDPM保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムアルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[123078-32-0]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry, 54(24), 5828-30; 1989)。これを、関連する分子について記載された(WO99/62906)条件下で有機スタンナンと反応させて、アリルアルコール中間体を得る。次いで、アルコールを、メシレートとして活性化し、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、アルケン結合した中間体を生産する。標準的な条件下でのDPM保護基の除去により、所望の生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムアルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[127941-62-2]は、以前に報告されている(米国特許第4,895,940号)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。次いで、アルコールを、メシレートとして活性化し、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、アルケン結合した中間体を生産する。TBDMSエーテルおよびトリメチルシリルエチルエステル保護基の除去を、過剰なTBAFの標準的な条件下で達成して、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムアルケン結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[165817-82-3]は、アリルアルコール中間体へのその変換と併せて以前に記載されている(WO99/62906)。次いで、アルコールを、メシレートとして活性化し、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、アルケン結合した中間体を生産する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
(実施例8)
プロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
プロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムプロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[130516-07-3]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry (1993), 58(8), 2296-2301)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。このアルコールを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート基を形成する。標準的な酸性条件下でのDPMエステル保護基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムプロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[123078-32-0]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry (1993), 58(8), 2296-2301)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。このアルコールを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート基を形成する。標準的な酸性条件下でのDPMエステル保護基の除去により、所望の生成物を生産する。
ペネムコンジュゲート
ペネムプロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[127941-62-2]は、以前に報告されている(米国特許第4,895,940号)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。次いで、アルコールを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート基を形成する。TBDMSエーテルおよびトリメチルシリルエチルエステル保護基の除去を、過剰なTBAFの標準的な条件下で達成して、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムプロペニルカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[165817-82-3]は、アリルアルコール中間体へのその変換と併せて以前に記載されている(WO99/62906)。次いで、アルコールを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
(実施例9)
プロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
プロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムプロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[130516-07-3]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry (1993), 58(8), 2296-2301)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。このアルコールを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカーボネート基を形成する。標準的な酸性条件下でのDPMエステル保護基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムプロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[12078-32-0]は、以前に報告されている(Journal of Organic Chemistry (1993), 58(8), 2296-2301)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。このアルコールを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカーボネート基を形成する。標準的な酸性条件下でのDPMエステル保護基の除去により、所望の生成物を生産する。
ペネムコンジュゲート
ペネムプロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[127941-62-2]は、以前に報告されている(米国特許第4,895,940号)。これを、類似の分子について以前に記載されている(WO99/62906)通りにアリルアルコール中間体に変換する。次いで、アルコールを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカーボネート基を形成する。TBDMSエーテルおよびトリメチルシリルエチルエステル保護基の除去を、過剰なTBAFの標準的な条件下で達成して、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムプロペニルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[165817-82-3]は、アリルアルコール中間体へのその変換と併せて以前に記載されている(WO99/62906)。次いで、アルコールを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカーボネート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
(実施例10)
プロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
プロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムプロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[57562-43-3]は、報告されている(CN103588788A 20140219)。これを、エノールトリフレートに標準的な条件下で変換し、これを、BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)と反応させ、続いて標準的な条件下でBOCを除去して、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カルバメート基を形成する。標準的な条件下でのPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムプロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[119892-46-5](WO2010/030810、および本明細書で引用される参照文献)を、エノールトリフレートに標準的な条件下で変換し、これを、BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)と反応させ、続いて標準的な条件下でBOCを除去して、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カルバメート基を形成する。標準的な条件下でのPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
ペネムコンジュゲート
ペネムプロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[127941-62-2]は、以前に報告されている(米国特許第4,895,940号)。BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)との反応と、続く標準的な条件下でのBOCの除去により、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カルバメート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびトリメチルシリルエチルエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムプロペニルカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[165817-82-3]は、以前に記載されている(WO99/62906)。BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)との反応と、続く標準的な条件下でのBOCの除去により、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、ホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、カルバメート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
(実施例11)
プロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
プロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムプロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[57562-43-3]は、報告されている(CN103588788A 20140219)。これを、エノールトリフレートに標準的な条件下で変換し、これを、BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)と反応させ、続いて標準的な条件下でBOCを除去して、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカルバメート基を形成する。標準的な条件下でのPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムプロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[119892-46-5](WO2010/030810、および本明細書で引用される参照文献)を、エノールトリフレートに標準的な条件下で変換し、これを、BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)と反応させ、続いて標準的な条件下でBOCを除去して、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカルバメート基を形成する。標準的な条件下でのPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
ペネムコンジュゲート
ペネムプロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[127941-62-2]は、以前に報告されている(米国特許第4,895,940号)。BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)との反応と、続く標準的な条件下でのBOCの除去により、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカルバメート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびトリメチルシリルエチルエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムプロペニルチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[165817-82-3]は、以前に記載されている(WO99/62906)。BOC保護したアミノ有機スタンナン[139111-44-7](類似のセフェムトリフレートでの使用:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(15), 4635-4638)との反応と、続く標準的な条件下でのBOCの除去により、プロペニルアミン中間体を得る。このアミンを、チオホスゲンと反応させ、得られる中間体を、塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカルバメート基を形成する。標準的な条件下でのTESエーテルおよびPNBエステル基の除去により、所望の生成物を生産する。
(実施例12)
S-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
S-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[61781-78-0]は、以前に記載されている(米国(1976)、US3979384A 19760907)。S-アルキルチオカーボネート結合した中間体を形成するための、標準的な塩基性条件下でのホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)との反応。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177325-29-0]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、S-アルキルチオカーボネート結合した中間体を形成する。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[88585-78-8]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、S-アルキルチオカーボネート結合した中間体を形成する。シリルエーテルおよびアリルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[118990-99-1]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、S-アルキルチオカーボネート結合した中間体を形成する。アリル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
(実施例13)
キサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
キサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[61781-78-0]は、以前に記載されている(米国(1976)、US3979384A 19760907)。キサンテート結合した中間体を形成するための、標準的な塩基性条件下でのチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)との反応。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177325-29-0]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、キサンテート結合した中間体を形成する。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[88585-78-8]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、キサンテート結合した中間体を形成する。シリルエーテルおよびアリルエステル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[118990-99-1]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。チオール中間体を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、キサンテート結合した中間体を形成する。アリル保護基の除去により、所望の生成物を得る。
(実施例14)
アセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
アセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[15690-38-7]を、文献(WO96/04247)に記載の通りに、選択された側鎖および保護エステルを含有するヒドロキシメチル中間体に変換する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。ヒドロキシメチルおよびO-クロロメチル中間体を、以前に報告された条件(Tetrahedron, 60(12), 2771-2784; 2004)下で反応させて、アセタール結合を生成する。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177472-75-2]を、文献(WO96/04247)に記載の通りに、選択された側鎖および保護エステルを含有するヒドロキシメチル中間体に変換する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。ヒドロキシメチルおよびO-クロロメチル中間体を、以前に報告された条件(Tetrahedron, 60(12), 2771-2784; 2004)下で反応させて、アセタール結合を生成する。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、報告された条件(Tetrahedron, 60(12), 2771-2784; 2004)下でヒドロキシメチルペネム[88585-78-8]と反応させて、アセタール結合を形成する。標準的な条件下でのシリルエーテルおよびアリルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、報告された条件(Tetrahedron, 60(12), 2771-2784; 2004)下でヒドロキシメチルカルバペネム[118990-99-1]と反応させて、アセタール結合を形成する。標準的な条件下でのアリル保護基の除去により、生成物を得る。
(実施例15)
アミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
アミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。アミノメチルセフェム中間体を、セフェムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分について上に示したスキームにしたがって、合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、アミノメチルセフェムと反応させて(条件および関連例については、Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, 6(3), 175-180; 2013を参照のこと)、アミナール結合した中間体を得る。t-ブチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。アミノメチルカルバセフェム中間体を、カルバセフェムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分について上に示したスキームにしたがって、合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、アミノメチルカルバセフェムと反応させて(条件および関連例については、Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, 6(3), 175-180; 2013を参照のこと)、アミナール結合した中間体を得る。t-ブチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。アミノメチルペネム中間体を、ペネムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分について上に示したスキームにしたがって、5ステップで合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、アミノメチルペネムと反応させて(条件および関連例については、Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, 6(3), 175-180; 2013を参照のこと)、アミナール結合した中間体を得る。t-ブチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。アミノメチルカルバペネム中間体を、カルバペネムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分について上に示したスキームにしたがって、5ステップで合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、アミノメチルカルバペネムと反応させて(条件および関連例については、Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, 6(3), 175-180; 2013を参照のこと)、アミナール結合した中間体を得る。シリルエーテルおよびt-ブチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
(実施例16)
チオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
チオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
セフェムコンジュゲート
セフェムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、チオメチルセフェム[61781-78-0]と反応させて(条件および関連例については、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(4), 1441-1448; 2010を参照のこと)、チオアセタール結合した中間体を得る。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバセフェムコンジュゲート
カルバセフェムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[177325-29-0]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、チオールカルバセフェム中間体と反応させて(条件および関連例については、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(4), 1441-1448; 2010を参照のこと)、チオアセタール結合した中間体を得る。ジフェニルメチルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
ペネムコンジュゲート
ペネムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[88585-78-8]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体[1027391-97-4]に変換する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、チオールペネム中間体と反応させて(条件および関連例については、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(4), 1441-1448; 2010を参照のこと)、チオアセタール結合した中間体を得る。シリルエーテルおよびアリルエステル保護基の除去により、生成物を得る。
カルバペネムコンジュゲート
カルバペネムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[118990-99-1]を、関連する系に関して以前に記載された(Faming Zhuanli Shenqing, 108623617, 09 Oct 2018)条件を使用してチオール中間体に変換する。カンナビノイド(CBD)を、報告された条件を介してそのO-クロロメチル中間体に変換する(Bioorg. & Med. Chem., 26(2), 386-393; 2018;J. Amer. Chem. Soc., 136(26), 9260-9263; 2014;Faming Zhuanli Shenqing, 105037382, 11 Nov 2015)。この中間体を、チオールカルバペネム中間体と反応させて(条件および関連例については、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(4), 1441-1448; 2010を参照のこと)、チオアセタール結合した中間体を得る。アリル保護基の除去により、生成物を得る。
(実施例17)
モノバクタムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムエーテル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、フェノール化合物のための条件(Journal of Organic Chemistry, 55(2), 434-7; 1990)下で反応させて、エーテル結合を形成する。標準的な条件下でのシリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例18)
モノバクタムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Journal of Fluorine Chemistry, 72(2), 255-9; 1995)下で脱アセチルして、2-ヒドロキシ中間体を得る。次いで、このヒドロキシ基を、本願におけるセフェムアセタール例での記載の通りに調製されるO-クロロメチルカンナビノイドでアルキル化して、アセタール結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例19)
モノバクタムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Journal of Fluorine Chemistry, 72(2), 255-9; 1995)下で脱アセチルして、2-ヒドロキシ中間体を得る。次いで、このヒドロキシ基を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例20)
モノバクタムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Journal of Fluorine Chemistry, 72(2), 255-9; 1995)下で脱アセチルして、2-ヒドロキシ中間体を得る。次いで、このヒドロキシ基を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、カーボネート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例21)
モノバクタムイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Journal of Fluorine Chemistry, 72(2), 255-9; 1995)下で脱アセチルして、2-ヒドロキシ中間体を得る。次いで、このヒドロキシ基を、報告された条件(Tetrahedron Letters, 23(35), 3539-42; 1982)下でメチルイミドカルボニル塩化物[5652-90-4]およびカンナビノイド(CBD)と反応させて、イミデート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例22)
モノバクタムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアミナール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Organic Chemistry: An Indian Journal, 9(6), 229-235; 2013)下で対応するアミンに変換して、2-アミノ中間体を得る。次いで、このアミノ基を、本願におけるセフェムアセタール例での記載の通りに調製されるO-クロロメチルカンナビノイドでアルキル化して、アセタール結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例23)
モノバクタムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Organic Chemistry: An Indian Journal, 9(6), 229-235; 2013)下で対応するアミンに変換して、2-アミノ中間体を得る。次いで、このアミノ基を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、カルバメート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例24)
モノバクタムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオカルバメート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Organic Chemistry: An Indian Journal, 9(6), 229-235; 2013)下で対応するアミンに変換して、2-アミノ中間体を得る。次いで、このアミノ基を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオカルバメート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例25)
モノバクタムイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Organic Chemistry: An Indian Journal, 9(6), 229-235; 2013)下で対応するアミンに変換して、4-アミノ中間体を得る。次いで、このアミノ基を、報告された条件(Tetrahedron Letters, 23(35), 3539-42; 1982)下でメチルイミドカルボニル塩化物[5652-90-4]およびカンナビノイド(CBD)と反応させて、イソ尿素結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例26)
モノバクタムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオアセタール結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Shenyang Yaoke Daxue Xuebao, 18(1), 20-22; 2001)を使用してチオール銀塩に変換して、2-SH中間体を得る。次いで、このチオール基を、本願におけるセフェムアセタール例での記載の通りに調製されるO-クロロメチルカンナビノイドでアルキル化して、チオアセタール結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例27)
モノバクタムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムS-アルキルチオカーボネート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Shenyang Yaoke Daxue Xuebao, 18(1), 20-22; 2001)を使用してチオール銀塩に変換して、2-SH中間体を得る。次いで、このチオール基を、標準的な塩基性条件下でホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、S-アルキルチオカーボネート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例28)
モノバクタムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムキサンテート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Shenyang Yaoke Daxue Xuebao, 18(1), 20-22; 2001)を使用してチオール銀塩に変換して、2-SH中間体を得る。次いで、このチオール基を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲンおよびカンナビノイド(CBD)と反応させて、キサンテート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例29)
モノバクタムチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[76855-69-1]を、報告された条件(Shenyang Yaoke Daxue Xuebao, 18(1), 20-22; 2001)を使用してチオール銀塩に変換して、2-SH中間体を得る。次いで、このチオール基を、報告された条件(Tetrahedron Letters, 23(35), 3539-42; 1982)下でメチルイミドカルボニル塩化物[5652-90-4]およびカンナビノイド(CBD)と反応させて、チオイミデート結合を形成する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例30)
モノバクタムアルケニルエステル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルエステル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルエステル結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームにしたがって合成する。出発材料[592528-28-4]を、標準的な条件下でカンナビノイド(CBD)とエステル化する。シリルエーテル保護基の除去と、続く確立された条件を使用するスルホン化により、生成物を得る。
(実施例31)
モノバクタムアルケニルエーテル、アルケニルアセタール、アルケニルカーボネート、アルケニルチオカーボネート、およびアルケニルイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルエーテル、アルケニルアセタール、アルケニルカーボネート、アルケニルチオカーボネート、およびアルケニルイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルエーテル、アルケニルアセタール、アルケニルカーボネート、アルケニルチオカーボネート、およびアルケニルイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、下記のスキームに示す通りに合成する。出発材料[410524-32-2]を、以前に報告された条件を使用してアルコール中間体に還元する(Organic Letters, 15(16), 4142-4145; 2013)。このアルコールを、カンナビノイドと反応させ、非アルケニルバリアントに関して以前に記載された化学反応および条件を使用して、前述の結合のいずれかによりそれと接続する。
(実施例32)
モノバクタムアルケニルアミナール、アルケニルカルバメート、アルケニルチオカルバメート、およびアルケニルイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルアミナール、アルケニルカルバメート、アルケニルチオカルバメート、およびアルケニルイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルアミナール、アルケニルカルバメート、アルケニルチオカルバメート、およびアルケニルイソ尿素結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、下記のスキームに示す通りに合成する。出発材料[410524-32-2]を、アルコール中間体に還元する。次いで、このアルコールを、公知の(Tetrahedron, 73(29), 4150-4159; 2017)条件を使用してヨウ化物に変換する。ヨウ化物中間体を、プロペニルアミンセフェムβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分の合成について上で記載した2ステップのアジド付加/還元プロトコールを使用して第一級アミンに変換する。次いで、このアミンを、カンナビノイドと反応させ、非アルケニルバリアントに関して以前に記載された化学反応および条件を使用して、前述の結合のいずれかによりそれと接続する。
(実施例33)
モノバクタムアルケニルチオアセタール、アルケニルS-アルキルチオカーボネート、アルケニルジチオカーボネート、およびアルケニルチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルチオアセタール、アルケニルS-アルキルチオカーボネート、アルケニルジチオカーボネート、およびアルケニルチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分
モノバクタムアルケニルチオアセタール、アルケニルS-アルキルチオカーボネート、アルケニルジチオカーボネート、およびアルケニルチオイミデート結合したβ-ラクタム抗生物質カンナビノイドコンジュゲート成分を、下記のスキームに示す通りに合成する。出発材料[410524-32-2]を、以前に報告された条件を使用してアルコール中間体に還元する(Organic Letters, 15(16), 4142-4145; 2013)。このアルコールを、報告された条件(Journal of the American Chemical Society, 130(15), 5052-5053; 2008)下でローソン試薬と反応させて、対応するチオール中間体を得る。次いで、このチオールを、カンナビノイドと反応させ、非アルケニルバリアントに関して以前に記載された化学反応および条件を使用して、前述の結合のいずれかによりそれと接続する。
実施例:(IA)型カンナビノイドコンジュゲート成分
(実施例34)
ヒドロキシ尿素アミナール結合した(IA)型カンナビノイドコンジュゲート成分
(実施例34)
ヒドロキシ尿素アミナール結合した(IA)型カンナビノイドコンジュゲート成分
ヒドロキシ尿素アミナール結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、以前に記載された条件(以下のスキームを参照のこと)を使用してそのクロロメチル誘導体に変換する。クロロメチル基を、この場合はアジドによる標準的な変換を使用して、対応するアミノメチル中間体に変換する。アミノメチル基を、参照した条件(以下のスキーム)を使用してイソシアネート中間体に変換する。ヒドロキシルアミンとのイソシアネートの反応により、所望の生成物を得る。
ヒドロキシ尿素カルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、ホスゲン(または好適な代用物)と反応させ、付加物を、参照した条件(スキームを参照のこと)を使用してカルバメート中間体に変換する。イソシアネートへの変換(参照した条件)と、続くヒドロキシルアミンとの反応により、所望の生成物を得る。
ヒドロキシ尿素チオカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、チオホスゲン(または好適な代用物)と反応させ、付加物を、参照する条件(スキームを参照のこと)を使用してチオカルバメート中間体に変換する。イソシアネートへの変換(参照した条件)と、続くヒドロキシルアミンとの反応により、所望の生成物を得る。
(実施例35)
マイケルアクセプターを含むカンナビノイドコンジュゲート成分
マイケルアクセプターを含むカンナビノイドコンジュゲート成分
マイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下での、アミン、この場合はジエチルアミンとの反応により、所望の生成物を得る。
マイケルアクセプターエステルカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、所望の生成物を得る。
ネラチニブ成分を含有するマイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下でのアミン、この場合は[848139-78-6]との反応により、所望の生成物を得る。
ダコミチニブ成分を含有するマイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下でのアミン、この場合は[179552-75-1]との反応により、所望の生成物を得る。
オシメルチニブ成分を含有するマイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下でのアミン、この場合は[1421372-66-8]との反応により、所望の生成物を得る。
イブルチニブ成分を含有するマイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下でのアミン、この場合は[1022150-12-4]との反応により、所望の生成物を得る。
アファチニブ成分を含有するマイケルアクセプターアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、報告された条件(スキームを参照のこと)下でアルキニルエステル、この場合は[623-47-2]と反応させて、不飽和酸中間体を得る。標準的なアミド結合形成条件下でのアミン、この場合は[314771-76-1]との反応により、所望の生成物を得る。
マイケルアクセプタービニルスルホンカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下のスキームで参照されるものに類似する条件を使用してCBDおよび構成単位[13894-21-8]から調製する。二重結合異性体をクロマトグラフィーにより分離し、単離することができる。
マイケルアクセプタービニルスルホンアミドカンナビノイドコンジュゲート成分を、上述の関連するビニルスルホンおよびマイケルアクセプターエステルカンナビノイドコンジュゲート成分について参照されるものに類似する条件を使用して、カンナビノイド(CBD)およびアルキニルスルホンアミド構成単位、この場合は[250583-24-5]から調製する。
カルバメートカンナビノイド(I)型コンジュゲート成分を、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(CBD)をホスゲン(または好適な代用物)および適切なアミン構成単位と反応させることにより、以下のスキームで示す通りに合成することができる。
実施例:(IB)型カンナビノイドコンジュゲート成分
様々な型およびクラスの(II)型カンナビノイドコンジュゲート成分を合成するための以下の手順は、カンナビノイドコンジュゲート成分の主要な機能性において構築するための一般的で代表的な手順である。試薬系、反応条件、および保護基戦略は、任意の特定のアナログに対して変化し得る。特定の構成単位は、特定の所望の生成物にしたがって変化する。臭化物のカンナビノイドコンジュゲート成分は、対応する塩化物またはヨウ化物のカンナビノイドコンジュゲート成分として合成することができる。以下の手順は、代表的なカンナビノイドとしてカンナビジオール(CBD)を示すが、ヒドロキシル基を含有する他のカンナビノイドを代わりに用いて、代替的なアナログを生成することができる。
(実施例36)
エポキシド含有カンナビノイドコンジュゲート成分
(実施例36)
エポキシド含有カンナビノイドコンジュゲート成分
エポキシドカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびアミノエポキシド(本実施例では[5689-75-8])と反応させて、所望のカルバメート結合した生成物を形成する。
エポキシドカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびヒドロキシエポキシド(本実施例では[556-52-5])と反応させて、所望のカーボネート結合した生成物を形成する。
エポキシドエステル結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な条件下で、本実施例ではエポキシ酸構成単位[86310-98-7]とエステル化して、所望の生成物を得る。
エポキシドイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびヒドロキシエポキシド(本実施例では[556-52-5])と反応させて、所望のイミデート結合した生成物を形成する。
エポキシドイソ尿素結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびアミノエポキシド(本実施例では[5689-75-8])と反応させて、所望のイソ尿素結合した生成物を形成する。
エポキシドホスホロジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。スキームで参照されるものに類似する条件を使用して、N,N-ジメチルホスホロアミドジクロリデート([677-43-0])を、アミノエポキシド(本実施例では[5689-75-8])と反応させる。次いで、付加物を、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(本実施例ではCBD)と反応させて、所望の生成物を形成する。
エポキシドS-アルキルチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびチオール-エポキシド(本実施例では[45357-98-0])と反応させて、所望のS-アルキルチオカーボネート結合した生成物を形成する。
エポキシドチオカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびアミノエポキシド(本実施例では[5689-75-8])と反応させて、所望のチオカルバメート結合した生成物を形成する。
エポキシドチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびヒドロキシエポキシド(本実施例では[556-52-5])と反応させて、所望のチオカーボネート結合した生成物を形成する。
エポキシドチオイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびチオール-エポキシド(本実施例では[45357-98-0])と反応させて、所望のチオイミデート結合した生成物を形成する。
エポキシドチオホスフィノジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。スキームで参照されるものに類似する条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸二塩化物([1498-65-3])を、アミノエポキシド(本実施例では[5689-75-8])と反応させる。次いで、付加物を、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(本実施例ではCBD)と反応させて、所望の生成物を形成する。
エポキシドキサンテート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびチオール-エポキシド(本実施例では[45357-98-0])と反応させて、所望のキサンテート結合した生成物を形成する。
(実施例37)
アジリジン含有カンナビノイドコンジュゲート成分
アジリジン含有カンナビノイドコンジュゲート成分
アジリジンカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびアミノアジリジン(本実施例では[88714-40-3])と反応させて、所望のカルバメート結合した生成物を形成する。
アジリジンカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびヒドロキシアジリジン(本実施例では[25662-15-1])と反応させて、所望のカーボネート結合した生成物を形成する。
アジリジンエステル結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。以前に報告されたヒドロキシメチル構成単位[126587-35-7]を、塩基で、本実施例では水素化ナトリウムで処理して、アジリジニル中間体を生成する。BOC保護基の除去と、続く得られるアミンのアルキル化により、アルキルアジリジン-エステル中間体を得る。エステルの標準的な加水分解により、カルボン酸前駆体が得られるが、これを、標準的なエステル化条件下でカンナビノイドとエステル化して、所望の生成物を得る。
アジリジンイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびヒドロキシアジリジン(本実施例では[25662-15-1])と反応させて、所望のイミデート結合した生成物を形成する。
アジリジンイソ尿素結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびアミノアジリジン(本実施例では[88714-40-3])と反応させて、所望のイソ尿素結合した生成物を形成する。
アジリジンホスホロジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。スキームで参照されるものに類似する条件を使用して、N,N-ジメチルホスホロアミドジクロリデート([677-43-0])を、アミノアジリジン(本実施例では[88714-40-3])と反応させる。次いで、付加物を、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(本実施例ではCBD)と反応させて、所望の生成物を形成する。
アジリジンチオカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびアミノアジリジン(本実施例では[88714-40-3])と反応させて、所望のチオカルバメート結合した生成物を形成する。
アジリジンチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびヒドロキシアジリジン(本実施例では[25662-15-1])と反応させて、所望のチオカーボネート結合した生成物を形成する。
アジリジンチオホスフィノジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。スキームで参照されるものに類似する条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸二塩化物([1498-65-3])を、アミノアジリジン(本実施例では[88714-40-3])と反応させる。次いで、付加物を、標準的な塩基性条件下でカンナビノイド(本実施例ではCBD)と反応させて、所望の生成物を形成する。
(実施例38)
スルホネート結合したコンジュゲート成分
スルホネート結合したコンジュゲート成分
スルホネートカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびアミノ-アルコール(本実施例では[156-87-6])と反応させて、カルバメート結合した中間体を形成する。塩化スルホニル、この場合は塩化メシルとの反応により、所望の生成物を得る。
スルホネートカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。ジオール化合物、この場合は1,3-プロパンジオール[13392-69-3]を、塩化スルホニル、この場合は塩化トシルと反応させて、モノスルホネート中間体を得る。標準的な塩基性条件下での、この中間体に残存するヒドロキシル基とホスゲン(または好適な代用物)およびカンナビノイド(本実施例ではCBD)との反応により、所望のカーボネート結合した生成物を形成する。
スルホン酸エステル結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。ヒドロキシ酸の出発材料、この場合は[13392-69-3]を、脂肪族OHの存在下での芳香族OHの選択的エステル化について参照した条件下でエステル化する。次いで、エステル結合した中間体に、参照した条件下で、この場合は塩化メシルでスルホニル化を行って、所望の生成物を得る。
スルホネートイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。ジオール化合物、この場合は1,3-プロパンジオール[13392-69-3]を、塩化スルホニル、この場合は塩化トシルと反応させて、モノスルホネート中間体を得る。標準的な塩基性条件下での、この中間体に残存するヒドロキシル基とイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])との反応により、所望のイミデート結合した生成物を形成する。
スルホネートイソ尿素結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびアミノ-アルコール(本実施例では[156-87-6])と反応させて、イソ尿素結合した中間体を形成する。参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下での、この場合は塩化メシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
スルホネートホスホロジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。エポキシドホスホロジアミドのスキームで参照されるものに類似する条件を使用して、N,N-ジメチルホスホロアミドジクロリデート([677-43-0])を、カンナビノイド(本実施例ではCBD)およびアミノ-アルコール(本実施例では[156-87-6])と反応させる。次いで、付加物に、参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下で、この場合は塩化メシルでスルホニル化を行って、所望の生成物を得る。
スルホネートS-アルキルチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびチオール-アルコール(本実施例では[19721-22-3])と反応させて、S-アルキルチオカーボネート結合した中間体を形成する。この場合は塩化トシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
スルホネートチオカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびアミノ-アルコール(本実施例では[156-87-6])と反応させて、チオカルバメート結合した中間体を形成する。参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下での、この場合は塩化メシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
スルホネートチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。ジオール化合物、この場合は1,3-プロパンジオール[13392-69-3]を、塩化スルホニル、この場合は塩化トシルと反応させて、モノスルホネート中間体を得る。標準的な塩基性条件下での、この中間体に残存するヒドロキシル基とチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびカンナビノイド(本実施例ではCBD)との反応により、所望のチオカーボネート結合した生成物を形成する。
スルホネートチオイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびチオール-アルコール(本実施例では[19721-22-3])と反応させて、チオイミデート結合した中間体を形成する。参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下での、この場合は塩化トシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
スルホネートチオホスフィノジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。エポキシドチオホスフィノジアミドのスキームで参照されるものに類似する条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸二塩化物([1498-65-3])を、カンナビノイド(本実施例ではCBD)およびアミノ-アルコール(本実施例では[156-87-6])と反応させる。この付加物の、参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下での、この場合は塩化メシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
スルホネートキサンテート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびチオール-アルコール(本実施例では[19721-22-3])と反応させて、キサンテート結合した中間体を形成する。参照した条件(上記のスルホン酸エステルを参照のこと)下での、この場合は塩化メシルでのスルホニル化により、所望の生成物を得る。
(実施例39)
ハロゲン化物を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
ハロゲン化物を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
ハライドカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびアミノハロゲン化物(本実施例では[18370-81-5])と反応させて、所望のカルバメート結合した生成物を形成する。
ハライドカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびヒドロキシアルキルハロゲン化物(本実施例では[627-18-9])と反応させて、所望のカーボネート結合した生成物を形成する。
ハライドエステル結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な条件下で、本実施例ではハロアルキル酸構成単位[2067-33-6]とエステル化して、所望の生成物を得る。
ハライドイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびヒドロキシアルキルハロゲン化物(本実施例では[627-18-9])と反応させて、所望のイミデート結合した生成物を形成する。
ハライドイソ尿素結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびアミノアルキルハロゲン化物(本実施例では[18370-81-5])と反応させて、所望のイソ尿素結合した生成物を形成する。
ハライドホスホロジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。エポキシドホスホロジアミドのスキームで参照されるものに類似する条件を使用して、N,N-ジメチルホスホロアミドジクロリデート([677-43-0])を、カンナビノイド(本実施例ではCBD)およびアミノアルキルハロゲン化物(本実施例では[18370-81-5])と反応させて、所望の生成物を形成する。
ハライドS-アルキルチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適なホスゲン代用物)およびハロアルキルチオール(本実施例では[75694-39-2])と反応させて、所望のS-アルキルチオカーボネート結合した生成物を形成する。
ハライドチオカルバメート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびアミノアルキルハロゲン化物(本実施例では[18370-81-5])と反応させて、所望のチオカルバメート結合した生成物を形成する。
ハライドチオカーボネート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびヒドロキシアルキルハロゲン化物(本実施例では[627-18-9])と反応させて、所望のチオカーボネート結合した生成物を形成する。
ハライドチオイミデート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でイミドカルボニル塩化物(この場合は[5652-90-4])およびハロアルキルチオール(本実施例では[75694-392])と反応させて、所望のチオイミデート結合した生成物を形成する。
ハライドチオホスフィノジアミド結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。エポキシドチオホスフィノジアミドのスキームで参照されるものに類似する条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸二塩化物([1498-65-3])を、カンナビノイド(本実施例ではCBD)およびアミノアルキルハロゲン化物(本実施例では[18370-81-5])と反応させて、所望の生成物を形成する。
ハライドキサンテート結合したカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。カンナビノイド(本実施例ではCBD)を、標準的な塩基性条件下でチオホスゲン(または好適なチオホスゲン代用物)およびハロアルキルチオール(本実施例では[75694-39-2])と反応させて、所望のキサンテート結合した生成物を形成する。
以下に示すカンナビノイドコンジュゲート成分に対する構成単位[18709-11-0]は、Synnovator(SYNN76481)から市販されているか、あるいは、2-クロロエチルメチルアミン[32315-92-7]をブロモ酢酸エチル[105-36-2]と反応させ、続いて標準的な条件下で加水分解することにより合成することができる。次いで、エステル化をカルボジイミドのような標準的な条件下で実行する。ジエステル生成物もまた得ることができる。
以下に示すカンナビノイドコンジュゲート成分を、試薬[677-43-0](Alfa Aesar、L07231)を1当量の2-クロロエチルメチルアミン[32315-92-7]と反応させることにより合成して、モノクロロ付加物を得ることができる。Asian J. Chem. 21, 195-205, 2009を参照のこと。この中間体へのCBDの付加により、精製後に所望の生成物を得る。Organic Lett. 20, 8057-60, 2018を参照のこと。
カンナビノイドコンジュゲート成分D1を、[98650-18-1]の合成に利用される化学反応を使用して合成する(J. Med. Chem. 32, 1491-96, 1989)。フェノール基とPOCl3との初期反応は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 3219-27, 2005に開示されている。
カンナビノイドコンジュゲート成分F1を、標準的なエステル化条件下でCBDでのクロラムブシル[305-03-3]のエステル化により合成することができる。カンナビノイドコンジュゲート成分F2もまた合成することができる。
(実施例40)
テモゾロミド成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
テモゾロミド成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
テモゾロミド成分に結合した化合物を、以下の通りに合成する。ヨード酸[7425-27-6]を、標準的なエステル化条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、ヨードエステル中間体を得る。ヨードメタンからのテモゾロミドの合成について公表されたものに類似する条件(スキームを参照のこと)にしたがって、所望のカンナビノイドコンジュゲート成分を、[108030-65-5]のN-アルキル化により生成する。2つのテモゾロミド成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分もまた得ることができる。
あるいは、複素環を、最初にヨードエステルでアルキル化することができる。次いで、エステルを除去し、複素環をCBDでエステル化して、カンナビノイド-テモゾロミドコンジュゲート成分を形成する。
構成単位[108030-65-5]は、市販で得ることができるか、または例えば以下に示す公表された2ステップの経路を使用して合成することができる(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6, 185-88, 1996):
(実施例41)
5-FU成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
a.5-FUの1位での結合
5-FU成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分
a.5-FUの1位での結合
1位での5-フルオロウラシル成分へのエステル結合を含むカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。公知の構成単位[6214-60-4]を、標準的なエステル化条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、生成物を得る。
1位での5-フルオロウラシル成分へのカーボネート結合を含むカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。構成単位[106206-99-9]を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適な代用物)およびCBDと反応させて、生成物を得る。
1位での5-フルオロウラシル成分へのカルバメート結合を含むカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。構成単位[1339797-10-2]を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適な代用物)およびCBDと反応させて、生成物を得る。
カンナビノイドコンジュゲート成分8Aを調製する1つのアプローチは、トシレートとチオシアネートとの反応を含む(RSC Advances, 4(54), 28794-28797; 2014)。ゆえに、4-ヒドロキシ酪酸での5-FUのアシル化と、続くトシル化により、トシレート中間体を得る。[71999-74-1]とチオシアン酸アンモニウムとの反応により、チオシアネート中間体を得る。この中間体を反応させて(上で引用)、ジスルフィド中間体を得る。BOC基を除去した後、アミンをCBDおよびホスゲンまたは等価な試薬と反応させて、カンナビノイドコンジュゲート成分8Aを得る。カンナビノイドコンジュゲート成分5Bもまた生成することができる。
カンナビノイドコンジュゲート成分9Aの合成は、1位で5-FUを[57294-38-9]でアシル化することにより達成することができる。BOC基の除去と、続くCBDおよびホスゲンまたは等価な試薬との反応により、カンナビノイドコンジュゲート成分9Aを形成する。カンナビノイドコンジュゲート成分9Bもまた生成することができる。
b.5-FUの3位での結合
3位での5-フルオロウラシル成分へのエステル結合を含むカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。公知の構成単位[905265-53-4]を、標準的なエステル化条件下でカンナビノイド(CBD)と反応させて、生成物を得る。
3位での5-フルオロウラシル成分へのカーボネート結合を含むカンナビノイドコンジュゲート成分を、以下の通りに合成する。構成単位[948036-30-4]を、標準的な塩基性条件下でホスゲン(または好適な代用物)およびCBDと反応させて、生成物を得る。
カンナビノイドコンジュゲート成分1Aおよび1Bの合成を、対応するエチル化合物[192625-76-6]の合成で報告されるようなBOC、または対応するプロピル化合物[118004-34-5]においてのような[[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ]メチルなどの、NH基の保護で実行することができる。
カンナビノイドコンジュゲート成分2Aおよび2Bの合成を、CBDのアルキル化と、続く5-FUの3位でのアシル化により進めることができ、必要ならば1位での保護を利用する。あるいは、アシル化を最初に行い、CBDを最終ステップとして付加させることができる。
カンナビノイドコンジュゲート成分5Aの合成を、N-メチルBOC-β-アラニン[124072-61-3を使用して、必要ならば保護基を用いて、上述の通りに5-FUの3-アシル化により進めることができる。BOC基を除去した後、得られるアミンをCBDおよびホスゲンまたは等価な試薬と反応させて、カルバメートを形成する。あらゆる未処理の保護基の除去により、カンナビノイドコンジュゲート成分5Aを生産する。カンナビノイドコンジュゲート成分5Bもまた生産することができる。
カンナビノイドコンジュゲート成分6Aの合成を、必要ならばNaIと共にBOC保護されたN-メチル-3-クロロプロピルアミン[114326-14-6]を使用して、必要ならば保護基を用いて、上述の通りに5-FUの3-アルキル化により進めることができる。BOC基を除去した後、得られるアミンを、ホスゲンまたは等価な試薬およびCBDと反応させて、カルバメートを形成する。あらゆる未処理の保護基の除去により、カンナビノイドコンジュゲート成分6Aを生産する。カンナビノイドコンジュゲート成分6Bもまた生産することができる。
c.5-FUの6位での結合
カンナビノイドコンジュゲート成分4Aを、報告によればフェノールを6-クロロウラシル[4270-27-3]に付加させることにより実行される、6-フェノキシウラシル[15422-04-5]の合成のためものと類似する方法を使用して、CBDを[13593-36-7]に付加させることにより調製することができるカンナビノイドコンジュゲート成分4Aを使用して生産することができる(Journal of Heterocyclic Chemistry, 19(2), 301-4; 1982)。カンナビノイドコンジュゲート成分4Bもまた生産することができる。
カンナビノイドコンジュゲート成分7Aの合成は、ジアミン[111-33-1]を[13593-36-7]に付加させることで開始する。第二級アミンを6-クロロウラシル[4270-27-3]に付加させる報告については、PCT国際出願第2013013503号、2013年1月31日を参照のこと。次いで、残存する未反応の第二級アミンを、CBDおよびホスゲンまたは等価な試薬と反応させて、カンナビノイドコンジュゲート成分7Aを形成する。カンナビノイドコンジュゲート成分7Bもまた生産することができる。
実施例:PCAN成分の合成
(実施例42)
PCAN成分1の合成
(実施例42)
PCAN成分1の合成
PCAN成分1は、以下の通りに合成することができる。
オルト-ジヒドロキシベンゼンを、AgNO3の存在下で白金と接続する(Faming Zhuanli Shenqing, 101177435, 14 May 2008、Faming Zhuanli Shenqing, 101177434, 14 May 2008)。この場合はカンナビノイド(本実施例ではCBD)から、(示すように)1または2個のフェノール基の接続は、同様の様式で接続される。
PCAN成分4は、以下の通りに合成することができる。関連するPtジカーボネート(129551-82-2、129551-94-6、160953-30-0、Inorganic Chemistry (1995), 34(5), 1015-2、EP328274A1 19890816)は、[62928-11-4]およびピロカーボネートから作製されている。Pt4+上のOH基のアシル化は周知である。したがって、CBDおよび[62928-11-4]とホスゲンまたは適切な代用物試薬系との反応により、カンナビノイドと白金との間にカーボネート結合を形成する。あるいは、Pt4+OH基は、アルキルカーボネートと反応して、新規のアルキルカーボネートを形成することができ、ゆえに、両方のX基がCBDである試薬を生成して、これをPt試薬と反応させることも可能であり得る。
(実施例46)
PCAN成分5aおよび5bの合成
PCAN成分5aおよび5bの合成
あるいは、カンナビジオールを無水コハク酸でアシル化して、以下の化合物5bの合成で示すカンナビジオールプロピオン酸誘導体を形成することができる。エステル化条件下でのこの中間体と[62928-11-4]との反応により、カンナビノイドコンジュゲート成分5aを得る。
PCAN成分6は、以下の通りに合成することができる。
フェノールを、以下のスキームを参照して示すように、対応するビニルエーテルに変換することができる。ビニルエーテルとイソシアン酸[75-13-8](JOC, 28(8), 2082-5; 1963)との反応により、イソシアネートを生成する。次いで、イソシアネートは、[62928-11-4](Inorganic Chemistry (1995), 34(5), 1015-2;EP328274A1 19890816)と反応して、実施例6を形成する。
(実施例48)
PCAN成分7および7aの合成
PCAN成分7および7aの合成
Claims (54)
- 式
CBNCは、カンナビノイド成分に直接またはリンカーを介して共有結合的に結合した治療剤成分を含むカンナビノイドコンジュゲート成分であり、
Lccは、CBNCリンカーであるが、存在しない場合もあり、
Bは、標的結合成分であり、前記標的結合成分は、抗体であり、
Laは、活性成分リンカーであり、
Aは、活性成分であり、
mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30であり、
CBNCは、
(I)前記治療剤成分が、前記カンナビノイド成分に直接結合し、前記治療剤成分は、
(1)
から選択される構造を有する、マイケルアクセプター成分、
(2)
(3)構造
を有する、カルバメート成分
から選択され、
Rは、
(a)H、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(2)O、N、およびSから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群1の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、
(e)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)シアノ、
(4)トリフルオロメチル、
(5)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(6)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(g)(1)(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(i)(1)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(2)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(3)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(4)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる群から選択され、
群1の置換基は、
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7[式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである]、
(f)-C(O)OR4[式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである]、
(g)-C(O)NR5R6[式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである]、
(h)ハロゲン化物、
(i)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(j)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(k)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(l)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(m)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族、
(n)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有し、
(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、3~9員のシクロヘテロアルキル、ならびに
(o)(i)フェニル、
(ii)ハロゲン化物、
(iii)シアノ、
(iv)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(v)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、C3~C6シクロアルキル
からなる置換基の群であり、
群2の置換基は、
(a)-OH、
(b)-NH2、
(c)=O、
(d)=S、
(e)=NR7[式中、R7は、Hであるか、あるいはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルまたはO、N、もしくはS原子を含むC1~C3直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである]、
(f)-C(O)OR4[式中、R4は、H、またはC1~C3直鎖もしくは分岐アルキルである]、
(g)-C(O)NR5R6[式中、R5およびR6は、独立して、H、またはC1~C6直鎖もしくは分岐アルキルである]、
(h)ハロゲン化物、
(i)シアノ、
(j)トリフルオロメチル、
(k)C1~C6直鎖または分岐アルコキシル、
(l)C1~C6直鎖または分岐アルキルアミノ、
(m)C1~C6直鎖または分岐ジアルキルアミノ、
(n)6~10員の芳香族、ならびに
(o)O、N、およびSから独立して選択される、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含む、5~10員のヘテロ芳香族、
からなる置換基の群であり、
R1およびR2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、ならびに
(d)R
からなる群から選択されるか、
あるいは
R1およびR2は、これらに結合される原子と共に、O、S、およびNから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、3~9員のシクロヘテロアルキルを形成し、前記シクロヘテロアルキルは、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(c)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル、ならびに
(d)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、5~10員のヘテロ芳香族
からなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびに
R3、R3a、およびR3bは、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(1)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(2)前記群2の置換基から独立して選択される、1もしくは2個の置換基
で必要に応じて置換されている、フェニル
から選択され、
R6aおよびR6bは、独立して、Rである
I-A型カンナビノイドコンジュゲート成分、
(II)前記治療剤成分が、
(i)I-B型リンカーを介して共有結合しており、前記I-B型リンカーは、
(a)第1のカンナビノイド成分の第1のヒドロキシ基、もしくは
(b)前記第1のカンナビノイド成分の第1のカルボン酸基
に共有結合しているか、または
(ii)前記治療剤成分が、前記カンナビノイド成分の第1のヒドロキシ基もしくは第1のカルボン酸基に共有結合しており、
(A)前記治療剤成分は、
(1)
(2)
(3)
(a)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群1の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C8直鎖または分岐アルキル、あるいは
(b)C1~C6直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換され、
(i)1、2、3、4、5、もしくは6個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1または2個の置換基
で必要に応じて置換されている、フェニル
である]、
(4)
(5)
(6)
(7)ジクロフェナク成分、セレコキシブ成分、ゲムシタビン成分、エンテカビル成分、エムトリシタビン成分、アキシチニブ成分、バチマスタット成分、ボスチニブ成分、クリゾチニブ成分、エルロチニブ成分、ゲフィチニブ成分、エルロチニブ成分、エベロリムス成分、テムシロリムス成分、ガネテスピブ成分、グラスデギブ(glasdeib)成分、イマチニブ成分、ラパチニブ成分、ナビトクラックス成分、ニロチニブ成分、パゾパニブ成分、成分、ルミネスピブ成分、オバトクラックス成分、ルキソリチニブ成分、サリデギブ成分、スニチニブ成分、トラメチニブ成分、ワルファリン成分、ダクラタスビル成分、エトポシド成分、アタザナビル成分、プラバスタチン成分、ダサチニブ成分、ジダノシン成分、およびスタブジン成分からなる群から選択される、治療剤成分
からなる群から選択され、
ならびに
(B)前記I-B型リンカーは、
Y、Y1、およびY2は、独立して、不在であるか、またはY、Y1、およびY2は、独立して、
(a)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐アルキル、
(b)(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C2~C12直鎖または分岐アルケニル、
(c)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有し、
(1)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(2)前記群1の置換基から選択される、1、2、もしくは3個の置換基、
で必要に応じて置換されている、C1~C12直鎖または分岐ヘテロアルキル、
(d)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(4)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、
(e)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族、ならびに
(f)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、6、7、または8個のヘテロ原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群1の置換基から選択される、1、2、3、4、5、もしくは6個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C24直鎖または分岐ヘテロアルキル
からなる群から選択され、
Arは、
(a)(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル
からなる群から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員の芳香族、あるいは
(b)O、N、およびSから独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、
(1)フェニル、
(2)ハロゲン化物、
(3)トリフルオロメチル、
(4)(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐アルキル、ならびに
(5)O、N、およびSから独立して選択される1、2、または3個の原子を含有し、
(i)1、2、3、4、5、6、7、8、もしくは9個のフッ素原子、および/または
(ii)前記群2の置換基から独立して選択される、1、2、もしくは3個の置換基
で必要に応じて置換されている、C1~C6直鎖または分岐ヘテロアルキル、
から独立して選択される、1、2、3、または4個の置換基で必要に応じて置換されている、6~10員のヘテロ芳香族
のいずれかであり、
Re、Rf、およびRgは、独立して、上で定義された通りのRである]
からなる群から選択される、
I-B型カンナビノイドコンジュゲート成分、ならびに
(III)前記治療剤成分が、カンナビノイド成分(IC)リンカーを介して前記カンナビノイド成分のヒドロキシ基に共有結合しており、前記治療剤成分は、β-ラクタム抗生物質成分であり、
(a)前記β-ラクタム抗生物質成分は、その3位でI-C型リンカーに共有結合しているセフェム成分、カルバセフェム成分、ペネム成分、およびカルバペネム成分からなる群から選択されるか、または
(b)前記β-ラクタム抗生物質成分は、その2位で前記I-C型リンカーに共有結合しているモノバクタム成分である、
I-C型カンナビノイドコンジュゲート成分
からなる群から選択される]
を有する、コンジュゲート分子。 - 前記カンナビノイドコンジュゲート成分が、I-C型成分であり、前記β-ラクタム抗生物質成分が、構造式(B):
内にある、請求項1に記載のコンジュゲート分子。 - 式
PCANは、白金複合体抗新生物剤成分であり、
Lpcは、PCANリンカーであるが、存在しない場合もあり、
Bは、標的結合成分であり、前記標的結合成分は、抗体であり、
Laは、活性成分リンカーであり、
Aは、活性成分であり、
mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30であり、
PCANは、
(a)中心白金原子、
(b)(i)第1の非脱離リガンドおよび第2の非脱離リガンド、
(ii)第1の非脱離リガンド、第2の非脱離リガンド、および第3の非脱離リガンド、
(iii)二座非脱離リガンド、ならびに
(iv)三座非脱離リガンド、
からなる群から選択される、非脱離リガンド成分、
(c)(i)(1)第1のカンナビノイド脱離リガンドの第1のヒドロキシ基または(2)前記第1のカンナビノイド脱離リガンドの第1のカルボキシ基の、第1の酸素原子を介して前記中心白金原子に結合した、前記第1のカンナビノイド脱離リガンドである、第1の脱離リガンド、
(ii)第1の脱離リガンドが、前記第1のカンナビノイド脱離リガンドである、前記第1の脱離リガンドおよび第2の脱離リガンド、ならびに
(iii)(1)前記第1のカンナビノイド脱離リガンドの第1のヒドロキシ基の酸素原子、(2)前記第1のカンナビノイド脱離リガンドの第2のヒドロキシ基の酸素原子、(3)前記第1のカンナビノイド脱離リガンドの第1のカルボキシ基の酸素原子、および(4)前記第1のカンナビノイド脱離リガンドの第2のカルボキシ基の酸素原子から独立して選択される第1および第2の酸素原子を介して前記中心白金原子に結合した前記第1のカンナビノイド脱離リガンドである、二座脱離リガンド
からなる群から選択される、脱離リガンド成分
を含む]
を有する、コンジュゲート分子。 - 前記脱離リガンド成分が、前記第2の脱離リガンドを含み、前記第2の脱離リガンドが、(1)第2のカンナビノイド脱離リガンドの第2のヒドロキシ基または(2)前記第2のカンナビノイド脱離リガンドの第2のカルボキシ基を介して前記中心白金原子に結合した前記第2のカンナビノイド脱離リガンドである、請求項7に記載のコンジュゲート分子。
- 前記脱離リガンド成分が、前記第2の脱離リガンドを含み、前記第2の脱離リガンドが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、およびサトラプラチンからなる群から選択される白金複合体抗新生物剤の脱離リガンドである、請求項7に記載のコンジュゲート分子。
- (d)第1のアキシャルリガンドおよび第2のアキシャルリガンド
をさらに含む、請求項7から9のいずれかに記載のコンジュゲート分子。 - 前記第1のアキシャルリガンドが、(1)第1のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のヒドロキシ基または(2)前記第1のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のカルボキシ基の、第1の酸素原子を介して前記中心白金原子に結合した、前記第1のカンナビノイドアキシャルリガンドである、請求項10に記載のコンジュゲート分子。
- 前記第2のアキシャルリガンドが、(1)第2のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のヒドロキシ基または(2)前記第2のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のカルボキシ基の、第1の酸素原子を介して前記中心白金原子に結合した、前記第2のカンナビノイドアキシャルリガンドである、請求項11に記載のコンジュゲート分子。
- 式
PCANは、白金複合体抗新生物剤成分であり、
Lpcは、PCANリンカーであり、
Bは、標的結合成分であり、標的成分は、抗体であり、
Laは、活性成分リンカーであり、
Aは、活性成分であり、
mは、1~30であり、nは、0~29であり、m+nの合計は、1~30であり、
PCANは、
(a)中心白金原子、
(b)(i)第1の非脱離リガンドおよび第2の非脱離リガンド、
(ii)第1の非脱離リガンド、第2の非脱離リガンド、および第3の非脱離リガンド、
(iii)二座非脱離リガンド、ならびに
(iv)三座非脱離リガンド、
からなる群から選択される、非脱離リガンド成分、
(c)(i)第1の脱離リガンド、
(ii)第1の脱離リガンドおよび第2の脱離リガンド、ならびに
(iii)二座脱離リガンド
からなる群から選択される、脱離リガンド成分、ならびに
(d)第1のアキシャルリガンドが、(1)第1のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のヒドロキシ基または(2)前記第1のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のカルボキシ基の、酸素原子を介して中心白金原子に結合した、第1のカンナビノイドアキシャルリガンドである、第1のアキシャルリガンドおよび第2のアキシャルリガンド
を含む]
を有する、コンジュゲート分子。 - 前記第2のアキシャルリガンドが、(1)第2のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のヒドロキシ基または(2)前記第2のカンナビノイドアキシャルリガンドの第1のカルボキシ基を介して前記中心白金原子に結合した第2のカンナビノイドアキシャルリガンドである、請求項17に記載のコンジュゲート分子。
- 前記第1のカンナビノイド脱離リガンドが、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、またはその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項7から16のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第2のカンナビノイド脱離リガンドが、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、またはその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項8から16および20のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第1のカンナビノイドアキシャルリガンドが、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、またはその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項17から20のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第2のカンナビノイドアキシャルリガンドが、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、またはその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項18から20および23のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第1の白金複合体抗新生物剤成分が、シス異性体、トランス異性体、λ立体異性体、およびδ立体異性体からなる群から選択される異性体である、請求項7から24のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 式:
CBNは、カンナビノイド成分であり、
Lcは、カンナビノイド成分リンカーであるが、存在しない場合もあり、
Laは、活性成分リンカーであり、
Aは、活性成分であり、ならびに
Bは、
a.分化抗原群(CD)抗原、
b.チェックポイント阻害剤、
c.血管性標的抗原、
d.ストローマ抗原、
e.細胞外基質抗原、
f.循環する抗原、
g.インターロイキン、
h.インターロイキン受容体、
i.増殖因子、
j.EGFR(ErbB1)、FGFR、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR23、HER2/neu、HER3、(ErbB3)、HER4、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5、EphB6、EphB7、HGFR(c-Met)、およびIGF2Rからなる群から選択される増殖因子受容体、
k.薬物、
l.接着分子、
m.腫瘍壊死因子、
n.腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体、
o.インスリン受容体、
p.受容体チロシンキナーゼ、
q.サイトカイン受容体、
r.トロポミオシン受容体キナーゼ、
s.インテグリン、
t.免疫グロブリン、または
感染性生物の抗原
に結合する、抗体である]
を有する、コンジュゲート分子。 - 前記カンナビノイド成分が、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、ならびにその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項26から28のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第1のカンナビノイド成分および前記第2のカンナビノイド成分が、独立して、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、ならびにその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項30に記載のコンジュゲート分子。
- 前記カンナビノイドが、カンナビジオールまたはカンナビゲロールである、請求項31に記載のコンジュゲート分子。
- 前記抗体が、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、ジスルフィド結合したFvs(sdFv)、F(ab’)断片、Fab断片、ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス抗体、細胞内抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、および単鎖Fv(scFv)、ならびにそのエピトープ結合性断片からなる群から選択される、請求項1から32のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記抗体が、
(a)IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、もしくはIgY、
(b)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、もしくはIgA2、または
(c)IgG2aもしくはIgG2b
である、請求項1から32のいずれかに記載のコンジュゲート分子。 - 第2の活性成分リンカーおよび第2の活性成分をさらに含む、請求項1から25および27から34のいずれかに記載のコンジュゲート分子。
- 前記第2の活性成分が、
(a)第2のカンナビノイド成分、または
(b)第2のカンナビノイド成分を含む第2のカンナビノイドコンジュゲート成分
である、請求項35に記載のコンジュゲート分子。 - (a)前記第2のカンナビノイド成分または(b)前記第2のカンナビノイドコンジュゲート成分を含み、前記第1のカンナビノイド成分および前記第2のカンナビノイド成分が、独立して、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソール、ならびにその活性代謝物からなる群から選択されるカンナビノイドにより提供される、請求項37に記載のコンジュゲート分子。
- 前記第2の活性成分が、カンナビノイドコンジュゲート成分でもカンナビノイド成分でもない活性成分である、請求項35に記載のコンジュゲート分子。
- 請求項1から38のいずれかに記載のコンジュゲート分子の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から38のいずれかに記載のコンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
- コンジュゲート分子のラセミ混合物、前記コンジュゲート分子の単一の鏡像異性体、前記コンジュゲート分子のジアステレオマーの混合物、前記コンジュゲート分子の二重結合異性体の混合物、前記コンジュゲート分子のZ-二重結合異性体、前記コンジュゲート分子のE-二重結合異性体、および/または前記コンジュゲート分子の同位体バリアントを含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記コンジュゲート分子が、前記白金複合体抗新生物剤のシスおよびトランス異性体を含むか、前記白金複合体抗新生物剤のシス異性体のみを実質的に含むか、前記白金複合体抗新生物剤のトランス異性体のみを実質的に含むか、前記白金複合体抗新生物剤の前記白金複合体抗新生物剤のλおよびδ立体異性体を含むか、前記白金複合体抗新生物剤のλ立体異性体のみを実質的に含むか、または前記白金複合体抗新生物剤のδ立体異性体のみを実質的に含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- 送達ビヒクルを含む、請求項40から42のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記送達ビヒクルが、カーボンナノチューブ、カーボンナノ粒子、PEG化ナノサイズ酸化グラフェン、金ナノ粒子、ナノサイズ金属-有機物フレームワーク、ポリシロキサンを含むナノ粒子、ポリマーミセルナノ粒子、ブロックコポリマーミセルナノ粒子、およびリポソームからなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。
- 過増殖性障害を処置する方法であって、請求項1から38のいずれかに記載のコンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 前記過増殖性障害が、がんである、請求項45に記載の方法。
- 前記コンジュゲート分子が、第2のがん療法と併用して投与される、請求項46に記載の方法。
- 緑内障を処置する、または中枢性もしくは末梢性抗コリン作動性症を反転する方法であって、請求項1、29および32から38のいずれかに記載のI-A型コンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記治療剤成分が、フィゾスチグミンベースのカルバメート成分である、方法。
- 錯乱または認知症を処置する方法であって、請求項1、29および32から38のいずれかに記載のI-A型コンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記治療剤成分が、リバスチグミンベースのカルバメート成分である、方法。
- 細菌感染を処置する方法であって、請求項1から6、29、および32から38のいずれかに記載のI-C型コンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 前記患者が、嚢胞性線維症を有し、少なくとも第1のβ-ラクタム抗生物質成分が、第1のモノバクタム成分である、請求項50に記載の方法。
- β-ラクタマーゼ阻害剤を前記患者に同時投与することをさらに含む、請求項50または51に記載の方法。
- 炎症を処置する方法であって、請求項1から38のいずれかに記載のコンジュゲート分子、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 前記炎症が、I型糖尿病、がん、アルツハイマー病、悪液質、筋消耗性疾患、アレルギー、関節リウマチ、強皮症、リウマチ熱、炎症性腸疾患、筋無力症、多発性硬化症、ギランバレー症候群、眼の結膜、全身性エリテマトーデス、脳炎、成人呼吸窮迫症候群、乾癬、肺気腫、および筋ジストロフィーからなる群から選択される障害に関連する、請求項53に記載の方法。
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