JP2022547604A - 過度の眠気の治療のためのオレキシン２受容体アゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

本明細書に記載されているのは、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、化合物（Ｉ）を含む組成物、及び過度の眠気の治療を必要とする対象においてそれを実施するための化合物（Ｉ）の使用である。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１３日に出願された米国仮出願第６２／９００，３１０号、及び２０２０年５月２９日に出願された米国仮出願第６３／０３１，６８７号の優先権を主張し、その両方の全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

過度の眠気、または日中の過度の眠気（ＥＤＳ）は、明らかに十分な、または長時間でさえある夜間の睡眠の後の日中であっても、持続的な眠気としばしば一般的なエネルギー不足を特徴とする。過度の眠気は、家族、社会、職業、またはその他の状況で機能する能力に影響を及ぼす可能性がある。現在の治療法は、臨床診療における過度の眠気の全容と範囲に適切に対処していない。

本開示は、この必要性を満たし、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））を、及び化合物（Ｉ）を含む組成物を用いる治療を含む。本開示はまた、化合物（Ｉ）が特定の化合物メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である実施形態を含む。

本発明の一実施形態は、過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、ナルコレプシー２型または特発性過眠症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害、または時差ぼけ症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、覚醒を高めることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本発明の一実施形態は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、客観的眠気またはＥＥＧによって測定される眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、主観的眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、約４時間以上にわたって覚醒を高めるかまたは過度の眠気を減少させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であり、対象に有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を投与することを含み、対象におけるオレキシンレベルは損なわれていないか、または部分的に損なわれており、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、ナルコレプシー２型を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、日中の過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用する閉塞性睡眠時無呼吸症の対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４２．０８ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

別の実施形態は、（ａ）化合物（Ｉ）またはその塩と、（ｂ）そのための薬学的に許容される担体と、を含み、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）の血漿濃度をもたらす、医薬組成物である。

健康な男性対象に９時間の単回注入を介して投与された化合物Ａの平均血漿濃度－時間プロファイルを示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。 時間に対する入眠潜時のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。ＬＳ：最小二乗。Ｍ：モダフィニル。Ｐ：プラセボ。 時間に対する総マイクロスリープ期間（秒）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。ＬＳ： 最小二乗。Ｍ：モダフィニル３００ｍｇ。Ｐ：プラセボ。 時間に対する総マイクロスリープのＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。ＬＳ： 最小二乗。Ｍ：モダフィニル３００ｍｇ。Ｐ：プラセボ。 時間に対する総睡眠時間（分）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。ＬＳ： 最小二乗。Ｍ：モダフィニル３００ｍｇ。Ｐ：プラセボ。 時間に対する総覚醒時間（分）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。ＬＳ： 最小二乗。Ｍ：モダフィニル３００ｍｇ。Ｐ：プラセボ。 化合物Ａの血漿濃度に対する入眠潜時の散布図を示す。ＨＤ：高用量、化合物Ａ１１２ｍｇ。ＬＤ：低用量、化合物Ａ４４ｍｇ。Ｐ：プラセボ。 所定時間までの化合物Ａの血漿濃度に対する入眠潜時の散布図を示す。 研究スケジュール（ＮＴ２患者）の概要を示す。 研究手順のスケジュール（ＮＴ２患者）の概要を示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）（ＰＫセット）における１日目に９時間のＩＶ注入として投与された化合物Ａの血漿濃度の平均及び標準偏差のプロットを示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）（ＰＫセット）における７日目に９時間のＩＶ注入として投与された化合物Ａの血漿濃度の平均及び標準偏差のプロットを示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）におけるＭＷＴの平均入眠潜時を示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）における来院によるベースラインからの変化を示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）における来院によるＭＷＴのそれぞれのセッションにおける入眠潜時の平均及び標準偏差プロットを示す。 ＮＴ２患者（コホートＣ１、Ｃ２）におけるＫＳＳにおける時間一致ベースラインからの変化の平均及び標準偏差プロットを示す。 それぞれの化合物Ａ処理の平均（±ＳＥ）化合物Ａ血漿濃度－時間プロファイルを示す。 経時的な覚醒維持検査の入眠潜時のグラフを示す。 経時的なプラセボからの入眠潜時の最小二乗平均の差のグラフを示す。 経時的なプラセボからのカロリンスカ眠気尺度の最小二乗平均の差のグラフを示す。

本明細書に開示される方法、組成物及び使用は、過度の眠気に関連する疾患または障害または症状の治療を必要とする対象におけるそれらの実施、ならびにいかなる疾患または障害と診断されていない過度の眠気に苦しむ対象の治療を含む。異常な睡眠量または睡眠の質、ならびに神経障害、精神的障害、心臓障害、及び肺障害が含まれるが、これらに限定されない複数の原因は、過度の眠気に起因する。

一実施形態では、本開示の方法、組成物、及び使用は、覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）、覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）、及び食欲を調節する神経ペプチドであるオレキシンのレベルの低下によって引き起こされる過度の眠気を治療することを対象とすることができる。過度の眠気は、オレキシンが不足していない人にも発生する可能性がある。この開示は、オレキシンレベルの低下とは関係のない過度の眠気の疾患、障害、及び／または症状を治療することを対象とする。

本発明の実施形態は、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））またはその塩、化合物（Ｉ）またはその塩を含む組成物及びキット、ならびに化合物（Ｉ）またはその塩を使用する方法に関する。

別の実施形態は、過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、過度の眠気の減少または治療を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニル－シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー２型または特発性過眠症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書で開示されるのは、ナルコレプシー２型または特発性過眠症の治療を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のためのメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書で開示されるのは、ナルコレプシー２型または特発性過眠症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書に開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害、または時差ぼけ症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害、または時差ぼけ症候群の治療を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニル－シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、交代勤務障害、交代勤務睡眠障害、または時差ぼけ症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、覚醒を高めることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、覚醒を高めることを必要とする対象におけるそれを実施することにおいて使用するためのメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニル－シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書でさらに開示されるのは、覚醒を高めることを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施することにおいて使用するためのメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、客観的眠気または脳波（ＥＥＧ）によって測定される眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、客観的眠気またはＥＥＧによって測定される眠気の減少または改善を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニル－シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、客観的眠気またはＥＥＧによって測定される眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロ－ヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価の改善を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するめの医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、主観的眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、主観的眠気の減少または改善を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、主観的眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象における主観的眠気を減少させるかまたは改善するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、約４時間以上にわたって覚醒を高めるかまたは過度の眠気を減少させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であり、対象に有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））またはその塩を投与することを含み、対象におけるオレキシンレベルは損なわれていないか、または部分的に損なわれており、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書で開示されるのは、約４時間以上にわたって覚醒を高めるかまたは過度の眠気を減少させることを必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、約４時間以上にわたって覚醒を高めるかまたは過度の眠気を減少させることを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、オレキシン欠乏症とは関係のない過度の眠気を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）－オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。

本明細書でさらに開示されるのは、オレキシン欠乏症とは関係のない過度の眠気の治療を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。

本明細書で開示されるのは、オレキシン欠乏症とは関係のない過度の眠気を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。

別の実施形態は、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー２型に罹患しているか、またはそれと診断されている。

本明細書でさらに開示されるのは、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）評価の改善を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー２型に罹患しているか、またはそれと診断されている。

本明細書で開示されるのは、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシー２型に罹患しているか、またはそれと診断されている。

本明細書に開示されるのは、ナルコレプシー２型を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、７日以上にわたって繰り返し投与される。

本明細書で開示されるのは、ナルコレプシー２型の治療を必要とする対象においてそれを実施することにおける使用のためのメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、７日以上にわたって繰り返し投与される。

本明細書で開示されるのは、ナルコレプシー２型を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、７日以上にわたって繰り返し投与される。

本明細書に開示されるのは、日中の過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用する閉塞性睡眠時無呼吸症の対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、方法である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４２．０８ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４３．９８ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書で開示されるのは、日中の過度の眠気の減少または治療を必要とする持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用する閉塞性睡眠時無呼吸症の対象においてそれを実施することにおける使用のための、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４２．０８ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４３．９８ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書で開示されるのは、日中の過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用する閉塞性睡眠時無呼吸症の対象においてそれを実施するための医薬の製造における、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩の使用である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４２．０８ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約４３．９８ｎｇ／ｍＬ以上である。

本明細書に開示される実施形態のいずれにおいても、化合物（Ｉ）の血漿濃度は約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上であり、化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、好ましくは、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは、約１時間以上にわたって約６０．５４ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約４時間以上にわたって約６０．５４ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約４時間以上にわたって約１５０ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度はまた、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約半分以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度はさらに、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約４分の１以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度はまたさらに、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約半分以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度はまたさらに、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約４分の１以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは、約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上である。いくつかの実施形態では、対象のオレキシンレベルは損なわれていないか、または部分的に損なわれている。いくつかの実施形態では、対象は、過度の眠気に関連する疾患または障害または症状に苦しんでいる。いくつかの実施形態では、対象は、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である。

方法及び使用
本明細書で使用される場合、過度の眠気は、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）または過度の睡眠の必要性（ＥＮＳ）としても知られている。本明細書に開示される方法及び使用は、過度の眠気に関連する疾患または障害または症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施することができる。いくつかの実施形態では、過度の眠気は、以下のいずれかによって引き起こされる：夜間の睡眠の不十分な質または量；時差ぼけ、交代勤務、その他の概日リズム睡眠障害；などの体の概日ペースメーカーと環境との不整合（例えば、交代制勤務などの雇用、または病気の、若いまたは古い家族の世話人などの個人的な義務のために夜間に起きている必要があることによって引き起こされる）；ナルコレプシー（例、ナルコレプシー２型、ナルコレプシーの可能性）、睡眠時無呼吸（例、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧法の使用を伴う閉塞性睡眠時無呼吸）、特発性過眠症、特発性の過度の眠気、レストレスレッグ症候群などの別の根本的な睡眠障害；臨床的うつ病や非定型うつ病などの障害；腫瘍；頭部外傷；貧血；腎不全；甲状腺機能低下症；中枢神経系の損傷；薬物乱用；ビオチン欠乏症などの遺伝的ビタミン欠乏症；特定のクラスの処方薬及び市販薬。いくつかの実施形態では、本明細書の方法及び使用は、以下のいずれか１つを治療するために使用される：交代勤務障害；交代勤務睡眠障害；時差ぼけ症候群。いくつかの実施形態では、本明細書の方法及び使用は、以下のいずれか１つを治療するために使用される：ナルコレプシー２型、ナルコレプシーの可能性、特発性過眠症、特発性の過度の眠気、過眠症、傾眠過剰、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧法の使用を伴う閉塞性睡眠時無呼吸）；または昏睡などの意識障害；ナルコレプシーのような症状を伴うナルコレプシー症候群；日中の過眠症を伴う傾眠過剰または過眠症症候群（例えば、パーキンソン病、ギランバレー症候群、及びクラインレビン症候群）；パーキンソン病、プラダーウィリ症候群、うつ病（うつ病、非定型うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病）、ＡＤＨＤ、睡眠時無呼吸症候群（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧法の使用を伴う閉塞性睡眠時無呼吸）、及びその他の覚醒障害における日中の過度の眠気；睡眠時無呼吸症候群における日中の過度の眠気の残存（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、持続的気道陽圧法の使用を伴う閉塞性睡眠時無呼吸）；など。ナルコレプシー（例えば、ナルコレプシー２型、ナルコレプシーの可能性）は、この分野で一般的に使用されている診断基準によって診断できる。例えば、睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ－３）の第３版、精神障害の診断及び統計マニュアルの第５版（ＤＳＭ－５）などである。いくつかの実施形態では、過度の眠気は、日中の過度の眠気もしくは労働時間中の過度の眠気、または雇用（例えば、交代勤務）もしくは個人的義務（例えば、病気の、若いもしくは古い家族の世話人）のために夜間に起きている必要があることによって引き起こされる過度の眠気または睡眠量の減少である。

いくつかの実施形態では、過度の眠気を治療することは、過度の眠気の１つ以上の症状を軽減または緩和することを含み得る。日中の過度の眠気の１つ以上の症状は、眠気、だるさ、不活性、疲労、怠惰から選択できる。

いくつかの実施形態では、対象は、過度の眠気に関連する疾患または障害または症状に苦しんでいる。いくつかの実施形態では、対象は、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である。

オレキシン、またはヒポクレチンは、覚醒、覚醒、及び食欲を調節する神経ペプチドである。いくつかの実施形態では、過度の眠気はオレキシン欠乏症と関連している可能性がある。いくつかの実施形態では、過度の眠気は、オレキシンレベルの低下とは関連していない。いくつかの実施形態では、対象のオレキシンレベルは損なわれていないか、または部分的に損なわれている。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象のオレキシンレベルは、免疫反応性によって測定される、脳脊髄液（ＣＳＦ）ヒポクレチン１（オレキシンＡ）濃度が約２００ｐｇ／ｍＬを超えるか、または約１１１～２００ｐｇ／ｍＬであるか、または同じアッセイを使用して試験された健康な対象で得られた値の約３分の１を超える。

本明細書に開示される方法及び使用は、それを必要としている対象において、覚醒を高めることができ、及び／またはの過度の眠気を減少させることができる。いくつかの実施形態では、覚醒、及び／または日中の過度の眠気の減少は脳波（ＥＥＧ）、及び／または筋電図（ＥＭＧ）によって決定される。いくつかの実施形態では、覚醒、及び／または眠気の減少は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）を使用して決定される。ＭＷＴはＥＥＧによって定量化することができる。脳波（ＥＥＧ）は、例えば頭皮に取り付けられた小さな金属製のディスクまたは電極を使用して、脳の電気的活動を検出する試験である。

いくつかの実施形態では、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間以上にわたって、覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である。いくつかの実施形態では、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２時間以上にわたって、覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である。いくつかの実施形態では、約６時間以上にわたって、覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である。いくつかの実施形態では、約８時間以上にわたって、覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である。

本明細書に開示される方法及び使用は、覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施することができる。いくつかの実施形態では、ＭＷＴにおける睡眠潜時は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、もしくは２００％、またはそれ以上増加した。いくつかの実施形態では、ＭＷＴにおける睡眠潜時は、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、もしくは２００％、またはそれ以上増加した。いくつかの実施形態では、ＭＷＴにおける入眠潜時は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０分、またはそれ以上増加した。いくつかの実施形態では、ＭＷＴにおける入眠潜時は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０分、またはそれ以上増加した。

本明細書に開示される方法及び使用は、過度の眠気を減少させるか、またはカロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価を改善することを必要とする対象において実施することができる。いくつかの実施形態では、ＫＳＳ評価は、１、２、３、４、もしくは５、またはそれ以上の評価を改善する。いくつかの実施形態では、対象は、化合物（Ｉ）での治療後、１、２、３、４、または５のＫＳＳ評価を有する。

本明細書に開示される方法及び使用は、対象の眠気を定量化するために１つ以上の試験を実施することを含み得る。いくつかの実施形態では、試験は、睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）、覚醒維持検査（ＭＷＴ）、及びオックスフォード睡眠抵抗（ＯＳＬＥＲ）試験から選択される。いくつかの実施形態では、試験はＭＷＴである。いくつかの実施形態では、試験は、カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）、スタンフォード眠気尺度、ウランリンナナルコレプシー尺度（ＵＮＳ）、仕事の制約に関する質問票（ＷＬＱ）、ＳＦ－８（ＳＦ－３６質問票のサブセット）、またはそれらの組み合わせである。

投与の様式
本明細書に開示される方法及び使用は、化合物（Ｉ）をそれを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非経口投与される。いくつかの実施形態では、非経口投与は、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与、または経粘膜投与である。いくつかの実施形態では、非経口投与は、静脈内投与である。いくつかの実施形態では、非経口投与は、皮下投与である。いくつかの実施形態では、非経口投与は、経皮投与である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与される。代替的にまたは追加的に、化合物（Ｉ）を注入として投与することができる。注入としての化合物（Ｉ）を投与することは、針またはカテーテルを介して化合物（Ｉ）を投与することを含み得る。

化合物（Ｉ）は、各投与経路に適した薬学的に許容される従来の非毒性担体、アジュバント、及びビヒクルを含む適切な単位剤形で、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳室内、嚢内の注射もしくは注入；皮下注射；またはインプラント；または吸入スプレー、気管内、鼻腔、膣、直腸、皮下、経皮、皮内、硬膜外、眼球挿入物もしくは眼球点滴投与などの経口及び非経口投与をすることができる。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、もしくは１８０分、またはそれ以上にわたって、注入として投与される。化合物（Ｉ）は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０時間、またはそれ以上にわたって、注入として投与することができる。化合物（Ｉ）は、注入として少なくとも２時間にわたって投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）を投与するための合計時間は連続的である（例えば、化合物（Ｉ）は、少なくとも２時間連続して注入として投与される）。代替的に、化合物（Ｉ）を投与するための合計時間は断続的である（例えば、化合物（Ｉ）を１時間注入として投与し、次に注入を一定期間停止し、注入をさらに１時間再開する）。

代替的に、または追加的に、化合物（Ｉ）を投与することは、有効量の化合物（Ｉ）を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）を投与することは、治療有効量の化合物（Ｉ）を投与することを含み得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５ｍｇ～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１５ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１５ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）であり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、または２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも３ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも４ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも５ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも６ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも７ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも１０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の量は、少なくとも１５ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも２０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも３０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも４０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも６０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも７０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも８０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも９０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、少なくとも１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２９０、２８０、２７５、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２５、２２０、２１０、２００、１７５、１５０、１２５、または１００ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は５００ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は４５０ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は４００ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は３５０ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は３００ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は２５０ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は２００ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１５０ｍｇ未満であり得る。化合物（Ｉ）の有効量は１００ｍｇ未満であり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約２０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約３０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約４０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約５０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約６０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約７０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約８０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約１５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約９０～約１００ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約５００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約４５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約４００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約３５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約３００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約２５０ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約２００ｍｇであり得る。化合物（Ｉ）の有効量は、約１００～約１５０ｍｇであり得る。

化合物（Ｉ）の投与の対象及び投与期間により、有効量が変動する場合がある。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、意図されたまたは所望の効果を実行する目的で、または化合物（Ｉ）について同じまたは所望の血漿濃度を達成する目的で、化合物（Ｉ）の投与期間中に徐々に増加され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約４０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約６０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約６０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約６０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約６０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約７０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約７０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約７０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約７０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約７０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約８０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約８０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約８０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約８０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約８０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約９０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約９０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約９０ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約９０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の有効量は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの化合物（Ｉ）の範囲内で徐々に増加する。

ＰＫパラメーター
化合物（Ｉ）の血漿濃度は約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿濃度は約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも２時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも６時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１２時間にわたって、少なくとも３８．２１、４２．０８、４３．９８、５０．７６、５０．９０、６０．５４、６４．４３、７４．０４、７５．６７、７７．９６、８５．０３、８７．５４、８９．１７、８９．２８、９８．６６、９９．９９、１０２．８９、１０３．３８、１１２．２９、１１７．５９、１６２．５６、１６３．５７、１８７．０６、１９４．７１、２１０．０６、２１０．５５、２１７．６１、２１９．０４、２２５．１３、２３４．０６、２４０．５１、２５３．３９、２５８．０６、または２８７．７４ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも２時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも６時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１２時間にわたって、少なくとも２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、３８．２１～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、３８．２１～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、３８．２１～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、３８．２１～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、５０．９０～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、５０．９０～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、５０．９０～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、５０．９０～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６０．５４～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６０．５４～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６０．５４～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６０．５４～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６４．４３～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６４．４３～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６４．４３～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、６４．４３～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７４．０４～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７４．０４～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７４．０４～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７４．０４～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７７．９６～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７７．９６～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７７．９６～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、７７．９６～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８７．５４～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８７．５４～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８７．５４～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８７．５４～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８９．２８～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８９．２８～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８９．２８～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、８９．２８～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、９８．６６～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、９８．６６～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、９８．６６～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、９８．６６～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１０３．３８～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１０３．３８～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１０３．３８～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１０３．３８～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１５０～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１５０～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１５０～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１５０～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１６２．５６～５００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１６２．５６～４００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１６２．５６～３００ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、少なくとも１、２、４、６、８、または１２時間にわたって、１６２．５６～２００ｎｇ／ｍＬであり得る。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、治療された対象の群の平均血漿濃度レベルを表し、１時間以上の期間は、投与後の任意の時点で開始する。いくつかの実施形態では、約１時間以上の期間にわたる約５０．９０ｎｇ／ｍｌ以上の化合物（Ｉ）の血漿濃度は、治療された対象の群の平均血漿濃度レベルを表し、１時間以上の期間は、投与後の任意の時点で開始する。治療を受けた対象の群の平均血漿濃度が、「約１時間以上の期間にわたる約５０．９０ｎｇ／ｍｌ以上」という条件を満たしている限り、個別に治療された対象の血漿濃度は、その条件から逸脱する可能性がある。そのような逸脱は、それでも添付の特許請求の範囲内に含まれる。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、個別に治療された対象の血漿濃度レベルを表し、１時間以上の期間は、その対象への投与後の任意の時点で開始する。いくつかの実施形態では、約１時間以上の期間にわたる約５０．９０ｎｇ／ｍｌ以上の化合物（Ｉ）の濃度は、治療された対象の平均血漿濃度レベルを表し、１時間以上の期間は、その対象への投与後の任意の時点で開始する。

化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは、少なくとも７０、７５、８０、８５、９０、９４．６６、９５、１００、１０５、１０６．４、１１０、１１５、１１８．１、１２０、１２５、１３０，１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２２８．３、２３０、２４０、２５０、２６０、２６８．４、２７０、２８０、２９０、３００、３０８．５、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは少なくとも１０６．４ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは少なくとも１１８．１ｎｇ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは少なくとも２６８．４ｎｇ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは、約６００ｎｇ／ｍＬ以下であり得る。化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘは最大で６００、５５０、５００、４５０、または４００ｎｇ／ｍＬであり得る。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上に維持される。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度は、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約半分以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度は、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約４分の１以下である。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度は、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約半分以下である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度は、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約４分の１以下である。

化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上であり得る。化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、少なくとも６００、６５０、７００、７５０、８００、８２９、８５０、９００、９５０、９６３．７、１０００、１０９８．４、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２１８３．７、２００、２３００、２３６８．７、２４００、２５００、２５５３．７、２６００、２７００、２８００、２９００、または３０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、少なくとも９６３．７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、少なくとも１０９８．４ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり得る。化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、少なくとも２３６８．７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり得る。

化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は約５０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ未満であり得る。化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞は、最大で６０００、５５００、５０００、４５００、４０００、または３５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり得る。

投与の頻度
化合物（Ｉ）は、１日あたり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１日あたり少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１日あたり少なくとも２回投与される。

化合物（Ｉ）は、１週あたり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４回、またはそれ以上投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１週あたり１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１週あたり少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１週あたり少なくとも３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、１週あたり少なくとも４回投与される。

化合物（Ｉ）は、１月あたり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０回、またはそれ以上投与され得る。化合物（Ｉ）は、１月あたり少なくとも４回投与され得る。

組み合わせ療法
本明細書に開示される方法は、１つ以上の追加の治療法を投与することをさらに含み得る。本明細書に開示されるキット及び組成物は、１つ以上の追加の治療法をさらに含み得る。１つ以上の追加の治療法は、刺激剤、抗うつ剤、中枢神経系抑制剤、ヒスタミン３（Ｈ３）受容体アンタゴニスト、及び以下に記載される併用薬のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、刺激剤はモダフィニルである。いくつかの実施形態では、抗うつ剤はクロミプラミンである。いくつかの実施形態では、中枢神経系抑制剤はオキシベートナトリウムである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療法は、ベンラファキシンまたはデスベンラファキシンである。いくつかの実施形態では、Ｈ３受容体アンタゴニストはピトリサントである。

そのような構造の例としては、以下が挙げられるがこれらには限定されない。ナルコレプシーの治療薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、オキシベートナトリウム、モダフィニル、カフェイン、ピトリサント、ソリアムフェルトール）、抗肥満薬（アンフェタミン、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、エキセナチド、フェンフルラミン、リオチロニン、リラグルチド、マジンドール、メタンフェタミン、オクトレオチド、オクトレオチド、オリスタット、フェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、キネクサ（登録商標）、フェニルプロパノールアミン、プラムリンチド、プロピルヘキセドリン、組換えレプチン、シブトラミン、トピラメート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリン、メトホルミン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、イデベノン、タクリン）、抗痴呆薬（例、メマンチン）、β－アミロイドタンパク質の産生、分泌、蓄積、凝集、及び／または沈着の阻害剤、β－セクレターゼ阻害剤（例えば、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、それらの光学活性形態、それらの塩、及びそれらの水和物、ＯＭ９９－２（ＷＯ０１／００６６３））、γ－セクレターゼ阻害剤、β－アミロイドタンパク質凝集阻害剤（例えば、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（国際特許出願第１１－５１４３３３号の国内公開）、ＰＰＩ－５５８（国際公開特許出願第２００１－５００８５２号の国内公開）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． （１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、β－アミロイドワクチン、β－アミロイド分解酵素など、脳機能増強剤（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病の治療薬［（例えば、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤（例えば、デプレニル、セレギリン、レマセミド、リルゾール）、抗コリン作動薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症の治療薬（例えば、リルゾールなど、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊などの治療薬（例えば、鎮静剤、抗不安薬）、アポトーシス阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化／再生促進剤（例えば、レテプリニム、ザリプロデン；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、プロサプチド、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドリン及びそれらの光学活性型、塩、または水和物）、非ステロイド性抗炎症剤（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシンなど）、ステロイド薬（デキサメタゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾンなど）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤）、失禁、頻尿の治療薬（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル（クエン酸塩））、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストラジオールベンゾエート）、骨粗鬆症の治療薬（例えば、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、カルシトニンサーモン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロネート二ナトリウム、アレンドロネートナトリウム水和物、インカドロネート二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体アンタゴニスト、不眠症の治療薬（例えば、ベンゾジアゼピン薬、非ベンゾジアゼピン薬、メラトニンアゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト）、統合失調症の治療薬（例えば、ハロペリドールなどの典型的な抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；メタボトロピックグルタミン酸受容体またはイオンチャネル結合型グルタミン酸受容体に作用する医薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤）、ベンゾジアゼピン薬（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラムなど）、Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤（プレガバリンなど）、三環系または四環系の抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フルオキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラムなど）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシンなど）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（メシル酸レボキセチンなど）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ_１Ａアゴニスト（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタンなど）、５－ＨＴ_２Ａアンタゴニスト、５－ＨＴ_２Ａ逆アゴニスト、５－ＨＴ_３アンタゴニスト（シアメマジンなど）、心臓非選択的β阻害剤（塩酸プロプラノロール、塩酸オクスプレノロールなど）、ヒスタミンＨ_１アンタゴニスト（塩酸ヒドロキシジンなど）、ＣＲＦアンタゴニスト、その他の抗不安薬（メプロバメートなど）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタントなど）、メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する医薬、ＣＣＫアンタゴニスト、β３アドレナリンアンタゴニスト（塩酸アミベグロンなど）、ＧＡＴ－１阻害剤（塩酸チアガビンなど）、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤、炭酸アンヒドラーゼＩＩ阻害剤、ＮＭＤＡグリシン部分アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト（メマンチンなど）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、バソプレシンＶ１ｂアンタゴニスト、バソプレシンＶ１ａアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、ウリジン、ニコチン酸受容体アゴニスト、甲状腺ホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害剤（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミドなど）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）、双極性障害の治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメートなど）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト（リモナバントなど）、ＦＡＡＨ阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミンなど）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、けいれん治療薬、線維筋痛症候群治療薬、頭痛治療薬、禁煙治療薬、重力筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症の治療薬、疼痛治療薬、気分変調症の治療薬、自律運動失調症の治療薬、男性と女性の性機能障害の治療薬、偏頭痛治療薬、ギャンブル依存症治療薬、レストレスレッグ症候群治療薬、薬物依存症治療薬、アルコール関連症候群の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、ＡＬＳの治療薬（リルゾールなど、神経栄養因子など）、コレステロール低下薬などの脂質異常の治療薬（スタチン系（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど）、フィブラート（クロフィブレートなど）、スクアレンシンテターゼ阻害剤など）、痴呆によるドロモマニアの異常な行動の治療薬または徘徊抑制剤（鎮静剤、抗不安薬など）、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症の治療薬、高血圧の治療薬、低血圧の治療薬、利尿薬、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗がん剤など。

上述の併用薬の２種類以上を適切な比率の混合物中で使用することができる。

化合物（Ｉ）はまた、生物学的製剤（例えば、抗体薬、核酸または核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン調製剤）と組み合わせて使用することができるか、または遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することができるか、または薬物を使用せずに精神医学分野における治療と組み合わせて使用することもできる。

薬物を使用しない精神医学分野における治療方法の例としては、修正型電気けいれん療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法などが挙げられる。

医薬組成物
本明細書でさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩と；（ｂ）そのための薬学的に許容される担体と、を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）の血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）のＣｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）のＡＵＣ∞をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効量の化合物（Ｉ）を含む。有効量の例としては、約３ｍｇ～約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約３００ｍｇ、及び約５ｍｇ～約１００ｍｇが挙げられる。有効量は、好ましくは約５ｍｇ～約５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である。

薬学的に許容される担体は、シクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンは、ベタデックススルホブチルエーテルナトリウムであり得る。

薬学的に許容される担体として、調製材料として従来使用されてきた様々な有機または無機の担体物質を使用することができる。これらは、固形製剤用の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤として、または、液体製剤用の溶媒、可溶化剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、及び鎮静剤などとして混合され；必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味料などの調剤添加剤を添加することができる。

前述の医薬組成物の剤形の例としては、錠剤（糖コーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤、経口崩壊錠剤を含む）、カプセル（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒、粉末、トローチ、シロップ、エマルション、懸濁液、フィルム（例えば、経口分解性フィルム）、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴注入）、外用製剤（例えば、皮膚調製物、軟膏）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、鼻用製剤、肺用製剤（吸入剤）、点眼薬などであり、それぞれ経口または非経口（例えば、局所、直腸、静脈内投与）で安全に投与することができる。これらの製剤は、急速放出製剤、持続放出製剤などの制御放出製剤（例えば、持続放出マイクロカプセル）であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与、または経粘膜投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経皮投与用に製剤化される。

光学活性化合物
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、光学活性化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法、使用、及び医薬組成物のいずれかにおいて、化合物（Ｉ）は、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である。その塩及びその光学活性化合物を含む化合物（Ｉ）は、ＷＯ２０１７／１３５３０６に開示されるように生成され得る。

キット
本明細書にさらに開示されるのは、化合物（Ｉ）を含むキットである。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を含む容器と；（ｂ）化合物（Ｉ）を投与するための使用説明書と、を含む。

本明細書に開示されるキットは、生理食塩水を含む追加の容器をさらに含み得る。

容器はガラスバイアルであってもよい。代替的に、容器は注射器でもよい。

本開示は、本明細書に記載される特定の態様に関しても限定されず、そのような態様は、本開示の個々の態様の１つの例示であることを意図するものである。本開示の全ての様々な実施形態は、本明細書には記載されない。本開示の多くの修飾及び改変が、当業者に明らかであるとおり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことが可能である。本明細書中に列挙されるものだけでなく、本開示の範囲内に含まれる機能的に均等な方法及び装置が、上述の記載から当業者に明らかであるだろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲に付与される権利と均等の範囲全体に加えて特許請求の範囲の用語によってのみ制限されるべきである。

本開示は、特定の使用、方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されず、これらは、当然、変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されたい。

さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群で記載される場合、本開示がまた、それによって、マーカッシュ群の任意の個別のメンバー、またはマーカッシュ群のメンバーのサブグループで記載されていることを、当業者は理解するであろう。

当業者には理解されるであろうように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供する点で、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能性のあるサブ範囲及びそのサブ範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１ ０分の１などに分解することを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、３分の１の下部、３分の１の中部、及び３分の１の上部等に容易に分解することができる。また、当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」等の全ての言語は、列挙される数を含み、後に上述のようにサブ範囲に分解されることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群などを指す。

定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の所属する技術分野における当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （２ｎｄ ｅｄ． １９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ． Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ （１９９１）；及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ （１９９１）。本発明で使用されるとき、以下の用語は、別段の定めがない限り、以下のそれらに帰属する意味を有する。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数形も含むことを意図している。

本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、その値がどのように一部測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従い、３以内のまた３を超える標準偏差を意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、またはより好ましくはさらに最大１％の範囲を意味することができる。代替的に、特に生体系または生物学的プロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することが可能である。

本明細書で使用される場合、対象への薬剤の「投与」という用語は、その意図された機能を実行するために対象に薬剤を導入または送達する任意の経路を含む。投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び本明細書に記載の他の適切な経路を含むがこれらに限定されない、任意の適切な非経口経路によって実施することができる。投与には、自己投与と他者による投与が含まれる。

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の効果または所望の治療効果を達成するのに十分な化合物（Ｉ）の量を指す。治療用途の文脈において、対象に投与される化合物（Ｉ）の量は、疾患または症状のタイプ及び重症度、ならびに全体的な健康状態、年齢、性別、体重、及び薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存し得る。当業者は、これらの及び他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。

本明細書で使用される場合、「調節する」という用語は、正または負に変化することを指す。例示的な調節としては、約１％、約２％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、または約１００％の変化が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「増加する」という用語は、少なくとも約５％正に変化することを指し、これには、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、または約１００％正に変化することが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「減少する」という用語は、少なくとも約５％負に変化することを指し、これには、約５％、約１０％、約２５％、約３０％、約５０％、約７５％、または約１００％負に変化することが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ＯＸ２Ｒアゴニスト」という用語は、メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（「化合物（Ｉ）」）、またはその塩を指す。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である。

以下の非限定的な実施例は、当業者に対して、本発明のアッセイ、スクリーニング、及び治療法を行いかつ使用する方法の完全な開示ならびに説明を提供するために提示されており、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。

実施例Ｉ－１：睡眠不足の健康な成人におけるオレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの単回投与の安全性／忍容性、薬物動態、及び薬力学のヒトでの研究

主要目的
この研究の主要目的は、睡眠不足の健康なボランティアのＭＷＴ（午前１時頃、次いで、午前３時、５時、及び７時頃に開始し、投与後約２、４、６、及び８時間で実行される）の入眠潜時によって測定される覚醒を促進することにおける、化合物Ａ（メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）の、４４ｍｇ（低用量［ＬＤ］）及び１１２ｍｇ（高用量［ＨＤ］）での単回投与後の（プラセボと比較した）効果を決定することであった。

副次目的
この研究の副次目的は以下の通りである：
１． 睡眠不足の健康なボランティアにおける化合物Ａの単回ＩＶ注入の安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）パラメーターを評価すること。
２． アッセイ感度を確認するために、ＭＷＴの入眠潜時によって測定される覚醒を促進することに対するモダフィニル（３００ ｍｇ）の単回投与の効果を決定すること。
３． プラセボと比較して、眠気の尺度に対する化合物Ａの効果を評価すること。

探索的目的
睡眠不足の健康なボランティアの探索的目的は次のとおりである：
１． ＭＷＴによって測定される覚醒を促進することに対する化合物Ａ（ＬＤ及びＨＤ）とモダフィニル（３００ｍｇ）の効果を比較すること。
２． 選択されたＰＤ測定値のＰＫ－ＰＤ関係を決定すること。
３． 化合物Ａ投与後のＢＰ変化におけるＰＫ－ＢＰ関係を評価すること。
４． －１日目（投与前）と２日目（回復睡眠）の間でさまざまな睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）パラメーターを比較すること。
５． ２日目（回復睡眠）のＰＳＧパラメーターに対して、化合物Ａとプラセボまたはモダフィニルの間に違いがあるかどうかを判断すること。
６． 化合物Ａ（ＬＤ及びＨＤ）対プラセボ、化合物Ａ（ＬＤ及びＨＤ）対モダフィニル、及びモダフィニル対プラセボのパワースペクトル変化について、ＭＷＴ中に得られた連続脳波（ＥＥＧ）を評価すること。

全体的な研究デザインと計画
これは、睡眠不足の健康なボランティアにおける化合物ＡのＰＫ、ＰＤ、及び安全性を評価するための、フェーズ１ｂ、単一施設、無作為化、二重盲検、二重ダミー、プラセボ及び活性の対照の４期間ウィリアムズデザインクロスオーバー試験であった。化合物Ａは９時間のＩＶ注入として投与された。

選択基準及び除外基準を満たした１８～４０歳の健康な成人男性対象が試験に登録された。治療期間１の１日目に、適格な対象は、化合物Ａ ＬＤ、化合物Ａ ＨＤ（両方とも９時間のＩＶ注入として送達）、モダフィニル３００ｍｇ、及びプラセボの投与順序を定義する４つの治療シーケンス群（シーケンス１から４）に等しく無作為化された。

表１に、治験薬の割り当てとシーケンスの要約を示す。

スクリーニング来院時に、対象は健康診断、心電図（ＥＣＧ）、及び臨床検査を完了した。スクリーニング来院後、適格な参加者は－６日目から－１日目までアクティグラフを着用した。アクティグラフの結果が正常な睡眠覚醒サイクルを示し、対象の薬物スクリーニングが陰性であったことを検証した後、対象は既存の睡眠障害を除外するために８時間の夜間睡眠ポリグラフ（ＮＰＳＧ）を受けた。アクティグラフの結果は、以下に定義されているように睡眠が通常の夜間時間内に収まるように、全ての治療期間について－１日目の前の５夜の期間（－６日目から－１日目）についても収集された：調査員のインタビューによって判定され、５日間のアクティグラフ記録で確認され、午後９時３０分から午前１２時の間に定期的に眠りに落ちているように、対象は定期的な睡眠覚醒習慣を持っていた（例えば、日常的に毎晩６．５～８時間寝て、３時間以上寝過ぎない）［総睡眠時間は１１時間を超えない］）。

１日目の投与前の日中、参加者はスケジュールされた時点でＫＳＳを実施した。対象に手順を理解させるために、１日目の治療期間１にＭＷＴの練習セッションを実施した（研究全体で１回のみ）。治験薬は、各治療期間の１日目の夕方に診療所で投与された。対象は、注入開始後の指定された時点でＭＷＴ及びＫＳＳを実施した。対象は、ＭＷＴ試験の合間に起きている必要があった。２日目にＩＶ注入が完了した後、対象は追加のＭＷＴ試験を受けた。最終的なＭＷＴ試験と認知試験が完了すると、対象は約６時間眠る（回復睡眠）ことを許可された。この間にＰＳＧ記録が収集された。対象は、２日目の完了後にユニットから退院し、退院時にアクティグラフを継続した（次の治療期間の前の－６日目に開始する）。対象の概日リズムが正常な周期に戻ることを確保するために、その後の各治療期間の間隔は少なくとも７日であった。ＢＰを含む対象のバイタルサインは、投与及び試験期間中にモニターされた。化合物Ａの血漿濃度を測定するための血液試料を、各治療期間の１日目と２日目の指定された時点で収集した。対象は、スクリーニング中、治験薬投与前、及び各治療期間の２日目の退院前に、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）を完了した。

これは４期間のクロスオーバー試験であった。各対象は、治療期間の－１日目の午後または夕方に臨床現場にチェックインし、２日目に全ての研究関連手順の完了後に退院した。研究者の裁量により、対象は臨床現場に長く留まることができる。

最後の対象が最後の計画されたかまたは追跡の来院／計画された訪問に関連する相互作用（これは電話での連絡である可能性があります）を完了したときか、研究を中止したか、追跡不能となった（すなわち、研究者が対象に連絡できなかった）とき、研究を終了した。

調査スケジュールの概要を表２に示す。

食事と水分
１日目、各治療期間に、治験薬は、錠剤（モダフィニルまたはプラセボ）について午後９時４５分頃から、ＩＶ注入（化合物Ａまたはプラセボ）について午１０時４５分頃から投与された。モダフィニルまたは対応するプラセボは、経口（ＰＯ）投与用に２４０ｍＬの水とともに投与された。対象は、ＰＯモダフィニル／プラセボ投与後２時間、食物も飲料も（ＮＰＯ）摂取しなかった。

治験薬の投与は夕方まで開始されなかったため、対象は１日目に標準的な朝食、昼食、夕食をとった。軽食は、投与当日（１日目）の午後８時３０分頃までに与えられた。２日目の朝食まで他の食物は摂取されなかった。対象は、食事と軽食の間の水を除いて、全ての食物と飲料から絶食した。カロリー量と食事の構成は、各治療期間の全ての対象で同じであった。２日目には、４回目のＭＷＴ、ＫＳＳ、及び認知試験が完了した後、朝食が提供された。投与後の手順が完了した後、その後の食事と軽食は、カロリー量、構成、及びタイミングに制限はなかった。

対象は、治験薬の最初の投与の７日前、試験全体を通して（治療期間の間の休薬間隔を含む）、及び追跡来院まで、マスタードグリーン（すなわち、ケール、ブロッコリー、クレソン、コラードグリーン、コールラビ、芽キャベツ、マスタード）と炭火焼き肉の消費を控えた。

活動
対象は、スクリーニング来院から治験薬の初期投与まで、治験中（治療期間の間の休薬間隔を含む）、及び追跡来院まで、不慣れな激しい身体活動（すなわち、ウェイトリフティング、ランニング、サイクリングなど）を避けた。

各期間の１日目、午後８時３０分頃に開始して、対象の活動は、過度に刺激されたり動揺したりしないように制限されていた。次の日の回復睡眠後まで、携帯電話の使用は午後８時３０分頃から制限された。午後８時３０分頃から回復睡眠の開始まで、許可された活動は、ボードゲーム、パズル、大人用ぬり絵、絵を描く、読書、音楽を聴く（携帯電話ではない）、テレビや非暴力的な映画を見る、他の参加者／スタッフと歩いたり話したりすることであった。対象は、興味のある、または取り組んでいる小さな工芸品プロジェクトを持ち込むことができた。

評価項目及び評価基準
主要評価項目：入眠までの時間として定義される各ＭＷＴの潜時。

副次評価項目
・化合物Ａの血漿濃度から計算されるＰＫパラメーター。
・カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）での眠気のスコア。

安全性評価項目：有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価（血液学、血液化学、及び尿検査）、薬物嗜好の視覚的評価尺度、ならびに気分状態のプロファイル。

研究対象集団
選択基準：
・初期用量の治験薬の治験薬投与の前に少なくとも６ヶ月間タバコまたはニコチン含有製品（例えば、ニコチンパッチ）を使用していない非喫煙者である。
・調査員のインタビューによって判定され、５日間のアクティグラフ記録で確認され、午後９時３０分から午前１２時の間に定期的に眠りに落ちているように、定期的な睡眠覚醒習慣を持っている（例えば、日常的に毎晩６．５～８時間寝て、週末に３時間以上寝過ぎない、すなわち、総睡眠時間は１１時間を超えない）。
・無作為化の前の週と各間隔でアクティグラフのモニタリングを厭わない。

除外基準：
・アルコールまたは薬物スクリーニングが陽性である。
・１日あたり平均で２杯を超える飲酒歴がある（グラス１杯は、１日あたりビール［１２オンスあたり３５４ミリリットル（ｍＬ／オンス）］、ワイン（１１８ｍＬ／４オンス）、または蒸留酒（２９．５ｍＬ／１オンス）］とほぼ同等）。
・スクリーニング時の自己申告による１０を超えるエプワース眠気尺度スコアによって定義される過度の眠気；不規則な労働時間；または無作為化前の１か月以内の定期的な夜勤を有する。
・既知の／疑われる睡眠障害、日中の過度の傾眠（ＥＤＳ）に関連するいずれかの障害、または眠気の評価を妨げるいずれかの診断を現在経験しているか、有している。
・研究マニュアルで指定されているように、－１日目（チェックイン）に実施される最初の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）に関する異常な所見。
・スクリーニングの２週間以内に２つ以上の時間帯を移動した。
・スクリーニング前の２週間の、１日あたり４００ミリグラム以上のカフェイン消費量（ｍｇ／日）（１人前のコーヒーは約１２０ｍｇのカフェインに相当する）。

実施例Ｉ－２：睡眠不足の健康な成人におけるオレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの安全性／忍容性のヒトでの研究

安全性の結論
化合物Ａ治療におけるＡＥの発生率は、一般的にプラセボ治療よりも高かったが、ほとんどのＡＥは軽度であり、ＳＡＥは観察されなかった。
・臨床検査評価、バイタルサイン、身体検査、または心電図のベースラインからの臨床的に有意な変化は、研究中のどの対象についても報告されなかった。肝機能検査の増加した薬物関連ＴＥＡＥは、化合物Ａ １１２ｍｇ治療の１人の対象とモダフィニル治療の１人の対象で報告された。事象の強度はそれぞれ軽度と中程度であった。
・ＤＢＰの変化は、化合物Ａの濃度の増加とともに増加するように見えた。化合物Ａの血漿濃度と比較した場合、ＨＲまたはＳＢＰの時間一致ベースラインからの変化に明らかな傾向はなかった。ＢＰと脈拍への影響は、化合物Ａ １１２ｍｇとモダフィニルの間で類似していた。
・健康なボランティアにおける９時間にわたるゆっくりとした注入での化合物Ａ ４４ｍｇまたは化合物Ａ １１２ｍｇの全体的な単回投与は、大きな安全上の懸念なしに十分に許容された。

ＡＥの概要
死亡またはＳＡＥはなく、ＡＥのために治験薬を中止した対象はいなかった。

全体で１８の対象（９０．０％）が、プラセボ、化合物Ａ（４４及び１１２ｍｇ）、及びモダフィニル（３００ｍｇ）治療でＴＥＡＥを経験した。対象の大多数は、薬物を治験するのと関連があるとみなされたＴＥＡＥを経験し（１５の対象［７５．０％］）、穏やかな強度であった（１５の対象［７５．０％］）。

実施例Ｉ－３：健康な対象における化合物Ａの単回投与のＰＫ
血漿濃度を表にし、それぞれの化合物Ａの用量レベルについて記述統計を計算し、化合物Ａについて表３～６に示す。化合物Ａの平均血漿濃度対時間プロットを図１に示す。

化合物Ａの平均血漿濃度－時間プロファイルは、ＬＤ（４４ｍｇ）群とＨＤ（１１２ｍｇ）群で類似しているように見えた。化合物Ａの平均血漿濃度は、ＩＶ注入中に徐々に増加し、注入開始後４時間までに観察された最大濃度の８０％を超えるまでに達した。健康な対象への９時間の単回静脈内注入後、平均化合物Ａ血漿濃度は、両方の用量群で注入終了後約９．５時間（投与後１８．５時間）に発生した最後のサンプリング時点である対象の退院まで定量化でき、化合物Ａの用量にほぼ用量比例して増加した。用量の２．５５倍の増加は、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｅｏｉ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、及びＡＵＣ_∞のそれぞれ２．５２、２．４５、２．４５、及び２．４６倍の増加をもたらした。ＩＶ注入が終了した後、化合物Ａの血漿濃度は二相性に急速に低下し、平均終末半減期は約３時間であった。

化合物Ａの血漿ＰＫパラメーター推定値の記述統計を表７に要約する。

実施例Ｉ－４：覚醒維持検査（ＭＷＴ）における入眠潜時
有効性の主要評価項目－ＭＷＴ

入眠までの平均潜時の統計分析を表８に示す。

表９に示すように、モダフィニル３００ｍｇ投与後の４回のＭＷＴセッションからの平均睡眠潜時におけるプラセボとのＬＳ平均差（９５％ＣＩ）は２２．２６（１７．００、２７．５２）分であった。０．０５のレベルで統計的に有意である。４回のＭＷＴセッションのそれぞれで、プラセボとの入眠潜時のＬＳ平均差についても統計的有意性が観察された（表８）。この研究では、臨床的に意味のあるＰＤ効果のアッセイ感度が確立された。

注入開始後の４回のＭＷＴセッションからの平均睡眠潜時におけるプラセボとのＬＳ平均差（９５％ＣＩ）は、化合物Ａ ４４ｍｇ及び化合物Ａ１１２ｍｇでそれぞれ１６．７９（１１．４４、２２．１５）及び３０．２１（２４．８５、３５．５６）分であった。両方の違いは統計的に有意であった。両方の治療はまた、注入開始後２、４、６、及び８時間でそれぞれプラセボと統計的に有意に異なっていた。

注入終了後のＭＷＴデータの入眠潜時を表１０に要約する。表が示すように、モダフィニル３００ｍｇは、プラセボと比較して、注入終了後１時間で入眠まで１６分の遅延がある（ｐ値＜０．００１）。しかしながら、入眠潜時に対する化合物Ａの効果は、注入終了後１時間で減少した。

入眠潜時対時間のＬＳ平均（±ＳＥ）の入眠潜時データのグラフ表示を図２に示す。

追加のＭＷＴ評価項目
追加のＭＷＴ評価項目の統計分析を表１１～１６に示す。これらの結果は、多重比較のために調整されていない。

追加のＭＷＴ評価項目のＬＳ平均（±ＳＥ）のプロットを図３～６に示す。図３は、時間に対する総マイクロスリープ期間（秒）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。図４は、時間に対する総マイクロスリープのＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。図５は、時間に対する総睡眠時間（分）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。図６は、時間に対する総覚醒時間（分）のＬＳ平均（±ＳＥ）を示す。

平均総覚醒時間の結果は、ＭＷＴでの入眠潜時の結果と平行している。３つの積極的な治療全てについて、投与後の平均総覚醒時間はプラセボよりも有意に長かった。化合物Ａ ４４ｍｇの場合、平均総覚醒時間のＬＳ平均差は１６．３６分であった（９５％ＣＩ １０．９８、２１．７５）。化合物Ａ １１２ｍｇの場合、平均総覚醒時間のＬＳ平均差は２９．５９分であった（９５％ＣＩ ２４．２１、３４．９７）。参照化合物であるモダフィニル３００ｍｇの場合、平均総覚醒時間のＬＳ平均差は２２．２３分（９５％ＣＩ １６．９４、２７．５１）であった。

化合物Ａ ４４ｍｇの総睡眠時間は、プラセボと有意差がなかった。化合物Ａ １１２ｍｇの場合、総睡眠時間はプラセボと比較して統計的に有意に短かった（ＬＳ平均差－２．５６分［９５％ＣＩ －３．９４、－１．１７］）。モダフィニル３００ｍｇの場合、総睡眠時間もプラセボと比較して統計的に有意に短かった（ＬＳ平均差－１．４０分［９５％ＣＩ －２．７６、－０．０３］）。

総マイクロスリープ期間の全体の平均は、化合物Ａ ４４ｍｇ及びモダフィニル３００ｍｇでプラセボと差がなかった。しかしながら、化合物Ａ １１２ｍｇは、両方（ＬＳ平均差－７．６８秒［９５％ＣＩ －１４．５、－０．８９］のマイクロスリープ期間とマイクロスリープの総数（ＬＳ平均差－１．３７［９５％ＣＩ －２．５５、－０．１９］））において、プラセボと比較した場合、統計的に有意な差を示した。

薬物投与量、薬物濃度、及び応答との関係
化合物Ａ １１２ｍｇを投与されたほとんどの対象がＭＷＴセッションを通して起きたままであった一方で、化合物Ａ ４４ｍｇを投与された対象は次第に眠りに落ちる傾向があったという観察と一致して、図７は、化合物Ａのより高い血漿濃度が一般に覚醒のより大きな維持をもたらすことを示した。しかしながら、化合物Ａの覚醒促進効果は、最低用量４４ｍｇに関連する濃度範囲全体で著しく変動したが、最高用量１１２ｍｇでは急激な濃度効果の関係が観察された。スケジュールされたＭＷＴセッションによる入眠潜時対化合物Ａ濃度をプロットすることから、濃度効果の関係が、図８において時間依存性であることが分かる。覚醒促進効果の大きさは、化合物Ａの濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満の場合、経時的に減少するように見えた。一方、覚醒は、最後のＭＷＴセッション（注入開始から８時間後）まで、より高い化合物Ａ濃度で維持できた。しかしながら、化合物Ａ注入の終了から１時間後の１０時間の時点で、覚醒状態を維持する能力は、残留薬物濃度が低いためにプラセボの能力にまで低下した。

実施例Ｉ－５：カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）によって評価される眠気／覚醒
有効性の副次評価項目－ＫＳＳ
有効性の副次評価項目は、投与前１４、１０、６、及び２時間（午前７時４５分頃～午後７時４５分頃）で；注入開始後２、２．７５、４．７５、６．７５、及び８．７５時間で（深夜～朝の午前７時頃）；ならびに注入終了後１．７５時間で、ＫＳＳによって評価されるように眠気／覚醒であった。値が高いほど眠気が強くなり、値が低いほど覚醒が高くなる。注入前は、プラセボと比較した場合、化合物Ａ ４４及び１１２ｍｇ治療のＫＳＳスコアに観察のどの時点でも統計的に有意な差はなかった。注入開始後、化合物Ａ １１２ｍｇ及びモダフィニル３００ｍｇの注入中の全ての時点で、ＫＳＳスコアに統計的に有意な差が観察された。しかしながら、化合物Ａ ４４ ｍｇの治療は、注入開始後２．７５時間と４．７５時間でのみ統計的に有意に異なった。平均して、モダフィニルと化合物Ａ４４及び１１２ｍｇの場合、日中の投与前と比較して、ＫＳＳ投与後／注入開始では約１．６～３．７ポイント増加した。しかしながら、プラセボの場合、平均ＫＳＳの増加は４．９である。注入前～注入後のＫＳＳスコアの変化のプラセボ調整ＬＳ平均（９５％ＣＩ）は、モダフィニル３００ｍｇ、化合物Ａ４４、及び１１２ｍｇの場合、それぞれ－２．５３（－３．４３、－１．６３）、－１．２２（－２．１３、－０．３０１）、及び－３．２６（－４．１７、－２．３４）であり、ＫＳＳのプラセボ変化とは有意に異なっていた。

注入終了後（注入終了後１．７５時間）、モダフィニル３００ｍｇのみがプラセボよりも低いＫＳＳスコアを示す（７．１６対８．１５、ｐ＜０．０５）。

投与前１４、１０、６、及び２時間、ならびに注入開始後２、２．７５、４．７５、６．７５、及び８．７５時間、ならびに注入終了後１．７５時間で、ＫＳＳによって評価された眠気／覚醒の要約は、表１７及び１８に示される。ＫＳＳによって評価された眠気の統計分析を 表１９～２１に示す。

表２２は、注入開始後と注入開始前の平均ＫＳＳスコアの違いを示す。

実施例Ｉ－６：追加の探索的ＰＤ評価項目
ＰＳＧ
ＰＳＧは、睡眠不足期間の終了後の１日の回復睡眠を評価する。ＰＳＧパラメーターの統計分析を表２３～２９に示す。多重比較の修正はなかった。ＰＳＧは、睡眠不足期間の終了後の１日の回復睡眠を評価する。

モダフィニル３００ｍｇ治療では、プラセボとは大きく異なった以下のＰＳＧパラメーターで示されるように、プラセボ群とは複数の違いがあり、持続的な睡眠（ｐｅｒ． ｓｌｐ）が得られるまでの時間への影響、全体的な睡眠の減少、睡眠効率の大幅な低下、覚醒の増加と一致していた：ｐｅｒ． ｓｌｐまでの時間（ＬＳ平均差１９．３２分［９５％ＣＩ ７．３２、３１．３２］）、睡眠効率（ＬＳ平均差－１８．４４％ ［９５％ＣＩ －２５．１６、－１１．７２］），自発的覚醒指数（ＬＳ平均差２．９８［９５％ＣＩ ０．７７、５．１９］）、ステージＮ１％（ＬＳ平均差４．０５［９５％ＣＩ １．５８、６．５２］）、ステージＮ２期間（ＬＳ平均差－３２．９９分［９５％ＣＩ －５１．４０、－１４．５７］）、ステージＮ３％（ＬＳ平均差－４．２２［９５％ＣＩ －８．１５、－０．２９］）、ステージＮ３期間（ＬＳ平均差－２９．７８［９５％ＣＩ －４３．０９、－１６．４６］）、ステージＲＥＭ％（ＬＳ平均差－３．９２［９５％ＣＩ －７．５３、－０．３０］）、ステージＲＥＭ期間（ＬＳ平均差－２５．１８分［９５％ＣＩ －３７．４６、－１２．９１］）、ステージ覚醒％（ＬＳ平均差１２．７１［９５％ＣＩ ６．９４、１８．４８］）、ステージ覚醒期間（ＬＳ平均差２５．３９分［９５％ＣＩ ８．７０、４２．０８］）、総覚醒指数（ＬＳ平均差４．２８［９５％ＣＩ １．４３、７．１２］）、総記録時間（ＬＳ平均差－３４．９２分［９５％ＣＩ －５７．９０、－１１．９５］）、総睡眠時間（ＬＳ平均差－８４．９３分［９５％ＣＩ －１１５．０、－５４．９１］）、及び入眠後の覚醒（ＬＳ平均差２５．３９分［９５％ＣＩ ８．７０、４２．０８］）。

Ｎ２潜時（ＬＳ平均差－２．７４分［９５％ＣＩ －５．０９、－０．３８］）を除いて、化合物Ａ ４４ｍｇのほとんどの睡眠パラメーターで統計的に有意な差は観察されなかった。

化合物Ａ １１２ｍｇ治療では、ＲＥＭ潜時（ＬＳ平均差２９．６４分［９５％ＣＩ ５．４４、５３．８４］）、ステージＲＥＭ％（ＬＳ平均差－５．６６［９５％ＣＩ －９．３６、－１．９６］）、及びステージＲＥＭ期間（ＬＳ平均差－１９．７３分［９５％ＣＩ －３２．２９、－７．１８］）が、プラセボと比較した場合、統計的に有意に異なっていた。ステージＲＥＭ％及びステージＲＥＭ期間の変化は、モダフィニルで見られたものと類似していた。

しかしながら、モダフィニルによる回復睡眠に見られる効果とは対照的に、両方の化合物Ａ群の睡眠効率、覚醒、及び総睡眠はプラセボと異ならなかった。

実施例Ｉ－７：ＰＫ／ＰＤ結論
ＰＤ結論
・注入開始後の平均ＭＷＴ入眠潜時は、プラセボ治療の８．６１分と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ、化合物Ａ １１２ｍｇ、及びモダフィニル治療でそれぞれ２５．４０、３８．８２、及び３０．８７分であった。
・日中から夜間へのＫＳＳの平均増加は、プラセボと比較して、化合物Ａ ４４及び１１２ｍｇとモダフィニルの方が低かった。
・１１２ｍｇの化合物Ａを服用している対象の場合、注入中のＭＷＴの入眠潜時は数回のセッションで４０分にとどまったが、４４ｍｇの化合物Ａを服用している対象の場合、ＭＷＴの入眠潜時は注入中の４セッションで減少した。

ＰＫ結論
・化合物Ａの全身曝露は、４４～１１２ｍｇの用量レベルに比例してほぼ用量を増加させた。
・ＩＶ注入が終了した後、化合物Ａの血漿濃度は急速に二相性に低下し、平均終末消失相ｔ_１／２ｚは約３時間であった。

結論
モダフィニル３００ｍｇは、ＭＷＴの覚醒を延長すること（プラセボ調整平均効果は２２．３分であった［ｐ＜０．００１］）、及びＫＳＳの眠気を軽減すること（プラセボ調整平均効果は－２．５であった［ｐ＜０．００１］）に対してプラセボよりも統計的に有意に優れた効果を示したため、アッセイ感度が実証された。

化合物Ａ ４４ｍｇと１１２ｍｇの両方は、ＭＷＴの覚醒を延長すること（プラセボ調整平均効果は、ｐ値＜０．００１でそれぞれ１６．８分と３０．２分であった）、ならならびにＫＳＳの眠気を減らすこと（プラセボ調整平均効果は、それぞれ－１．２［ｐ＜０．００１］及び－３．３［ｐ＜０．０５］であった）に対してプラセボよりも統計的に有意に優れた効果を示した。

化合物Ａの全身曝露は、４４～１１２ｍｇの用量レベルに比例してほぼ用量を増加させた。

化合物Ａ ４４及び１１２ｍｇレジメンは、全体的に良好に忍容された。

化合物Ａ治療におけるＡＥの発生率は、一般的にプラセボ治療よりも高かったが、ほとんどのＡＥは軽度であり、ＳＡＥは観察されなかった。

化合物Ａ４４ ｍｇで、ＢＰと脈拍への最小限の影響が観察された。ＢＰと脈拍への影響は、化合物Ａ １１２ｍｇとモダフィニルの間で類似していた。

本明細書に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例ＩＩ－１：ＮＴ２患者におけるオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの複数回投与の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するためのヒトでの複数回投与試験

この試験の目的は、ＮＴ２患者に数日間静脈内投与した後の化合物Ａの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価することであった。ＮＴ２患者はコホートＣ１及びＣ２で評価された（表３０）。化合物Ａまたはプラセボを、１日１回７日間、９時間にわたるＩＶ注入により投与した。ＮＴ２の合計１４人の患者が化合物Ａまたはプラセボで治療された（プラセボ、化合物Ａ ４４ｍｇ、及び化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ５、４、及び５人の対象）。このパートでは、化合物Ａの潜在的な有効性を、探索的ＰＤ評価としての、ＭＷＴ、ＥＳＳ、ＫＳＳ、夜間ＰＳＧ（ＮＰＳＧ）、及びＰＧＩ－Ｃを使用して評価した。

主要な研究手順の概要
ＮＴ２患者における研究スケジュール及びＰＤ試験の概要が図９に示されている。スクリーニング後、これらのパートに適格な患者は、ＥＤＳまたは脱力発作に使用される医薬を含むナルコレプシーの医薬を中止しなければならなかった。投与の最初の日（１日目）の前に、医薬を最低７日間、または各医薬の少なくとも５つの半減期のいずれか長い方で停止する必要があったこれらのパートの全てのコホートで、対象は－２日目にＮＰＳＧを、－１日目にベースラインＭＷＴセッションを４回受けた（１０：００頃、１２：００頃、１４：００頃、及び１６：００頃）。ＩＶ注入による治験薬の投与は、１～７日目の０８：００頃に開始した。ＭＷＴは１日目に、１０：００頃、１２：００頃、１４：００頃、及び１６：００頃に実施された。対象は、ＭＷＴ評価のない日に昼寝をすることができた。６日目の夜、対象は再度ＮＰＳＧを受け、夜間の睡眠構造に対する複数の日中の投与の効果を評価した。７日目に、対象は－１日目と同じ時間にＭＷＴを受けた。対象は８日目に研究サイトから退院した。

研究対象集団を選択するための主な基準
対象者の適格性は、以下の基準に従って確認された。

選択基準：
・インフォームドコンセントの時点で、患者は両端を含む１８歳～８０歳まである必要がある。
・スクリーニング時の患者の体重は端点を含んで少なくとも４０ｋｇである。
・患者は、睡眠障害国際分類、第３版（ＩＣＳＤ－３）で定義されているように、ＮＴ２の診断を受けている必要がある。
・患者のエプワース眠気尺度（ＥＳＳ）は、ベースラインで１０以上である。

除外基準：
・患者は、１日あたり６杯（１杯はカフェイン１２０ｍｇにほぼ相当）を超えるコーヒー、紅茶、コーラ、エナジードリンク、またはその他のカフェイン飲料として定義される過剰な量を消費する。
・患者は中等度から重度の物質使用障害を持っている。
・スクリーニング／ベースライン来院Ｃ－ＳＳＲＳによる項目４または５の承認によると、患者は自殺のリスクがあるか、または過去６か月間に自殺未遂をしたことがある。
・患者は、双極性障害や統合失調症などの主要な精神障害の生涯の病歴を持っている。大うつ病性障害（ＭＤＤ）の病歴がある対象を含めることができるが、現在または過去６か月間に活動性の高いＭＤＤを患っている対象は除外される。
・患者は、不規則な労働時間などの外的要因による睡眠覚醒サイクル障害を経験した。

実施例ＩＩ－２：ＮＴ２患者における静脈内化合物Ａの複数回投与ＰＫ
化合物ＡのＰＫ分析に称される血液試料は、表３１に従って採取された。研究手順の全スケジュールについて図１０も参照されたい。

化合物Ａの血漿中濃度の要約を表３２に示す。１日目及び７日目の血漿化合物Ａ濃度の平均及び標準偏差プロットをそれぞれ図１１Ａ及びＢに示す。１日目及び７日目の化合物ＡのＰＫパラメーターの概要をそれぞれ表３３と表３４に示す。約１のＲ_{ａｃ（ＡＵＣ）}及びＲ_{ａｃ（Ｃｍａｘ）}値に基づいて、７日間毎日９時間のＩＶ注入後にＱＤ投与による薬物の蓄積は観察されなかった。

実施例ＩＩ－３：ＭＷＴ
ＭＷＴは、定義された期間、厳しい条件下で起きている人の能力を評価する、検証済みの客観的尺度である。覚醒の生物学的尺度がないため、これは、眠りにつくことができないか、または遅れる傾向によって間接的に測定された。眠りに落ちるこの傾向は、ＭＷＴのＥＥＧ由来の入眠潜時を介して測定された。

－１日目、１日目、７日目に、ＭＷＴの４０分のセッション（１セッション）が１日あたり４回（１０：００頃、１２：００頃、１４：００頃、及び１６：００頃）行われた。それぞれのセッションの入眠潜時が記録された。対象は、セッションの合間に起きている必要があった。

ＭＷＴの平均入眠潜時と来院によるベースラインからの変化をそれぞれ図１２Ａ及び１２Ｂに示す。来院によるＭＷＴのそれぞれのセッションでの入眠潜時の平均及び標準偏差のプロットを図１３に示す。

ＮＴ２の患者では、ＭＷＴの平均入眠潜時は、プラセボ群と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ群及び化合物Ａ１１２ｍｇ群で増加した。１日目の平均入眠潜時は、プラセボ群の６．７０分と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ群及び化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ３３．０３分及び３８．４８分であった。７日目の平均入眠潜時は、プラセボ群の６．４８分と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ群及び化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ３４．４７分及び３５．６０分であった。ＭＷＴの平均入眠潜時（分）のベースラインからの平均変化は、プラセボ、化合物Ａ ４４ｍｇ、及び化合物Ａ １１２ｍｇの群で、１日目はそれぞれ２．５８、２３．８８、及び３１．１５、７日目はそれぞれ２．３５、２５．７９、及び２８．２８であった。

化合物Ａの９時間のＩＶ注入中に、プラセボと比較して、全ての活性群で入眠潜時の有意な増加が観察された。４０分の最大入眠潜時は、化合物Ａ ４４ ｍｇ群では、１日目の２及び８時間、７日目の４及び８時間で、ならびに化合物Ａ １１２ｍｇ群では、１日目と７日目の両方の２、４、及び８時間で達成された。

実施例ＩＩ－４：ＥＳＳ
ＥＳＳとベースラインからの変化の概要は、表３５に示される。

ＮＴ２の患者では、ＥＳＳはプラセボ群と比較して化合物Ａ ４４ｍｇ及び化合物Ａ１１２ｍｇ群で改善された。７日目の平均ＥＳＳスコアは、プラセボ群の１６．２と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ群及び化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ１３．３及び６．０であった。ＥＳＳのベースラインからの平均変化は、プラセボ、化合物Ａ ４４ｍｇ、及び化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ７日目に－１．４、－３．８、及び－１２．２であった。

実施例ＩＩ－５：ＫＳＳ
ＫＳＳの時間一致ベースラインからの変化の平均及び標準偏差プロットを図１４に示す。

ＮＴ２の患者では、注入中に活性群でより低いＫＳＳ値が観察された。投与後９時間のＫＳＳのベースラインからの平均変化は、プラセボ、化合物Ａ ４４ｍｇ、及び化合物Ａ １１２ｍｇ群で、１日目はそれぞれ－０．４、－０．５、及び－１．０、７日目はそれぞれ０．８、０．０、及び－０．８であった。

結論
化合物Ａは安全であり、ＮＴ２患者に対する最大１１２ｍｇの複数回のＩＶ投与で十分に認容された。ＳＡＥはなく、治験薬の中止をもたらすＴＥＡＥもなかった。ＴＥＡＥ及び薬物関連ＴＥＡＥの頻度の用量依存的な増加が一般的に観察された。

観察されたＢＰ及びＰＲの傾向は、化合物Ａの血漿曝露の増加とともに増加し、ＮＴ２患者集団で観察された。ＢＰに関連するＴＥＡＥが１つあり（化合物Ａ １１２ｍｇ群で血圧が上昇）、これは軽度の強度であり、薬剤の中止には至らなかった。

毎日の９時間のＩＶ注入後、健康な成人とＮＴ２患者の間で類似していた、化合物Ａの平均血漿全身曝露は、一般に、研究された用量範囲にわたって用量比例的に増加した。短いｔ_１／２ｚと一致して、９時間のＩＶ注入のＱＤ投与では薬物の蓄積は観察されなかった。

ＮＴ２患者では、７日目のＭＷＴの平均入眠潜時（分）は、プラセボ群の６．４８と比較して、化合物Ａ ４４ｍｇ群と化合物Ａ １１２ｍｇ群でそれぞれ３４．４７と３５．６０であった。最大入眠潜時、すなわち４０分の覚醒は、化合物Ａ ４４ｍｇ群では、１日目のＩＶ注入後２及び８時間、７日目の４及び８時間で、ならびに化合物Ａ １１２ｍｇ群では、１日目と７日目の両方の２、４、及び８時間で達成された。

ＥＳＳ／ＫＳＳ、ＰＧＩ－Ｃ、及び日中の昼寝の数の結果は、一般に、ＭＷＴで観察された覚醒ＰＤ効果を裏付けた。

実施例ＩＩＩ－１：持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を適切に使用しているにもかかわらず日中の過度の眠気を経験している閉塞性睡眠時無呼吸症の対象におけるオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）アゴニストの単回投与の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するためのヒトでの研究

この研究の目的は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）と診断され、ＣＰＡＰを適切に使用しているにもかかわらず、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）を経験している成人において、化合物Ａの単回静脈内投与（ＩＶ）の薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、安全性、及び忍容性を評価することであった。２５人の患者が無作為化され、２３人の患者が研究を完了した。入室時の全ての患者は、彼らの睡眠時無呼吸に対してＣＰＡＰによって適切に制御されていたにもかかわらず、ＥＤＳを有していた。

治療期間は治療期間１の１日目（研究１日目）に始まり、治療期間２と３はそれぞれ研究３日目と５日目に始まった。治療期間１の１日目の朝、適格な対象は、表３６に列挙されている６つのシーケンス群の１つに無作為化された。無作為化後、対象は、彼ら／彼女らが無作為化されたシーケンス群によって定義された順序に従って３つの治療期間で投与された。それぞれの治療期間の１日目に、化合物Ａまたはプラセボは、０８：００頃に開始する約９時間のＩＶ注入として投与された。注入は１７：００頃に終了した。それぞれの治療期間の１日目に、注入開始後２、４、６、及び８時間の４回の４０分間の覚醒維持検査（ＭＷＴ）セッションを実施した。対象は、ＭＷＴ試験の合間に起きている必要があった。

治療期間１の１日目に、全ての適格な対象が無作為化され、治験薬の初回投与を受けた。化合物Ａまたはプラセボは、０８：００頃に開始する約９時間のＩＶ注入として投与された。それぞれの投与日（研究日１、３、及び５日目）に、注入開始後２、４、６、及び８時間に４０分のＭＷＴセッションが実施された。先行する治療効果を完全に排除することを可能にするために、注入の終了とその後の治療期間における治療の開始との間に最低２４時間の休薬間隔があった。ＫＳＳとＰＶＴは、調査手順のスケジュールに従って収集された。化合物Ａの血漿濃度を決定するための血液試料を投与前に収集し、投与後の特定の時点で安全性評価を記録した。研究中、ＡＥが記録され、臨床検査、バイタルサイン、及び安全性ＥＣＧが取得された。研究の２、４、及び６日目は休薬日であった。対象は、研究６日目（治療期間３の２日目）の午後に研究終了手順が完了した後、ユニットから退院した。安全チェックのため、ユニットの退院後約７日（±２日）に対象に電話で連絡を取った。入院患者ユニットの研究スケジュールの概要を表３７に示す。

対象集団
ＯＳＡと診断されたが、現在一次ＯＳＡ療法としてＣＰＡＰを使用しているＥＤＳを経験している男性と女性の対象

主な選択基準
・ＯＳＡは、睡眠障害３（ＩＣＳＤ－３）基準の国際分類に従って、現在ＣＰＡＰを使用していると診断されている。
・無作為化前の約１か月間に少なくとも７０％で、少なくとも４時間／夜のＣＰＡＰがあるとマシン追跡時間で定義されているＣＰＡＰの「一貫した使用」にもかかわらず、ＥＤＳの苦情がある。
・日中の過度の眠気の治療のために刺激剤医薬を服用している場合は、研究に無作為化する前に、投薬を中止することを厭わない必要がある。
・研究－２日目の前少なくとも１週間に完了する睡眠日誌に裏付けられた約７日間のアクティグラフで定義されように、履歴と平均７．５～９．０時間／夜のベッドでの定期的な時間によって確認されるように、２１：００から２４：００の間に定期的な就寝時間があり、睡眠の平均で少なくとも６．５時間／夜を取得している。
・刺激剤とともに、または刺激剤なしで、スクリーニング及び研究－２日目でエプワース眠気尺度（ＥＳＳ）スコアが１０以上である。
・夜間睡眠ポリグラフ（ＮＰＳＧ）は、参加者に他の併存する睡眠障害または臨床的に有意な夜間低酸素血症（総睡眠時間の５％以上でＯ２飽和度≦８０％）がなく、彼らの無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）が≦１０であることを示す。
・平均（４セッション）のベースラインＭＷＴ睡眠潜時が２０分以下であり、サイト調査員が決定した３０分を超える入眠潜時を有するセッションは１つもない。

主な除外基準
・スクリーニングまたは研究－２日目で、仰臥位または立位の平均収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）以上または平均拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍＨｇ以上である；血圧は、１０分（分）間隔で行われる３回の読み取りで平均化される。
・心電図（ＥＣＧ）のスクリーニングは、＞４５０ミリ秒（ｍｓ）（男性）または＞４７０ｍｓ（女性）のＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を含むＱＴ間隔を明らかにする。
・１：００より遅い通常の就寝時間、または過去６か月以内に夜間の交代勤務または可変交代勤務を必要とする職業、または研究－２日目の前の１４日以内に時差ぼけが大きい旅行を有する。
・平均してベッドで７．５時間／夜未満になる慢性的な睡眠不足、及び／またはどちらも臨床ユニットへの研究－２日目の入院の少なくとも１週間前に完了する、夜間アクティグラフ試験の約１週間で定義されるかもしくは睡眠日誌で裏付けられている１晩あたり６．５時間未満の睡眠のショートスリーパー。
・１５を超える睡眠中の周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を示す前治療ポリソムノグラフィー（ＰＳＧ）データによって確認された、例えばレストレスレッグ症候群などのスクリーニング来院時のインタビューに基づいてＥＤＳに関連するＯＳＡ以外の睡眠障害の病歴がある。
・ＥＤＳの評価またはスクリーニングから３か月以内のオキシベートナトリウムの使用に影響を及ぼす可能性のある、投与前７日以内または５半減期（いずれか長い方）以内に刺激特性を持つ市販薬（ＯＴＣ）または処方薬を使用したことがある。
・睡眠に影響を及ぼす可能性が高いニコチン依存症がある（例えば、夜に定期的に目覚めて喫煙する参加者）、またはこの研究の実施が困難である（日に１０以上のたばこの喫煙）、及び／または参加者は、研究中の全ての喫煙とニコチンの使用を中止することを望んでいない。
・研究－１日目の前の７日間に、６００ｍｇ／日を超えるカフェイン消費量を有する（１杯のコーヒーは約１２０ｍｇのカフェインに相当する）。
・急性的に不安定な病状、行動障害もしくは精神障害（能動的な自殺念慮を含む）、または対象の安全性に影響を及ぼすか、もしくは研究の有効性、安全性、ＰＫ評価、もしくは治験責任医師の判断に従って研究を完了する対象の能力を妨げる可能性のある手術歴の病歴。

実施例ＩＩＩ－２：ＯＳＡを有する対象における化合物Ａの単回投与ＰＫ
化合物ＡのＰＫ分析に称される血液試料は、表３８に従って採取された。

化合物Ａの血漿中濃度の要約を表３９に示す。血漿化合物Ａ濃度の平均及び標準偏差プロットを図１５に示す。化合物ＡのＰＫパラメーターの要約を表４０に示す。

実施例ＩＩＩ－３：ＭＷＴ
投与のそれぞれの日に、睡眠潜時に対する化合物Ａの効果を評価するために、注入開始後２、４、６、及び８時間に４回の４０分間の覚醒維持試験（ＭＷＴ）セッションを実施した。ＭＷＴは、厳しい条件下で起きている人の能力を評価する、検証済みの客観的尺度である。

経時的なＭＷＴの入眠潜時の最小二乗平均（±ＳＥ）を図１６Ａに示す。経時的なプラセボからのＭＷＴの入眠潜時の最小二乗平均差（±ＳＥ）を図１６Ｂに示す。

ベースラインでは、ＭＷＴの平均入眠潜時は全ての対象で８．２分であった。ＭＷＴの平均入眠潜時の大幅な増加が注入後２時間で観察され、注入開始後８時間持続し、化合物Ａ ４４及び化合物Ａ １１２ｍｇの用量群でプラセボ調整後の平均増加はそれぞれ２２分及び２８分であった。

実施例ＩＩＩ－４：ＫＳＳ
経時的なプラセボとのＫＳＳの最小二乗平均差を図１７に示す。

ＫＳＳデータはＭＷＴの結果を裏付けた。ベースラインでは、全ての対象の平均ＫＳＳスコアは６．３であった。ＫＳＳのプラセボ調整後の平均減少は、化合物Ａ ４４ｍｇと化合物Ａ １１２ｍｇの両方の用量レベルで、それぞれ－１．６と－２．４で統計的に有意であった。

結論
９時間にわたる注入として投与された化合物Ａ４４ｍｇ及び１１２ｍｇの単回投与は安全で十分に許容され、ＣＰＡＰの適切な使用にもかかわらず日中の過度の眠気が残っているＯＳＡ患者の日中の覚醒の客観的及び主観的測定に顕著な正の効果を示した。

Claims (73)

1. 過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
   化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
2. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象が、過度の眠気に関連する疾患または障害または症状に苦しんでいる、請求項１に記載の方法。
4. 前記対象が、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である、請求項１に記載の方法。
5. 前記過度の眠気がナルコレプシー２型または特発性過眠症によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
6. 前記過度の眠気がナルコレプシー２型によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
7. 前記過度の眠気が日中の過度の眠気である、請求項１に記載の方法。
8. 前記日中の過度の眠気が、持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用しているにもかかわらず、閉塞性睡眠時無呼吸によって引き起こされる、請求項７に記載の方法。
9. 化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約６０．５４ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
10. 化合物（Ｉ）の血漿濃度が約４時間以上にわたって約６０．５４ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
11. 化合物（Ｉ）の血漿濃度が約４時間以上にわたって約１５０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
12. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約半分以下である、請求項１に記載の方法。
13. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約４分の１以下である、請求項１に記載の方法。
14. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約半分以下である、請求項１に記載の方法。
15. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約４分の１以下である、請求項１に記載の方法。
16. 化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘが、約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
17. 化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞が、約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。
18. 前記過度の眠気が、日中の過度の眠気または労働時間中の過度の眠気である、請求項１に記載の方法。
19. 前記投与が、非経口投与である、請求項１に記載の方法。
20. 前記非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与、または経粘膜投与である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記投与が、単回の毎日の投与または複数の毎日の投与である、請求項１に記載の方法。
22. ナルコレプシー２型または特発性過眠症を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
23. 交代勤務障害、交代勤務睡眠障害、または時差ぼけ症候群を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬである、前記方法。
24. 化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘが、約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
25. 化合物（Ｉ）の投与のＡＵＣ∞が、約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上である、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
26. 前記投与が、非経口投与である、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
27. 前記非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、経皮投与、皮内投与、または経粘膜投与である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記投与が、単回の毎日の投与または複数の毎日の投与である、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
29. 覚醒を高めることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
30. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項２９に記載の方法。
31. 前記対象が、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的なサイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記投与が、非経口投与である、請求項２９に記載の方法。
33. 覚醒維持検査（ＭＷＴ）において入眠潜時を増加させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
34. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項３３に記載の方法。
35. 前記対象が、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である、請求項３３に記載の方法。
36. 前記投与が、非経口投与である、請求項３３に記載の方法。
37. 客観的眠気またはＥＥＧによって測定される眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
38. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項３７に記載の方法。
39. カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
40. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項３９に記載の方法。
41. 前記対象が、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である、請求項３９に記載の方法。
42. 前記投与が、非経口投与である、請求項３９に記載の方法。
43. 主観的眠気を減少させるかまたは改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度が、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
44. 前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれている、請求項４３に記載の方法。
45. 約４時間以上にわたって覚醒を高めるかまたは過度の眠気を減少させることを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、
    前記対象のオレキシンレベルが損なわれていないか、または部分的に損なわれており、化合物（Ｉ）の血漿濃度が約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上に維持される、前記方法。
46. 前記対象が、睡眠不足の対象、過度の眠気を有する対象、中断する規則的な睡眠サイクルを有する対象、または眠気を減少させる必要がある対象である、請求項４５に記載の方法。
47. 約６時間以上にわたって覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である、請求項４５に記載の方法。
48. 約８時間以上にわたって覚醒を高めるか、または過度の眠気を減少させるための方法である、請求項４５に記載の方法。
49. 化合物（Ｉ）の血漿濃度が約１５０ｎｇ／ｍＬ以上に維持される、請求項４５に記載の方法。
50. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約半分以下である、請求項４５に記載の方法。
51. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、化合物（Ｉ）の投与のＣｍａｘの約４分の１以下である、請求項４５に記載の方法。
52. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約半分以下である、請求項４５に記載の方法。
53. 化合物（Ｉ）のさらなる血漿濃度が、睡眠時間の約１時間前に、５０．９０ｎｇ／ｍＬの約４分の１以下である、請求項４５に記載の方法。
54. 前記有効量が約２０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１～５３のいずれかに記載の方法。
55. 前記有効量が約３０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記有効量が約４０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
57. 前記有効量が約４０ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
58. 前記有効量が約２０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲内で徐々に増加する、請求項５４に記載の方法。
59. 前記有効量が約４０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲内で徐々に増加する、請求項５４に記載の方法。
60. 化合物（Ｉ）が１日あたり少なくとも１回投与される、請求項１～５３のいずれかに記載の方法。
61. １つ以上の追加の療法を投与することをさらに含む、請求項１～５３のいずれかに記載の方法。
62. 前記１つ以上の追加の療法が、刺激剤、抗うつ剤、中枢神経系抑制剤、及びヒスタミン３（Ｈ３）受容体アンタゴニストから選択される、請求項６１に記載の方法。
63. エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）評価を改善することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度が、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
64. ナルコレプシー２型を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度は、約１時間以上にわたって約３８．２１ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
65. 日中の過度の眠気を減少させるかまたは治療することを必要とする持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）を使用する閉塞性睡眠時無呼吸症の対象においてそれを実施するための方法であって、有効量のメチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））、またはその塩を前記対象に投与することを含み、化合物（Ｉ）の血漿濃度が、約１時間以上にわたって約４２．０８ｎｇ／ｍＬ以上である、前記方法。
66. 化合物（Ｉ）が光学活性化合物である、請求項１～６５のいずれかに記載の方法。
67. 化合物（Ｉ）がメチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である、請求項１～６５のいずれかに記載の方法。
68. （ａ）メチル３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物（Ｉ））またはその塩と、（ｂ）そのための薬学的に許容される担体と、を含み、約１時間以上にわたって約５０．９０ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）の血漿濃度をもたらす、医薬組成物。
69. 約９４．６６ｎｇ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）のＣｍａｘをもたらす、請求項６８に記載の医薬組成物。
70. 約８２９ｎｇ＊ｈ／ｍＬ以上の化合物（Ｉ）のＡＵＣ∞をもたらす、請求項６８に記載の医薬組成物。
71. 非経口投与用に製剤化された、請求項６８に記載の医薬組成物。
72. 化合物（Ｉ）が光学活性化合物である、請求項６８～７１のいずれかに記載の医薬組成物。
73. 化合物（Ｉ）が、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ａ）である、請求項６８～７１のいずれかに記載の医薬組成物。

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