JP2022543137A - 高分子マイクロ粒子の製造方法、高分子マイクロ粒子、それを含む医療用組成物、美容組成物、医療用品および美容用品 - Google Patents
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Abstract
本発明は高い架橋効率および生産収率と同時に、優れた機械的強度および安定性を実現できる高分子マイクロ粒子の製造方法、高分子マイクロ粒子、それを含む医療用組成物、美容組成物、医療用品および美容用品に関する。
Description
［関連出願との相互引用］
本出願は２０１９年９月２７日付韓国特許出願第１０－２０１９－０１２００９４号および２０２０年９月２４日付韓国特許出願第１０－２０２０－０１２４２６４号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本出願は２０１９年９月２７日付韓国特許出願第１０－２０１９－０１２００９４号および２０２０年９月２４日付韓国特許出願第１０－２０２０－０１２４２６４号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は高い架橋効率および生産収率と同時に、優れた機械的強度および安定性を実現できる高分子マイクロ粒子の製造方法、高分子マイクロ粒子、それを含む医療用組成物、美容組成物、医療用品および美容用品に関する。
バイオ医薬品および再生医療分野が拡張されるにつれ、細胞、組織、微生物等を効率的に生産できる細胞大量培養技術に係る要求が増大している。
付着性を有する細胞は３Ｄバイオリアクタ（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）内でマイクロキャリアを用いて培養される。バイオリアクタ内に細胞、培養液およびマイクロキャリアを入れ、培養液を攪拌して細胞およびマイクロキャリアを接触させることによって、細胞をマイクロキャリアの表面に付着させて培養する。この際、使用するマイクロキャリアは細胞が付着して増殖できる高い表面積比率（ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ／ｖｏｌｕｍｅ）を提供するので、細胞の大量培養に適する。しかし、マイクロキャリアを用いて付着性細胞を拡張培養する場合、培養が終了した後細胞の脱着過程により細胞を回収する過程を必然的に伴う。前記細胞の脱着過程はタンパク質分解酵素を使用したり温度を変化させたりして細胞の脱着を誘導するが、このような脱着工程が追加される場合は製造費用が増加して経済性が落ち、細胞障害が誘発され得る問題が存在した。
これを解決するための新たな素材や工程の開発が着実に進められており、特に、生体内細胞を注入する細胞治療剤の場合、細胞を培養するマイクロキャリアの生体適合性を確保して分離精製過程を省略しようとする努力がある。この場合、培養過程および生体注入後のキャリア周辺の流体によって加えられるストレスを耐える強度を実現する粒子が必要である。
のみならず、薬物あるいは生理活性物質を捕集したマイクロキャリアをマイクロニードルに搭載して送達する経皮薬物送達技術の場合、マイクロキャリアは生体に適用するのに適した高分子を用いるべきであり、皮膚の角質層（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｌａｙｅｒ）を通過する過程で粒子の変形が起きないように十分な強度を有さなければならない。安定的に経皮を透過したマイクロキャリアは搭載された薬物を局所（ｌｏｃａｌ）あるいは全身送達（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）して必要な病巣に作用できるようになる。
生体適合性物質として主に用いられるヒアルロン酸はＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンとＤ－グルクロン酸で構成されており、前記繰り返し単位が線状に連結されている生体高分子物質である。眼球の硝子液、関節の滑液およびとさか等に多く存在する。ヒアルロン酸は優れた生体適合性と粘弾性により生体注入型物質としてよく使用されるが、それ自体だけでは生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）または酸、アルカリ等の条件で簡単に分解されて使用が制限的である。また、マイクロキャリアに適用する場合は生体ｐＨ範囲で表面陰電荷を示して細胞付着性を顕著に低下させる問題があった。
一方、ゼラチンは生体結合組織であるコラーゲンを加水分解した高分子であって、細胞培養用スキャフォルダーとして多く活用される。ゼラチンの細胞付着性能を用いて細胞を捕集したり培養したりすることができるが、その強度が弱く、温度による相転移特性があり、化学的方法で官能基を導入して物性を改善しようとする研究がある。
そこで、生体に適しながらも、物理的強度、および熱と酵素に対する安定性等優れた物性を有するマイクロキャリアまたは高分子マイクロ粒子の開発が必要な実情である。
本発明は高い架橋効率および生産収率と同時に、優れた機械的強度および安定性を実現できる高分子マイクロ粒子の製造方法を提供する。
また、本発明は前記の製造方法によって製造される高分子マイクロ粒子を提供する。
また、本発明は前記高分子マイクロ粒子を含む医療用組成物を提供する。
また、本発明は前記高分子マイクロ粒子を含む美容組成物を提供する。
また、本発明は前記医療用組成物を含む医療用品を提供する。
また、本発明は前記美容組成物を含む美容用品を提供する。
本明細書では、エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階；および前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階；を含む、高分子マイクロ粒子の製造方法が提供される。
本明細書ではまた、生体適合性高分子が架橋剤を媒介として架橋した形態の高分子マトリックスを含む高分子マイクロ粒子が提供される。
本明細書ではまた、前記高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された薬学的有効物質を含む医療用組成物が提供される。
本明細書ではまた、前記高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された美容的有効物質を含む美容組成物が提供される。
本明細書ではまた、前記医療用組成物を含む医療用品が提供される。
本明細書ではまた、前記美容組成物を含む美容用品が提供される。
以下、発明の具体的な実施形態による高分子マイクロ粒子の製造方法、高分子マイクロ粒子、それを含む医療用組成物、美容組成物、医療用品および美容用品についてより詳細に説明する。
本明細書で明示的な言及しない限り、専門用語は単に特定の実施例を言及するためのものであり、本発明を限定することを意図しない。
本明細書で使用される単数形は文脈上明らかに逆の意味を示さない限り複数形も含む。
本明細書で使用される「含む」の意味は、特定の特性、領域、整数、段階、動作、要素および／または成分を具体化し、他の特定の特性、領域、整数、段階、動作、要素、成分および／または群の存在や付加を除外させるものではない。
そして、本明細書で「第１」および「第２」のように序数を含む用語は、一つの構成要素を他の構成要素から区別する目的で使用され、前記序数によって限定されない。例えば、本発明の権利範囲内で第１構成要素は第２構成要素とも名付けられてもよく、同様に第２構成要素は第１構成要素とも名付けられてもよい。
本明細書で（共）重合体は重合体または共重合体をいずれも含む意味であり、前記重合体は単一繰り返し単位からなる単独重合体を意味し、共重合体は２種以上の繰り返し単位を含有した複合重合体を意味する。
本明細書で、使用した高分子の分子量は製造会社の測定方法に従い、その方法は通常のＧＰＣ測定法を外れない。例えば、本明細書で、重量平均分子量は光散乱法（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）または粘度法で測定された分子量を意味する。
本発明は多様な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるため、特定の実施例を例示して下記で詳細に説明する。しかし、これは本発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではなく、前記思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないし代替物を含むものとして理解しなければならない。
本明細書でマイクロ粒子とは、粒子の断面が円形または楕円形であり、粒子の短軸／長軸の比（球形化度）が０．７～１．０の範囲であることを意味する。粒子の短軸および長軸の長さは粒子に対する光学写真を撮影し、光学写真での任意の粒子３０個～１００個の平均値を計算することによって導き出することができる。
本明細書で粒径（Ｄｎ）は、粒径による粒子個数累積分布のｎ体積％地点での粒径を意味する。すなわち、Ｄ５０は粒子の粒径を昇順に累積させた時、粒子個数累積分布の５０％地点での粒径であり、Ｄ９０は粒径による粒子個数累積分布の９０％地点での粒径であり、Ｄ１０は粒径による粒子個数累積分布の１０％地点での粒径である。
前記Ｄｎはレーザ回折法（ｌａｓｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて測定できる。具体的には、測定対象粉末を分散媒中に分散させた後、市販のレーザ回折粒度測定装置（Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９６０）に導入して粒子がレーザビームを通過するとき粒子の大きさによる回折パターン差を測定して粒度分布を算出する。測定装置における粒径による粒子個数累積分布の１０％、５０％および９０％になる地点での粒子直径を算出することによって、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０を測定できる。より具体的には、本明細書における粒径はＤ５０を意味する。
本明細書で、エマルジョンとは、油相または水相の混ざらない液体の一つ以上を微粒子状態（分散質）として他の液体（分散媒）に分散させておいた混合相を意味する。エマルジョンは分散相の粒度大きさによって、通常、マクロエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョンに分けられる。
以下、本発明をより詳細に説明する。
１．高分子マイクロ粒子の製造方法
１．高分子マイクロ粒子の製造方法
発明の一実施形態によれば、エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階；および前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階；を含む、高分子マイクロ粒子の製造方法が提供される。
前記エマルジョンとは油中水型エマルジョン（ｗａｔｅｒ－ｉｎ－ｏｉｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、水中油型エマルジョン（ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、油中油型エマルジョン（ｏｉｌ－ｉｎ－ｏｉｌ ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、または多重エマルジョンを意味する。具体的には、前記一実施形態のエマルジョンは油中水型エマルジョンを意味する。
従来の高分子マイクロ粒子は、有機溶媒相に直接粒子を添加して架橋反応を行うことにより、高分子の濃度および架橋剤の含有量に応じて粒子の形態が大きく左右され、特に高分子の濃度が低いか架橋剤の含有量が少ない場合の粒子の形態が維持されずマイクロ粒子の形成が難しいという問題があった。
そこで、本発明者らは前記一実施形態の高分子マイクロ粒子の製造方法のように、２次にわたって架橋反応を行うことにより同じ架橋剤量で架橋密度を極大化させると同時に、マイクロ粒子の機械的強度と安定性が顕著に向上することを実験によって確認して発明を完成した。
特に、２次にわたる架橋反応のうち２次架橋反応を固相で行うことで、少量の架橋剤でも球形の粒子を実現することができ、生産収率が向上することもまた実験によって確認した。
具体的には、前記生体適合性高分子とは、人体に適用される医薬の効果的な薬物送達のために、人体内に直接注入が可能な高分子を意味する。具体的には前記生体適合性高分子は、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＨＡ）、カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＣＭＣ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（スルファート）、デキストラン（スルファート）、キトサン、ポリリシン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）、コラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルキチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｈｉｔｉｎ）、フィブリン、アガロース、プルラン、ポリラクチド、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド－グリコリド共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリアンヒドリド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリエーテルエステル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｓｔｅｒ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅ）、ポリ（ブチル酸）、ポリ（バレリアン酸）、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン－ビニルアセテート重合体、アクリル置換セルロースアセテート、非－分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｓ）、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シクロデキストリン、ポリ（Ｎ－イソプロピルアミド）（ＰＮＩＰＡａｍ）、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、およびポリアクリル酸共重合体、およびこれらの誘導体で構成された群より選ばれた１種以上の高分子であり得る。
より具体的には、前記生体適合性高分子はヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＨＡ）、ゼラチンまたはヒアルロン酸およびゼラチンの混合物であり得る。
本明細書で、ヒアルロン酸はヒアルロン酸自体とヒアルロン酸塩をいずれも含む意味であり得る。そのため、ヒアルロン酸水溶液はヒアルロン酸の水溶液、ヒアルロン酸塩の水溶液、およびヒアルロン酸とヒアルロン酸塩の混合水溶液をいずれも含む概念であり得る。前記ヒアルロン酸塩はヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルト等の無機塩と、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム等の有機塩およびその混合物であり得る。
発明の一実施形態で、ヒアルロン酸の分子量は特に制限されるものではないが、多様な物性と生体適合性を実現するために５００ｇ／ｍｏｌ以上５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であることが好ましい。
本明細書で、ゼラチンは動物から由来したコラーゲンを酸またはアルカリで処理して後続して抽出して収得されるタンパク質を意味する。
発明の一実施形態で、ゼラチンの分子量は特に制限されるものではないが、多様な物性と生体適合性を実現するために１００，０００ｇ／ｍｏｌ以上５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であることが好ましい。
前記発明の一実施形態で第１架橋剤は、その例が大きく制限されるものではない。具体的には、前記第１架橋剤は、ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＥＧＤＧＥ）、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（１，６－ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリグリコールポリグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル（ｔｒｉ－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ビスエポキシプロポキシエチレン（１，２－（ｂｉｓ（２，３－ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジビニルスルホン（ｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）およびグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）からなる群より選ばれた一つを含み得る。より具体的には、前記第１架橋剤はブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）であり得る。
発明の一実施形態で、前記エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階は、前記生体適合性高分子を溶かした水溶液を疎水性溶媒に添加してエマルジョンを形成する段階；および前記エマルジョンが含まれた混合溶液に第１架橋剤を添加する段階；を含み得る。
すなわち、前記１次架橋反応は前記生体適合性高分子を含むエマルジョンに第１架橋剤を添加して行われる液相反応であり得る。
また、前記エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階で、前記第１架橋剤は前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下、４０重量部以上２５０重量部以下、または５０重量部以上２００重量部以下で含まれ得る。発明の一実施形態による高分子マイクロ粒子の製造方法は、前述したように１次架橋反応後に２次架橋反応を行うことにより、生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下で第１架橋剤を添加しても十分な機械的強度および球形化度を実現する高分子マイクロ粒子を製造できる。
第１架橋剤の含有量が生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部未満で添加される場合、架橋度が低くて粒子形成が難しく、３００重量部を超えて添加される場合、過量の未反応の架橋剤が精製されず架橋粒子に残存する技術的問題が発生し得る。
一方、発明の一実施形態によれば、前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階において、前記架橋粒子および第２架橋剤は固相で架橋反応を行うものである。
すなわち、本発明の高分子マイクロ粒子の製造方法によれば、アルカリ性有機溶媒相から固相で行われる２次架橋反応が含まれ得る。また、前記固相で行われる２次架橋反応は膨潤された高分子粒子を脱水化させてより凝集した状態で行われる２次架橋反応を意味する。発明の一実施形態のように、有機溶媒相から固相で行われる２次架橋反応が含まれる、すなわち、膨潤された高分子粒子を脱水化させてより凝集した状態で行われる２次架橋反応を含む場合、そうではない場合と比較して優れた架橋効率が実現され、高い強度を有するマイクロ粒子を得ることができる。
発明の一実施形態で、前記架橋粒子を回収することは、ふるい目の大きさが３０μｍ以上の網ふるいを用いる方式によるものである。このように１次架橋反応により形成された架橋粒子を回収した後、有機溶媒に再分散して第２架橋剤を添加することにより２次架橋反応がより凝集した固相で行われ得る。
前記発明の一実施形態で第２架橋剤は、その例が大きく制限されるものではない。具体的には、前記第２架橋剤は、ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＥＧＤＧＥ）、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（１，６－ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリグリコールポリグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル（ｔｒｉ－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ビスエポキシプロポキシエチレン（１，２－（ｂｉｓ（２，３－ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジビニルスルホン（ｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）およびグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）からなる群より選ばれた一つを含み得る。より具体的には、前記第２架橋剤はブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）であり得る。
すなわち、発明の一実施形態で前記第１架橋剤および第２架橋剤はそれぞれ独立して、ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＥＧＤＧＥ）、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル（１，６－ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、プロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリグリコールポリグリシジルエーテル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジグリセロールポリグリシジルエーテル（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、グリセロールポリグリシジルエーテル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル（ｔｒｉ－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ビスエポキシプロポキシエチレン（１，２－（ｂｉｓ（２，３－ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ソルビトールポリグリシジルエーテル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｐｏｌｙｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジビニルスルホン（ｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）およびグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）からなる群より選ばれた一つを含み得、好ましくは第１および第２架橋剤はいずれもブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ：ＢＤＤＥ）であり得る。
また、前記第２架橋剤は前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下、４０重量部以上２５０重量部以下、または５０重量部以上２００重量部以下で含まれ得る。発明の一実施形態による高分子マイクロ粒子の製造方法は、前述したように１次架橋反応後に２次架橋反応を行うことにより、前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下の第２架橋剤を添加して十分な機械的強度および球形化度を実現する高分子マイクロ粒子を製造できる。
第２架橋剤を前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部未満で添加する場合、架橋度が低くて粒子の形成が難しく、３００重量部を超えて添加する場合、過量の未反応の架橋剤が除去されず架橋粒子に残存する技術的問題が発生し得る。
一方、前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階で、前記有機溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルカプロラクタム、２－ピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、ピリジン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルスルホキシド、ガンマ－ブチロラクトン、３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、３－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、３－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、１，３－ジメチル－イミダゾリジノン、エチルアミルケトン、メチルノニルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジグライム、４－ヒドロキシ－４－メチル－２－ペンタノン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテートからなる群より選ばれた一つであり得る。
また、前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階で、前記第２架橋剤を含む有機溶媒はアルカリ性混合溶媒であり得る。すなわち、有機溶媒のエタノールにアルカリ水溶液を混合した有機溶媒相で本発明の２次架橋反応が行われ得る。前記アルカリ性溶液の例は大きく制限されないが、例えば水酸化ナトリウム水溶液等であり得る。
前記第２架橋剤を含む有機溶媒がアルカリ性混合溶媒であることによって、求核性置換反応（ＳＮ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に有利な環境を造成して架橋反応の効率を増加させることができる。
２．分子マイクロ粒子
発明の一実施形態によれば、生体適合性高分子が架橋剤を媒介として架橋した形態の高分子マトリックスを含む、高分子マイクロ粒子が提供される。
発明の一実施形態によれば、生体適合性高分子が架橋剤を媒介として架橋した形態の高分子マトリックスを含む、高分子マイクロ粒子が提供される。
本発明者らは、高分子マイクロ粒子に対する研究を行い、前述したように膨潤されたエマルジョンで１次架橋反応以後脱水凝集した固相で行われる２次の架橋反応を経ることにより、同じ架橋剤量で架橋密度を極大化させると同時に、マイクロ粒子の機械的強度と安定性が顕著に向上することを実験によって確認して発明を完成した。
特に、２次にわたる架橋反応中に２次架橋反応をより凝集した固相で行うことにより、少量の架橋剤でも球形の粒子を実現でき、生産収率が向上することもまた実験によって確認して発明を完成した。
具体的には、前記高分子マトリックスは生体適合性高分子が第１架橋剤を媒介として架橋した第１架橋領域；および生体適合性高分子が第２架橋剤を媒介として架橋した第２架橋領域；を含み得る。
前記第１架橋領域は生体適合性高分子を含むエマルジョンと第１架橋剤の１次架橋反応が行われて形成された架橋領域を意味し、前記第２架橋領域は生体適合性高分子を含むエマルジョンで第１架橋剤との１次架橋反応が行われないので、第２架橋剤と２次架橋反応が行われて形成された架橋領域および第１架橋領域と第２架橋剤が追加的な２次架橋反応により形成された架橋領域を意味する。
一方、前記高分子マイクロ粒子は蒸溜水での平均直径が１μｍ以上６５０μｍ以下、１００μｍ以上６００μｍ以下、または２００μｍ以上５５０μｍ以下、または３００μｍ以上５００μｍ以下であり得るが、高分子マイクロ粒子の平均直径が上述した範囲を満たす場合は細胞付着および培養性能に優れる。
また、前記高分子マイクロ粒子は、０．９以上１．０以下、０．９５以上１．０以下、０．９６以上０．９９以下、または０．９７以上０．９９以下の球形化度を有することができる。
前記球形化度は、高分子マイクロ粒子の光学写真を撮影し、光学写真での任意の粒子３０個～１００個の平均値を計算することによって得ることができる。
また、前記高分子マイクロ粒子は下記数式１による膨潤度が５５以下、０．１以上５５以下、０．１以上５０以下、０．２以上５０以下、０．５以上３０以下、０．８以上１８以下であり得る。
前記高分子マイクロ粒子の膨潤度が５５を超える場合、架橋密度が低く機械的強度が劣り、安定性が低下する技術的問題が発生し得る。
また、前記高分子マイクロ粒子は、粒子平均直径の５０％水準に変形されたときの平均圧縮強度が０．１ｍＮ以上、０．１ｍＮ以上１００ｍＮ以下、０．１１ｍＮ以上１００ｍＮ以下、１ｍＮ以上１００ｍＮ以下、１ｍＮ以上９０ｍＮ以下、または１ｍＮ以上６０ｍＮ以下であり得る。
前記平均圧縮強度は前記高分子マイクロ粒子ｎ個に対して、平均直径の５０％水準に変形されたときの圧縮力をｎで除した値であり得る。
例えば、本明細書で前記平均圧縮強度は前記高分子マイクロ粒子３０個に対して、平均直径の５０％水準に変形されたときの圧縮力を３０で除した値であり得る。
前記高分子マイクロ粒子の平均圧縮強度が０．１ｍＮ未満の場合、高分子マイクロ粒子の機械的強度が劣り、細胞培養能力が顕著に低下する技術的問題が発生し得る。
３．医療用組成物
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された薬学的有効物質を含む医療用組成物が提供される。前記高分子マイクロ粒子に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された薬学的有効物質を含む医療用組成物が提供される。前記高分子マイクロ粒子に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
前記薬学的有効物質は前記高分子マイクロ粒子内に含有された状態で存在し得る。
前記薬学的有効物質の例は大きく限定されず、前記一実施形態の高分子マイクロ粒子の適用用途によって、該当用途に適した有効物質を制限なく適用できる。すなわち、前記薬学的有効物質の具体的な例は限定されず、アムペタミニル（ａｍｐｅｔａｍｉｎｉｌ）、アレコリン（ａｒｅｃｏｌｉｎ）、アトロフィン（ａｔｒｏｐｈｉｎｅ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、カプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、シクロピロクスオラミン（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ ｏｌａｍｉｎｅ）、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ジクロニン（ｄｙｃｌｏｎｉｎｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、フロキセチン（ｆｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ヒドロモルヒネ（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メルプロン酸（ｍｅｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｉｄａｔｅ）、モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシブチニン（ｏｘｉｂｕｔｙｎｉｎ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ニコチン（ｎｉｃｏｔｉｎｅ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プリロカイン（ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、プロパノール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ツロブテロール（ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）等からなる群より選ばれる薬物およびＥＰＯ（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、ＧＬＰ－１（Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１）、インシュリン、ＣＳＦ（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、エストロゲン、プロゲステロンパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）等からなる群より選ばれるペプチドまたはタンパク質系の薬物等があり、薬理効果が立証されたすべての薬理物質を制限なく適用可能である。
前記薬学的有効物質の添加量もまた、大きく限定されず、適用用途と対象によって含有量を制限なく使用できる。例えば、前記有効物質は前記高分子マイクロ粒子１００重量部に対して０．０００１重量部以上１０００重量部以下で、高分子マイクロ粒子に比べて少量、過量の制限なく含まれ得る。
４．美容組成物
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された美容的有効物質を含む美容組成物が提供される。前記高分子マイクロ粒子に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された美容的有効物質を含む美容組成物が提供される。前記高分子マイクロ粒子に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
前記美容的有効物質は前記高分子マイクロ粒子内に含有された状態で存在できる。
前記美容的有効物質の例は大きく限定されず、前記一実施形態の高分子マイクロ粒子の適用用途によって、該当用途に適した有効物質を制限なく適用できる。すなわち、前記美容的有効物質の具体的な例は限定されず、天然抽出物、タンパク質、ビタミン、酵素、抗酸化剤等があり、美容効果が立証されたすべての物質が制限なく適用可能である。
前記美容的有効物質の添加量もまた、大きく限定されず、適用用途と対象によって含有量を制限なく使用できる。例えば、前記美容的有効物質は前記高分子マイクロ粒子１００重量部に対して０．０００１重量部以上１０００重量部以下で、高分子マイクロ粒子に比べて少量、過量の制限なく含まれ得る。
５．医療用品
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の医療用組成物を含む医療用品が提供される。前記医療用組成物に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
本発明のまた他の実施形態によれば、前記他の実施形態の医療用組成物を含む医療用品が提供される。前記医療用組成物に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
前記医療用品の例は大きく限定されないが、本発明の特性を実現するためには体内に挿入されて使用されたりあるいは長期間強度が維持されたりしなければならない場合に適し、例えば、体内プロテーゼ、体内埋め込み型薬物送達体、経皮パッチ、創傷治療剤等が挙げられる。
６．美容用品
本発明のまた他の実施形態によれば、本発明は前記他の実施形態の美容組成物を含む美容用品が提供される。前記美容組成物に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
本発明のまた他の実施形態によれば、本発明は前記他の実施形態の美容組成物を含む美容用品が提供される。前記美容組成物に関する内容は前記他の実施形態で上述したすべての内容を含み得る。
前記美容用品の例は大きく限定されないが、本発明の特性を実現するためには例えば、美容クリーム、ローション、ヘアジェル、パック等が挙げられる。
前記美容パックの構造は大きく限定されるものではないが、例えば、支持体、および前記支持体上に形成され、前記他の実施形態の高分子マイクロ粒子を含む美容的有効物質送達層を含み得る。前記支持体の例としては織布、不織布、シリコン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、金属網紗、ポリエステル等が挙げられる。
本発明によれば、本発明は高い架橋効率および生産収率と同時に、優れた機械的強度および安定性を実現できる高分子マイクロ粒子の製造方法、およびそれを用いた高分子マイクロ粒子を提供できる。
発明を下記の実施例でより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容は下記の実施例によって限定されない。
実施例１：高分子マイクロ粒子の製造
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加し、常温で５日間架橋反応させた後、アセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄して架橋粒子を製造した。この時、ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造した架橋粒子を回収した。
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加し、常温で５日間架橋反応させた後、アセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄して架橋粒子を製造した。この時、ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造した架橋粒子を回収した。
エタノール３１．５６ｇと０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液９．８８ｇの混合液に１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）１．１ｇ（１ｍｌ）が添加された溶液を製造し、この溶液に前記架橋粒子を添加して常温で３日間架橋反応させて高分子マイクロ粒子を製造した。製造された粒子をエタノールと蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造した架橋粒子を回収した。回収された架橋粒子をふるい目の大きさが３００μｍの網ふるいにかけて残った架橋粒子を分析した。
実施例２：高分子マイクロ粒子の製造
ヒアルロン酸塩を添加せずゼラチンのみを１ｇ添加したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で高分子マイクロ粒子を製造した。
ヒアルロン酸塩を添加せずゼラチンのみを１ｇ添加したことを除いては、前記実施例１と同様の方法で高分子マイクロ粒子を製造した。
比較例１：高分子マイクロ粒子の製造
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。
その後、前記混合液に架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で３日間架橋反応させ、高分子マイクロ粒子を製造した。製造された粒子をアセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造された架橋粒子を回収した。回収された架橋粒子をふるい目の大きさが３００μｍの網ふるいにかけて残った架橋粒子を分析した。
比較例２：高分子マイクロ粒子の製造
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。製造された粒子をアセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造された架橋粒子を回収した。
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。製造された粒子をアセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造された架橋粒子を回収した。
エタノール３１．５６ｇと０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液９．８８ｇの混合液に前記架橋粒子を添加し、常温で３日間架橋反応させて高分子マイクロ粒子を製造した。製造された粒子をエタノールと蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを使用して製造された架橋粒子を回収した。回収された架橋粒子をふるい目の大きさが３００μｍの網ふるいにかけて残った架橋粒子を分析した。
比較例３：高分子マイクロ粒子の製造
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。製造された粒子をアセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造された架橋粒子を回収した。回収された架橋粒子をふるい目の大きさが３００μｍの網ふるいにかけて残った架橋粒子を分析した。
ヒアルロン酸塩（重量平均分子量：５００ｋＤａ、製造会社：ＳＫバイオランド）０．１５ｇおよびゼラチン（ゲル強度：３００ｇ Ｂｌｏｏｍ、製造会社：Ｓｉｇｍａ、製品名：Ｇ２５００）１ｇをそれぞれ蒸溜水に３ｗｔ．％、２０ｗｔ．％で溶かして製造した後、この二つの溶液を１：１体積比で混合する。この混合溶液（１１．１５ｇ）を液体パラフィン溶液（４０ｇ）と混合して油中水型（Ｗ／Ｏ）マイクロエマルジョンを含む混合液を製造した。その後、前記混合液５１．１５ｇに架橋剤として１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－Ｂｕｔａｎｄｉｏｌ ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒ，ＢＤＤＥ）を１．１ｇ（１ｍｌ）添加して常温で５日間架橋反応させた。製造された粒子をアセトン、ジクロロメタン、蒸溜水の順に洗浄した後ふるい目の大きさが４５μｍの網ふるいを用いて製造された架橋粒子を回収した。回収された架橋粒子をふるい目の大きさが３００μｍの網ふるいにかけて残った架橋粒子を分析した。
実験例：高分子マイクロ粒子の物性測定
前記実施例および比較例で製造された高分子マイクロ粒子について次のような方法で高分子マイクロ粒子の膨潤度、球形化度、強度、細胞培養適合性、および安定性を評価した。
前記実施例および比較例で製造された高分子マイクロ粒子について次のような方法で高分子マイクロ粒子の膨潤度、球形化度、強度、細胞培養適合性、および安定性を評価した。
１．平均直径および膨潤度
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子の平均直径を測定し、これに基づいて膨潤度を計算した。
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子の平均直径を測定し、これに基づいて膨潤度を計算した。
本発明による粒子の膨潤度は下記数式１により計算した。
この時、膨潤度値が０に近いほど膨潤が起きないことを意味し、その値が大きくなるほど膨潤されて粒子が大きくなることを意味する。
蒸溜水での平均直径はレーザ粒度分析機（Ｈｏｒｉｂａ，Ｐａｒｔｉｃａ ＬＡ－９６０）装備を用いて測定し、乾燥されたマイクロ粒子のＳＥＭ（Ｈｉｔａｃｈ，Ｓ－４８００）写真での任意の３０個の粒子の直径から乾燥後平均直径を計算した。
２．球形化度
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子の光学（Ｏｌｙｍｐｕｓ，ＢＸ５３）写真を撮影し、それに基づいて球形化度を計算した。
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子の光学（Ｏｌｙｍｐｕｓ，ＢＸ５３）写真を撮影し、それに基づいて球形化度を計算した。
本発明による球形化度は光学写真での任意の３０個の粒子の最も長い直径対最も短い直径の比率（アスペクト比）の平均値で計算した。
この時、球形化度値が１に近いほど球形に近いことを意味する。
この時、球形化度値が１に近いほど球形に近いことを意味する。
３．強度
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子に対して、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）装備を用いて、マイクロ粒子の強度を測定した。５Ｎ ロードセル（ｌｏａｄ ｃｅｌｌ）が取り付けられた装備のフラットシリンダープローブ（ｆｌａｔ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ）の下の領域に蒸溜水で膨潤されたマイクロ粒子３０個を単層に載せた。初期トリガー力（ｔｒｉｇｇｅｒ ｆｏｒｃｅ）は１ｍＮに設定し、１ｍｍ／ｓ速度で粒子を圧縮した。粒子平均直径が本来の直径の５０％水準に変形されたときの力を圧縮力とした。
前記実施例および比較例の高分子マイクロ粒子に対して、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）装備を用いて、マイクロ粒子の強度を測定した。５Ｎ ロードセル（ｌｏａｄ ｃｅｌｌ）が取り付けられた装備のフラットシリンダープローブ（ｆｌａｔ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｐｒｏｂｅ）の下の領域に蒸溜水で膨潤されたマイクロ粒子３０個を単層に載せた。初期トリガー力（ｔｒｉｇｇｅｒ ｆｏｒｃｅ）は１ｍＮに設定し、１ｍｍ／ｓ速度で粒子を圧縮した。粒子平均直径が本来の直径の５０％水準に変形されたときの力を圧縮力とした。
平均圧縮強度は前記圧縮力を測定対象のマイクロ粒子の個数である３０で除算した値である。
４．細胞培養適合性
６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に細胞培養液を埋め、高分子マイクロ粒子と細胞を入れてプレートロッキング（ｐｌａｔｅ－ｒｏｃｋｉｎｇ）方式で細胞を培養した。この時、培養液の温度は３７℃を維持し、３日間培養して高分子マイクロ粒子で培養された細胞数を確認した。
６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）に細胞培養液を埋め、高分子マイクロ粒子と細胞を入れてプレートロッキング（ｐｌａｔｅ－ｒｏｃｋｉｎｇ）方式で細胞を培養した。この時、培養液の温度は３７℃を維持し、３日間培養して高分子マイクロ粒子で培養された細胞数を確認した。
この時、細胞培養適合性は以下の基準により評価した。
適合：投入された細胞数に対して培養された細胞数が１５０％以上の場合
不適合：投入された細胞数に対して培養された細胞数が１５０％未満の場合
適合：投入された細胞数に対して培養された細胞数が１５０％以上の場合
不適合：投入された細胞数に対して培養された細胞数が１５０％未満の場合
５．安定性
高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）を用いることによりリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）溶液に含まれた高分子マイクロ粒子の滅菌処理時安定性および長期培養による粒子安定性を以下の基準により評価した。
適合：高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）利用前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％以下の場合
不適合：高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）利用前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％超の場合
高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）を用いることによりリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）溶液に含まれた高分子マイクロ粒子の滅菌処理時安定性および長期培養による粒子安定性を以下の基準により評価した。
適合：高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）利用前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％以下の場合
不適合：高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）利用前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％超の場合
前記表１に示すように、１次架橋後に粒子を回収して２次架橋させる段階を含む本願の製造方法によって製造された実施例の高分子マイクロ粒子は、先に投入された細胞数に対して培養された細胞数が１５０％以上で細胞培養に適するだけでなく、高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）処理前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％以下で示され、滅菌処理および長期培養に適することを確認することができた。
のみならず、実施例の高分子マイクロ粒子は、球形化度が０．９以上で高い球形化度を示しながらも、同時に膨潤度が０．８２以上１７．１９以下で優れた架橋度を示すことを確認することができた。また、平均圧縮強度が１．１７ｍＮ以上で示されて優れた機械的物性を実現し、粒子が高い架橋密度を有することを確認することができた。
すなわち、１次架橋後に粒子を回収して２次架橋させる段階を含む本願の製造方法によって製造された実施例の高分子マイクロ粒子は細胞培養、滅菌処理および長期培養に適しながらも優れた架橋密度および機械的物性を実現することを確認した。
反面、１次架橋後に粒子を回収せず、すぐに２次架橋させた比較例１の高分子マイクロ粒子は高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）処理前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％超で示され、滅菌処理および長期培養に適しないだけでなく、膨潤度が５６．５１で示され、本願の実施例と比較して架橋度が劣ることを確認することができた。また、平均圧縮強度が０．９ｍＮで劣る機械的物性を示し、粒子が低い架橋密度を有することを確認することができた。
そして、１次架橋後に粒子を回収して２次架橋剤を添加せず脱水過程のみ経た比較例２の高分子マイクロ粒子は高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）処理前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％超で示され、滅菌処理および長期培養に適合しないだけでなく、膨潤度が１３２．４３で示され、実施例と比較して架橋度が劣ることを確認することができた。また、平均圧縮強度が０．３ｍＮで劣る機械的物性を示し、粒子が低い架橋密度を有することを確認することができた。
また、１次架橋のみを経て２次架橋段階を省略した比較例３の高分子マイクロ粒子は高温高圧方式減菌器（Ａｕｔｏｃｌａｖｅ）処理前と後の乾燥された高分子マイクロ粒子の重量減少率１０％超で示され、滅菌処理および長期培養に適合しないだけでなく、膨潤度が１２７．７９で示され、本願の実施例と比較して架橋度が劣ることを確認することができた。また、平均圧縮強度が０．２３ｍＮで、劣る機械的物性を示し、粒子が低い架橋密度を有することを確認することができた。
Claims (18)
- エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階；および
前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階；を含む、高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階で、
前記架橋粒子および第２架橋剤は固相で架橋反応を行うものである、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階は、
前記生体適合性高分子を溶かした水溶液を疎水性溶媒に添加してエマルジョンを形成する段階；および
前記エマルジョンが含まれた混合溶液に第１架橋剤を添加する段階；を含む、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記エマルジョン状態の生体適合性高分子と第１架橋剤を含む混合物を１次架橋反応させて架橋粒子を形成する段階で、
前記第１架橋剤は前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下で含まれる、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階で、
前記第２架橋剤は前記生体適合性高分子１００重量部に対して３０重量部以上３００重量部以下で含まれる、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記架橋粒子を抽出して第２架橋剤を含む有機溶媒相で２次架橋反応させる段階で、
前記第２架橋剤を含む有機溶媒はアルカリ性混合溶媒である、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。 - 前記有機溶媒はエタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルカプロラクタム、２－ピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラメチルウレア、ピリジン、ジメチルスルホン、ヘキサメチルスルホキシド、ガンマ－ブチロラクトン、３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、３－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、３－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド、１，３－ジメチル－イミダゾリジノン、エチルアミルケトン、メチルノニルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ジグライム、４－ヒドロキシ－４－メチル－２－ペンタノン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテートからなる群より選ばれた一つである、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。
- 前記第１架橋剤および前記第２架橋剤はそれぞれ独立して、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、ポリグリコールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、トリメチルプロパンポリグリシジルエーテル、ビスエポキシプロポキシエチレン、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテルおよびソルビトールポリグリシジルエーテル、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒドからなる群より選ばれた一つを含む、請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法。
- 生体適合性高分子が架橋剤を媒介として架橋した形態の高分子マトリックスを含む、高分子マイクロ粒子。
- 蒸溜水での平均直径が１μｍ以上６５０μｍ以下である、請求項９に記載の高分子マイクロ粒子。
- 下記数式１による膨潤度が５５以下である、請求項９に記載の高分子マイクロ粒子：
- 粒子平均直径の５０％水準に変形されたときの平均圧縮強度が０．１ｍＮ以上である、請求項９に記載の高分子マイクロ粒子。
- 前記高分子マトリックスは生体適合性高分子が第１架橋剤を媒介として架橋した第１架橋領域；および
生体適合性高分子が第２架橋剤を媒介として架橋した第２架橋領域；を含む、請求項９に記載の高分子マイクロ粒子。 - 前記高分子マイクロ粒子は請求項１に記載の高分子マイクロ粒子の製造方法によって製造された、請求項９に記載の高分子マイクロ粒子。
- 請求項９に記載の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された薬学的有効物質を含む、医療用組成物。
- 請求項９に記載の高分子マイクロ粒子および前記高分子マイクロ粒子内に含有された美容的有効物質を含む、美容組成物。
- 請求項１５に記載の医療用組成物を含む、医療用品。
- 請求項１６に記載の美容組成物を含む、美容用品。
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