JP2022546545A - 先天性魚鱗癬の治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む組換え核酸、前記組換え核酸を含むウイルス、前記組換え核酸及び/または前記ウイルスを含む組成物、それらの使用方法、ならびにそれらの製品またはキットを提供する。TIFF2022546545000003.tif35138
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年9月3日出願の米国仮出願第62/895,045号の優先権利益を主張するものであり、この仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
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ASCIIテキストファイルでの次の提出物の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:761342001240SEQLIST.txt、記録日:2020年9月2日、サイズ:500,384KB)。
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発明の分野
本開示は、部分的には、組換え核酸、ウイルス、医薬品、医薬組成物、ならびに1つ以上の魚鱗癬関連遺伝子の機能喪失型突然変異を有する対象を治療する、及び/または1つ以上の魚鱗癬(例えば、X連鎖性魚鱗癬(XLI)、表皮融解性魚鱗癬(EI)、尋常性魚鱗癬(IV)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、道化師様魚鱗癬(HI)など)の徴候もしくは症状の予防的、緩和的、もしくは治療的救済を提供するための使用方法に関する。
本開示は、部分的には、組換え核酸、ウイルス、医薬品、医薬組成物、ならびに1つ以上の魚鱗癬関連遺伝子の機能喪失型突然変異を有する対象を治療する、及び/または1つ以上の魚鱗癬(例えば、X連鎖性魚鱗癬(XLI)、表皮融解性魚鱗癬(EI)、尋常性魚鱗癬(IV)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、道化師様魚鱗癬(HI)など)の徴候もしくは症状の予防的、緩和的、もしくは治療的救済を提供するための使用方法に関する。
先天性魚鱗癬は、皮膚の目に見える鱗屑及び/または肥厚を伴う出生時または乳児期に現れる異種の疾患群であり、様々な程度の赤み(紅斑)、皮膚の脆さ、及び/または水疱形成、ならびに毛髪、爪及び/または粘膜の異常を伴うことがある。皮膚の最外層の鱗屑及び/または肥厚(高角化症)は、全身に広がってもまたは局在してもよく、他の器官系(シンドロミック魚鱗癬)を伴い得る、または皮膚及び皮膚付属器(非症候性魚鱗癬)に限定されてもよい。先天性魚鱗癬の治療は生涯にわたる取り組みであり、主に対症療法にとどまっている。現在、疾患治療または管理は概ね支持療法であり、一般的に皮膚の潤滑化及び/または鱗屑の低減に重点を置いている。したがって、先天性魚鱗癬のあらゆる形態に対する新しい治療選択肢の明確な必要性が存在する。本開示は、この必要性及び他の必要性に対処する。
特許出願、特許公報、非特許文献、及びUniProtKB/Swiss-Prot受託番号を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、各個々の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態で、本明細書に提供される組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、それを必要とする対象(例えば、そのような遺伝子(複数可)の病原性変異体を生まれつき保有する対象)の魚鱗癬関連遺伝子の欠損を補完または治療するために、及び/または先天性魚鱗癬(X連鎖性魚鱗癬、葉状魚鱗癬、道化師様魚鱗癬など)のうちの1つ以上の徴候や症状を有する、またはそれを発症する危険性のある対象の皮膚の創傷、障害、または疾患を予防的、緩和的、もしくは治療的救済を提供するために有用な、ウイルス(例えば、ヘルペスウイルス)、組成物、医薬製剤、医薬品、及び/または方法で使用するための、1つ以上の魚鱗癬関連遺伝子(例えば、野生型及び/または機能的な魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド)のコード配列を含む。
本開示の特定の態様は、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノムに関する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Aゲノム、組換えヘルペスウイルス6Bゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム及びそれらの任意の派生体から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)ゲノムまたはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノムである。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、1つ以上の毒性単純ヘルペスウイルス遺伝子発現を低減または排除するように操作されてきた。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスは、不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス遺伝子は、感染細胞タンパク質(ICP)0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、チミジンキナーゼ(tk)、ロングユニーク領域(UL)41及び/またはUL55から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP27遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL55遺伝子に不活性化突然変異を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ジョイント(Joint)領域に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ジョイント領域の欠失を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4ウイルス遺伝子座の一方または両方のコピー内に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22ウイルス遺伝子座内に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41ウイルス遺伝子座内に1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、トランスグルタミナーゼ(TGM)ポリペプチドではない。いくつかの実施形態で、魚鱗癬関連ポリペプチドは、トランスグルタミナーゼ1(TGM1)ポリペプチドでもトランスグルタミナーゼ5(TGM5)ポリペプチドでもない。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド(ABCA12)、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド(ABHD5)、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド(ALDH3A2)、アラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド(ALOX12B)、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド(ALOXE3)、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド(AP1S1)、アリールスルファターゼEポリペプチド(ARSE)、カスパーゼ-14ポリペプチド(CASP14)、コルネオデスモシンポリペプチド(CDSN)、セラミドシンターゼ3ポリペプチド(CERS3)、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド(CHST8)、クローディン-1ポリペプチド(CLDN1)、シスタチンAポリペプチド(CSTA)、チトクロムP450 4F22ポリペプチド(CYP4F22)、3-β-ヒドロキシステロイドデルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド(EBP)、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4(Elongation of very long chain fatty acids protein 4)ポリペプチド(ELOVL4)、フィラグリンポリペプチド(FLG)、フィラグリン2ポリペプチド(FLG2)、ギャップ結合β-2ポリペプチド(GJB2)、ギャップ結合β-3ポリペプチド(GJB3)、ギャップ結合β-4ポリペプチド(GJB4)、ギャップ結合β-6ポリペプチド(GJB6)、3ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド(KDSR)、ケラチンII型細胞骨格1(Keratin,type II cytoskeletal 1)ポリペプチド(KRT1)、ケラチンII型細胞骨格2(Keratin,type II cytoskeletal 2)表皮ポリペプチド(KRT2)、ケラチンI型細胞骨格9(Keratin,type I cytoskeletal 9)ポリペプチド(KRT9)、ケラチンI型細胞骨格10(Keratin,type I cytoskeletal 10)ポリペプチド(KRT10)、リパーゼメンバーNポリペプチド(LIPN)、ロリクリンポリペプチド(LOR)、膜結合転写因子サイト-2(Membrane-bound transcription factor site-2)プロテアーゼポリペプチド(MBTPS2)、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド(NIPAL4)、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチド(NSDHL)、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチド(PEX7)、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチド(PHGDH)、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチド(PHYH)、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド(PNPLA1)、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド(POMP)、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド(PSAT1)、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド(SDR9C7)、セルピンB8ポリペプチド(SERPINB8)、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(SLC27A4)、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド(SNAP29)、腫瘍形成抑制因子14(Suppressor of tumorigenicity 14)タンパク質ポリペプチド(ST14)、ステリルスルファターゼポリペプチド(STS)、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド(SULT2B1)、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド(VPS33B)、及びCAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド(ZMPSTE24)から選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、ヒト魚鱗癬関連ポリペプチドである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、配列番号102~152もしくは155から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、ARSE、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、MBTPS2、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、STS、VPS33B、及びZMPSTE24から選択される。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、VPS33B、及びZMPSTE24から選択される。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、ARSE、MBTPS2、及びSTSから選択される。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチドは、STSである。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮及び/または真皮の細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのいずれかを含むヘルペスウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製欠損である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6A、ヘルペスウイルス6B、ヘルペスウイルス7及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)またはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)である。
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムのいずれか及び/または本明細書に記載のヘルペスウイルスのいずれかと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所(topical)投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、鼻腔内投与、気管内投与、舌下投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、吸入投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、心臓内投与、骨内投与、腹腔内投与、経粘膜投与、硝子体内投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局所(local)投与、または皮膚上投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、または経粘膜投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与、経皮投与、または皮内投与に適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与に適している。
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム及び/またはヘルペスウイルスの薬物としての使用に関する。
本開示の他の態様は、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム及び/またはヘルペスウイルスのいずれかの、療法における使用に関する。
本開示の他の態様は、本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかの、先天性魚鱗癬の1つ以上の形態を処置するための薬物の製造における使用に関する。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに拘束性皮膚障害から選択される。例えば、参照によりすべての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第10,525,090号を参照のこと。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における道化師様(HI)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ABCA12ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるシャナリン・ドルフマン症候群(CDS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ABHD5ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるシェーグレン・ラルソン症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ALDH3A2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ALOX12B、ALOXE3、CASP14、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、ST14、及びSULT2B1から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、AP1S1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における点状軟骨異形成症1(CDPX1)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ARSEポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における点状軟骨異形成症2(CDPX2)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、EBPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるピーリングスキン症候群(PSS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、CDSN、CHST8、CSTA、FLG2、及びSERPINB8から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、CLDN1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における尋常性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、FLGポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、クロウストン症候群、及び/または感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、GJB2及びGJB6から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における変動性紅斑角皮症(EKV)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、GJB3及びGJB4から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における進行性対称性紅斑角皮症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、KDSRポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における、表皮融解性魚鱗癬(EI)及び/または表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、KRT1、KRT2及びKRT10から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、KRT9ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるロリクリン角皮症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、LORポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、MBTPS2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、NSDHLポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるレフサム病の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、PEX7及びPHYHから選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるノイ・ラクソワ病の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、PHGDH及びPSAT1から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、POMPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における魚鱗癬未熟児症候群(IPS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、SLC27A4ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、SNAP29ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるX連鎖性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、STSポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC) 症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、VPS33Bポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における拘束性皮膚障害の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載のヘルペスウイルス及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態で、組換えヘルペスウイルスゲノムは、ZMPSTE24ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象はヒトである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、魚鱗癬関連遺伝子の病原性変異体を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象のゲノムは、魚鱗癬関連遺伝子の機能喪失型突然変異を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は、対象に、局所的に(topically)、経皮的に、皮下に、皮膚上に、皮内に、経口的に、舌下に、頬側に、直腸に、膣内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、骨内に、心臓内に、腹腔内に、経粘膜的に、硝子体内に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局所的に(locally)、または吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は対象に、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、または経粘膜的に投与される。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は対象に、局所的に、経皮的に、または皮内に投与される。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスまたは医薬組成物は、局所的に対象に投与される。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態では、対象の皮膚は、投与前に擦過されている、または透過性が高められている。
詳細な説明
いくつかの実施形態で、本開示は、1つ以上の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする(例えば、野生型及び/または機能的な魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする)1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)、及び/または、内因性魚鱗癬関連遺伝子欠乏(例えば、魚鱗癬関連遺伝子(複数可)の病原性変異体をゲノムが生まれつき持っている対象の)を補う、もしくは治療するために、ウイルス(例えば、ヘルペスウイルス)中のこれらの組換え核酸、組成物、製剤、医薬品及び/または方法の使用に関する。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、組成物、製剤、医薬、及び方法は、先天性魚鱗癬に罹患している個体(X連鎖性魚鱗癬に罹患している個体など)における既存の皮膚異常を治療する、及び治療を受けた対象の創傷や皮膚の異常の再発を防止または遅延させるのに役立つと考えられている。
いくつかの実施形態で、本開示は、1つ以上の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする(例えば、野生型及び/または機能的な魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする)1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)、及び/または、内因性魚鱗癬関連遺伝子欠乏(例えば、魚鱗癬関連遺伝子(複数可)の病原性変異体をゲノムが生まれつき持っている対象の)を補う、もしくは治療するために、ウイルス(例えば、ヘルペスウイルス)中のこれらの組換え核酸、組成物、製剤、医薬品及び/または方法の使用に関する。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、組成物、製剤、医薬、及び方法は、先天性魚鱗癬に罹患している個体(X連鎖性魚鱗癬に罹患している個体など)における既存の皮膚異常を治療する、及び治療を受けた対象の創傷や皮膚の異常の再発を防止または遅延させるのに役立つと考えられている。
以下の説明では、例示的な方法、パラメータなどを述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を制限することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
I.一般的技術
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、概して、当業者によってよく理解され、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)に記載されている広く利用されている方法論などを使用して一般的に援用されている。
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、概して、当業者によってよく理解され、従来の方法論、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)に記載されている広く利用されている方法論などを使用して一般的に援用されている。
II.定義
本開示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生体系に限定されず、言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されたい。
本開示を詳細に説明する前に、本開示は、特定の組成物または生体系に限定されず、言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されたい。
本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されていない限り、「a」、「an」及び「the」という単数形には、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「分子」への言及は、2つ以上のそのような分子の組み合わせなどを任意に含む。
本明細書で使用する場合、「及び/または」という用語は、関連する列挙した項目の1つ以上のあらゆるすべての組み合わせを含み得る。例えば、「a及び/またはb」という用語は、「aのみ」、「bのみ」、「aまたはb」、または「a及びb」を指すことができ、「a、b及び/またはc」という用語は、「aのみ」、「bのみ」、「cのみ」、「aまたはb」、「aまたはc」、「bまたはc」、「a、bまたはc」、「a及びb」、「a及びc」、「b及びc」、または「a、b及びc」などを指すことができる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
本明細書で使用する場合、「ポリヌクレオチド」、「核酸配列」、「核酸」という用語、及びそれらの変形は、ポリデオキシリボヌクレオチド(2-デオキシ-D-リボースを含有する)、ポリリボヌクレオチド(D-リボースを含有する)、プリン塩基またはピリミジン塩基のN-グリコシドである任意の他のタイプのポリヌクレオチド、ならびに非ヌクレオチド骨格を含有する他のポリマー(ただし、DNA及びRNAで見られるような塩基対形成及び塩基スタッキングが可能な構成中で核酸塩基を含有するポリマーに限る)の総称であるものとする。したがって、これらの用語には、既知のタイプの核酸配列修飾、例えば、類似体による1つ以上の天然ヌクレオチドの置換、及びヌクレオチド間修飾が含まれる。
本明細書で使用する場合、核酸は、それが別の核酸配列と機能的な関係に置かれるとき、「作動可能に連結(operatively linked)」または「作動可能に連結(operably linked)」されている。例えば、プロモーターもしくはエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に作動可能に連結されており、またはリボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように配置されている場合、コード配列に作動可能に連結されている。一般に、「作動可能に連結された(operatively linked)」または「作動可能に連結された(operably linked)」は、連結されているDNA配列またはRNA配列が隣接していることを意味する。
本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、異種核酸を、それらの発現または複製のいずれかのために細胞に導入するために使用される個々の要素を指す。発現ベクターは、プロモーター領域などの調節配列と作動可能に連結された核酸を発現することができるベクターを含み、調節配列は、そのような核酸の発現をもたらすことができる。したがって、発現ベクターは、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、または適切な宿主細胞に導入されると核酸の発現をもたらす他のベクターなどのDNAコンストラクトまたはRNAコンストラクトを指し得る。適切な発現ベクターは当業者に周知であり、真核細胞中で複製可能なもの、及びエピソームのままであるもの、または宿主細胞ゲノムに組み込まれるものが含まれる。
本明細書で使用する場合、「オープンリーディングフレーム」または「ORF」は、タンパク質またはポリペプチドをコードする、DNAまたはRNAのいずれかの核酸の連続区間を指す。通常、核酸は、ATGまたはAUGなどの翻訳開始シグナルまたは開始コドン、及び終止コドンを含む。
本明細書で使用する場合、「非翻訳領域」または「UTR」は、オープンリーディングフレームの5’末端及び/または3’末端にある非翻訳核酸を指す。ポリヌクレオチドに1つ以上のUTRを含有させると、ポリヌクレオチドの転写後調節、mRNA安定性及び/または翻訳に影響を及ぼす場合がある。
本明細書で使用する場合、「導入遺伝子」という用語は、細胞に導入された後、適切な条件下でRNAに転写され、翻訳及び/または発現されることができるポリヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、それが導入された細胞に所望の特性を付与するか、またはさもなければ所望の治療結果または診断結果をもたらす。
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」、「タンパク質」及び「ペプチド」という用語は互換的に使用され、2つ以上のアミノ酸のポリマーを指し得る。
本明細書で使用する場合、「対象」、「宿主」または「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜を含む哺乳動物、ならびにイヌ、ウマ、ネコ、雌ウシなどの動物園の動物、競技用動物または愛玩動物、加えて、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ及び非ヒト霊長類などの研究で使用される動物などに分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「医薬製剤」または「医薬組成物」という用語は、活性成分(複数可)の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ組成物または製剤を投与される対象が許容できない毒性を有する追加の成分を含まない調製物を指す。「薬学的に許容される」賦形剤(例えば、ビヒクル、添加物)は、対象哺乳動物に適度に投与され、用いられる有効用量の活性成分(複数可)を提供することができるものである。
本明細書で使用する場合、「皮膚投与」または「皮膚的に投与すること」は、組成物を含む製剤を患者の皮膚の全体(「全身」)または一部(「局所」)に、直接または他の方法で接触させることによる対象への組成物の送達を指す。この用語は、局所及び経皮を含むがこれらに限定されない、いくつかの投与経路を包含する。局所投与は、対象の表皮もしくは真皮、またはそれらの特定の層に組成物を送達するための手段として使用され得る。
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、特定の障害の1つ以上の症状の測定可能な改善または予防をもたらすために必要な少なくとも最小の量である。「有効量」は、患者の病態、年齢、性別及び体重などの要因によって異なり得る。有効量は、治療上の有益な効果が処置の任意の毒性作用または有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患、その合併症及び疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する1つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の症状の処置に使用される他の薬物療法の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び/または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。有効量は、1回または複数回の投与で投与することができる。本開示の目的に関して、組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接または間接的のいずれかで達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、有効量の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成される場合もあれば、達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、1つ以上の治療剤の投与の状況において考慮される場合があり、単一の薬剤は、1つ以上の他の薬剤と併せると望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなすことができる。
本明細書で使用する場合、「処置」は、臨床病態の経過中に処置されている個体または細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果には、疾患/障害/異常の進行速度の減速、疾患/障害/異常状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、先天性魚鱗癬(例えば、X連鎖性魚鱗癬、LI、CIE、HIなど)に関連する1つ以上の症状が軽減または排除された場合、個体は正常に「治療」される。
本明細書で使用する場合、疾患/障害/異常「の進行を遅延させる」という用語は、疾患/障害/異常の発症の延期、妨害、減速、抑制、安定化及び/または遅発を指す。この遅延は、疾患/障害/異常の病歴及び/または処置されている個体に応じて異なる長さまたは期間であり得る。当業者に明らかであるように、十分な、または大幅な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。
III.組換え核酸
本開示の特定の態様は、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ステリルスルファターゼなどヒト魚鱗癬関連ポリペプチド)をコードする1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、10つ以上など)のポリヌクレオチドを含む組換え核酸(例えば、単離された組換え核酸)に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上など)のポリヌクレオチドを含む組換え核酸(例えば、単離された組換え核酸)に関する。いくつかの実施形態で、組換え核酸は、2つ以上の同一の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸は、2つ以上の異なる魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
本開示の特定の態様は、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ステリルスルファターゼなどヒト魚鱗癬関連ポリペプチド)をコードする1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、10つ以上など)のポリヌクレオチドを含む組換え核酸(例えば、単離された組換え核酸)に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、2つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上など)のポリヌクレオチドを含む組換え核酸(例えば、単離された組換え核酸)に関する。いくつかの実施形態で、組換え核酸は、2つ以上の同一の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸は、2つ以上の異なる魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノムである。
魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
いくつかの実施形態で、本開示は、魚鱗癬関連遺伝子のコード配列を含む、1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子は、1つ以上の形態の先天性魚鱗癬と相関する、原因となる、もしくは寄与する病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異(例えば、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに拘束性皮膚障害のうちの1つ以上を患っている患者に同定された遺伝子の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異)を含むと同定された遺伝子の野生型及び/または機能バージョンである。先天性魚鱗癬の1つ以上の形態に相関する、原因となる、もしくは寄与する病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を含む遺伝子は、例えば、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、ARSE、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、EBP、ELOVL4、FLG、FLG2、GJB2、GJB3、GJB4、GJB6、KDSR、KRT1、KRT2、KRT9、KRT10、LIPN、LOR、MBTPS2、NIPAL4、NSDHL、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、STS、SULT2B1、VPS33B、及びZMPSTE24を含む。
いくつかの実施形態で、本開示は、魚鱗癬関連遺伝子のコード配列を含む、1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子は、1つ以上の形態の先天性魚鱗癬と相関する、原因となる、もしくは寄与する病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異(例えば、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに拘束性皮膚障害のうちの1つ以上を患っている患者に同定された遺伝子の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異)を含むと同定された遺伝子の野生型及び/または機能バージョンである。先天性魚鱗癬の1つ以上の形態に相関する、原因となる、もしくは寄与する病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を含む遺伝子は、例えば、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、ARSE、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、EBP、ELOVL4、FLG、FLG2、GJB2、GJB3、GJB4、GJB6、KDSR、KRT1、KRT2、KRT9、KRT10、LIPN、LOR、MBTPS2、NIPAL4、NSDHL、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、STS、SULT2B1、VPS33B、及びZMPSTE24を含む。
当技術分野で知られている任意の適切な魚鱗癬関連遺伝子(その任意のアイソフォームを含む)のコード配列は、例えば、ABCA12遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:26154として開示されるヒトABCA12遺伝子)、ABHD5遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:51099として開示されるヒトABHD5遺伝子)、ALDH3A2遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:224として開示されるヒトALDH3A2遺伝子)、ALOX12B遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:242として開示されるヒトALOX12B遺伝子)、ALOXE3遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:59344として開示されるヒトALOXE3遺伝子)、AP1S1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:1174として開示されるヒトAP1S1遺伝子)、ARSE遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:415として開示されるヒトARSE遺伝子)、CASP14遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:23581として開示されるヒトCASP14遺伝子)、CDSN遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:1041として開示されるヒトCDSN遺伝子)、CERS3遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:204219として開示されるヒトCERS3遺伝子)、CHST8遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:64377として開示されるヒトCHST8遺伝子)、CLDN1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:9076として開示されるヒトCLDN1遺伝子)、CSTA遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:1475として開示されるヒトCSTA遺伝子)、CYP4F22遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:126410として開示されるヒトCYP4F22遺伝子)、EBP遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:10682として開示されるヒトEBP遺伝子)、ELOVL4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:6785として開示されるヒトELOVL4遺伝子)、FLG遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:2312として開示されるヒトFLG遺伝子)、FLG2遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:388698として開示されるヒトFLG2遺伝子)、GJB2遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:2706として開示されるヒトGJB2遺伝子)、GJB3遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:2707として開示されるヒトGJB3遺伝子)、GJB4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:127534として開示されるヒトGJB4遺伝子)、GJB6遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:10804として開示されるヒトGJB6遺伝子)、KDSR遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:2531として開示されるヒトKDSR遺伝子)、KRT1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:3848として開示されるヒトKRT1遺伝子)、KRT2遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:3849として開示されるヒトKRT2遺伝子)、KRT9遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:3857として開示されるヒトKRT9遺伝子)、KRT10遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:3858として開示されるヒトKRT10遺伝子)、LIPN遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:643418として開示されるヒトLIPN遺伝子)、LOR遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:4014として開示されるヒトLOR遺伝子)、MBTPS2遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:51360として開示されるヒトMBTPS2遺伝子)、NIPAL4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:348938として開示されるヒトNIPAL4遺伝子)、NSDHL遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:50814として開示されるヒトNSDHL遺伝子)、PEX7遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:5191として開示されるヒトPEX7遺伝子)、PHGDH遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:26227として開示されるヒトPHGDH遺伝子)、PHYH遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:5264として開示されるヒトPHYH遺伝子)、PNPLA1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:285848として開示されるヒトPNPLA1遺伝子)、POMP遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:51371として開示されるヒトPOMP遺伝子)、PSAT1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:29968として開示されるヒトPSAT1遺伝子)、SDR9C7遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:121214として開示されるヒトSDR9C7遺伝子)、SERPINB8遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:5271として開示されるヒトSERPINB8遺伝子)、SLC27A4遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:10999として開示されるヒトSLC27A4遺伝子)、SNAP29遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:9342として開示されるヒトSNAP29遺伝子)、ST14遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:6768として開示されるヒトST14遺伝子)、STS遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:412として開示されるヒトSTS遺伝子)、SULT2B1遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:6820として開示されるヒトSULT2B1遺伝子)、VPS33B遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:26276として開示されるヒトVPS33B遺伝子)、及びZMPSTE24遺伝子(例えば、NCBI遺伝子ID:10269として開示されるヒトZMPSTE24遺伝子)を含む本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えばBLAST(登録商標)Blastn Suiteなどの核酸配列アライメントプログラムを使用することを含む、追加種から魚鱗癬関連遺伝子ホモログ/オルソログを同定する方法は、当業者であれば既知である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載する魚鱗癬関連遺伝子のいずれかの配列(及び/またはそのコード配列)に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト魚鱗癬関連遺伝子のコード配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、本明細書に記載されている、または当技術分野で既知の任意の魚鱗癬関連遺伝子のいずれかのコード配列のコドン最適化変異体を含む。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子のコード配列のコドン最適化変異体を使用すると、対応する非コドン最適化野生型の異種発現の安定性及び/または収率と比較して、標的細胞内のコードされたポリペプチドの異種発現(RNA及び/またはタンパク質)の安定性及び/または収率が増加する。例えば、Fathらによって記述された方法を含む、1つ以上の標的細胞(例えば、1つ以上のヒト細胞)での発現のためのコドン配列の最適化を行うために当分野で知られている任意の適切な方法を、使用できる(PLoS One.2011Mar3;6(3):e17596)。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトABCA12遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1~4から選択される配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1~4から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1または配列番号2の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1または配列番号2の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号1もしくは配列番号2の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも2000、少なくとも3000、少なくとも4000、少なくとも5000、少なくとも6000、少なくとも7000、だが7788未満の配列番号1または配列番号2の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1または配列番号2の核酸1~7785の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号1または配列番号2の核酸1~7785の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号3または配列番号4の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号3もしくは配列番号4の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも2000、少なくとも3000、少なくとも4000、少なくとも5000、少なくとも6000、だが6834未満の配列番号3または配列番号4の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号3または配列番号4の核酸1~6831の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号3または配列番号4の核酸1~6831の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトABHD5遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号5または配列番号6の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号5または配列番号6の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号5または配列番号6の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号5もしくは配列番号6の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1050未満の配列番号5または配列番号6の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号5または配列番号6の核酸1~1047の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号5または配列番号6の核酸1~1047の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトALDH3A2遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号7または配列番号8の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号7または配列番号8の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号7または配列番号8の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号7もしくは配列番号8の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1527未満の配列番号7または配列番号8の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号7または配列番号8の核酸1~1524の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号7または配列番号8の核酸1~1524の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトALOX12B遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号9または配列番号10の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号9または配列番号10の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号9または配列番号10の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号9または配列番号10の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、だが2106未満の配列番号9または配列番号10の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号9または配列番号10の核酸1~2103の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号9または配列番号10の核酸1~2106の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトALOXE3遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号11~14から選択される配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号11~14から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号11または配列番号12の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号11または配列番号12の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、だが2136未満の配列番号11または配列番号12の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号11または配列番号12の核酸1~2133の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号11または配列番号12の核酸1~2133の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号13または配列番号14の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号13または配列番号14の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも2250、少なくとも2500、だが2532未満の配列番号13または配列番号14の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号13または配列番号14の核酸1~2529の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号13または配列番号14の核酸1~2529の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトAP1S1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号15または配列番号16の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号15または配列番号16の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号15または配列番号16の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号15または配列番号16の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、だが477未満の配列番号15または配列番号16の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号15または配列番号16の核酸1~474の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号15または配列番号16の核酸1~474の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトARSE遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号17または配列番号18の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号17または配列番号18の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号17または配列番号18の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号17または配列番号18の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1770未満の配列番号17または配列番号18の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号17または配列番号18の核酸1~1767の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号17または配列番号18の核酸1~1767の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCASP14遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号19または配列番号20の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号19または配列番号20の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号19または配列番号20の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号19または配列番号20の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが729未満の配列番号19または配列番号20の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号19または配列番号20の核酸1~726の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号19または配列番号20の核酸1~726の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCDSN遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号21または配列番号22の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号21または配列番号22の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号21または配列番号22の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号21または配列番号22の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1590未満の配列番号21または配列番号22の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号21または配列番号22の核酸1~1587配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号21または配列番号22の核酸1~1587の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCERS3遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号23または配列番号24の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号23または配列番号24の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号23または配列番号24の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号23または配列番号24の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1152未満の配列番号23または配列番号24の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号23または配列番号24の核酸1~1149の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号23または配列番号24の核酸1~1149の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCHST8遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号25または配列番号26の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号25または配列番号26の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号25または配列番号26の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号25または配列番号26の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1275未満の配列番号25または配列番号26の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号25または配列番号26の核酸1~1272の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号25または配列番号26の核酸1~272の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCLDN1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号27または配列番号28の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号27または配列番号28の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号27または配列番号28の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号27または配列番号28の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが636未満の配列番号27または配列番号28の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号27または配列番号28の核酸1~633の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号27または配列番号28の核酸1~633の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCSTA遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号29または配列番号30の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号29または配列番号30の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号29または配列番号30の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号29または配列番号30の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、だが297未満の配列番号29または配列番号30の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号29または配列番号30の核酸1~294の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号29または配列番号30の核酸1~294の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCYP4F22遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号31または配列番号32の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号31または配列番号32の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号31または配列番号32の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号31または配列番号32の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1596未満の配列番号31または配列番号32の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号31または配列番号32の核酸1~1593の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号31または配列番号32の核酸1~1593の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトEBP遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号33または配列番号34の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号33または配列番号34の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号33または配列番号34の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号33または配列番号34の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが693未満の配列番号33または配列番号34の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号33または配列番号34の核酸1~690の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号33または配列番号34の核酸1~690の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトELOVL4遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号35または配列番号36の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号35または配列番号36の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号35または配列番号36の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号35または配列番号36の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが945未満の配列番号35または配列番号36の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号35または配列番号36の核酸1~942の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号35または配列番号36の核酸1~942の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトFLG遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号37または配列番号38の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号37または配列番号38の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号37または配列番号38の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号37または配列番号38の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも3000、少なくとも4000、少なくとも5000、少なくとも6000、少なくとも7000、少なくとも8000、少なくとも9000、少なくとも10000、少なくとも11000、少なくとも12000、だが12186未満の配列番号37または配列番号38の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号37または配列番号38の核酸1~12183の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号37または配列番号38の核酸1~12183の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトFLG2遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号39の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号39の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号39の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号39の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも3000、少なくとも4000、少なくとも5000、少なくとも6000、少なくとも7000、だが7176未満の配列番号39の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号39の核酸1~7173の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号39の核酸1~7173の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトGJB2遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号40または配列番号41の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号40または配列番号41の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号40または配列番号41の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号40または配列番号41の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが681未満の配列番号40または配列番号41の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号40または配列番号41の核酸1~678の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号40または配列番号41の核酸1~678の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトGJB3遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号42または配列番号43の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号42または配列番号43の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号42または配列番号43の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号42または配列番号43の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが813未満の配列番号42または配列番号43の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号42または配列番号43の核酸1~810の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号42または配列番号43の核酸1~810の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトGJB4遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号44または配列番号45の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号44または配列番号45の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号44または配列番号45の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号44または配列番号45の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが801未満の配列番号44または配列番号45の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号44または配列番号45の核酸1~798の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号44または配列番号45の核酸1~798の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトGJB6遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号46または配列番号47の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号46または配列番号47の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号46または配列番号47の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号46または配列番号47の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが786未満の配列番号46または配列番号47の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号46または配列番号47の核酸1~783の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号46または配列番号47の核酸1~783の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトKDSR遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号48または配列番号49の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号48または配列番号49の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号48または配列番号49の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号48または配列番号49の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが999未満の配列番号48または配列番号49の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号48または配列番号49の核酸1~996の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号48または配列番号49の核酸1~996の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトKRT1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号50または配列番号51の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号50または配列番号51の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号50または配列番号51の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号50または配列番号51の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1935未満の配列番号50または配列番号51の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号50または配列番号51の核酸1~1932の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号50または配列番号51の核酸1~1932の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトKRT2遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号52または配列番号53の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号52または配列番号53の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号52または配列番号53の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号52または配列番号53の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1920未満の配列番号52または配列番号53の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号52または配列番号53の核酸1~1917の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号52または配列番号53の核酸1~1917の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトKRT9遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号54または配列番号55の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号54または配列番号55の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号54または配列番号55の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号54または配列番号55の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1872未満の配列番号54または配列番号55の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号54または配列番号55の核酸1~1869の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号54または配列番号55の核酸1~1869の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトKRT10遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号56または配列番号57の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号56または配列番号57の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号56または配列番号57の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号56または配列番号57の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1755未満の配列番号56または配列番号57の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号56または配列番号57の核酸1~1752の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号56または配列番号57の核酸1~1752の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトLIPN遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号58または配列番号59の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号58または配列番号59の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号58または配列番号59の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号58または配列番号59の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1197未満の配列番号58または配列番号59の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号58または配列番号59の核酸1~1194の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号58または配列番号59の核酸1~1194の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトLOR遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号60または配列番号61の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号60または配列番号61の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号60または配列番号61の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号60または配列番号61の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが939未満の配列番号60または配列番号61の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号60または配列番号61の核酸1~936の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号60または配列番号61の核酸1~936の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトMBTPS2遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号62または配列番号63の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号62または配列番号63の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号62または配列番号63の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号62または配列番号63の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1560未満の配列番号62または配列番号63の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号62または配列番号63の核酸1~1557の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号62または配列番号63の核酸1~1557の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトNIPAL4遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64~67から選択される配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64~67から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64または配列番号65の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64または配列番号65の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号64または配列番号65の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1401未満の配列番号64または配列番号65の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64または配列番号65の核酸1~1398の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号64または配列番号65の核酸1~1398の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号66または配列番号67の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号66または配列番号67の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1344未満の配列番号66または配列番号67の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号66または配列番号67の核酸1~1341の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号66または配列番号67の核酸1~1341の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトNSDHL遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号68または配列番号69の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号68または配列番号69の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号68または配列番号69の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号68または配列番号69の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1122未満の配列番号68または配列番号69の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号68または配列番号69の核酸1~1119の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号68または配列番号69の核酸1~1119の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPEX7遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号70または配列番号71の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号70または配列番号71の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号70または配列番号71の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号70または配列番号71の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが972未満の配列番号70または配列番号71の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号70または配列番号71の核酸1~969の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号70または配列番号71の核酸1~969の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPHGDH遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号72または配列番号73の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号72または配列番号73の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号72または配列番号73の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号72または配列番号73の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1602未満の配列番号72または配列番号73の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号72または配列番号73の核酸1~1599の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号72または配列番号73の核酸1~1599の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPHYH遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号74または配列番号75の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号74または配列番号75の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号74または配列番号75の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号74または配列番号75の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1017未満の配列番号74または配列番号75の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号74または配列番号75の核酸1~1014の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号74または配列番号75の核酸1~1014の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPNPLA1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号76~81から選択される配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号76~81から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号76または配列番号77の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号76または配列番号77の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1599未満の配列番号76または配列番号77の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号76または配列番号77の核酸1~1596の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号76または配列番号77の核酸1~1596の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号78または配列番号79の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号78または配列番号79の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1314未満の配列番号78または配列番号79の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号78または配列番号79の核酸1~1311の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号78または配列番号79の核酸1~1311の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号80または配列番号81の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号80または配列番号81の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1341未満の配列番号80または配列番号81の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号80または配列番号81の核酸1~1338の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号80または配列番号81の核酸1~1338の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPOMP遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号82または配列番号83の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号82または配列番号83の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号82または配列番号83の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号82または配列番号83の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、だが426未満の配列番号82または配列番号83の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号82または配列番号83の核酸1~423の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号82または配列番号83の核酸1~423の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトPSAT1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号84または配列番号85の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号84または配列番号85の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号84または配列番号85の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号84または配列番号85の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1113未満の配列番号84または配列番号85の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号84または配列番号85の核酸1~1110の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号84または配列番号85の核酸1~1110の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSDR9C7遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号86または配列番号87の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号86または配列番号87の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号86または配列番号87の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号86または配列番号87の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが942未満の配列番号86または配列番号87の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号86または配列番号87の核酸1~939の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号86または配列番号87の核酸1~939の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSERPINB8遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号88または配列番号89の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号88または配列番号89の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号88または配列番号89の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号88または配列番号89の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、だが1125未満の配列番号88または配列番号89の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号88または配列番号89の核酸1~1122の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号88または配列番号89の核酸1~1125の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSLC27A4遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号90または配列番号91の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号90または配列番号91の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号90または配列番号91の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号90または配列番号91の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1932未満の配列番号90または配列番号91の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号90または配列番号91の核酸1~1929の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号90または配列番号91の核酸1~1929の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSNAP29遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号92または配列番号93の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号92または配列番号93の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号92または配列番号93の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号92または配列番号93の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、だが777未満の配列番号92または配列番号93の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号92または配列番号93の核酸1~774の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号92または配列番号93の核酸1~774の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトST14遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号94または配列番号95の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号94または配列番号95の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号94または配列番号95の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号94または配列番号95の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも2500、だが2568未満の配列番号94または配列番号95の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号94または配列番号95の核酸1~2565の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号94または配列番号95の核酸1~2565の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSTS遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号96または配列番号97の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号96または配列番号97の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号96または配列番号97の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号96または配列番号97の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、だが1752未満の配列番号96または配列番号97の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号96または配列番号97の核酸1~1749の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号96または配列番号97の核酸1~1749の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトSULT2B1遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号153または配列番号154の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号153または配列番号154の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号153または配列番号154の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号153または配列番号154の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1050、だが1098未満の配列番号153または配列番号154の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号153または配列番号154の核酸1~1095の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号153または配列番号154の核酸1~1095の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトVPS33B遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号98または配列番号99の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号98または配列番号99の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号98または配列番号99の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号98または配列番号99の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、だが1854未満の配列番号98または配列番号99の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号98または配列番号99の核酸1~1851の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号98または配列番号99の核酸1~1851の配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトZMPSTE24遺伝子(または、コドン最適化されたその変異体)のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号100または配列番号101の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号100または配列番号101の配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号100または配列番号101の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、配列番号100または配列番号101の配列の5’切断、3’切断、またはフラグメントは、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、または少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、だが1428未満の配列番号100または配列番号101の連続ヌクレオチドを有するポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号100または配列番号101の核酸1~1425の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、配列番号100または配列番号101の核酸1~1425の配列を含む。
いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子の発現を必要とする対象(例えば、対応する内在性遺伝子の片方または両方のコピーでの1つ以上の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を保有する対象)の1つ以上の細胞での魚鱗癬関連遺伝子(例えば、上述のとおり)の発現は、先天性魚鱗癬の常染色体優性、常染色体半優性、常染色体劣性、X連鎖性優性、及び/またはX連鎖劣性形態の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的及び/または治療的な緩和を提供するために有益である。
いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子の発現を必要とする対象(例えば、対応する内在性遺伝子の片方または両方のコピーでの1つ以上の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を保有する対象)の1つ以上の細胞での魚鱗癬関連遺伝子(例えば、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、ARSE、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、MBTPS2、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、STS、SULT2B1、VPS33B、ZMPSTE24)の発現は、先天性魚鱗癬の常染色体劣性及び/またはX連鎖劣性形態の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的及び/または治療的な緩和を提供するために有益である。
いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子の発現を必要とする対象(例えば、対応する内在性遺伝子の片方または両方のコピーでの1つ以上の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を保有する対象)の1つ以上の細胞での魚鱗癬関連遺伝子(例えば、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、SULT2B1、VPS33B、ZMPSTE24)の発現は、先天性魚鱗癬の常染色体劣性形態の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的及び/または治療的な緩和を提供するために有益である。
いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連遺伝子の発現を必要とする対象(例えば、対応する内在性遺伝子の片方または両方のコピーに1つ以上の病原性変異体及び/または機能喪失型突然変異を有する対象)の1つ以上の細胞での魚鱗癬関連遺伝子(例えば、ARSE、MBTPS2、STS)発現は、先天性魚鱗癬のX連鎖劣性形態の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的及び/または治療的な緩和を提供するために有益である。
本開示のポリヌクレオチド(例えば、魚鱗癬関連遺伝子のコード配列を含む(すなわち、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする))は、追加のコード及び非コード配列をさらにコードしてもよい。追加のコード配列及び非コード配列の例には、追加のポリペプチドタグ(例えば、融合タンパク質を産生するために魚鱗癬関連ポリペプチドにインフレームでコードされたポリペプチドタグ)、イントロン(例えば、天然イントロン、改変イントロンまたは異種イントロン)、5’UTR及び/または3’UTR(例えば、天然5’UTR及び/または3’UTR、改変5’UTR及び/または3’UTR、または異種5’UTR及び/または3’UTR)などをコードする配列が含まれ得るが、これらに限定されない。好適なポリペプチドタグの例には、精製タグ(例えば、hisタグ、flagタグ、マルトース結合タンパク質及びグルタチオン-S-トランスフェラーゼタグ)、測光的に検出され得るタグなどの検出タグ(例えば、緑色蛍光タンパク質または赤色蛍光タンパク質など)、ならびに検出可能な酵素活性を有するタグ(例えば、アルカリホスファターゼなど)、分泌配列、シグナル配列、リーダー配列及び/または安定化配列を含有するタグ、プロテアーゼ切断部位(例えば、フーリン切断部位、TEV切断部位、トロンビン切断部位など)などの任意の組み合わせなどが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、5’UTR及び/または3’UTRは、ポリヌクレオチドの安定性、局在化及び/または翻訳効率を向上させる。いくつかの実施形態では、5’UTR及び/または3’UTRは、タンパク質発現のレベル及び/または持続時間を改善させる。いくつかの実施形態では、5’UTR及び/または3’UTRは、オフターゲット発現を阻止または低減させ得る(例えば、細胞周期の特定の時期、特定の発生段階などで、特定の細胞タイプ(例えば、神経細胞)における発現を阻害する)エレメント(例えば、1つ以上のmiRNA結合部位など)を含む。いくつかの実施形態では、5’UTR及び/または3’UTRは、特定の細胞タイプ(例えば、ヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞)におけるエフェクタータンパク質発現を増強させ得るエレメント(例えば、1つ以上のmiRNA結合部位など)を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、10個以上など)の調節配列に作動可能に連結されている。「調節配列」という用語は、エンハンサー、インシュレーター、プロモーター及び他の発現制御エレメント(例えば、ポリアデニル化シグナル)を含み得る。当技術分野において既知の任意の好適なエンハンサー(複数可)を使用することができ、それらとしては、例えば、哺乳動物遺伝子(例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトタンパク質、インスリンなど)由来のエンハンサー配列、真核細胞ウイルス由来のエンハンサー配列(例えば、複製起点の後側にある(bp100~270)SV40エンハンサー、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後側にあるポリオーマエンハンサー、アデノウイルスエンハンサーなど)及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。当技術分野において既知の任意の好適なインシュレーター(複数可)を使用することができ、それらとしては、例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV)クロマチン境界(CTRL/CTCF結合/インシュレーター)エレメントCTRL1及び/またはCTRL2、ニワトリ高感受性部位4インシュレーター(cHS4)、ヒトHNRPA2B1-CBX3ユビキタスクロマチンオープニングエレメント(UCOE)、ヒトインターフェロンベータ遺伝子(IFNB1)由来のスキャフォールド/マトリックス結合領域(S/MAR)ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。当技術分野において既知の任意の好適なプロモーター(例えば、哺乳動物宿主細胞における転写に好適なプロモーター)を使用することができ、それらとしては、例えば、ウイルス(例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス(アデノウイルス2など)、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、B型肝炎ウイルス、シミアンウイルス40(SV40)など)のゲノムから得られたプロモーター、異種の哺乳動物遺伝子由来のプロモーター(例えば、アクチンプロモーター(例えば、β-アクチンプロモーター)、ユビキチンプロモーター(例えば、ユビキチンC(UbC)プロモーター)、ホスホグリセレートキナーゼ(PGK)プロモーター、免疫グロブリンプロモーター、熱ショックタンパク質プロモーター由来など)、天然及び/または相同哺乳動物遺伝子由来のプロモーター、合成プロモーター(CAGGプロモーターなど)、及びそれらの任意の組み合わせ(ただし、そのようなプロモーターが宿主細胞と適合する場合に限る)が含まれる。調節配列は、核酸の構成的発現を指示するもの、ならびに組織特異的な調節配列及び/または誘導性配列もしくは抑制性配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、1つ以上の異種プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態では、1つ以上の異種プロモーターは、構成的プロモーター、組織特異的プロモーター、時間的プロモーター、空間的プロモーター、誘導性プロモーター及び抑制性プロモーターのうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、1つ以上の異種プロモーターは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)前初期プロモーター、ヒト伸長因子-1(EF1)プロモーター、ヒトβ-アクチンプロモーター、ヒトUbCプロモーター、ヒトPGKプロモーター、合成CAGGプロモーター及びそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上である。いくつかの実施形態では、本開示のポリヌクレオチドは、HCMVプロモーターに作動可能に連結されている。
いくつかの実施形態で、本開示の組換え核酸は、魚鱗癬関連遺伝子のコード配列を含む(すなわち、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする)ポリヌクレオチドを含まず、TGM1遺伝子または TGM5遺伝子などのトランスグルタミナーゼ遺伝子のコード配列を含まない(すなわち、トランスグルタミナーゼポリペプチドをコードしない)。いくつかの実施形態で、本開示の組換え核酸は、ヒトTGM1遺伝子またはヒトTGM5遺伝子などのヒトトランスグルタミナーゼ遺伝子のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない(すなわち、ヒトトランスグルタミナーゼポリペプチドをコードしない)。いくつかの実施形態で、本開示の組換え核酸は、ヒトFLG遺伝子もしくはヒトFLG2遺伝子などのフィラグリン遺伝子またはフィラグリン2遺伝子のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない(すなわち、フィラグリンまたはフィラグリン2ポリペプチドをコードしない)。いくつかの実施形態で、本開示の組換え核酸は、KRT1、KRT2、KRT9、KRT10及び/またはKRT17遺伝子などのケラチン遺伝子のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない(すなわち、ケラチンポリペプチドをコードしない)。いくつかの実施形態で、本開示の組換え核酸は、ヒトKRT1遺伝子、ヒトKRT2遺伝子、ヒトKRT9遺伝子、ヒトKRT10遺伝子及び/またはヒトKRT17遺伝子などのヒトケラチン遺伝子のコード配列を含むポリヌクレオチドを含まない(すなわち、ヒトケラチンポリペプチドをコードしない)。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ-1(VII)鎖ポリペプチド(COL7)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、リシルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド(LH3)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド(KRT17)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、トランスグルタミナーゼ(TGM)ポリペプチド(例えば、ヒトTGM1ポリペプチド及び/またはヒトTGM5ポリペプチドなどのヒトトランスグルタミナーゼポリペプチド)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、化粧用タンパク質(例えば、コラーゲンタンパク質、フィブロネクチン、エラスチン、ルミカン、ビトロネクチン/ビトロネクチン受容体、ラミニン、神経調節物質、フィブリリン、付加的な皮膚細胞外マトリックスタンパク質など)のコード配列(例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、抗体(例えば、完全長抗体、抗体フラグメントなど)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、セリンプロテアーゼ阻害薬kazal型(SPINK)ポリペプチド(例えば、ヒトSPINK5ポリペプチドなどのヒトSPINKポリペプチド)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、ラミニンポリペプチド(例えば、ヒトLAMA3、LAMB3及び/またはLAMC2ポリペプチドなどのヒトラミニンポリペプチド)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)ポリペプチド(例えば、ヒトCFTRポリペプチド)のコード配列(例えば、それをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ-1(VII)鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド及び/またはそれらの任意のキメラポリペプチドのコード配列(例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、コラーゲンアルファ-1(VII)鎖ポリペプチド、リシルヒドロキシラーゼ3ポリペプチド、ケラチンI型細胞骨格17ポリペプチド、トランスグルタミナーゼ(TGM)ポリペプチド、フィラグリンポリペプチド、SPINKポリペプチド、CFTRポリペプチド、化粧用タンパク質、抗体、及び/またはそれらの任意のキメラポリペプチドのコード配列(例えば、それらをコードする導入遺伝子のコード配列)を含むポリヌクレオチドを含まない。
魚鱗癬関連ポリペプチド
いくつかの実施形態で、本開示は、完全長の魚鱗癬関連ポリペプチド、またはその任意の部分(例えば、機能的断片)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドに関する。魚鱗癬関連ポリペプチドは、本明細書に記載されたいずれかの魚鱗癬関連遺伝子によってコードされ得る。当技術分野で既知の任意の適切な魚鱗癬関連ポリペプチドは、例えば、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q86UK0で開示されているような、ヒトATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド)、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8WTS1で開示されているような、ヒト1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド)、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P51648で開示されているような、ヒトアルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド)、アラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75342で開示されているような、ヒトアラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド)、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9BYJ1によって開示されるような、ヒトヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド)、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P61966で開示されているような、ヒトAP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド)、アリールスルファターゼEポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P51690で開示されているような、ヒトアリールスルファターゼEポリペプチド)、カスパーゼ-14ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P31944で開示されているような、ヒトカスパーゼ-14ポリペプチド)、コルネオデスモシンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15517で開示されているような、ヒトコルネオデスモシンポリペプチド)、セラミドシンターゼ3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8IU89で開示されているような、ヒトセラミドシンターゼ3ポリペプチド)、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9H2A9で開示されているような、ヒト炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド)、クローディン-1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95832で開示されているような、ヒトクローディン-1ポリペプチド)、シスタチン-Aポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P01040で開示されているような、ヒトシスタチン-Aポリペプチドなど)、シトクロムP450 4F22ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q6NT55で開示されているような、ヒトシトクロムP450 4F22ポリペプチド)、3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15125で開示されているような、ヒト3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド)、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9GZR5で開示されているような、ヒト超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチド)、フィラグリンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P20930で開示されているような、ヒトフィラグリンポリペプチド)、フィラグリン-2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q5D862で開示されているような、ヒトフィラグリン-2ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P29033で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-2ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75712で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-3ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9NTQ9で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-4ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-6ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95452で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-6ポリペプチドなど)、3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q06136で開示されているような、ヒト3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド)、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P04264で開示されているような、ヒトケラチンII型細胞骨格1ポリペプチド)、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P35908で開示されているような、ヒトケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチド)、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P35527で開示されているような、ヒトケラチンI型細胞骨格9ポリペプチド)、ケラチンI型細胞骨格10ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P13645で開示されているような、ヒトケラチンI型細胞骨格10ポリペプチド)、リパーゼメンバーNポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q5VXI9で開示されているような、ヒトリパーゼメンバーNポリペプチド)、ロリクリンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P23490で開示されているような、ヒトロリクリンポリペプチド)、膜結合性転写因子部位-2プロテアーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O43462で開示されているような、ヒト膜結合性転写因子部位-2プロテアーゼポリペプチド)、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q0D2K0で開示されているような、ヒトマグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド)、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ脱炭酸ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15738で開示されているような、ヒトのステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ脱炭酸ポリペプチド)、ペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O00628で開示されているような、ヒトペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド)、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O43175で開示されているような、ヒトペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド)、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼペルオキシソームポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O14832で開示されているような、ヒトフィタノイル-CoAジオキシゲナーゼペルオキシソームポリペプチド)、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8N8W4で開示されているような、ヒトパタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド)、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9Y244で開示されているような、ヒトプロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド)、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド(例えばUniProtアクセッション番号Q9Y617で開示されているような、ヒトホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド)、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号でQ8NEX9開示されているような、ヒト短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド)、セルピンB8ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P50452で開示されているような、ヒトセルピンB8ポリペプチド)、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q6P1M0で開示されているような、ヒト長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド)、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95721で開示されているような、ヒトシナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド)、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9Y5Y6で開示されているような、ヒト腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチド)、ステリルスルファターゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P08842で開示されているような、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O00204で開示されているような、ヒトスルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド)、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9H267で開示されているような、ヒト液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド)、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75844で開示されているような、ヒトCAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド)などを含む、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、BLAST(登録商標)blastp suiteまたはOrthoDBなどのアミノ酸配列アライメントプログラムを使用することを含む、追加の種から魚鱗癬関連ポリペプチドのホモログ/オルソログを同定する方法は、当業者には既知である。いくつかの実施形態では、本開示の魚鱗癬関連ポリペプチドは、本明細書に記載するもしくは当技術分野で既知の魚鱗癬関連遺伝子のいずれかの配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示は、完全長の魚鱗癬関連ポリペプチド、またはその任意の部分(例えば、機能的断片)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドに関する。魚鱗癬関連ポリペプチドは、本明細書に記載されたいずれかの魚鱗癬関連遺伝子によってコードされ得る。当技術分野で既知の任意の適切な魚鱗癬関連ポリペプチドは、例えば、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q86UK0で開示されているような、ヒトATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド)、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8WTS1で開示されているような、ヒト1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド)、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P51648で開示されているような、ヒトアルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド)、アラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75342で開示されているような、ヒトアラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド)、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9BYJ1によって開示されるような、ヒトヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド)、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P61966で開示されているような、ヒトAP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド)、アリールスルファターゼEポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P51690で開示されているような、ヒトアリールスルファターゼEポリペプチド)、カスパーゼ-14ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P31944で開示されているような、ヒトカスパーゼ-14ポリペプチド)、コルネオデスモシンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15517で開示されているような、ヒトコルネオデスモシンポリペプチド)、セラミドシンターゼ3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8IU89で開示されているような、ヒトセラミドシンターゼ3ポリペプチド)、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9H2A9で開示されているような、ヒト炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド)、クローディン-1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95832で開示されているような、ヒトクローディン-1ポリペプチド)、シスタチン-Aポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P01040で開示されているような、ヒトシスタチン-Aポリペプチドなど)、シトクロムP450 4F22ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q6NT55で開示されているような、ヒトシトクロムP450 4F22ポリペプチド)、3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15125で開示されているような、ヒト3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド)、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9GZR5で開示されているような、ヒト超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチド)、フィラグリンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P20930で開示されているような、ヒトフィラグリンポリペプチド)、フィラグリン-2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q5D862で開示されているような、ヒトフィラグリン-2ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-2ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P29033で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-2ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-3ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75712で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-3ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9NTQ9で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-4ポリペプチド)、ギャップジャンクションβ-6ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95452で開示されているような、ヒトギャップジャンクションβ-6ポリペプチドなど)、3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q06136で開示されているような、ヒト3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド)、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P04264で開示されているような、ヒトケラチンII型細胞骨格1ポリペプチド)、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P35908で開示されているような、ヒトケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチド)、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P35527で開示されているような、ヒトケラチンI型細胞骨格9ポリペプチド)、ケラチンI型細胞骨格10ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P13645で開示されているような、ヒトケラチンI型細胞骨格10ポリペプチド)、リパーゼメンバーNポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q5VXI9で開示されているような、ヒトリパーゼメンバーNポリペプチド)、ロリクリンポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P23490で開示されているような、ヒトロリクリンポリペプチド)、膜結合性転写因子部位-2プロテアーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O43462で開示されているような、ヒト膜結合性転写因子部位-2プロテアーゼポリペプチド)、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q0D2K0で開示されているような、ヒトマグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド)、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ脱炭酸ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q15738で開示されているような、ヒトのステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ脱炭酸ポリペプチド)、ペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O00628で開示されているような、ヒトペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド)、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O43175で開示されているような、ヒトペルオキシソームターゲティングシグナル2受容体ポリペプチド)、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼペルオキシソームポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O14832で開示されているような、ヒトフィタノイル-CoAジオキシゲナーゼペルオキシソームポリペプチド)、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q8N8W4で開示されているような、ヒトパタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド)、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9Y244で開示されているような、ヒトプロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド)、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド(例えばUniProtアクセッション番号Q9Y617で開示されているような、ヒトホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド)、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号でQ8NEX9開示されているような、ヒト短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド)、セルピンB8ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P50452で開示されているような、ヒトセルピンB8ポリペプチド)、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q6P1M0で開示されているような、ヒト長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド)、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O95721で開示されているような、ヒトシナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド)、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9Y5Y6で開示されているような、ヒト腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチド)、ステリルスルファターゼポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号P08842で開示されているような、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O00204で開示されているような、ヒトスルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド)、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号Q9H267で開示されているような、ヒト液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド)、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド(例えば、UniProtアクセッション番号O75844で開示されているような、ヒトCAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド)などを含む、本開示のポリヌクレオチドによってコードされ得る。例えば、BLAST(登録商標)blastp suiteまたはOrthoDBなどのアミノ酸配列アライメントプログラムを使用することを含む、追加の種から魚鱗癬関連ポリペプチドのホモログ/オルソログを同定する方法は、当業者には既知である。いくつかの実施形態では、本開示の魚鱗癬関連ポリペプチドは、本明細書に記載するもしくは当技術分野で既知の魚鱗癬関連遺伝子のいずれかの配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにABCA12遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒトATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号102または配列番号103の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号102または配列番号103のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号102のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも2250、少なくとも2500、だが2595未満の配列番号102の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号103のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、だが2277未満の配列番号103の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにABHD5遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号104の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号104のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号104のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、だが349未満の配列番号104の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトアルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにALDH3A2遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号105の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号105のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号105のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、だが508未満の配列番号105の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトアラキドン酸12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにALOX12B遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号106の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号106のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号106のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、だが701未満の配列番号106の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにALOXE3遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号107または配列番号108の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号107または配列番号108のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号107のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、だが711未満の配列番号107の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号108のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、だが843未満の配列番号108の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトAP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにAP1S1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号109の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号109のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号109のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、だが158未満の配列番号109の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトアリールスルファターゼEポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにARSE遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、アリールスルファターゼEポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号110の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、アリールスルファターゼEポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号110のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、アリールスルファターゼEポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号110のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、だが589未満の配列番号110の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトカスパーゼ-14ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCASP14遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、カスパーゼ-14ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号111の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、カスパーゼ-14ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号111のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、カスパーゼ-14ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号111のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、だが242未満の配列番号111の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトコルネオデスモシンポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCDSN遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、コルネオデスモシンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号112の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、コルネオデスモシンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号112のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、コルネオデスモシンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号112のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、だが529未満の配列番号112の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトセラミドシンターゼ3ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCERS3遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、セラミドシンターゼ3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号113の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、セラミドシンターゼ3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号113のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、セラミドシンターゼ3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号113のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、だが383未満の配列番号113の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCHST8遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号114の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号114のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号114のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、だが424未満の配列番号114の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトクローディン-1ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCLDN1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、クローディン-1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号115の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、クローディン-1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号115のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、クローディン-1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号115のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、だが211未満の配列番号115の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトシスタチン-Aポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCSTA遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、シスタチン-Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号116の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、シスタチン-Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号116のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、シスタチン-Aポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号116のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、だが98未満の配列番号116の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトシトクロムP450 4F22ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにCYP4F22遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、シトクロムP450 4F22ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号117の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、シトクロムP450 4F22ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号117のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、シトクロムP450 4F22ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号117のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、だが531未満の配列番号117の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにEBP遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号118の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチドは、配列番号118のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号118のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも225、だが230未満の配列番号118の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにELOVL4遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号119の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号119のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号119のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、だが314未満の配列番号119の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリンポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにFLG遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、フィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号120の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、フィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号120のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、フィラグリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号120のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも1000、少なくとも1500、少なくとも2000、少なくとも2500、少なくとも3000、少なくとも3500、少なくとも4000、だが4061未満の配列番号120の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィラグリン2ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにFLG2遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、フィラグリン2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号121の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、フィラグリン2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号121のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、フィラグリン2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号121のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、少なくとも1250、少なくとも1500、少なくとも1750、少なくとも2000、少なくとも2250、だが2391未満の配列番号121の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトギャップ結合β-2ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにGJB2遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ギャップ結合β-2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号122の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号122のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-2ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号122のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、だが226未満の配列番号122の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトギャップ結合β-3ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにGJB3遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ギャップ結合β-3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号123の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号123のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号123のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、だが270未満の配列番号123の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトギャップ結合β-4ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにGJB4遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ギャップ結合β-4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号124の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号124のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号124のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、だが266未満の配列番号124の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトギャップ結合β-6ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにGJB6遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ギャップ結合β-6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号125の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号125のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ギャップ結合β-6ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号125のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、だが261未満の配列番号125の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにKDSR遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチドは、配列番号126の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチドは、配列番号126のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号126のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、だが332未満の配列番号126の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトケラチンII型細胞骨格1ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにKRT1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号127の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号127のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号127のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも約300、少なくとも約400、少なくとも約500、少なくとも約600、だが644未満の配列番号127の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにKRT2遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号128の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号128のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号128のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、だが639未満の配列番号128の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトケラチンI型細胞骨格9ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにKRT9遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号129の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号129のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号129のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、だが623未満の配列番号129の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトケラチンI型細胞骨格10ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにKRT10遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ケラチンI型細胞骨格10ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号130の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ケラチンI型細胞骨格10ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号130のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ケラチンI型細胞骨格10ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号130のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、だが584未満の配列番号130の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトリパーゼメンバーNポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにLIPN遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、リパーゼメンバーNポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号131の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、リパーゼメンバーNポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号131のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、リパーゼメンバーNポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号131のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、だが398未満の配列番号131の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトロリクリンポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにLOR遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ロリクリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号132の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ロリクリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号132のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ロリクリンポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号132のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、だが312未満の配列番号132の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト膜結合転写因子サイト-2プロテアーゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにMBTPS2遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、膜結合転写因子サイト-2プロテアーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号133の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、膜結合転写因子サイト-2プロテアーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号133のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、膜結合転写因子サイト-2プロテアーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号133のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが519未満の配列番号133の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトマグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにNIPAL4遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号134または配列番号135の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号134または配列番号135のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号134のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、だが466未満の配列番号134の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号135のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、だが447未満の配列番号135の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにNSDHL遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号136の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号136のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号136のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、だが373未満の配列番号136の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPEX7遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号137の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号137のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号137のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、だが323未満の配列番号137の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトD-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPHGDH遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号138の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号138のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号138のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが533未満の配列番号138の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトフィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPHYH遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号139の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号139のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号139のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、だが338未満の配列番号139の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトパタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPNPLA1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号140~142から選択される配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号140~142から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号140のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、だが532未満の配列番号140の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号141のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、だが437未満の配列番号141の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号142のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、だが446未満の配列番号142の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトプロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPOMP遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号143の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号143のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号143のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125、だが141未満の配列番号143の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにPSAT1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号144の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号144のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号144のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、だが370未満の配列番号144の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSDR9C7遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号145の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号145のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号145のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、だが313未満の配列番号145の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトセルピンB8ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSERPINB8遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、セルピンB8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号146の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、セルピンB8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号146のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、セルピンB8ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号146のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、だが374未満の配列番号146の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSLC27A4遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号147の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号147のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号147のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、少なくとも600、だが643未満の配列番号147の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトシナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSNAP29遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号148の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号148のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号148のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、だが258未満の配列番号148の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにST14遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号149の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号149のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号149のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、少なくとも600、少なくとも650、少なくとも700、少なくとも750、少なくとも800、少なくとも850、だが855未満の配列番号149の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトステリルスルファターゼポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSTS遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、ステリルスルファターゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号150の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、ステリルスルファターゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号150のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、ステリルスルファターゼポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号150のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、だが583未満の配列番号150の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトスルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにSULT2B1遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号155の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号155のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号155のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、だが365未満の配列番号155の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒト液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにVPS33B遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号151の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号151のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号151のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、少なくとも600、だが617未満の配列番号151の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態で、本開示のポリヌクレオチドは、ヒトCAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態で、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載されるようにZMPSTE24遺伝子のコード配列を含む。いくつかの実施形態では、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号152の配列に対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態で、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号152のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態で、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、配列番号152のアミノ酸配列のN末端切断、C末端切断またはフラグメントをコードするポリヌクレオチドである。N末端切断、C末端切断またはフラグメントは、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、または少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、だが475未満の配列番号152の連続アミノ酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒト魚鱗癬関連ポリペプチド)をコードする本開示のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドが対象の1つ以上の標的細胞(例えば、1つ以上の表皮の細胞)に送達されたときに、魚鱗癬関連ポリペプチドを発現する。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒト魚鱗癬関連ポリペプチド)の発現は、対象の1つ以上の標的細胞における魚鱗癬関連ポリペプチドのレベル、機能及び/または活性を強化する、増加する、増強する及び/または補う(例えば、魚鱗癬関連ポリペプチドの発現前と比較して)。いくつかの実施形態では、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒト魚鱗癬関連ポリペプチド)の発現は、対象の先天性魚鱗癬の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する(例えば、魚鱗癬関連ポリペプチドの発現前と比較して)。
組換え核酸
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれか1つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター(例えば、発現ベクター、ディスプレイベクターなど)である。いくつかの実施形態では、ベクターはDNAベクターまたはRNAベクターである。一般に、対象において1つ以上のポリペプチドを産生させるために、ポリヌクレオチドを維持、増殖及び/または発現させるのに適したベクターを使用することができる。適切なベクターの例には、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン及びウイルスベクター(例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクターなど)が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主DNAに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主DNAに組み込むことができない(例えば、エピソームである)。1つ以上の目的のポリヌクレオチドを含有するベクターを作製する方法は当業者に周知であり、例えば、化学合成による、または核酸の単離されたセグメントの人為的操作による(例えば、遺伝子工学技術による)方法が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのいずれか1つ以上を含む組換え核酸に関する。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、ベクター(例えば、発現ベクター、ディスプレイベクターなど)である。いくつかの実施形態では、ベクターはDNAベクターまたはRNAベクターである。一般に、対象において1つ以上のポリペプチドを産生させるために、ポリヌクレオチドを維持、増殖及び/または発現させるのに適したベクターを使用することができる。適切なベクターの例には、例えば、プラスミド、コスミド、エピソーム、トランスポゾン及びウイルスベクター(例えば、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、麻疹ベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクターなど)が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、宿主細胞内で自律複製することができない。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主DNAに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターを宿主DNAに組み込むことができない(例えば、エピソームである)。1つ以上の目的のポリヌクレオチドを含有するベクターを作製する方法は当業者に周知であり、例えば、化学合成による、または核酸の単離されたセグメントの人為的操作による(例えば、遺伝子工学技術による)方法が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、単純ヘルペスウイルス(HSV)アンプリコンである。ヘルペスウイルスアンプリコンは、構造的特徴及びその作製方法を含めて、当業者に一般的に知られている(例えば、de Silva S.and Bowers W.“Herpes Virus Amplicon Vectors”.Viruses2009,1,594-629を参照されたい)。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、HSV-1アンプリコンである。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスアンプリコンは、HSV-1ハイブリッドアンプリコンである。HSV-1ハイブリッドアンプリコンの例としては、HSV/AAVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBVハイブリッドアンプリコン、HSV/EBV/RVハイブリッドアンプリコン及び/またはHSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、HSV/AAVハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、アンプリコンは、HSV/Sleeping Beautyハイブリッドアンプリコンである。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸は、組換えヘルペスウイルスゲノムである。組換えヘルペスウイルスゲノムは、当該技術分野において既知のヘルペスウイルス科ファミリーのDNAウイルスの任意のメンバーに由来する組換えゲノムであり得、それらとしては、例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Aゲノム、組換えヘルペスウイルス6Bゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム、及びそれらの任意の組み合わせまたは任意の派生体が含まれる。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10つ以上など)の不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の不活性化突然変異は、1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10つ以上など)のヘルペスウイルス遺伝子に存在する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、(例えば、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して)弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、組換え単純ヘルペスウイルス(HSV)ゲノムである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)ゲノム、またはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、組換えHSV-1ゲノムである。いくつかの実施形態で、組換えHSV-1ゲノムは、例えば、株17、Ty25、R62、S25、Ku86、S23、R11、Ty148、Ku47、H166syn、1319-2005、F-13、M-12、90237、F-17、KOS、3083-2008、F12g、L2、CD38、H193、M-15、インド2011、0116209、F-11I、66-207、2762、369-2007、3355、マッキンタイア、McKrae、7862、7-hse、HF10、1394、2005、270-2007、OD4、SC16、M-19、4J1037、5J1060、J1060、KOS79、132-1988、160-1982、H166、2158-2007、RE、78326、F18g、F11、172-2010、H129、F、E4、CJ994、F14g、E03、E22、E10、E06、E11、E25、E23、E35、E15、E07、E12、E14、E08、E19、E13、ATCC 2011 などを含む、当技術分野で知られている任意のHSV-1株からであり得る(例えば、Bowen et al.J Virol.2019Apr3;93(8)を参照のこと)。いくつかの実施形態では、組換えHSV-1ゲノムは、KOS株からである。いくつかの実施形態では、組換えHSV-1ゲノムは、McKrae株からである。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、弱毒化されている。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製能力を有する。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、複製欠損である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10つ以上など)の不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上の不活性化突然変異は、1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10つ以上など)の単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する。本明細書で使用する場合、「不活性化突然変異」は、(例えば、不活性化突然変異を欠く対応する配列と比較して)量及び/または機能が減少、検出不能、もしくは排除された遺伝子産物、またはレギュロン産物(RNAまたはタンパク質)をもたらす任意の突然変異を指し得る。不活性化突然変異の例には、転写制御配列(プロモーター、エンハンサー、インシュレーターなど)及び/または所与の遺伝子またはレギュロンのコード配列における欠失、挿入、点突然変異及び再配列が含まれ得るが、これらに限定されない。当技術分野で既知の遺伝子産物またはレギュロン産物の量を測定する任意の好適な方法を使用することができ、それらとしては、例えば、qPCR、ノーザンブロット、RNAseq、ウェスタンブロット、ELISAなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、感染細胞タンパク質(または感染細胞ポリペプチド)(ICP)0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、チミジンキナーゼ(tk)、ロングユニーク領域(UL)41及び/またはUL55単純ヘルペスウイルス遺伝子の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つまたは8つすべてに不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、(例えば、免疫刺激ウイルスの産生を回避するための)ICP34.5単純ヘルペスウイルス遺伝子(一方もしくは両方のコピー)及び/またはICP47単純ヘルペスウイルス遺伝子における不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP34.5単純ヘルペスウイルス遺伝子(一方または両方のコピー)に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP47単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP34.5単純ヘルペスウイルス遺伝子(一方または両方のコピー)及びICP47単純ヘルペスウイルス遺伝子に不活性化突然変異を含まない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは腫瘍溶解性ではない。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)に不活性化突然変異を含み、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子、UL41遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びICP22遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びICP22遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP22遺伝子における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP22遺伝子における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子及び/またはUL41遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子、UL41遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びICP22遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)における不活性化突然変異、ICP22遺伝子における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子及び/またはUL41遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22遺伝子に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子、UL41遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22遺伝子における不活性化突然変異、及びUL41遺伝子における不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ICP22遺伝子及び/またはUL41遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP27遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP27遺伝子に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP47遺伝子、UL41遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ICP27遺伝子のコード配列の欠失である。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP47遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP47遺伝子に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、UL41遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、ICP47遺伝子のコード配列の欠失である。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41遺伝子に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及び/またはUL55遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、UL41遺伝子のコード配列の欠失である。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL55遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL55遺伝子に不活性化突然変異を含み、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及び/またはUL41遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。いくつかの実施形態では、不活性化突然変異は、UL55遺伝子のコード配列の欠失である。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、内部リピートロング(IRL)領域及び内部リピートショート(IRS)領域を含む内部リピート(ジョイント)領域に、不活性化突然変異(例えば、それらの欠失)を含む。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化(例えば、欠失)は、ICP4遺伝子及びICP0遺伝子の各々1つのコピーを除去する。いくつかの実施形態では、ジョイント領域の不活性化(例えば、欠失)は、ICP22遺伝子及びICP47遺伝子のプロモーターをさらに不活性化する(例えば、欠失させる)。必要に応じて、これらの遺伝子の一方または両方の発現は、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムに前初期プロモーターを挿入することによって回復させることができる(例えば、Hill et al.(1995).Nature375(6530):411-415;Goldsmith et al.(1998).J Exp Med187(3):341-348を参照されたい)。理論に束縛されることを望まないが、ジョイント領域を不活性化する(例えば、欠失させる)ことは、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムの安定性に寄与し、及び/または組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、より多く及び/またはより大きな導入遺伝子を収容することを可能にし得ると考えられる。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP22遺伝子及びICP27遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP27遺伝子及びUL55遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子、ICP47遺伝子及びUL55遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP27遺伝子及び/またはUL55遺伝子における不活性化突然変異は、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP27遺伝子及び/またはUL55遺伝子のコード配列の欠失である。いくつかの実施形態では、ICP22遺伝子及びICP47遺伝子における不活性化突然変異は、ICP22遺伝子及びICP47遺伝子のプロモーター領域の欠失である(例えば、ICP22及びICP47のコード配列はインタクトであるが、転写的に活性ではない)。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP27遺伝子及びUL55遺伝子のコード配列における欠失、ならびにICP22遺伝子及びICP47遺伝子のプロモーター領域における欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)及び/またはUL41遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)及びICP4遺伝子(一方または両方のコピー)に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)及びICP22遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP22遺伝子及びICP27遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP0遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方または両方のコピー)、ICP22遺伝子、ICP27遺伝子及びUL55遺伝子に不活性化突然変異を含む。いくつかの実施形態では、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)ICP22遺伝子、ICP27遺伝子及び/またはUL55遺伝子における不活性化突然変異は、ICP0遺伝子(一方もしくは両方のコピー)、ICP4遺伝子(一方もしくは両方のコピー)ICP22遺伝子、ICP27遺伝子及び/またはUL55遺伝子のコード配列の欠失を含む。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP47遺伝子及び/またはUL41遺伝子に不活性化突然変異をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つ以上のウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む。好適なウイルス遺伝子座の例には、ICP0(一方または両方のコピー)、ICP4(一方または両方のコピー)、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41及び/またはUL55単純ヘルペスウイルス遺伝子座が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のICP4ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、一方または両方のICP4遺伝子座に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む組換えウイルス)。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP22ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、ICP22遺伝子座に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス)。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、UL41遺伝子座に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス)。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP27ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、ICP27遺伝子座に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス)。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、ICP47ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、ICP47遺伝子座に、魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを保有する組換えウイルス)。
いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のICP4ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチド、及びICP22ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、一方または両方のICP4遺伝子座に第1の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ICP22遺伝子座に第2の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど)。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは同じである。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは異なる。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のICP4ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチド、及びUL41ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、一方または両方のICP4遺伝子座に第1の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、UL41遺伝子座に第2の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど)。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは同じである。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは異なる。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、UL41ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチド、及びICP22ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、UL41遺伝子座に第1の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ICP22遺伝子座に第2の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど)。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは同じである。いくつかの実施形態では、第1及び第2の魚鱗癬関連ポリペプチドは異なる。いくつかの実施形態では、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムは、一方または両方のICP4ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチド、ICP22ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチド、及びUL41ウイルス遺伝子座内に本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含む(例えば、一方または両方のICP4遺伝子座に第1の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、ICP22遺伝子座に第2の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルス、及びUL41遺伝子座に第3の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとを保有する組換えウイルスなど)。いくつかの実施形態では、第1、第2及び/または第3の魚鱗癬関連ポリペプチドは同じである。いくつかの実施形態では、第1、第2及び/または第3の魚鱗癬関連ポリペプチドは異なる。
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)は、1つ以上のヘルペスウイルス遺伝子(例えば、1つ以上の毒性ヘルペスウイルス遺伝子(例えば、HSV ICP0遺伝子の一方または両方のコピー、HSV ICP4遺伝子の一方または両方のコピー、HSV ICP22遺伝子、HSV UL41遺伝子、HSV ICP27遺伝子など))の発現を減少または除去するように操作されている。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム(例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム)と比較して、(例えば、標的細胞に導入されたときに)組換えゲノムの細胞毒性を低減させるように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮及び/または真皮の細胞(例えば、ヒト表皮及び/または真皮の細胞)である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞(例えば、ヒトケラチノサイトまたはヒト線維芽細胞)である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、粘膜の細胞である。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)の(例えば、ヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞における)細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または少なくとも約99%低減される(例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定;ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)/ΔICP22単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定など)。いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)の(例えば、ヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞における)細胞毒性は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約75倍、少なくとも約100倍、少なくとも約250倍、少なくとも約500倍、少なくとも約750倍または少なくとも約1000倍以上低減される(例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定;ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムに対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)/ΔICP22単純ヘルペスウイルスゲノムの相対的細胞毒性の測定など)。細胞毒性の測定方法は当業者に既知であり、例えば、生体染色色素の使用(ホルマザン色素)、プロテアーゼバイオマーカー、MTTアッセイ(または、XTT、MTS、水溶性テトラゾリウム塩などの関連するテトラゾリウム塩を使用するアッセイ)、ATP含有量の測定などによるものが含まれる。
いくつかの実施形態では、組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノム(例えば、野生型単純ヘルペスウイルスゲノム)と比較して、標的細胞の組換えゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖に対する影響を低減させるように操作されている。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、表皮及び/または真皮の細胞(例えば、ヒト表皮及び/または真皮の細胞)である。いくつかの実施形態では、標的細胞は、ケラチノサイトまたは線維芽細胞(例えば、ヒトケラチノサイトまたはヒト線維芽細胞)である。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の(例えば、ヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞の)宿主細胞増殖は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または少なくとも約99%速い(例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定;ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)/ΔICP22単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定など)。いくつかの実施形態では、組換えゲノムへの曝露後の(例えば、ヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞の)宿主細胞増殖は、対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の宿主細胞増殖と比較して、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約75倍、少なくとも約100倍、少なくとも約250倍、少なくとも約500倍、少なくとも約750倍または少なくとも約1000倍速い(例えば、ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定;ヒトケラチノサイトまたは線維芽細胞(初代細胞または細胞株)における野生型単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の細胞増殖に対する、組換えΔICP4(一方または両方のコピー)/ΔICP22単純ヘルペスウイルスゲノムへの曝露後の相対的細胞増殖の測定など)。細胞増殖の測定方法は当業者に既知であり、例えば、Ki67細胞増殖アッセイ、BrdU細胞増殖アッセイなどの使用によるものが含まれる。
ベクター(例えば、ヘルペスウイルスベクター)は、宿主細胞でのポリヌクレオチドの発現に適した形態で、本開示の1つ以上のポリヌクレオチドを含み得る。ベクターは、発現されるポリヌクレオチドに(例えば、前述のとおりに)作動可能に連結された1つ以上の調節配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の組換え核酸(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノムなどの組換えヘルペスウイルスゲノム)は、組換え核酸に任意の方向で挿入された本明細書に記載のポリヌクレオチドの1つ以上を含む。組換え核酸が本明細書に記載の2つ以上のポリヌクレオチド(例えば、2つ以上、3つ以上など)を含む場合、ポリヌクレオチドは、互いに同じ方向または向かい合う方向で挿入され得る。理論に束縛されることを望まないが、2つのポリヌクレオチド(例えば、2つの導入遺伝子)を組換え核酸(例えば、ベクター)にアンチセンス方向で組み込むことは、リードスルーを回避し、確実に各ポリヌクレオチドを適切に発現させるのに役立ち得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸のいずれかを含む、1つ以上の異種ポリヌクレオチド(例えば、細菌人工染色体(BAC))に関する。
IV.ウイルス
本開示の特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び/または組換え核酸のいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象(例えば、ヒト)の1つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び/または組換え核酸を対象(例えば、ヒト)の1つ以上の標的細胞に送達するのに適している。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び/または組換え核酸のいずれかを含む、1つ以上のウイルス粒子に関する。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、皮膚の1つ以上の細胞(例えば、表皮、真皮及び/または皮下組織の1つ以上の細胞)である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、表皮及び/または真皮の細胞(例えば、ヒト表皮及び/または真皮の細胞)である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞及び/または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層及び/または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上の表皮細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上の真皮細胞である。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び/または組換え核酸のいずれかを含むウイルスに関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対象(例えば、ヒト)の1つ以上の標的細胞に感染することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ポリヌクレオチド及び/または組換え核酸を対象(例えば、ヒト)の1つ以上の標的細胞に送達するのに適している。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のポリヌクレオチド及び/または組換え核酸のいずれかを含む、1つ以上のウイルス粒子に関する。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上のヒト細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、皮膚の1つ以上の細胞(例えば、表皮、真皮及び/または皮下組織の1つ以上の細胞)である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、表皮及び/または真皮の細胞(例えば、ヒト表皮及び/または真皮の細胞)である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、メルケル細胞、マスト細胞、線維芽細胞及び/または脂肪細胞から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、ケラチノサイトである。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層及び/または基底膜に存在する。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上の表皮細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞は、1つ以上の真皮細胞である。
当技術分野において既知の任意の好適なウイルスを使用することができ、それらとしては、例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、センダイウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、ワクシニアウイルス及び/またはそれらの任意のハイブリッドウイルスもしくは派生ウイルスが含まれる。いくつかの実施形態では、ウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、ウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する未改変の野生型ウイルスの組織向性と比較して、その組織向性を変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、ウイルスは、対応する野生型ウイルスと比較して細胞毒性が低減している。組換え核酸を含むウイルスを産生する方法は、当業者に周知である。
いくつかの実施形態では、ウイルスは、例えば、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6A、ヘルペスウイルス6B、ヘルペスウイルス7及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスなどを含む、ヘルペスウイルス科ファミリーのDNAウイルスのメンバーである。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは腫瘍溶解性ではない。
いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは単純ヘルペスウイルスである。組換え核酸を含む単純ヘルペスウイルスは、例えば、国際特許第WO2015/009952号及び/または同第WO2017/176336号に開示されているプロセスによって産生され得る。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは弱毒化されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは複製能力を有する。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは複製欠損である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)またはそれらの任意の派生体である。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)である。いくつかの実施形態では、HSV-1は複製欠損である。いくつかの実施形態では、HSV-1は複製能力を有する。いくつかの実施形態では、HSV-1は弱毒化されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス(例えば、HSV-1)は、対応する野生型単純ヘルペスウイルス(例えば、野生型HSV-1)と比較して細胞毒性が低減している。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルス(例えば、HSV-1)は腫瘍溶解性ではない。
いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、未改変の野生型単純ヘルペスウイルスの組織向性と比較して、その組織向性を変化させるように改変されている。いくつかの実施形態では、単純ヘルペスウイルスは改変されたエンベロープを含む。いくつかの実施形態では、改変されたエンベロープは、1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上など)の突然変異した単純ヘルペスウイルス糖タンパク質を含む。単純ヘルペスウイルス糖タンパク質の例には、糖タンパク質gB、gC、gD、gH及びgLが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、改変されたエンベロープは、野生型単純ヘルペスウイルスと比較して、単純ヘルペスウイルスの組織向性を変化させる。
いくつかの実施形態では、1つ以上の標的細胞(例えば、1つ以上のヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞)に対する本開示のウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイルス)の形質導入効率(in vitro及び/またはin vivo)は、少なくとも約25%である。例えば、1つ以上の標的細胞に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%または少なくとも約99.5%以上であり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは単純ヘルペスウイルスであり、1つ以上の標的細胞(例えば、1つ以上のヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞)に対するウイルスの形質導入効率は、約85%~約100%である。いくつかの実施形態では、ウイルスは単純ヘルペスウイルスであり、1つ以上の標的細胞(例えば、1つ以上のヒトケラチノサイト及び/または線維芽細胞)に対するウイルスの形質導入効率は、少なくとも約85%、少なくとも約86%、少なくとも約87%、少なくとも約88%、少なくとも約89%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%である。in vitroまたはin vivoでウイルス形質導入効率を測定する方法は当業者に周知であり、例えば、qPCR分析、ディープシーケンシング、ウェスタンブロッティング、蛍光分析(例えば、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、蛍光レポーター遺伝子発現、免疫蛍光法、FACS)などが含まれる。
V.医薬組成物及び製剤
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)及び/またはウイルス(例えば、組換えゲノムを含むヘルペスウイルス)のいずれか(組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルスなど)と、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、医薬組成物及び/または製剤に関する。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)及び/またはウイルス(例えば、組換えゲノムを含むヘルペスウイルス)のいずれか(組換え単純ヘルペスウイルスゲノムを含む単純ヘルペスウイルスなど)と、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、医薬組成物及び/または製剤に関する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、本明細書に記載のウイルス(例えば、ヘルペスウイルス)のいずれか1つ以上を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約104~約1012プラーク形成単位(PFU)/mLのウイルスを含む。例えば、医薬組成物または製剤は、約104~約1012、約105~約1012、約106~約1012、約107~約1012、約108~約1012、約109~約1012、約1010~約1012、約1011~約1012、約104~約1011、約105~約1011、約106~約1011、約107~約1011、約108~約1011、約109~約1011、約1010~約1011、約104~約1010、約105~約1010、約106~約1010、約107~約1010、約108~約1010、約109~約1010、約104~約109、約105~約109、約106~約109、約107~約109、約108~約109、約104~約108、約105~約108、約106~約108、約107~約108、約104~約107、約105~約107、約106~約107、約104~約106、約105~約106または約104~約105PFU/mLのウイルスを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、約104、約105、約106、約107、約108、約109、約1010、約1011または約1012PFU/mLのウイルスを含む。
医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する有効成分(複数可)(組換え核酸及び/またはウイルスなど)を1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することによって調製することができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、一般に、用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されないが、緩衝液(例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及び他の有機酸);酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸及びメチオニン);防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール及びm-クレゾール);アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン);ポリオール(例えば、グリセロール(例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%などのグリセロールを含む製剤));親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン);単糖類、二糖類及び他の炭水化物(グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む);キレート剤(例えば、EDTA);糖類(例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール);塩形成対イオン(例えば、ナトリウム);金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/または非イオン性界面活性剤(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))を含み得る。薬学的に許容される担体の完全な考察は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.,N.J.1991)にて入手可能である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、1つ以上の脂質(例えば、カチオン性脂質)担体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、1つ以上のナノ粒子担体を含む。ナノ粒子は、カプセル化された薬物(合成小分子、タンパク質、ペプチド、細胞、ウイルス及び核酸ベースの生物学的製剤など)を迅速放出または制御放出のために運搬することができる、サブミクロン(約1000nm未満)サイズのドラッグデリバリービヒクルである。様々な分子(例えば、タンパク質、ペプチド、組換え核酸など)を、当技術分野で周知のプロセスを使用して、ナノ粒子中に効率的にカプセル化することができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子中に「カプセル化された」分子は、ナノ粒子内に含有されるか、またはナノ粒子の表面に付着及び/または会合するか、あるいはそれらの任意の組み合わせである分子(ウイルスなど)を指し得る。本明細書に記載の組成物または製剤で使用するためのナノ粒子は、例えば、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、PLGA、PLA、PGAを含むナノ粒子及びそれらの任意の組み合わせを含む、当該技術分野において既知の任意のタイプの生体適合性ナノ粒子であり得る(例えば、Vauthier et al.Adv Drug Del Rev.(2003)55:519-48、米国特許第2007/0148074号、同第2007/0092575号、同第2006/0246139号、同第5753234号、同第7081483号及び国際特許第WO2006/052285号を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮膚投与、経口投与、鼻腔投与、気管内投与、舌下投与、頬側投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、腹腔内投与、眼窩内投与、網膜下投与、硝子体内投与、経粘膜投与、関節内投与、移植による投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与及び/または鼻腔内投与を含む、当技術分野において既知の任意の投与経路に適合するか、または適し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮膚投与、経口投与、鼻腔投与、気管内投与、舌下投与、頬側投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、腹腔内投与、眼窩内投与、硝子体内投与、網膜下投与、経粘膜投与、関節内投与、移植による投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与及び/または鼻腔内投与を含む、当技術分野において既知の任意の投与経路に適合するか、または適し得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与及び/または経粘膜投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与及び/または経粘膜投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与及び/または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与、経皮投与、皮下投与及び/または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所投与、経皮投与及び/または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与、経皮投与及び/または皮内投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤は、局所投与に適合するか、または適している。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、局所投与に適合するか、または適している。
本開示の医薬組成物または製剤での使用に適合するか、または適している担体または賦形剤の例には、軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、エマルション、脂肪性軟膏、ゲル(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのメチルセルロースゲル)、粉剤、液剤、ローション剤、溶液、スプレー剤、パッチ(例えば、経皮パッチもしくはマイクロニードルパッチ)、粘着性ストリップ、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ及び吸入剤が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、担体または賦形剤(例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤)は、1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上など)の軟膏、油、ペースト、クリーム、エアロゾル、懸濁液、エマルション、脂肪性軟膏、ゲル、粉剤、液剤、ローション剤、溶液、スプレー剤、パッチ、粘着性ストリップ及び吸入剤を含む。いくつかの実施形態では、担体は、経皮パッチまたはマイクロニードルパッチなどのパッチ(例えば、皮膚に接着するパッチ)を含む。いくつかの実施形態では、担体は、マイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを含む。組成物送達に適したマイクロニードルアレイを作製及び使用するための方法は、当該技術分野で一般に知られている(Kim Y.et al. “Microneedles for drug and vaccine delivery”. Advanced Drug Delivery Reviews 2012,64(14):1547-68を参照のこと)。
いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、1つ以上の追加の成分をさらに含む。追加の成分の例には、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、充填剤(例えば、ラクトース及び他の糖類、結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、硬化植物油、トウモロコシデンプン、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど)、崩壊剤(例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど)、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)、塩類溶液、アルコール類、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、メチルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、ポリビニルピロリドン、甘味剤、香味剤、芳香剤、着色剤、保湿剤、日焼け止め剤、抗菌剤、ポリヌクレオチドを安定化させるか、またはその分解を防止することのできる薬剤などが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で、医薬組成物または製剤は、メチルセルロースゲル(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど)(例えば、約0.5%で、約1%で、約1.5%で、約2%で、約2.5%で、約3%で、約3.5%で、約4%で、約4.5%で、約5%で、約5.5%で、約6%で、約6.5%で、約7%で、約7.5%で、約8%で、約8.5%で、約9%で、約9.5%で、約10%で、約10.5%で、約11%で、約11.5%で、約12%でなど)を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、リン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、グリセロール(例えば、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%などで)を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物または製剤は、メチルセルロースゲル(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど)、リン酸緩衝液、及び/またはグリセロールを含む。
in vivo投与に使用される組成物及び製剤(例えば、医薬組成物及び製剤)は、一般に無菌である。無菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に実現することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを使用して、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを、対象の1つ以上の細胞(例えば、1つ以上のステリルスルファターゼ欠損細胞、STS遺伝子突然変異を有する1つ以上の細胞)内に送達させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、療法に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかは、魚鱗癬関連ポリペプチドの発現から利益を得る疾患、障害、欠陥、または状態(例えば、1つ以上の先天性魚鱗癬の形態;魚鱗癬関連ポリペプチド欠乏症に関連する疾患、障害、欠陥または状態(例えば、X連鎖性魚鱗癬)、魚鱗癬関連遺伝子突然変異に関連する疾患、障害、欠陥または状態など)の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかは、先天性魚鱗癬の1つ以上の形態の治療に使用(例えば、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに/または拘束性皮膚障害のうちの1つ以上の治療に使用)され得る。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、ARCIではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、X連鎖性魚鱗癬の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、薬物の調製または製造に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを、対象の1つ以上の細胞(例えば、1つ以上のステリルスルファターゼ欠損細胞、STS遺伝子突然変異を有する1つ以上の細胞)内に送達させるのに有用な薬物の調製または製造し使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかは、魚鱗癬関連ポリペプチドの発現から利益を得る疾患、障害、欠陥、もしくは状態(例えば、1つ以上の先天性魚鱗癬の形態;魚鱗癬関連ポリペプチド欠乏症に関連する疾患、障害、欠陥または状態(例えば、X連鎖性魚鱗癬)、魚鱗癬関連遺伝子突然変異に関連する疾患、障害、欠陥または状態など)の治療に有用な薬物の調製または製造に使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかは、先天性魚鱗癬の1つ以上の形態の治療に有用な(例えば、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに/または拘束性皮膚障害のうちの1つ以上の治療に有用な)薬物の調製または製造に使用され得る。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、ARCIではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、X連鎖性魚鱗癬の治療に有用な薬物の調製または製造に使用することができる。
VI.方法
本開示の特定の態様は、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかの有効量を対象に投与することを含む、対象の1つ以上の細胞の魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)のレベルを強化する、増加する、増強する及び/または補うことに関する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、先天性魚鱗癬の1つ以上の形態(道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに/または拘束性皮膚障害のうちの1つ以上)を罹患している。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、ARCIではない。いくつかの実施形態において、対象のゲノムは、STS遺伝子の機能喪失型突然変異などの内因性魚鱗癬関連遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載されている組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかの有効量を対象に投与することを含む、対象の1つ以上の細胞の魚鱗癬関連ポリペプチド(例えば、ヒトステリルスルファターゼポリペプチド)のレベルを強化する、増加する、増強する及び/または補うことに関する。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、先天性魚鱗癬の1つ以上の形態(道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに/または拘束性皮膚障害のうちの1つ以上)を罹患している。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、ARCIではない。いくつかの実施形態において、対象のゲノムは、STS遺伝子の機能喪失型突然変異などの内因性魚鱗癬関連遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤の対象への投与は、対象の1つ以上の対応する未治療細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドの内因性レベルと比較して、対象の1つ以上の接触または処理された細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドレベル(転写産物またはタンパク質レベル)を少なくとも約25%増加させる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤の対象への投与は、対象の1つ以上の対応する未治療細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドの内因性レベルと比較して、対象の1つ以上の接触または処理された細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドレベル(転写産物またはタンパク質レベル)を少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%以上増加させる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤の対象への投与は、対象の1つ以上の対応する未治療細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドの内因性レベルと比較して、対象の1つ以上の接触または処理された細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドレベル(転写産物またはタンパク質レベル)を少なくとも約2倍増加させる。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤の対象への投与は、対象の1つ以上の対応する未治療細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドの内因性レベルと比較して、対象の1つ以上の接触または処理された細胞の魚鱗癬関連ポリペプチドレベル(転写産物またはタンパク質レベル)を少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約15倍、少なくとも約20倍、少なくとも約25倍、少なくとも約50倍、少なくとも約75倍、少なくとも約100倍、少なくとも約250倍、少なくとも約500倍、少なくとも約750倍、少なくとも約1000倍以上増加させる。いくつかの実施形態では、1つ以上の接触したまたは処理した細胞は、表皮、真皮及び/または粘膜の1つ以上の細胞である。いくつかの実施形態では、1つ以上の接触したまたは処理した細胞は、表皮及び/または真皮の1つ以上の細胞(例えば、ケラチノサイトまたは線維芽細胞)である。例えばqPCR、ウェスタンブロット、質量分析などを含む、試料からの転写物またはタンパク質レベルの測定方法は、当業者であればよく知っている。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、ならびに掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに拘束性皮膚障害のうちの1つ以上に罹患している。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、ARCIではない。いくつかの実施形態では、先天性魚鱗癬は、X連鎖性魚鱗癬である。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における道化師様魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象のゲノムは、ABCA12遺伝子(一方または両方のコピー)における(例えば、突然変異(機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド(ABCA12)、例えば、ヒトABCA12ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。道化師様魚鱗癬の徴候及び/または症状には、皮膚の厚い板状の鱗屑、眼瞼外反、口唇突出、皮膚の堅さによる胸部及び腹部の重度の制限、呼吸困難及び/または食事困難、低体温、口の腫れ、脱水、角膜への水分供給不足、高ナトリウム血症などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるシャナリン・ドルフマン症候群(CDS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象のゲノムは、ABHD5遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド(ABHD5)、例えば、ヒトABHD5ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。CDSの徴候及び/または症状には、皮膚の赤み、細かい鱗屑、黒い色素沈着及び強いかゆみ、脂質の蓄積による肝疾患、近位腕と脚の進行性の衰弱、血液中のCK上昇、初期の疲労感、白内障、眼瞼外反、進行性の難聴、認知障害、低身長、成長遅延、脂肪肝、脾腫、整形外科的問題、腎臓機能障害などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるシェーグレン・ラルソン症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象のゲノムは、ALDH3A2遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド(ALDH3A2)、例えば、ヒトALDH3A2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。シェーグレン・ラルソン症候群の徴候及び/または症状には、紅斑、褐色または黄色がかった色調の乾燥/粗/鱗屑皮膚、軽度から重度のかゆみ、白質脳症、軽度から重度の知的障害、発話遅延及び発話困難、発作、運動能力の発達遅延、筋肉の異常硬化、眼の光感受性組織に形成された小さな結晶/白い点などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象のゲノムは、ALOX12B、ALOXE3、CASP14、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、ST14及び/またはSULT2B1遺伝子(一方または両方の遺伝子)のうちの1つ以上の突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、アラキアド12-リポキシゲナーゼ12R-型ポリペプチド(ALOX12B)、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド(ALOXE3)、カスパーゼ-14ポリペプチド(CASP14)、セラミドシンターゼ3ポリペプチド(CERS3)、シトクロムP450 4F22 2ポリペプチド(CYP4F22)、リパーゼメンバーNポリペプチド(LIPN)、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド(NIPAL4)、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド(PNPLA1)、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド(SDR9C7)、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(SLC27A4)、腫瘍形成抑制因子14タンパク質ポリペプチド(ST14)、及び/またはスルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド(SULT2B1)のうちの1つ以上、例えば、ヒトALOX12B、ALOXE3、CASP14、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、ST14、及び/またはSULT2B1ポリペプチドのうちの1つ以上をコードする1つ以上のポリヌクレオチド(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10つ以上、11つ以上、12つすべて)を含む。いくつかの実施形態では、ARCIは、TGM1欠損ARCI及び/またはTGM5欠損ARCIではない。ARCIの徴候及び/または症状は、異常な角質層、角化細胞の周辺帯の不完全な肥厚、角質層の細胞間脂質層の欠陥、皮膚の様々な赤みを伴う全身の鱗屑、大きな板状の鱗屑の形成、表皮代謝の促進、掌蹠角化症、バリア機能低下、再発性皮膚感染症、兎眼性角膜炎、発汗低下、熱不耐性、角膜穿光、くる病、爪異常、脱水症状、呼吸障害、眼瞼外反、口唇突出、関節及び鼻軟骨の形成不全、瘢痕性脱毛症などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における変動性紅斑角皮症/精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、AP1S1、GJB3、及び/またはGJB4遺伝子(一方または両方のコピー)のうちの1つ以上における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、AP-1複合体サブユニットシグマ1Aポリペプチド(AP1S1)、ギャップ結合β-3ポリペプチド(GJB3)、及び/またはギャップ結合β-4ポリペプチド(GJB4)のうちの1つ以上、例えば、ヒトAP1S1、GJB3及び/またはGJB4ポリペプチドのうちの1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、または3つすべて)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。変動性紅斑角皮症/MEDNIK症候群の徴候及び/または症状には、皮膚の様々な大きさ、形及び持続時間の過角化ならびに赤い斑点、感音難聴、末梢神経障害、精神運動遅延、超長鎖脂肪酸の上昇、眼裂斜上、筋緊張低下、魚鱗状紅皮症、胃腸障害、肝線維症、肝硬変、胆汁うっ滞、白内障などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における点状軟骨異形成症1(CDPX1)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、ARSE遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、アリールスルファターゼEポリペプチド(ARSE)、例えば、ヒトARSEポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。CDPX1の徴候及び/または症状は、魚鱗癬、脊椎異常、無嗅症、低い鼻梁、点状骨端、聴覚障害、性腺機能低下、小頭症、指短縮、呼吸異常などを含み得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における点状軟骨異形成症2(CDPX2)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、EBP遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ヒト3-β-ヒドロキシステロイド-デルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド(EBP)、例えば、ヒトEBPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。CDPX2の徴候及び/または症状には、先天性魚鱗癬様紅皮症、紅斑、角質増殖性鱗屑、濾胞性皮膚萎縮(特に、体幹、前腕及び手背)、瘢痕性脱毛症、四肢の非対称短縮、顔異形(低い鼻梁、前頭隆起、両眼隔離、高口蓋)、関節拘縮、中程度から重度の椎骨硬化、白内障などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるピーリングスキン症候群(PSS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、CDSN、CHST8、CSTA、FLG2、及び/またはSERPINB8遺伝子(一方または両方のコピー)のうちの1つ以上における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、コルネオデスモシンポリペプチド(CDSN)、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド(CHST8)、シスタチン-Aポリペプチド(CSTA)、フィラグリン2ポリペプチド(FLG2)、及び/またはセルピンB8ポリペプチド(SERPINB8)のうちの1つ以上、例えば、ヒトCDSN、CHST8、CSTA、FLG2、及び/またはSERPINB8ポリペプチドの1つ以上(例えば、2つ以上、3つ以上、4つ以上、または5つ全部)をコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。PSSの徴候及び/または症状には、皮膚の最外層の痛みを伴わない自発的な剥離、かゆみ、低身長、手足の水疱またはびらんなどが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、CLDN1遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、クローディン-1ポリペプチド(CLDN1)、例えば、ヒトCLDN1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。NISCHの徴候及び/または症状は、びまん性白色鱗屑を伴う魚鱗癬、頭皮貧毛症、瘢痕性脱毛、まばらなまつげ/眉毛、乏歯症、歯数不足症、エナメル質形成異常、黄疸及び掻痒を伴う新生児硬化性胆管炎、肝腫大、胆汁うっ滞、門脈圧亢進、肝外胆管閉塞、脾腫、白血球空胞化などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における尋常性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、FLG遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、フィラグリンポリペプチド(FLG)、例えば、ヒトFLGポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。尋常性魚鱗癬の徴候及び/または症状には、頭皮のかさつき、皮膚のかゆみ、皮膚の多角形の白色、茶色または灰色の鱗屑、重度の乾燥肌、肥厚した皮膚などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、クロウストン症候群、及び/または感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、GJB2及び/またはGJB6遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ギャップ結合β-2ポリペプチド(GJB2)及び/またはギャップ結合β-6ポリペプチド(GJB6)の一方または両方、例えば、ヒトGJB2及び/またはGJB6ポリペプチドの1つまたは両方をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、クロウストン症候群、及び/または感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)の徴候及び/または症状には、掌蹠角皮症、紅斑角皮症、魚鱗癬、角膜炎、光線過敏症、眼の余分な血管の成長、眼の瘢痕化、視力低下または失明、爪の異常、進行性脱毛、皮膚の色素沈着過剰、ばち状指などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における進行性対称性紅斑角皮症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、KDSR遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ヒト3-ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド(KDSR)、例えば、ヒトKDSRポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。進行性対称性紅斑角皮症の徴候及び/または症状は、ほぼ完全に左右対称に分布する肥厚し、ざらざらした及び/または、鱗状の皮膚(特に顔、尻、腕及び脚)の紅斑、掌蹠角化症が含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、及び/または表皮融解性掌蹠角化症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、KRT1、KRT2、KRT9、及び/またはKRT10遺伝子(一方または両方のコピー)のうちの1つ以上における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ケラチンII型細胞骨格1ポリペプチド(KRT1)、ケラチンII型細胞骨格2表皮ポリペプチド(KRT2)、ケラチンI型細胞骨格9ポリペプチド(KRT9)、及び/またはケラチンI型細胞骨格10ポリペプチド(KRT10)のうちの1つ以上、例えば、ヒトKRT1、KRT2、KRT9、及び/またはKRT10ポリペプチドのうちの1つ以上(例えば、1つ以上、2つ以上、3つ以上、または4つ全部)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、及び/または表皮融解性掌蹠角化症の徴候及び/または症状には、厚く水疱のあるいぼ状の硬い皮膚(特に関節部の皮膚のしわ)、樹状突起や隆起が並列に並ぶところに形成される鱗屑、傷つくと容易に水疱になり得る皮膚の脆弱さ、全身性紅皮症、再発性皮膚感染症(多くはブドウ球菌または連鎖球菌)、重度の頭皮障害及び脱毛、熱不耐性、さらには手のひらや足の裏に広く肥厚した皮膚(角化症)、角化症の縁の赤い帯、手、足、膝及び肘の上に現れる角化性病変、発汗過剰、爪肥厚などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるロリクリン角皮症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、LOR遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ロリクリンポリペプチド(LOR)、例えば、ヒトLORポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。ロリクリン角皮症の徴候及び/または症状は、びまん性掌蹠角皮症、蜂巣状掌蹠角皮症(手の5番目の指の偽アインフムに関連する)、難聴、魚鱗癬などを含み得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、MBTPS2遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、膜結合転写因子サイト-2プロテアーゼポリペプチド(MBTPS2)、例えば、ヒトMBTPS2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。IFAP症候群の徴候及び/または症状は、乾燥した鱗状の皮膚、脱毛症、光に過敏、低身長、精神遅滞、発作、呼吸器感染症の傾向などを含み得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、NSDHL遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ脱カルボキシ化ポリペプチド(NSDHL)、例えば、ヒトNSDHLポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。CHILD症候群の徴候及び/または症状には、身体の片側の乾燥し、かゆみがある赤く鱗状の皮膚、頭の片側の毛髪の欠如、主な皮膚症状と同じ側に発生することが多い四肢欠損(例えば、手指や足指の未発達、四肢の完全な欠如)、骨格欠損(例えば、肋骨の異常、肩甲骨の異常)、関節間の皮膚の皮膜、胸部の筋肉の不在、耳介及び/または心室の壁の異常、中枢神経系、血管、腎臓、甲状腺、肺、副腎、生殖器系及び尿器系の異常(しばしば身体の影響を受けた側の発育不良)などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるレフサム病の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、PEX7及び/またはPHYH遺伝子の一方または両方(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態において、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチド(PEX7)及び/フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチド(PHYH)の一方または両方、例えば、ヒトPEX7及び/またはPHYHポリペプチドの一方または両方をコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。レフサム病の徴候及び/または症状には、乾燥した鱗屑状皮膚、網膜色素変性症、無嗅覚症、手足の骨の異常、進行性筋力低下及び消耗、運動失調、難聴、心拍異常などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるノイ・ラクソワ症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、PHGDH及び/またはPSAT1遺伝子の一方または両方(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態において、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチ(PHGDH)及び/ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド(PSAT1)の一方または両方、例えば、ヒトPHGDH及び/またはPSAT1ポリペプチドの一方または両方をコードする、1つ以上のポリヌクレオチドを含む。ノイ・ラクソワ症候群の徴候及び/または症状には、まぶたの奇形を伴う眼瞼下垂、鼻の奇形、丸くぱっくり開いた口、小顎症、低位の耳または奇形の耳、口唇裂、口蓋裂、合指症、浮腫及び屈曲変形、魚鱗癬及び角質増殖症、小頭症、滑脳症、小脳低形成、脳梁発育不全、神経管欠損症が含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、POMP遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド(POMP)、例えば、ヒトPOMPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。KLICK症候群の徴候及び/または症状には、線状角化症(ケーブナー現象の証拠なし)、中程度の非水泡性魚鱗癬、掌蹠角皮症、指の硬化性屈曲変形、非炎症性角化性皮膚線条などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における魚鱗癬未熟児症候群(IPS)の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、SLC27A4遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(SLC27A4)、例えば、ヒトSLC27A4ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。IPSの徴候及び/または症状には、皮膚の厚い乾酪性層、赤い風土性の皮膚、海綿状及び剥離性の皮膚、呼吸器障害、好酸球症などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、SNAP29遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド(SNAP29)、例えば、ヒトSNAP29ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。CEDNIK症候群の徴候及び/または症状には、成長障害、落ち着かない眼球運動、頭部及び体幹の制御不良、進行性の小頭症及び細長い顔からなる顔異形、下方傾斜の眼瞼裂、軽度の両眼隔離、平坦で広い鼻根、掌蹠角化症、魚鱗癬、精神運動遅延、低形成視神経円板、感音難聴などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象におけるX連鎖性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、STS遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、ステリルスルファターゼポリペプチド(STS)、例えば、ヒトSTSポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。X連鎖性魚鱗癬の徴候及び/または症状には、皮膚に付着する褐色の鱗屑(多くは背中と脚に影響を与える)、コンマ状の角膜混濁などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、VPS33B遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド(VPS33B)、例えば、ヒトVPS33Bポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。ARC症候群の徴候及び/または症状は、先天性関節拘縮、腎尿細管機能障害、胆汁うっ滞、魚鱗癬、中枢神経系奇形、血小板異常、脳梁奇形、難聴、再発性敗血症、甲状腺機能低下症、腎性尿崩症などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の他の態様は、その必要がある対象における制限性皮膚症の1つ以上の徴候もしくは症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態にて、対象のゲノムは、ZMPSTE24遺伝子(一方または両方のコピー)における突然変異(例えば、機能喪失型突然変異、病原性変異体)を含む。いくつかの実施形態で、組換え核酸(例えば、組換えヘルペスウイルスゲノム)は、CAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド(ZMPSTE24)、例えば、ヒトZMPSTE24ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む。制限性皮膚症の徴候及び/または症状には、びらんを伴う非常に堅固かつ薄い皮膚、鱗屑、典型的な顔面異形、多発性関節拘縮症、胎児無動または運動低下変形シーケンス(FADS)、肺低形成などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、当技術分野において既知の任意の好適な方法または経路で投与することができ、限定されないが、経口投与、舌下投与、頬側投与、局所(topical)投与、直腸投与、吸入によるもの、経皮投与、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、骨内注射、腹腔内注射、経粘膜投与、膣内投与、硝子体内投与、眼窩内投与、網膜下投与、結膜下投与(例えば、結膜下デポーの使用)、脈絡膜上投与、関節内投与、関節周囲投与、局所(local)投与、皮膚上投与、またはそれらの任意の組み合わせによるものを含む。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に皮膚投与、局所投与、経皮投与、皮下投与、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に局所投与、経皮投与、皮下投与、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に局所投与、経皮投与、または皮内投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に局所投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを、個体(例えば、先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候または症状を有する、またはそれを発症する危険性のある個体)に送達する方法を包含する。
いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に1回投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に少なくとも2回(例えば、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも10回など)投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約1時間(例えば、少なくとも約1時間、少なくとも約6時間、少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約1日、少なくとも約2日、少なくとも約3日、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約15日、少なくとも約20日、少なくとも約30日、少なくとも約40日、少なくとも約50日、少なくとも約60日、少なくとも約70日、少なくとも約80日、少なくとも約90日、少なくとも約100日、少なくとも約120日など)が、投与の間(例えば、第1の投与と第2の投与の間、第2の投与と第3の投与の間など)に経過する。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象に1日1回、2回、3回、4回または5回以上投与される。いくつかの実施形態では、組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤は、対象の1つ以上の罹患領域及び/または非罹患領域に投与される。
いくつかの実施形態では、対象の皮膚の1つ以上の部分は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤で処置する前に、擦過されているかまたは透過性が高められている。当技術分野において既知の、皮膚を擦過するかまたは皮膚透過性を向上させる任意の好適な方法を使用することができ、それらとしては、例えば、皮膚ローラーの使用、皮膚細胞の層を除去するための粘着性ストリップの反復使用(テープストリッピング)、小刀またはブレードで擦ること、紙やすりの使用、化学的透過促進剤または電気エネルギーの使用、音波または超音波エネルギーの使用、光(例えば、レーザー)エネルギーの使用、突き刺すのに適しているが表皮を完全には通過しない長さであるミクロンサイズの針またはブレードの使用などが含まれる。
VII.宿主細胞
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のいずれかを含む1つ以上の宿主細胞に関する。当該技術分野において既知の任意の好適な宿主細胞(原核細胞または真核細胞)を使用することができ、それらとしては、例えば、グラム陰性微生物またはグラム陽性微生物などの真正細菌、例えば、エシェリキア(例えば、E.coli)、エンテロバクター、エルミニア(Erminia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ(例えば、S.typhimurium)、セラチア(例えば、S.marcescans)及び赤痢菌などの腸内細菌科、ならびにB.subtilis及びB.licheniformisなどの桿菌を含む原核細胞;真菌細胞(例えば、S.cerevisiae);昆虫細胞(例えば、S2細胞など);ならびに、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL1651)、ヒト胚性腎臓株(293細胞または懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた293細胞)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL10)、マウスセルトリ細胞(TM4)、サル腎臓細胞(CV1ATCC CCL70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL34)、バッファローラット肝細胞(BRL3A、ATCC CRL1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL75)、ヒト肝細胞(HepG2、HB8065)、マウス乳癌(MMT060562、ATCC CCL51)、TRI細胞、MRC5細胞、FS4細胞、ヒト肝癌株(HepG2)、DHFR”CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ならびにNS0及びSp2/0などの骨髄腫細胞株を含む哺乳動物細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒト細胞または非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例には、293細胞、HeLa細胞、SH-Sy5y細胞、HepG2細胞、CACO-2細胞、A549細胞、L929細胞、3T3細胞、K562細胞、CHO-K1細胞、MDCK細胞、HUVEC細胞、Vero細胞、N20細胞、COS-7細胞、PSN1細胞、VCaP細胞、CHO細胞などが含まれ得るが、これらに限定されない。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸のいずれかを含む1つ以上の宿主細胞に関する。当該技術分野において既知の任意の好適な宿主細胞(原核細胞または真核細胞)を使用することができ、それらとしては、例えば、グラム陰性微生物またはグラム陽性微生物などの真正細菌、例えば、エシェリキア(例えば、E.coli)、エンテロバクター、エルミニア(Erminia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ(例えば、S.typhimurium)、セラチア(例えば、S.marcescans)及び赤痢菌などの腸内細菌科、ならびにB.subtilis及びB.licheniformisなどの桿菌を含む原核細胞;真菌細胞(例えば、S.cerevisiae);昆虫細胞(例えば、S2細胞など);ならびに、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL1651)、ヒト胚性腎臓株(293細胞または懸濁培養における増殖のためにサブクローニングされた293細胞)、ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL10)、マウスセルトリ細胞(TM4)、サル腎臓細胞(CV1ATCC CCL70)、アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76、ATCC CRL-1587)、ヒト子宮頸癌細胞(HELA、ATCC CCL2)、イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL34)、バッファローラット肝細胞(BRL3A、ATCC CRL1442)、ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL75)、ヒト肝細胞(HepG2、HB8065)、マウス乳癌(MMT060562、ATCC CCL51)、TRI細胞、MRC5細胞、FS4細胞、ヒト肝癌株(HepG2)、DHFR”CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ならびにNS0及びSp2/0などの骨髄腫細胞株を含む哺乳動物細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ヒト細胞または非ヒト霊長類細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細胞株由来の細胞である。好適な宿主細胞または細胞株の例には、293細胞、HeLa細胞、SH-Sy5y細胞、HepG2細胞、CACO-2細胞、A549細胞、L929細胞、3T3細胞、K562細胞、CHO-K1細胞、MDCK細胞、HUVEC細胞、Vero細胞、N20細胞、COS-7細胞、PSN1細胞、VCaP細胞、CHO細胞などが含まれ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、単純ヘルペスウイルスアンプリコンである。いくつかの実施形態では、組換え核酸は、HSV-1アンプリコンまたはHSV-1ハイブリッドアンプリコンである。いくつかの実施形態では、ヘルパーウイルスを含む宿主細胞を本明細書に記載のHSV-1アンプリコンまたはHSV-1ハイブリッドアンプリコンと接触させることにより、本明細書に記載の1つ以上の組換え核酸を含むウイルスが産生される。いくつかの実施形態では、ウイルスを、接触させた宿主細胞の上清から回収する。ヘルパーウイルスを含む宿主細胞をHSV-1アンプリコンまたはHSV-1ハイブリッドアンプリコンと接触させることによってウイルスを産生する方法は、当技術分野において既知である。
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、補完宿主細胞である。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞は、本明細書に記載のウイルスベクターのいずれかにおいて不活性化される1つ以上の遺伝子を発現する。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を、本明細書に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム(例えば、組換え単純ヘルペスウイルスゲノム)と接触させる。いくつかの実施形態では、補完宿主細胞を組換えヘルペスウイルスゲノムと接触させることにより、本明細書に記載の1つ以上の組換え核酸を含むヘルペスウイルスが産生される。いくつかの実施形態では、ウイルスを、接触させた宿主細胞の上清から回収する。補完宿主細胞を組換え単純ヘルペスウイルスと接触させることによってウイルスを産生する方法は、概して、WO2015/009952及び/またはWO2017/176336に記載されている。
VIII.製造品またはキット
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを含む製造品またはキットに関する。いくつかの実施形態にて、製造品またはキットは、魚鱗癬関連ポリペプチド欠乏症(例えば、STS機能喪失型突然変異を保有する対象の)を治療するため、及び/または先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状に対する予防的、対症的または治療的な緩和を提供するために組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤を投与するための指示を含む添付文書を含む。
本開示の特定の態様は、本明細書に記載の組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のいずれかを含む製造品またはキットに関する。いくつかの実施形態にて、製造品またはキットは、魚鱗癬関連ポリペプチド欠乏症(例えば、STS機能喪失型突然変異を保有する対象の)を治療するため、及び/または先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候もしくは症状に対する予防的、対症的または治療的な緩和を提供するために組換え核酸、ウイルス、薬物、及び/または医薬組成物もしくは製剤を投与するための指示を含む添付文書を含む。
組換え核酸、ウイルス、薬物及び/または医薬組成物もしくは製剤のための好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、チューブ及びシリンジが含まれ得る。容器は、様々な材料、例えば、ガラス、プラスチック(ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど)、または合金(ステンレス鋼もしくはハステロイなど)から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、容器上のまたは容器に付属のラベルを含み、ラベルは使用方法を示している。製品またはキットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、添付文書などを含む、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含み得る。
本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらは本出願の趣旨及び範囲内に、ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
実施例1:1つ以上の魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする単純ヘルペスウイルスベクターの改変
標的哺乳動物細胞(皮膚の細胞など)中で魚鱗癬関連遺伝子の機能性ポリペプチドを発現することができる改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、まず、単純ヘルペスウイルスゲノム(図1のA)を、1つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように改変する。このような改変は、哺乳動物細胞におけるゲノムの毒性を低減させ得る。次に、これらの改変/弱毒化組換えウイルスコンストラクトの変異体を、それらが魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを保有するように作製する。これらの変異体は、1)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4-改変HSV-1ゲノム(図1のB);2)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41-改変HSV-1ゲノム(図1のC);3)UL41遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41-改変HSV-1ゲノム(図1のD);4)組換えΔICP4/ΔICP22修飾HSV-1ゲノムは、各ICP4遺伝子座に集積された異種プロモーターの制御下にある魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む(図1のE)。5)各ICP22遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔICP22修飾HSV-1ゲノム(図1のF);6)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のG);7)UL41遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のH);8)ICP22遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のI)、を含む。
標的哺乳動物細胞(皮膚の細胞など)中で魚鱗癬関連遺伝子の機能性ポリペプチドを発現することができる改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを作製するために、まず、単純ヘルペスウイルスゲノム(図1のA)を、1つ以上の単純ヘルペスウイルス遺伝子を不活性化するように改変する。このような改変は、哺乳動物細胞におけるゲノムの毒性を低減させ得る。次に、これらの改変/弱毒化組換えウイルスコンストラクトの変異体を、それらが魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを保有するように作製する。これらの変異体は、1)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4-改変HSV-1ゲノム(図1のB);2)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41-改変HSV-1ゲノム(図1のC);3)UL41遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41-改変HSV-1ゲノム(図1のD);4)組換えΔICP4/ΔICP22修飾HSV-1ゲノムは、各ICP4遺伝子座に集積された異種プロモーターの制御下にある魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む(図1のE)。5)各ICP22遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔICP22修飾HSV-1ゲノム(図1のF);6)各ICP4遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のG);7)UL41遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のH);8)ICP22遺伝子座に組み込まれた異種プロモーターの制御下で魚鱗癬関連ポリペプチドのコード配列を含む発現カセットを含む組換えΔICP4/ΔUL41/ΔICP22-改変HSV-1ゲノム(図1のI)、を含む。
これらの改変単純ヘルペスウイルスゲノムベクターを、1つ以上のヘルペスウイルス遺伝子を発現するように改変された、操作された細胞にトランスフェクトまたは形質導入する。これらの操作された細胞は、細胞培養物の上清内に、改変されたゲノムがその中にパッケージングされた複製欠損単純ヘルペスウイルスを分泌する。次に、上清を回収して濃縮し、5μmのフィルターに通して滅菌濾過する。
実施例2:HSV-TGM1のin vitro薬理学
先天性魚鱗癬は、しばしば重篤な臨床合併症と生活の質の低下に関連する様々な角質化疾患の群である。TGM1遺伝子の生殖細胞系列変異は、酵素トランスグルタミナーゼ1(TGM1)をコードするが、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の主な原因である。これらのTGM1突然変異は、ARCI患者で観察される異常な表皮分化及び皮膚バリア機能障害を引き起こす。残念ながら、多くの形態の先天性魚鱗癬と同様に、現在のARCI療法は症状の緩和のみに焦点を当てている。ここで、HSV-TGM1の能力について、完全長ヒトTGM1をコードする遺伝子治療ベクターを、機能性ヒトTGM1をケラチノサイトに送達する能力を調べた。
先天性魚鱗癬は、しばしば重篤な臨床合併症と生活の質の低下に関連する様々な角質化疾患の群である。TGM1遺伝子の生殖細胞系列変異は、酵素トランスグルタミナーゼ1(TGM1)をコードするが、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の主な原因である。これらのTGM1突然変異は、ARCI患者で観察される異常な表皮分化及び皮膚バリア機能障害を引き起こす。残念ながら、多くの形態の先天性魚鱗癬と同様に、現在のARCI療法は症状の緩和のみに焦点を当てている。ここで、HSV-TGM1の能力について、完全長ヒトTGM1をコードする遺伝子治療ベクターを、機能性ヒトTGM1をケラチノサイトに送達する能力を調べた。
精製したHSV-TGM1は最初に、二次元細胞ベースのアッセイで、形質導入効率及びエフェクター発現を評価した。これらのアッセイは、ヒトで最も一般的に報告されているTGM1突然変異であるc.877-2A>Gスプライスサイト突然変異についてTGM1欠損ARCI患者ホモ接合体から採取した不死化ヒトケラチノサイトを採用した(Herman et al, 2009)。細胞は、0.3~3.0の範囲の感染(MOI)多重度で48時間にわたりHSV-TGM1に感染させ、ベクター導入及びエフェクター発現をqPCR、qRT-PCR、ウェスタンブロット、及び免疫蛍法で分析した。陰性対照には、感染していない細胞(偽)とmCherry発現ベクター(mCherry)に感染した細胞が含まれていた。
HSV-TGM1ベクターゲノム及びTGM1転写産物発現は、TGM1欠損ARCI患者由来ケラチノサイトで0.3の低いMOIで検出され、TGM1 DNA(図2のA)及びRNA(図2のB)レベルの用量依存的増加を示した。TGM1タンパク質発現の増加は、偽感染対照に対するウェスタンブロット及び免疫蛍光分析によって観察された(図2のC~D)。未感染不死化ケラチノサイトでは検出可能な内因性TGM1は認められず、これらの細胞が天然のTGM1欠損を有する患者から単離されたことを確認した。
次に、HSV-TGM1発現ヒトTGM1の機能性を、外因性タンパク質がグルタミンとリシン残基の間の共有結合架橋を触媒したかどうか、TGM1が媒介する角化膜の構築に不可欠な機能であるかを判定することにより調べた。タンパク質機能は、天然TGM1基質を模倣するビオチン化ペプチドを用いたin situ TGM1特異的ペプチド架橋活性アッセイを用いて評価した。TGM1が媒介するビオチン化ペプチドの結合は、蛍光標識ストレプトアビジンで処理された細胞をインキュベートすることによって可視化された。TGM1酵素活性の用量依存的増加は、免疫蛍光によってHSV-TGM1感染細胞で観察され、感染細胞のTGM1媒介ペプチド架橋は、正常な初代角化細胞(NPK)の内因性TGM1活性のレベルを上回った(図2のE)。未感染(偽)細胞は、検出可能なTGM1活性を示さなかった。TGM1タンパク質発現及びその後の機能活性回復における同様の傾向は、細胞分化を刺激するために高カルシウム培地で増殖した不死化されたARCI角化細胞でも観察された(図3のA~B)。
次に、より臨床的に関連する細胞型、すなわち、TGM1欠損患者の初代ケラチノサイトを形質導入するHSV-TGM1の能力を調べた。TGM1タンパク質発現の回復は、HSV-TGM1感染初代患者細胞でのウェスタンブロット分析によって観察された(図2のF)。予想どおり、陰性対照の初代ARCI角化細胞では内因性TGM1は観察されなかった。ウェスタンブロットを裏付けるように、免疫蛍光データは、MOIが0.3と1.0の間でTGM1タンパク質の用量依存的に増加することを明らかにした(図2のG)。高カルシウム細胞培養液で増殖させた後、IFによって初代患者ケラチノサイトのTGM1タンパク質発現のレスキューも観察された(図4)。低または高カルシウム環境でも、HSV-TGM1の導入による細胞形態への有意な影響は観察されなかった(図5のA)。初代細胞でのベクターの高用量投与で、軽度の細胞毒性作用が観察された。このことは、ウェスタンブロット及び分析においてMOI3で観察されたTGM1タンパク質レベルの低下を説明し得る(図5のB)。
in vitroでは、HSV-TGM1はTGM1欠損ヒトケラチノサイトに効率よく感染し、TGM1タンパク質を産生し、トランスグルタミナーゼ酵素の機能を救出した。
実施例3:HSV-TGM1のin vivo評価
マウスではTGM1のホモ接合体欠失が新生児致死的であるため(Matsuki et al、1998)、内因性TGM1に遺伝的病変を有するマウスモデルは前臨床評価には実用的ではなかった。このように、HSV-TGM1の in vivo薬理学は、免疫担当BALB/cマウスで実施した。このアプローチにより、完全に無傷の免疫系内でベクターの毒性を同時に監視しながら、単一または繰り返し局所投与後に適切に局所化されたTGM1を提供するベクターの能力の決定を可能にした。
マウスではTGM1のホモ接合体欠失が新生児致死的であるため(Matsuki et al、1998)、内因性TGM1に遺伝的病変を有するマウスモデルは前臨床評価には実用的ではなかった。このように、HSV-TGM1の in vivo薬理学は、免疫担当BALB/cマウスで実施した。このアプローチにより、完全に無傷の免疫系内でベクターの毒性を同時に監視しながら、単一または繰り返し局所投与後に適切に局所化されたTGM1を提供するベクターの能力の決定を可能にした。
まず、HSV-TGM1の評価を、処理した動物の機械的または化学的に破壊した後部皮膚で行った。テープの連続剥離またはアセトンで皮膚表面を拭くことは、皮膚バリアを破壊するための一般的に使用される技術である(Rissmann et al、2009)。メチルセルロースゲル担体中に配合された単一の低または高HSV-TGM1用量を、各マウスの調製した皮膚の2つの領域に局所的に投与した。皮膚生検は局所投与の48時間後に採取し、分析のために処理した。
各処理群から採取した皮膚試料の組織学的検査を行い、HSV-TGM1による生理学的変化を評価した。これは、in vivoで潜在的な安全性の懸念を示す可能性がある。HSV-TGM1処理試料では、ビヒクル対照と比較して、線維化、壊死、急性炎症の明らかな徴候は検出されなかった(図6のA)。局所処理皮膚の屠殺後の定量PCR分析は、HSV-TGM1がアセトン処理皮膚とテープ剥離透過処理皮膚の両方を効果的に形質導入し(図6のB)、感染後に高レベルのヒトTGM1転写産物を発現させたことを示した(図6のC)。皮膚のアセトン処理またはテープ剥離は内因性マウスTGM1転写を誘導することが判明したが、低用量または高用量HSV-TGM1とビヒクル対照との間に内因性TGM1発現に有意差は認められなかった(図7)。
外因性TGM1タンパク質発現及び組織局在化を、免疫蛍光によって評価した。ヒトTGM1は、HSV-TGM1の局所適用時にマウス表皮で検出された(図6のD)。qPCR及びqRT-PCRの結果を比較して、TGM1タンパク質の定性的増加が高用量対低用量試料で観察された。試料はまた、マウスロリクリン(TGM1の天然基質)及びマウスインテグリンα-6(表皮基底層のマーカー)について共染色し、HSV-TGM1に由来する外因的に発現したTGM1が、内因性TGM1が発現して機能的に活性である組織層、顆粒層に正しく局在化したかどうかを判断した。マウスロリクリンは、すべてのHSV-TGM1処理試料でヒトTGM1と共局在化し、TGM1はマウスインテグリンα-6よりも表面的な層で検出された。これらのデータから、HSV-TGM1が標的表皮層への正常な形質導入を成功させたことが示される。
HSV-TGM1の局所投与後にBALB/cマウスの皮膚をテープ剥離して短期的な薬物動態研究を行った(図8のA~C)。形質導入細胞のベクターゲノムは、48時間の試験の過程で比較的安定したままであり、8時間と48時間のタイムポイントの間のヒトTGM1 DNAコピーの同様の数によって示された。ヒトTGM1転写物は、局所適用後早くも2時間で検出され、時間の経過とともに着実に増加し、48時間で減少する前に(検出可能なままである)処理後24時間がピークになった。同様の導入遺伝子動態が、免疫蛍光法によって評価したところ、タンパク質レベルで観察された。
次に、2つの異なる投与間隔(1日目と3日目、1日目と12日目)を使用してin vivoベクター投与を繰り返した場合の安全性と実現可能性を調べた。簡単に言うと、マウスは1日目にテープ剥離して、HSV-TGM1(またはビヒクル対照)で局所的に処理した。動物の最初の群からの皮膚組織は、陽性(HSV-TGM1)及び陰性(ビヒクル)対照として作用するために3日目に採集された。追加の動物の群は、3日目または12日目にHSV-TGM1で再度テープ剥離され、局所的に再処理され、その後、組織は5日目と14日目にそれぞれ採取された。
皮膚試料の組織学的検査では、単回または反復HSV-TGM1処理試料のいずれにおいても、線維症、壊死、または急性炎症を含む毒性または組織再編成の明白な徴候は見つからなかった(図9のA)。HSV-TGM1の単回投与の48時間後に高いベクターゲノムコピー数が検出された。また、比較可能なゲノムコピー数を、3日目または12日目に投与された反復HSV-TGM1投与の48時間後に検出した(図9のB)。同様のヒトTGM1転写レベルは、1日目に単回HSV-TGM1投与を受けた動物、または3日目または12日目に2回目の投与を受けた動物で48時間後に検出された(図9のC)。
ヒトTGM1タンパク質レベルを定性的に測定した。表皮局在化は、マウスロリクリンで共局在化して評価した。TGM1タンパク質の有意なレベルは、適切な表皮局在化と同様に、HSV-TGM1で1回または2回処理したマウスから採取した皮膚組織生検において検出された(図9のD)。これらのマウス群のTGM1転写値には多少のばらつきが認められたが、HSV-TGM1の単回対反復投与後の免疫蛍光法によって、TGM1タンパク質発現に大きな違いは観察されなかった。
HSV-TGM1の毒性及び体内分布は、雄及び雌BALB/cマウスの優良試験所基準(GLP)反復投与試験で評価した(表1)。動物は、テープ剥離によって皮膚透過化した後、局所的HSV-TGM1(2群)またはビヒクル対照ゲル(1群)で週に1回5週間与えられた。6匹の動物/性別/群を1日目に1回投与し、3日目に解剖した。1日目、8日目、15日目、22日目、29日目に6匹の動物/性別/群に投与し、30日目に解剖した。残りのすべての生き残った動物は、1日目、8日目、15日、22日、29日目に投与され、その後、解剖前に33日間の回復期を受けた。
(表1)GLP反復投与の体内分布及び毒性試験の設計
PFU=プラーク形成単位
a 中間屠殺のために指定された動物(6匹の動物/性別/群)は、投与期の3日目に安楽死させた。最終解剖のために指定された動物(6匹の動物/性別/群)は、投与期の30日目に安楽死させた。残りのすべての生き残った動物は、用量投与の完了後33日間の回復期を経て、回復期の34日目(投与期の63日目)に安楽死させた。
b 1群は、ゲル賦形剤のみを配合したビヒクル対照を投与した。
PFU=プラーク形成単位
a 中間屠殺のために指定された動物(6匹の動物/性別/群)は、投与期の3日目に安楽死させた。最終解剖のために指定された動物(6匹の動物/性別/群)は、投与期の30日目に安楽死させた。残りのすべての生き残った動物は、用量投与の完了後33日間の回復期を経て、回復期の34日目(投与期の63日目)に安楽死させた。
b 1群は、ゲル賦形剤のみを配合したビヒクル対照を投与した。
毒性の評価は、死亡率、臨床観察、体重、食物摂取量、皮膚の観察、ならびに臨床及び解剖学的病理に基づいていた。HSV-TGM1関連の死亡率、臨床観察、体重または食物摂取の変化、肉眼的所見、または臓器重量パラメータへの影響は留意されなかった。すべての動物は予定された解剖まで生存した。顕微鏡検査は、適用/投与部位、骨付き胸骨、骨髄、脳、副睾丸、心臓、腎臓、肝臓、肺、腋窩リンパ節、鼠径リンパ節、卵巣、卵管、前立腺、脾臓、精巣、胸腺、ならびに子宮及び子宮頸部を含む、選択組織に限定された。高角化症、上皮肥厚、炎症、浮腫、線維症を含む、処理した皮膚部位に局在する顕微鏡所見は、中間及び最終屠殺で評価した。これらの所見は、擦過の後の回復と一致し、投与処理に関連すると考えられた。回復屠殺で、ほとんどの動物は、投与処理関連の顕微鏡所見の完全な可逆性を示した。このように、HSV-TGM1の局所適用における無毒性量(NOAEL)は、1.07x109PFU/日であることが判明した。
血液及び組織試料を、HSV-TGM1体内分布の測定のためにqPCRによって分析した。3つの間隔にわたってビヒクル対照動物(1群)から採取されたほぼすべての血液及び組織試料は、6回の用量部位試料を除いてHSV-TGM1に関して陰性であった。根本原因の分析は、この6匹の動物に特異的に使用されるビヒクルの調製中に汚染が発生したことを示した。2群の動物の高レベルのHSV-TGM1の検出は、一般的に用量部位に限定され、他の分析された組織におけるベクターの顕著な蓄積はなかった。回復期の動物から分析された試料で得られたベクターコピーの検出が低~陰性であったことから、ベクターの持続性は最小限であった。
in vivo試験は、単回及び反復局所HSV-TGM1投与の両方が、線維症、壊死または急性炎症を引き起こすことなく、標的表皮層のTGM1タンパク質発現を誘導することを実証した。反復投与時の毒性及び体内分布評価は、HSV-TGM1が十分に許容され、投与部位に制限されていることを示した。理論に束縛されるものではないが、これらの結果は、魚鱗癬を安全かつ非侵襲的に治療するための遺伝子治療プラットフォームとして、組換えヘルペスウイルスを使用するための概念実証を提供する。
Claims (116)
- 魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 複製能力を有する、請求項1に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 複製欠損である、請求項1に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 1つ以上のウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 組換え単純ヘルペスウイルスゲノム、組換え水痘帯状疱疹ウイルスゲノム、組換えヒトサイトメガロウイルスゲノム、組換えヘルペスウイルス6Aゲノム、組換えヘルペスウイルス6Bゲノム、組換えヘルペスウイルス7ゲノム、組換えカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスゲノム及びそれらの任意の派生体からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 組換え単純ヘルペスウイルスゲノムである、請求項1~5のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノム、組換え単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)ゲノムまたはそれらの任意の派生体である、請求項6に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、組換え単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)ゲノムである、請求項6または請求項7に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、1つ以上の毒性単純ヘルペスウイルス遺伝子の発現を低減または排除するように操作されている、請求項5~8のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが不活性化突然変異を含む、請求項5~9のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記不活性化突然変異が単純ヘルペスウイルス遺伝子に存在する、請求項10に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記不活性化突然変異が前記単純ヘルペスウイルス遺伝子のコード配列の欠失である、請求項11に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記単純ヘルペスウイルス遺伝子が、感染細胞タンパク質(ICP)0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、チミジンキナーゼ(tk)、ロングユニーク領域(UL)41及びUL55からなる群から選択される、請求項11または請求項12に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP4遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む、請求項13に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP22遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項13または請求項14に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、UL41遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項13~15のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP0遺伝子の一方または両方のコピーに不活性化突然変異を含む、請求項13~16のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP27遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項13~17のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP47遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項13~18のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、UL55遺伝子に不活性化突然変異を含む、請求項13~19のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、一方または両方のICP4ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~20のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP22ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~21のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、UL41ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~22のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、一方または両方のICP0ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~23のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP27ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~24のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、ICP47ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~25のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記組換え単純ヘルペスウイルスゲノムが、UL55ウイルス遺伝子座内に、前記魚鱗癬関連ポリペプチドをコードする前記1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項6~26のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、トランスグルタミナーゼ(TGM)ポリペプチドではない、請求項1~27のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、トランスグルタミナーゼ1(TGM1)ポリペプチドでもトランスグルタミナーゼ5(TGM5)ポリペプチドでもない、請求項1~28のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー12ポリペプチド(ABCA12)、1-アシルグリセロール-3-ホスフェートO-アシルトランスフェラーゼABHD5ポリペプチド(ABHD5)、アルデヒドデヒドロゲナーゼファミリー3メンバーA2ポリペプチド(ALDH3A2)、アラキドネート12-リポキシゲナーゼ12R型ポリペプチド(ALOX12B)、ヒドロペルオキシドイソメラーゼALOXE3ポリペプチド(ALOXE3)、AP-1複合体サブユニットシグマ-1Aポリペプチド(AP1S1)、アリールスルファターゼEポリペプチド(ARSE)、カスパーゼ-14ポリペプチド(CASP14)、コルネオデスモシンポリペプチド(CDSN)、セラミドシンターゼ3ポリペプチド(CERS3)、炭水化物スルホトランスフェラーゼ8ポリペプチド(CHST8)、クローディン-1ポリペプチド(CLDN1)、シスタチンAポリペプチド(CSTA)、チトクロムP450 4F22ポリペプチド(CYP4F22)、3-β-ヒドロキシステロイドデルタ(8),デルタ(7)-イソメラーゼポリペプチド(EBP)、超長鎖脂肪酸伸長タンパク質4(Elongation of very long chain fatty acids protein 4)ポリペプチド(ELOVL4)、フィラグリンポリペプチド(FLG)、フィラグリン2ポリペプチド(FLG2)、ギャップ結合β-2ポリペプチド(GJB2)、ギャップ結合β-3ポリペプチド(GJB3)、ギャップ結合β-4ポリペプチド(GJB4)、ギャップ結合β-6ポリペプチド(GJB6)、3ケトジヒドロスフィンゴシンレダクターゼポリペプチド(KDSR)、ケラチンII型細胞骨格1(Keratin,type II cytoskeletal 1)ポリペプチド(KRT1)、ケラチンII型細胞骨格2(Keratin,type II cytoskeletal 2)表皮ポリペプチド(KRT2)、ケラチンI型細胞骨格9(Keratin,type I cytoskeletal 9)ポリペプチド(KRT9)、ケラチンI型細胞骨格10(Keratin,type I cytoskeletal 10)ポリペプチド(KRT10)、リパーゼメンバーNポリペプチド(LIPN)、ロリクリンポリペプチド(LOR)、膜結合転写因子サイト-2(Membrane-bound transcription factor site-2)プロテアーゼポリペプチド(MBTPS2)、マグネシウムトランスポーターNIPA4ポリペプチド(NIPAL4)、ステロール-4-α-カルボキシレート3-デヒドロゲナーゼ、脱カルボキシ化ポリペプチド(NSDHL)、ペルオキシソーム標的化シグナル2受容体ポリペプチド(PEX7)、D-3-ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼポリペプチド(PHGDH)、フィタノイル-CoAジオキシゲナーゼ、ペルオキシソマルポリペプチド(PHYH)、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質1ポリペプチド(PNPLA1)、プロテアソーム成熟タンパク質ポリペプチド(POMP)、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼポリペプチド(PSAT1)、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼファミリー9Cメンバー7ポリペプチド(SDR9C7)、セルピンB8ポリペプチド(SERPINB8)、長鎖脂肪酸輸送タンパク質4ポリペプチド(SLC27A4)、シナプトソーム関連タンパク質29ポリペプチド(SNAP29)、腫瘍形成抑制因子14(Suppressor of tumorigenicity 14)タンパク質ポリペプチド(ST14)、ステリルスルファターゼポリペプチド(STS)、スルホトランスフェラーゼ2B1ポリペプチド(SULT2B1)、液胞タンパク質選別関連タンパク質33Bポリペプチド(VPS33B)、及びCAAXプレニルプロテアーゼ1ホモログポリペプチド(ZMPSTE24)からなる群から選択される、請求項1~29のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、ヒト魚鱗癬関連ポリペプチドである、請求項1~30のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、配列番号102~152または配列番号155からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1~31のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、ARSE、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、MBTPS2、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、STS、SULT2B1、VPS33B、及びZMPSTE24からなる群から選択される、請求項1~32のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、ABCA12、ABHD5、ALDH3A2、ALOX12B、ALOXE3、AP1S1、CASP14、CDSN、CERS3、CHST8、CLDN1、CSTA、CYP4F22、ELOVL4、KDSR、LIPN、NIPAL4、PEX7、PHGDH、PHYH、PNPLA1、POMP、PSAT1、SDR9C7、SERPINB8、SLC27A4、SNAP29、ST14、SULT2B1、VPS33B、及びZMPSTE24からなる群から選択される、請求項1~33のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記魚鱗癬関連ポリペプチドが、ARSE、MBTPS2、及びSTSからなる群から選択される、請求項1~33のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 対応する野生型ヘルペスウイルスゲノムと比較して、標的細胞に導入されたときに細胞毒性が低減している、請求項1~35のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記標的細胞が、表皮及び/または真皮の細胞である、請求項36に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 前記標的細胞がヒト細胞である、請求項36または請求項37に記載の組換えヘルペスウイルスゲノム。
- 請求項1~38のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムを含む、ヘルペスウイルス。
- 複製能力を有する、請求項39に記載のヘルペスウイルス。
- 複製欠損である、請求項39に記載のヘルペスウイルス。
- 対応する野生型ヘルペスウイルスと比較して細胞毒性が低減している、請求項39~41のいずれか一項に記載のヘルペスウイルス。
- 単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6A、ヘルペスウイルス6B、ヘルペスウイルス7及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項39~42のいずれか一項に記載のヘルペスウイルス。
- 単純ヘルペスウイルスである、請求項39~43のいずれか一項に記載のヘルペスウイルス。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)またはそれらの任意の派生体である、請求項43または請求項44に記載のヘルペスウイルス。
- 前記単純ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)である、請求項43~45のいずれか一項に記載のヘルペスウイルス。
- 請求項1~38のいずれか一項に記載の組換えヘルペスウイルスゲノムまたは請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 局所(topical)投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、鼻腔内投与、気管内投与、舌下投与、頬側投与、直腸投与、膣内投与、吸入投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、心臓内投与、骨内投与、腹腔内投与、経粘膜投与、硝子体内投与、網膜下投与、関節内投与、関節周囲投与、局所(local)投与、または皮膚上投与に適している、請求項47に記載の医薬組成物。
- 局所投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、または経粘膜投与に適している、請求項47または請求項48に記載の医薬組成物。
- 局所投与、経皮投与、または皮内投与に適している、請求項47~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 局所投与に適している、請求項47~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 薬物として使用するための、請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 先天性魚鱗癬の1つ以上の形態を治療するための薬物の製造における、請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- その必要がある対象における先天性魚鱗癬の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記先天性魚鱗癬が、道化師様魚鱗癬(HI)、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)、葉状魚鱗癬(LI)、先天性魚鱗癬様紅皮症(CIE)、シャナリン・ドルフマン症候群(CDS)、シェーグレン・ラルソン症候群(SLS)、精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群、点状軟骨異形成症1(CDPX1)、点状軟骨異形成症2(CDPX2)、ピーリングスキン症候群(PSS)、新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群、尋常性魚鱗癬、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、掌蹠角化症(PPK)、感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)、表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)、変動性紅斑角皮症(EKV)、クロウストン症候群、進行性対称性紅斑角皮症、表皮融解性魚鱗癬(EI)、表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)、ロリクリン角皮症、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、オルムステッド症候群、魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群、レフサム病、ノイ・ラクソワ症候群、先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群、魚鱗癬未熟児症候群(IPS)、大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群、X連鎖性魚鱗癬、関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群、ならびに拘束性皮膚障害からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- その必要がある対象における道化師様魚鱗癬(HI)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ABCA12ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項57に記載の方法。
- その必要がある対象におけるシャナリン・ドルフマン症候群(CDS)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ABHD5ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項59に記載の方法。
- その必要がある対象におけるシェーグレン・ラルソン症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ALDH3A2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項61に記載の方法。
- その必要がある対象における常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ALOX12B、ALOXE3、CASP14、CERS3、CYP4F22、LIPN、NIPAL4、PNPLA1、SDR9C7、SLC27A4、ST14、及びSULT2B1からなる群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項63に記載の方法。
- その必要がある対象における精神遅滞、腸疾患、難聴、末梢神経障害、魚鱗癬、及び角化症(MEDNIK)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、AP1S1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項65に記載の方法。
- その必要がある対象における点状軟骨異形成症1(CDPX1)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ARSEポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項67に記載の方法。
- その必要がある対象における点状軟骨異形成症2(CDPX2)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、EBPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項69に記載の方法。
- その必要がある対象におけるピーリングスキン症候群(PSS)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、CDSN、CHST8、CSTA、FLG2、及びSERPINB8からなる群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項71に記載の方法。
- その必要がある対象における新生児魚鱗癬硬化性胆管炎(NISCH)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、CLDN1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項73に記載の方法。
- その必要がある対象における尋常性魚鱗癬の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、FLGポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項75に記載の方法。
- その必要がある対象における、角膜炎-魚鱗癬-難聴(KID)症候群、クロウストン症候群、及び/または感音難聴を伴う掌蹠角化症(PPK/SNHL)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、GJB2またはGJB6ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項77に記載の方法。
- その必要がある対象における変動性紅斑角皮症(EKV)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、GJB3またはGJB4ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項79に記載の方法。
- その必要がある対象における進行性対称性紅斑角皮症の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、KDSRポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項81に記載の方法。
- その必要がある対象における、表皮融解性魚鱗癬(EI)、及び/または表在性表皮融解性魚鱗癬(SEI)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、KRT1、KRT2、及びKRT10からなる群から選択されるポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項83に記載の方法。
- その必要がある対象における表皮融解性掌蹠角化症(EPPK)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、KRT9ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項85に記載の方法。
- その必要がある対象におけるロリクリン角皮症の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、LORポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項87に記載の方法。
- その必要がある対象における、毛包性魚鱗癬、脱毛症、及び羞明(IFAP)症候群、及び/またはオルムステッド症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、MBTPS2ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項89に記載の方法。
- その必要がある対象における魚鱗癬様紅皮症及び四肢欠損を伴う先天性片側異形成(CHILD)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、NSDHLポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項91に記載の方法。
- その必要がある対象におけるレフサム病の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、PEX7またはPHYHポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項93に記載の方法。
- その必要がある対象におけるノイ・ラクソワ症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、PHGDHまたはPSAT1ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項95に記載の方法。
- その必要がある対象における先天性魚鱗癬と硬化性角化症を伴う線状角化症(KLICK)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、POMPポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項97に記載の方法。
- その必要がある対象における魚鱗癬未熟児症候群(IPS)の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、SLC27A4ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項99に記載の方法。
- その必要がある対象における大脳形成異常、神経障害、魚鱗癬、及び掌蹠角化症(CEDNIK)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、SNAP29ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項101に記載の方法。
- その必要がある対象におけるX連鎖性魚鱗癬の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、STSポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項103に記載の方法。
- その必要がある対象における関節拘縮-腎機能異常-胆汁うっ滞(ARC)症候群の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、VPS33Bポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項105に記載の方法。
- その必要がある対象における拘束性皮膚障害の1つ以上の徴候または症状の予防的、対症的または治療的な緩和を提供する方法であって、有効量の請求項39~46のいずれか一項に記載のヘルペスウイルスまたは請求項47~51のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記組換えヘルペスウイルスゲノムが、ZMPSTE24ポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを含む、請求項107に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項55~108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のゲノムが、魚鱗癬関連遺伝子の病原性変異体を含む、請求項55~109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象のゲノムが、魚鱗癬関連遺伝子の機能喪失型突然変異を含む、請求項55~110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスまたは前記医薬組成物が前記対象に、局所的に(topically)、経皮的に、皮下に、皮膚上に、皮内に、経口的に、舌下に、頬側に、直腸に、膣内に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、骨内に、心臓内に、腹腔内に、経粘膜的に、硝子体内に、網膜下に、関節内に、関節周囲に、局所的に(locally)、または吸入により投与される、請求項55~111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスまたは前記医薬組成物が前記対象に、局所的に、経皮的に、皮下に、皮内に、または経粘膜的に投与される、請求項55~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスまたは前記医薬組成物が前記対象に、局所的に、経皮的に、または皮内に投与される、請求項55~113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘルペスウイルスまたは前記医薬組成物が前記対象に、局所的に投与される、請求項55~114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の皮膚が、投与前に擦過されている、請求項55~115のいずれか一項に記載の方法。
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