JP2022543619A - アッセイ干渉物質を検出し、ダイナミックレンジを増大させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年8月7日出願の米国仮特許出願第62/883,922号及び2019年8月7日出願の同第62/883,919号の利益を主張し、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、a)分析対象物質を特異的に結合する第1の特異的結合メンバーに付着している第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、(b)試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を特異的に結合する第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲート、(c)分析対象物質及び分析対象物質の検出に干渉する物質に同時に又は競合的に結合する、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバー、並びに任意選択的に(d)分析対象物質の検出に干渉する物質に特異的に結合する、固体支持体に付着している第4の特異的結合メンバーを含むキットであって、第1及び第2の検出可能な標識の少なくとも1つが、式(I)の化合物、又はその塩
を含む、キットを提供する。
特定の官能基及び化学用語の定義について、より詳細に以下に記載する。本開示では、化学元素は、Periodic Table of the Elements、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、表紙裏に従って特定され、特定の官能基は、その中に記載されているように一般に定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の官能部分及び反応性については、Sorrell、Organic Chemistry、第2版、University Science Books社、Sausalito、2006年;Smith, March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanism, and Structure、第7版、John Wiley & Sons, Inc.社、New York、2013年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、第3版、John Wiley & Sons, Inc.社、New York、2018年;Carruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press社、Cambridge、1987年に記載されており、これらのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本開示は、(a)分析対象物質を特異的に結合する第1の特異的結合メンバーに付着している第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、(b)試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を特異的に結合する第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲート、(c)分析対象物質及び分析対象物質の検出に干渉する物質に同時に又は競合的に結合する、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバー、並びに任意選択的に(d)分析対象物質の検出に干渉する物質に特異的に結合する、固体支持体に付着している第4の特異的結合メンバーを含むキットを提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるキット及び方法は、分析対象物質を特異的に結合する第1の特異的結合メンバーに付着している第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、及び第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲートを含む。一部の実施形態では、第2の特異的結合メンバーは、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を特異的に結合する。本明細書に記載されるキット及び方法は、分析対象物質と、一部の実施形態では分析対象物質の検出に干渉する物質とに同時に結合することができる、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバーも含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるキット及び方法は、分析対象物質の検出に干渉する物質に特異的に結合する、固体支持体に付着している第4の特異的結合メンバーを任意選択的に含むことができる。キットを使用して、試料中の分析対象物質の検出に干渉するビオチン分子を検出する実施形態では、第1の特異的結合メンバーは、ビオチン分子及びそれに付着している第1の検出可能な標識を含み、分析対象物質を特異的に結合し、コンジュゲートは、分析対象物質に特異的に結合する第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む。
であることが明らかである。
用語「分析対象物質」、「標的分析対象物質」、及び「目的の分析対象物質」は、本明細書で同義に使用され、特定のアッセイで測定される分子、化合物、又は物質を指す。当業者によって理解されているように、結合メンバー(例えば、第1の特異的結合メンバー、第2の特異的結合メンバー、第3の特異的結合メンバー、及び/又は第4の特異的結合メンバー)によって特異的に結合され得る任意の分析対象物質は、本開示のキット及び方法を使用して検出され、任意選択的に定量され得る。
以上に論じたように、一部の実施形態では、開示されたキット及び方法は、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出するのに有用である。そのような実施形態では、第2の特異的結合メンバーは、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を特異的に結合する。イムノアッセイにおける分析対象物質検出及びその結果の解釈に干渉する物質(本明細書で「干渉物質」、「交差反応物」、又は「インターフェアランス」とも呼ばれる)は、当技術分野において公知である。一般に、干渉物質又は交差反応物は、試料中の測定可能な分析対象物質濃度を変更する物質又は抗体結合を変更する物質に類別され得る(Tate, J.及びG. Ward、Clin. Biochem. Rev.、25(2):105-120(2004))。測定可能な分析対象物質濃度を変更するインターフェアランス又は交差反応物としては、ホルモン結合タンパク質、分析前因子(例えば、抗凝固薬、試料貯蔵)、及び自己分析対象物質抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ホルモン結合グロブリンは、分析対象物質からのそれらの除去又は分析対象物質のブロッキングによって、試料中の測定可能な分析対象物質濃度を変更することができる。例えば、ステロイドは、性ホルモン結合グロブリン又はコルチゾールに結合し、遊離の分析対象物質の濃度を低下させることができる(Slaatsら、Clin Chem.、33:300-302(1987);Masters, A.M.及びHahnel R、Clin Chem., 35:979-84(1989);並びにVining, R.F.、Clin. Biochem. Rev.、2:39-49(1981))。イムノアッセイに干渉する分析前因子としては、血清中に存在するカチオン(例えば、Mg2+又はCa2+)の、抗原立体構造及び測定可能な分析対象物質濃度を変化させる薬物又はタンパク質への結合が挙げられるが、これに限定されない。試料のタイプも、分析対象物質濃度に影響を及ぼすことができ、リチウムヘパリン、EDTA、及びフッ化ナトリウム/シュウ酸カリウム又は抗凝固薬を含まないチューブに集められた試料の結果に差がある。さらに、不適切な試料のタイプ及び検体処理又は貯蔵は、試料の特性を時間をかけて変化させ、結果に影響を及ぼすことができる。自己抗体は、例えば、マクロ-酵素(クレアチンキナーゼ、アミラーゼ)、甲状腺ホルモン(Symons R.G.、Clin Biochem Rev.、10:44-49(1989);Despres, N.及びGrant, A.M.、Clin. Chem.、44(3):440-54(1998);及びSakataら、Ann. Intern. Med.、103(4):579-89(1985))、サイログロブリン(Despres及びGrant、上記)、インスリン(Sapin, R.、Eur J Clin Chem Clin Biochem.、35(5):365-7(1997));及びCasesnovesら、Ann Clin Biochem.、35 (Pt 6):768-74(1998))、プロラクチン(Glezerら、Clin Endocrinol(Oxf).、57(1):135-9(2002))、及びテストステロン(Kuwaharaら、J Clin Endocrinol Metab.、83(1):14-6(1998))などのいくつかの分析対象物質のための非イムノアッセイでもイムノアッセイ方法でも干渉を引き起こすことがある。
ある特定の実施形態では、開示されたキットは、第3の特異的結合メンバー、及び任意選択的に固体支持体に付着している又は固定化された第4の特異的結合メンバーを含む。用語「固相」及び「固体支持体」は、本明細書で同義に使用され、1つ以上の特異的結合メンバーを付着する及び/又は引き付け、固定化するために使用することができる任意の材料を指す。例えば、特異的結合メンバーは、本明細書に開示される式(II)のコンジュゲートとすることができる。平面基材又はビーズの形をしたポリマー材料で作製された固体支持体を含むが、これに限定されない当技術分野において公知である任意の固体支持体は、本明細書に記載されるキット及び方法で使用することができる。好適な固体支持体の例としては、電極、試験管、ビーズ、マイクロ粒子、ナノ粒子、マイクロ-又はマルチ-ウェルプレートのウェル、ゲル、コロイド、生体細胞、シート、及びチップが挙げられる。一部の実施形態では、固体支持体は、2個以上の空間的に分離された電極を含む。ある特定の実施形態では、固体支持体は、粒子、例えばマイクロ粒子とすることができる。用語「ビーズ」及び「粒子」は、本明細書で同義に使用され、実質的に球状の固体支持体を指す。用語「マイクロ粒子」及び「マイクロビーズ」は、本明細書で同義に使用され、例えば検出モジュールの一連のウェルなど一連のウェルに居る又は定着することを可能にするマイクロビーズ又はマイクロ粒子を指す。マイクロ粒子又はマイクロビーズは、目的の分析対象物質に結合する少なくとも1つの特異的結合メンバーを含むことができ、その特異的結合メンバーは、検出可能な標識を含んでもよく、又は含まなくてもよい。
用語「試料」、「試験試料」、及び「生体試料」は、本明細書で同義に使用され、目的の分析対象物質を含む又は含むと疑われる流体試料を指す。場合によって、試料は、液体、流動性の粒子固体、又は固体粒子の流体懸濁液を含むことができる。ある特定の実施形態では、試料は、液体試料又は固体試料の液体抽出物とすることができる。場合によって、試料は、本明細書に記載される分析より前に処理され得る。例えば、試料は、分析より前にその供給源から分離され得る又は精製され得る。しかし、ある特定の実施形態では、分析対象物質を含む未処理試料は、直接アッセイされ得る。試料は、いずれか好適な供給源に由来し得る。例えば、試料供給源は、合成(例えば、実験室で生成)、環境(例えば、空気、土壌、流体試料、例えば、水供給物など)、動物(例えば、哺乳類)、植物、又はそれらの任意の組合せとすることができる。特定の例では、試料は、人体物質(例えば、体液、血液、血清、血漿、尿、唾液、汗、痰、精液、粘液、涙液、リンパ液、羊水、間質液、肺洗浄、脳脊髄液、糞便、組織、又は器官)である。組織としては、骨格筋組織、肝組織、肺組織、腎組織、心筋組織、脳組織、骨髄、頸部組織、皮膚などを挙げることができるが、これらに限定されない。ある特定の場合では、試料の供給源は、組織崩壊/細胞溶解によって可溶化され得る生検試料などの器官又は組織とすることができる。
本開示は、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出する方法を提供する。一態様では、方法は、(a)分析対象物質及び分析対象物質の検出に干渉する物質を含むと疑われる試料を上記のキットのいずれか1つと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:(i)分析対象物質の第3の特異的結合メンバーへの結合、(ii)分析対象物質の検出に干渉する物質の第3の特異的結合メンバーへの特異的結合、又は分析対象物質の検出に干渉する物質の固体支持体表面への非特異的結合、(iii)第1のコンジュゲートの分析対象物質への結合、(iv)第2のコンジュゲートの分析対象物質の検出に干渉する物質への結合、及び任意選択的に(v)第4の特異的結合メンバーの分析対象物質の検出に干渉する物質への結合;(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、並びに(c)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を定量及び分析することによって、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質の存在を検出するステップを含む。
本開示は、イムノアッセイのダイナミックレンジを拡大する方法であって、(a)分析対象物質を含むと疑われる試験試料を上記キットと接触させるステップであって、分析対象物質が、第3の特異的結合メンバーに結合する、ステップ、(b)第3の特異的結合メンバーに結合していない分析対象物質を洗浄することによって除去するステップ、(c)第1のコンジュゲートを分析対象物質に結合させ、第2のコンジュゲートを分析対象物質に結合させるステップであって、第1及び第2のコンジュゲートが分析対象物質に同時には結合しない、ステップ、(d)分析対象物質に結合していない第1及び第2のコンジュゲートを洗浄することによって除去するステップ、(e)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を測定するステップ、並びに(f)フラグ値に基づいて第1の検出可能な標識と第2の検出可能な標識のシグナル強度を比較することによって、分析対象物質の濃度を決定し、それによってイムノアッセイのダイナミックレンジが拡大されるステップを含む方法も提供する。
試料中に存在する目的の分析対象物質の量は、当技術分野において公知であるいずれか好適な方法を使用して決定(例えば、定量)され得る。以上に論じたように、第1及び第2の検出可能な標識から生じたシグナルは、それらの分光学的特性に基づいて別々に定量及び分析を行うことができる。他の実施形態では、第1及び第2の検出可能な標識から生じたシグナルは、第1の検出可能な標識と第2の検出可能な標識のシグナル強度を比較することによって(例えば、第1の検出可能な標識のシグナル強度と第2の検出可能な標識のシグナル強度の比を決定することによって)、定量及び分析を行うことができる。
本明細書に記載される概念、キット、及び方法は、任意の手動、自動化又は半自動化システムを含めて任意のシステム又は機器で実行され得る。理想的に、方法は、自動化又は半自動化システムを使用して行われる。開示された方法を実施するための例示的な改変及びシステムを以下に記載する。
収量0.0077gの黄色のフィルム状物質(TFA塩としての表題化合物)。MS(M+):C35H41N4O7S2+に対する計算値:正確な質量:693.2411;分子量:693.8521。UPLC/MS実測値693.20。
化学発光データ
可視波長帯における全化学発光スペクトルの測定のためのプロトコル。装置:Andor Shamrock 303i画像分光器、50ライン/mmでの刻線格子、600nmブレーズ、MgF2コーティングしたアルミニウム、100μm入射スリット。Andor iXonEM+512×512CCDカメラ、モデルDU-897E-CSO-#BV、550nmARコーティングした裏面照射型センサー。CCD検出器チップは、16μm2ピクセルを有する、電子増倍読出し付きE2V Tech CCD97。熱電冷却は-70℃までであった。最大感受性のために、チップの大部分の範囲をカバーする、垂直線に沿ったピクセル(カラム)ビニング(スリットの画像)を選択した。分光器のソフトウエアを使用して、Ar-Hgペンランプのいくつかの水銀ラインにより、検出波長を較正し、検出器において得たスペクトル分散はおよそ1nm/ピクセルであった。統合は5秒であった。これは普通、化学発光の約5の減衰寿命である。ソフトウエア:Andor Solis for Spectroscopy:X3964、バージョン4.3。試薬:Architectプレトリガー溶液、6E23-65と洗剤、酸性、及び過酸化水素;Architectトリガー溶液、6C55-60と洗剤及び塩基。方法:Hi-Tech Rapid Kinetics Accessory、モデルSFA-11を使用して、ユーザーマニュアルに従い、チャンバ内で、20ms未満の溶液を混合した。ホットキーによりソフトウエアデータ収集をトリガーし、2本の2.5mLシリンジを手作業で押して、キュベット内で50:50の混合を達成した。統合の開始から混合までの遅延は0.5秒未満であると予測された。2mmの経路長をもたらすようにキュベットを方向づけた。蛍光体ごとに適当な波長においてUV吸光度により決定される場合、試料は通常500ナノモル濃度で試験した。
アセトアミドリンカー及びフルオレセインの単離した5カルボキシ異性体及び6カルボキシ異性体を使用して、蛍光体結合点及びリンカー長を試験した。図1に示されているデータにより、シフトした発光は、蛍光体結合点により決定され、この蛍光体結合点は、2つの種又は種の凝集の全体的方向性に違いをもたらすことができ、短いリンカー構成において発光をシフトさせる能力を変化させたことが実証されている。
HIV p24mAb-アクリジニウム-ルシファーイエローコンジュゲート。乾燥粉末をジメチルスルホキシド(DMSO)中で再構成することにより、実施例48の化合物のストック溶液を調製した。pH5.5 MES緩衝液を使用して、ストック溶液の2つの100×希釈物を調製した。Cary60 UV-Vis分光光度計を使用して、吸光度を370nmで読み取ることにより濃度を決定した。
抗ヒトIgM mAb-アクリジニウム-ルシファーイエローコンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で再構成することにより、実施例48の化合物のストック溶液を調製した。pH5.5 MES緩衝液を使用して、ストック溶液の2つの100×希釈物を調製した。Cary60 UV-Vis分光光度計を使用して、吸光度を370nmで読み取ることにより濃度を決定した。
抗ヒトIgG mAb-アクリジニウム-フルオレセインコンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で乾燥重量5mg/mLに再構成することにより実施例12の活性エステル化合物のストック溶液を調製した。
HIV p24 mAb-アクリジニウム-フルオレセインコンジュゲート。乾燥粉末をジメチルスルホキシド(DMSO)中で再構成することにより、DBCO-PEG-NHS(Click Chemistry Tools A134)の10mg/mLストック溶液を調製した。zebaスピンカラムを使用して、HIV p24 mAbを脱塩し、抗体濃度をUV-Vis吸光度280nmで決定した。反応容器を光から保護し、mAbのモルに対してモルインプット比8を達成するように、DBCO溶液を加えた。反応容器を軽くボルテックスして、次いで、終夜(およそ20時間)静的にインキュベートした。生成した溶液をHPLCで精製した。DBCO抗体濃度をUV-Vis吸光度280nmで再度決定した。実施例12のアジド化合物のストック溶液をDMSO中乾燥重量3.2μMで調製した。DBCO抗体を、50μLの実施例12アジド溶液を含む50μLのDBCO抗体溶液と共に、反応容器内で、光から保護しながら終夜(20時間)室温でインキュベートすることにより、実施例12アジドと反応させた。HIV mAbのモル濃度に対して実施例12のモル濃度を割り算することにより、タンパク質組込み比(IR)に対する標識を決定した。最終IR値およそ2.0を達成した。タンパク質コンジュゲートは、光から保護しながら使用時まで2~8℃で貯蔵した。
HIV p24 mAb-アクリジニウム-BODIPY493コンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で再構成することによって、実施例51の化合物のストック溶液を調製した。pH5.0 MES緩衝液を使用して、ストック溶液の2つの100×希釈物を調製した。Cary60 UV-Vis分光光度計を使用して、吸光度を370nmで読み取ることにより濃度を決定した。
HIV p24 mAb-アクリジニウム-BODIPY Texas Red (TR)コンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で再構成することにより、実施例52の化合物のストック溶液を調製した。pH5.5 MES緩衝液を使用して、ストック溶液の2つの100×希釈物を調製した。Cary 60 UV-Vis分光光度計を使用して、370nmで吸光度を読み取ることにより濃度を決定した。
HIV p24 mAb-PEG-アクリジニウム-ルシファーイエローコンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で再構成することにより、実施例50の化合物のストック溶液を調製した。pH5.5 MES緩衝液を使用して、ストック溶液の2つの100×希釈物を調製した。Cary60 UV-Vis分光光度計を使用して、370nmで吸光度を読み取ることにより濃度を決定した。
抗ヒトIgG MAB-ルシファーイエロー-CPSP-PEG4アクリジニウムコンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で9.3mg/mLに再構成することにより、ルシファーイエロー-CPSP-PEG4活性エステル(実施例50)のストック溶液を調製した。
抗TSHMAB-ルシファーイエロー-CPSP-PEG4アクリジニウムコンジュゲート。乾燥粉末をDMSO中で9.3mg/mLに再構成することにより、ルシファーイエロー-CPSP-PEG4活性エステル(実施例50)のストック溶液を調製した。
抗NGAL mAbビオチン-アクリジニウム-ルシファーイエロー(LY)。DMSO中で乾燥粉末を乾燥重量10mg/mLへと別々に再構成することにより、ビオチン活性エステル(購入したもの)及びアクリジニウムルシファーイエロー(実施例48)のストック溶液を調製した。
本実施例は、本開示によるプロラクチンを検出するためのイムノアッセイにおいてマクロプロラクチン干渉物質を検出する方法を実証する。
この実施例は、本開示によるチログロブリン(Tg)検出イムノアッセイにおいて抗チログロブリン抗体干渉物質を検出する方法を実証する。
本実施例は、第2の色チャネルで検出及び定量化された抗トロポニン抗体濃度情報を使用して、干渉性抗トロポニン抗体の存在により引き起こされるバイアスを補正して、トロポニンを検出及び定量化する能力を実証する。
デュアルチャネルアッセイ系を使用して、ビオチン干渉を検出及び補正することができる。
本実施例は、2ステップイムノアッセイのダイナミックレンジを拡大する方法について記載する。
本実施例は、本開示による、より広いダイナミックレンジを有する、改変されたワンステップイムノアッセイフォーマットについて記載する。
Claims (52)
- (a)分析対象物質を特異的に結合する第1の特異的結合メンバーに付着している第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、
(b)試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する物質を特異的に結合する第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲート、
(c)前記分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質に同時に又は競合的に結合する、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバー、並びに任意選択的に
(d)前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質に特異的に結合する、前記固体支持体に付着している第4の特異的結合メンバー
を含むキットであって、前記第1及び第2の検出可能な標識の少なくとも1つが、式(I)の化合物、又はその塩
Xは、-NH-又はジアミンリンカーであり、
Yは、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Yが窒素であるとき、R1は、-SO2-Aであり、Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Yが酸素又は硫黄であるとき、R1は存在せず、
Qは、-SO2-又は-CO-であり、
L1及びL2はそれぞれ、アルキレン及びヘテロアルキレンから独立に選択され、
R2は、-COOZ及び-CNから選択され、
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、及びヘテロアルキルから選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、水素、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホニル、ホスホリル、及びセレニルから独立に選択され、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、アルキレン、及びヘテロアルキレンは、1、2、3、4、又は5個の置換基で独立に任意選択的に置換されている。]
を含む、キット。 - 第2の特異的結合メンバーが、分析対象物質の存在下で分析対象物質の検出に干渉する物質に優先的に結合する、請求項1に記載のキット。
- 分析対象物質が抗原であり、前記分析対象物質の検出に干渉する物質が、試料中の前記抗原に結合する自己抗体である、請求項1又は2に記載のキット。
- 分析対象物質の検出に干渉する物質が、ビオチンである、請求項1~3のいずれか一項に記載のキット。
- (a)ビオチン分子及びそれに付着している第1の検出可能な標識を含む第1の特異的結合メンバーであって、分析対象物質を特異的に結合する第1の特異的結合メンバー、
(b)前記分析対象物質に特異的に結合する第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含むコンジュゲート、並びに
(c)前記第1の特異的結合メンバーに付着している前記ビオチン分子及び試料中の前記分析対象物質の検出に干渉するビオチン分子に結合するストレプトアビジンでコーティングされた固体支持体
を含むキットであって、前記第1及び第2の検出可能な標識の少なくとも1つが、式(I)の化合物、又はその塩
Xは、-NH-又はジアミンリンカーであり、
Yは、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Yが窒素であるとき、R1は-SO2-Aであり、Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Yが酸素又は硫黄であるとき、R1は存在せず、
Qは、-SO2-又は-CO-であり、
L1及びL2はそれぞれ、アルキレン及びヘテロアルキレンから独立に選択され、
R2は、-COOZ及び-CNから選択され、
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、及びヘテロアルキルから選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、水素、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホニル、ホスホリル、及びセレニルから独立に選択され、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、アルキレン、及びヘテロアルキレンは、1、2、3、4、又は5個の置換基で独立に任意選択的に置換されている。]
を含む、キット。 - (a)分析対象物質を結合する第1の特異的結合メンバーに付着している第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、
(b)第2の特異的結合メンバーに付着している第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲートであって、前記第2の特異的結合メンバーは、前記第1の特異的結合メンバーと同一の分析対象物質を結合し、前記分析対象物質に対する前記第1の特異的結合メンバーの結合親和性が、前記第2の特異的結合メンバーの結合親和性より大きい、第2のコンジュゲート、及び
(c)前記第1又は第2の特異的結合メンバーと同時に前記分析対象物質に結合することができる、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバー
を含むキットであって、前記第1及び第2の検出可能な標識の少なくとも1つが、式(I)の化合物、又はその塩
Xは、-NH-又はジアミンリンカーであり、
Yは、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Yが窒素であるとき、R1は-SO2-Aであり、Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Yが酸素又は硫黄であるとき、R1は存在せず、
Qは、-SO2-又は-CO-であり、
L1及びL2はそれぞれ、アルキレン及びヘテロアルキレンから独立に選択され、
R2は、-COOZ及び-CNから選択され、
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、及びヘテロアルキルから選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、水素、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホニル、ホスホリル、及びセレニルから独立に選択され、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、アルキレン、及びヘテロアルキレンは、1、2、3、4、又は5個の置換基で独立に任意選択的に置換されている。]
を含む、キット。 - 分析対象物質に対する第1の特異的結合メンバーと第2の特異的結合メンバーの結合親和性における差が、約5倍~約100倍である、請求項6に記載のキット。
- 請求項6又は7に記載のキットを使用する、2ステップサンドイッチイムノアッセイ。
- (a)分析対象物質を結合する第1の特異的結合メンバー及び第1の検出可能な標識を含む第1のコンジュゲート、
(b)第2の特異的結合メンバー及び第2の検出可能な標識を含む第2のコンジュゲートであって、(i)前記第1の特異的結合メンバー及び第2の特異的結合メンバーが同一であり又は異なり、(ii)前記第1及び第2の検出可能な標識が異なる、第2のコンジュゲート、
(c)前記第1又は第2の特異的結合メンバーと同時に前記分析対象物質に結合することができる、固体支持体に付着している第3の特異的結合メンバー
を含むキットであって、前記第1及び第2の検出可能な標識の少なくとも1つが、式(I)の化合物、又はその塩
Xは、-NH-又はジアミンリンカーであり、
Yは、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Yが窒素であるとき、R1は-SO2-Aであり、Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Yが酸素又は硫黄であるとき、R1は存在せず、
Qは、-SO2-又は-CO-であり、
L1及びL2はそれぞれ、アルキレン及びヘテロアルキレンから独立に選択され、
R2は、-COOZ及び-CNから選択され、
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、及びヘテロアルキルから選択され、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、水素、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホニル、ホスホリル、及びセレニルから独立に選択され、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、アルキレン、及びヘテロアルキレンは、1、2、3、4、又は5個の置換基で独立に任意選択的に置換されている。]
を含む、キット。 - 式(I)の化合物におけるYが、窒素である、請求項1~11のいずれか一項に記載のキット。
- 式(I)の化合物におけるAが、非置換である又はC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホニル、ホスホリル、及びセレニルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されているアリールである、請求項12に記載のキット。
- 式(I)の化合物におけるQが、-SO2-である、請求項1~13のいずれか一項に記載のキット。
- 式(I)の化合物におけるR2が、-COOZである、請求項1~14のいずれか一項に記載のキット。
- 式(I)の化合物におけるZが、水素及びC1~C4アルキルから選択される、請求項1~15のいずれか一項に記載のキット。
- 式(I)の化合物におけるL1及びL2がそれぞれ独立にC1~C4-アルキレンである、請求項1~16のいずれか一項に記載のキット。
- Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhがそれぞれ水素である、請求項1~17のいずれか一項に記載のキット。
- 式(Ia)の化合物におけるmが1であり、Rが、C1~C4アルキルである、請求項19に記載のキット。
- 式(Ia)の化合物におけるmが1であり、Rがメチルである、請求項19又は20に記載のキット。
- 式(Ia)の化合物におけるnが3である、請求項19~21のいずれか一項に記載のキット。
- 第1及び第2のコンジュゲートが、式(II)
である、請求項1~23のいずれか一項に記載のキット。 - フルオロフォアが、フルオレセイン、ローダミン、ホウ素-ジピロメテン、シアニン、オキサジン、チアジン、クマリン、ナフタルイミド、ロドール、ナフタレン、スクアライン、ポルフィリン、フラビン、及びランタニド系染料から選択される、請求項1~24のいずれか一項に記載のキット。
- 第1、第2、第3、及び/又は第4の特異的結合メンバーが、抗体又はその抗原結合性断片である、請求項1~26のいずれか一項に記載のキット。
- 第1及び第2の特異的結合メンバーが、それぞれ第1及び第2の検出可能な標識に直接付着している、請求項1~27のいずれか一項に記載のキット。
- 固体支持体が、粒子、マイクロ粒子、ビーズ、電極、及びマルチウェルプレートから選択される、請求項1~28のいずれか一項に記載のキット。
- 固体支持体が、2個以上の空間的に分離された電極を含む、請求項29に記載のキット。
- 第1及び第2の検出可能な標識が異なる、請求項1~30のいずれか一項に記載のキット。
- 試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出する方法であって、
(a)分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉する物質を含むと疑われる試料を請求項1~4のいずれか一項に記載のキットと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:
(i)前記分析対象物質の第3の特異的結合メンバーへの結合、
(ii)前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の前記第3の特異的結合メンバーへの特異的結合、又は前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の固体支持体表面への非特異的結合、
(iii)第1のコンジュゲートの前記分析対象物質への結合、
(iv)第2のコンジュゲートの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合、及び任意選択的に
(v)第4の特異的結合メンバーの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合;
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、並びに
(c)前記第1の検出可能な標識及び前記第2の検出可能な標識のシグナル強度を定量及び分析することによって、試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質の存在を検出するステップ
を含む方法。 - 試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出する方法であって、
(a)分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉する物質を含むと疑われる試料を請求項1~4のいずれか一項に記載のキットと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:
(i)前記分析対象物質の第3の特異的結合メンバーへの結合及び前記分析対象物質の分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合による分析対象物質-干渉物質複合体の形成、
(ii)第1のコンジュゲートの前記分析対象物質への結合、並びに
(iv)第2のコンジュゲートの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質又は前記分析対象物質-干渉物質複合体への結合、並びに任意選択的に
(v)第4の特異的結合メンバーの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合;
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、並びに
(c)前記第1の検出可能な標識及び前記第2の検出可能な標識のシグナル強度を定量及び分析することによって、前記試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の存在を検出するステップ
を含む方法。 - 試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出する方法であって、
(a)分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉する物質を含むと疑われる試料を請求項1~4のいずれか一項に記載のキットと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:
(i)前記分析対象物質の第3の特異的結合メンバーへの結合、
(ii)第1のコンジュゲートの前記分析対象物質への結合及び第1のコンジュゲートの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合、並びに
(iv)第2のコンジュゲートの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合、並びに任意選択的に
(v)第4の特異的結合メンバーの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合;
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、並びに
(c)前記第1の検出可能な標識及び前記第2の検出可能な標識のシグナル強度を定量及び分析することによって、前記試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の存在を検出するステップ
を含む方法。 - 試料中の分析対象物質の検出に干渉する物質を検出する方法であって、
(a)分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉する物質を含むと疑われる試料を請求項1~4のいずれか一項に記載のキットと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:
(i)前記分析対象物質の第3の特異的結合メンバーへの結合、
(ii)前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の固体支持体表面への特異的又は非特異的結合、
(iii)第1のコンジュゲートの前記分析対象物質への結合及び前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の第1のコンジュゲートへの特異的又は非特異的結合、それによる検出に利用可能な第1のコンジュゲートの量の増加、
(iv)第2のコンジュゲートの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合、並びに
(v)第4の特異的結合メンバーの前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質への結合;
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、並びに
(c)前記第1の検出可能な標識及び前記第2の検出可能な標識のシグナル強度を定量及び分析することによって、前記試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する前記物質の存在を検出するステップ
を含む方法。 - 請求項5に記載のキットを使用して、試料中の分析対象物質の検出に干渉するビオチン分子を検出する方法であって、
(a)干渉するビオチン分子が存在しない場合に、ストレプトアビジンでコーティングされた固体支持体に結合している第1の検出可能な標識の標準シグナル強度(R値)を確立するステップ、
(b)分析対象物質及び前記分析対象物質の検出に干渉するビオチン分子を両方含むと疑われる試料を請求項5に記載のキットと、下記を可能にする条件下で接触させるステップ:
(i)前記分析対象物質の第1の特異的結合メンバーへの結合による第1の複合体の形成、
(ii)コンジュゲートの前記第1の特異的結合メンバーに結合している前記分析対象物質への結合による免疫複合体の形成、並びに
(iii)前記ストレプトアビジンでコーティングされた固体支持体の前記第1の特異的結合メンバーに付着しているビオチン分子及び試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する前記ビオチン分子への結合;
(c)前記第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を検出するステップ、
(d)前記第2の検出可能な標識のシグナル強度に対する補正を行うステップ、並びに
(e)前記試料中の前記分析対象物質の検出に干渉する前記ビオチン分子の存在を検出するステップ
を含む方法。 - 1ステップ、ディレイ1ステップ、2ステップ、競合、直接、間接、及びそれらの組合せから選択されるアッセイフォーマットを含む、請求項32~36のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の検出可能な標識と第2の検出可能な標識のシグナル強度の比較が、前記第1の検出可能な標識のシグナル強度と前記第2の検出可能な標識のシグナル強度の比を決定するステップを含む、請求項32~37のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイのダイナミックレンジを拡大する方法であって、
(a)分析対象物質を含むと疑われる試験試料を請求項6~8のいずれか一項に記載のキットと接触させるステップであって、前記分析対象物質が、第3の特異的結合メンバーに結合する、ステップ、
(b)前記第3の特異的結合メンバーに結合していない分析対象物質を洗浄することによって除去するステップ、
(c)第1のコンジュゲートを前記分析対象物質に結合させ、第2のコンジュゲートを前記分析対象物質に結合させるステップであって、前記第1及び第2のコンジュゲートが前記分析対象物質に同時には結合しない、ステップ、
(d)前記分析対象物質に結合していない第1及び第2のコンジュゲートを洗浄することによって除去するステップ、
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を測定するステップ、並びに
(c)フラグ値に基づいて前記第1の検出可能な標識と前記第2の検出可能な標識のシグナル強度を比較することによって、前記分析対象物質の濃度を決定し、それによって前記イムノアッセイのダイナミックレンジが拡大されるステップ
を含む方法。 - アッセイのダイナミックレンジが、3桁以上を含む、請求項39に記載の方法。
- 第1のコンジュゲート及び第2のコンジュゲートが、約100倍未満異なる所定のモル量で存在する、請求項39又は40に記載の方法。
- 第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度の測定が、分析対象物質濃度の所定の範囲にわたって較正アッセイを行うステップを含み、方法が、フラグ値を確立するステップをさらに含む、請求項39~41のいずれか一項に記載の方法。
- 試験試料中の第2の検出可能な標識のシグナル強度が、
(a)フラグ値未満であるとき、第1の検出可能な標識のシグナル強度に由来する較正曲線を使用して、分析対象物質濃度が決定され、又は
(b)フラグ値より高いとき、前記第2の検出可能な標識のシグナル強度に由来する較正曲線を使用して、分析対象物質濃度が決定される、
請求項42に記載の方法。 - 2ステップアッセイである、請求項39~43のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイのフック効果を低減し、ダイナミックレンジを拡大する方法であって、
(a)分析対象物質を含むと疑われる試験試料を請求項9に記載のキットと接触させるステップであって、前記分析対象物質が、第3の特異的結合メンバーに結合し、第1のコンジュゲートが、前記分析対象物質に結合する、ステップ、
(b)結合していない分析対象物質及び結合していない第1のコンジュゲートをいずれも洗浄することによって除去するステップ、
(c)第2のコンジュゲートを前記分析対象物質に結合させるステップであって、前記第1及び第2のコンジュゲートが前記分析対象物質に同時には結合しない、ステップ、
(d)結合していない第2のコンジュゲートをいずれも洗浄することによって除去するステップ、
(b)第1の検出可能な標識及び第2の検出可能な標識のシグナル強度を測定するステップ、並びに
(c)フラグ値に基づいて前記分析対象物質の濃度を決定し、それによって前記イムノアッセイのフック効果が低減され、ダイナミックレンジが拡大されるステップ
を含む方法。 - 試験試料中の第2の検出可能な標識のシグナル強度が、
(a)フラグ値以上であるとき、第1の検出可能な標識のシグナル強度に由来する較正曲線の下行部分を使用して、分析対象物質濃度が決定され、又は
(b)フラグ値未満であるとき、前記第1の検出可能な標識のシグナル強度に由来する較正曲線の上行部分を使用して、分析対象物質濃度が決定される、
請求項45に記載の方法。 - 1ステップアッセイである、請求項45又は46に記載の方法。
- アッセイのダイナミックレンジが、3桁以上を含む、請求項45~47のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のコンジュゲート及び第2のコンジュゲートが、約100倍未満異なる所定のモル量で存在する、請求項45~48のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のコンジュゲート及び第2のコンジュゲートを、同一の反応混合物中で試料と接触させる、請求項32~35及び37~49のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のコンジュゲート及び第2のコンジュゲートを、異なる反応混合物中で試料と接触させる、請求項32~35及び37~49のいずれか一項に記載の方法。
- 自動化又は半自動化システムを使用して行われる、請求項32~51のいずれか一項に記載の方法。
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