JP2022539011A - 温熱インプラントおよびインプラントを加熱する方法およびシステム - Google Patents

Abstract

ヒトまたは動物の体の組織３０の温熱治療に使用される温熱インプラント２０が提供される。インプラントは、少なくとも一片の大バルクハウゼンジャンプ材料（ＬＢＪ）を含み、周囲組織を加熱するためにインプラントに磁場を印加してもよい。インプラントはまた、その後の手術のために身体内の組織部位をマーキングするように展開されてもよく、それにより、インプラントの位置特定および周囲領域の治療のための複合システムが提供される。このシステムは、双安定スイッチングのためにスイッチングフィールドより低くインプラントを励起するための手持ち式プローブを含み、インプラントが検出され局在化されることを可能にするサブ－双安定モードで高調波応答が生成されることを可能にする。

Description

本発明は、概して、組織の温熱治療の分野に関し、より詳細には、温熱インプラントを用いた腫瘍の治療に関する。

固形癌腫瘍の従来の治療は、外科的切除である。しかしながら、より小さな腫瘍、例えば２０ｍｍ未満および特に１０ｍｍ未満については、全身麻酔下での完全な外科的処置の外傷を避けることが望ましく、より高齢のまたは虚弱な患者についてはさらにそうである。組織が凍結される冷凍アブレーション、および組織が加熱される温熱療法を含む、外科的切除の多くの代替案が検討されてきた。

２つのタイプの温熱、すなわち、細胞が物理的に切除され破壊されるのに充分に組織が加熱される切除温熱療法、および、組織の温度が４２～４５℃の範囲のレベルまで上昇されてこの点で細胞を直接死滅させるかまたは腫瘍細胞を認識して死滅させる免疫系の能力を増強する様々な細胞プロセスが活性化される、より穏やかな形態の温熱療法が当技術分野で知られている。このより穏やかな温熱療法はまた、化学療法、放射線療法および免疫療法などの他の治療を併用した場合にその有効性を高めるので、「アジュバント（adjuvant）」温熱療法と呼ばれることもある。両方のアプローチを用いて癌を治療することができる。

温熱療法で治療される腫瘍としては、乳房、肺、肝臓、腎臓、黒色腫、および他の固形腫瘍タイプが挙げられる。温熱療法が成功するために、熱は、好ましくは、制御された方法で腫瘍に局所的に提供され、周囲の非癌性組織の加熱は最小限に抑えられる。

温熱療法に使用されるインプラントはまた、組織内への供給に便宜である必要がある。典型的には、そのようなインプラントは、患者への外傷を低減するために、細いゲージ針、例えば１８ｇ～１４ｇを通して配置可能である。理想的には、そのようなインプラントは、目立たないようにし、移植中の外傷を最小限にし、かつ治療される組織を取り囲む非疾患組織の望ましくない加熱を最小限にするために、配置前の長さが１０ｍｍ未満、好ましくは６ｍｍ未満の長さである。温熱インプラントは、生検または他の外科的処置中に、身体の関心部位、例えば癌病変またはリンパ節に配置され得る。インプラントは、超音波またはＸ線／マンモグラフィなどの結像ガイダンスの下で配置される。インプラントはまた、その機能に影響を及ぼすことなく安全に移植されるように堅牢であるべきである。

癌患者、特に乳癌患者の増大する割合は、手術または腫瘍の除去の前に化学療法（または他の全身療法）で治療され、これは「ネオアジュバント（neo-adjuvant）」療法と称される。この目的は、手術前に腫瘍を縮小し、それにより侵襲性を減らすことである。場合によっては、これは、乳房切除術で乳房全体を除去する代わりに、乳房の一部分のみが除去される乳房保存手術を可能にする。典型的には、ネオアジュバント療法の前にマーカーが腫瘍またはリンパ節に配置され、腫瘍がネオアジュバント療法によって完全に除去された場合であっても腫瘍部位が見出される。腫瘍が、温熱療法が適切である充分に小さいサイズに縮小した場合、温熱療法で治療するために、さらなる温熱療法インプラントを腫瘍またはリンパ節に配置する必要がある。ほとんどの腫瘍は、診断時に２０ｍｍ未満であり、多くの腫瘍は、スクリーニングによって診断された場合に１０ｍｍ未満のサイズである。さらに、ネオアジュバント化学療法の経過後、腫瘍は、わずか数ミリメートルのサイズに縮小している可能性がある。癌は局所リンパ節に広がる可能性があり、これらもインプラント温熱療法から恩恵を受ける可能性がある。リンパ節は、典型的には１０ｍｍ未満のサイズであり、多くは６ｍｍ未満のサイズである。それらを効果的に治療するために、周囲の健康な組織への損傷を最小限に抑えながら、疾患領域に治療を集中する必要がある。したがって、リンパ節を治療するための温熱インプラントがリンパ節内に適合可能であることが望ましい。

磁性ナノ粒子温熱療法が、当技術分野において知られている（例えば、非特許文献１を参照）。しかしながら、効果的な温熱療法に必要とされる酸化鉄ナノ粒子の濃度は高く、これは、磁性ナノ粒子温熱療法が使用される臨床用途を制限する。

磁場を用いて金属シードに渦電流または磁気ヒステリシス加熱を誘導する磁気シード温熱療法もまた、当該技術で知られている（例えば、特許文献１を参照）。シードは、好ましくは、部分的に消磁係数を低減して加熱応答を増大させるために、また針を通した体内への導入を容易にするために、細長いアスペクト比を有する。これらのシステムの欠点は、細長いアスペクト比（例えば、長さ：直径の比が少なくとも１０であり、しばしば２０以上である）が、応答を最大にするために、磁場に対するシード配向が既知でなければならないことを意味することである。特許文献１は、針の向きが正確に知られていない場合またはコイルの位置を適切に見出せない場合、それぞれが互いに直角に設定された３つのコイルを使用するコイル配置を提供する必要があり得ることに留意する。コイルは、標準時分割電源によって反復シーケンスで１つずつ通電される。これは、シードの向きに応じて、シードが、電源の各サイクルの３分の１の間だけ完全な磁界強度にさらされることを意味する。配向対磁場は、最適な結果のために制御される必要がある。この配置は、コイルにかなりの複雑さを加える。

同様に、ガラスコーティングされたマイクロワイヤは、その磁化曲線における大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）による磁気損失を介して加熱することで、当該技術において知られている（例えば、非特許文献２を参照）。ガラスコーティングされたマイクロワイヤは、非常に小さいサイズ（典型的には直径１０～５０μｍ)のために少量の熱しか生成せず、したがって、臨床的に有用な加熱を生成するために多くが一緒に使用される必要がある。加熱はまた、磁場軸に対する配向に依存する。

磁化曲線にＬＢＪを有する鉄またはコバルトベースのマイクロワイヤはまた、高熱療法のためではないが、磁気マーカーとして使用するために当該技術において知られている。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７を参照。少なくとも２００以上の長さ対直径の比が、そのようなＬＢＪワイヤのスイッチングまたは磁化反転挙動特性の効果的な生成に必要とされる。製造可能な典型的なワイヤ直径（３０μｍ～１２５μｍの範囲）でこの比を達成するために、先行技術はさらに、１０ｍｍ超、より典型的には２５ｍｍ超の長さを有するワイヤが必要であることを教示している。したがって、これらのマーカーのいずれも、小さい腫瘍またはリンパ節を標識するのに適していない。

従来技術の手法の重大な問題は、加熱効果を最大にするためにインプラントを磁場と位置合わせする必要があることであることは明らかである。インプラントを励起する磁場の方向に対するインプラントの向きにかかわらず、実質的に均一な加熱出力を提供することができる一方で、以下を含むインプラントの全ての要件を満たす温熱療法のためのインプラントを提供することが所望である：小さいサイズ（＜１０ｍｍ長）のマーカー；小さい針（例えば１６ｇ～１８ｇ）を介して供給できること；および、移植および外科的除去のための頑丈さ。

本出願人の同時係属中の、特許文献８からの優先権を主張する公開された特許文献９は、その内容が参照により本明細書に組み込まれ、少なくとも１つの大バルクハウゼンジャンプ物質（ＬＢＪ）を含む移植可能な磁気マーカーを使用する検出システムおよび方法を記載している。マーカーは、その後の手術のために身体内の組織部位を標識するために配置され、磁気検出システムは、マーカーの双安定スイッチングのためにスイッチングフィールドの下でマーカーを励起するための手持ち式プローブを含み、それによって、非双安定モードで高調波応答が生成されることを可能にし、マーカーが検出および位置特定されることを可能にする。移植されたマーカーは、ＬＢＪ材料の双安定スイッチングを開始するのに必要な臨界長よりも短くてもよい。

欧州特許第０３３３３８１号明細書 米国特許第４６６０２５号明細書 欧州特許第０９６１３０１号明細書 欧州特許第０７１０９２３号明細書 特開２００３－３０８５７６号公報 米国特許第６２３００３８号明細書 欧州特許第１２５８５３８号明細書 独国特許出願第１８０１２２４．５号明細書 欧州特許出願公開第３５１８０６８号明細書

Ｄｕｔｚ Ｓ ａｎｄ Ｈｅｒｇｔ Ｒ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｈｅａｔｉｎｇ ａｎｄ ｈｅａｔ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｎ ａ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ： ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ， ｒｅａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｌｉｍｉｔｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｆｏｒ ｔｕｍｏｕｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｉｎｔ Ｊ Ｈ ｙｐｅｒｔｈｅｒ ２０１３；２９：７９０－８００ "Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｏｆｔ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ"： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ２５２． ＩＳＢＮ ９７８－３－３１９－４９７０５－１

本発明の目的は、上述の欠点を克服するか、または少なくとも軽減する、改良された温熱インプラントを提供することである。

本発明の第１の態様によれば、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも一片の磁性材料を含む温熱インプラントが提供され、このインプラントは、印加される磁場の軸（Ｘ）に対するインプラントの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される。

好ましくは、インプラントは、異なる平面に配置された複数の部分の磁性材料を含み、この部分は、インプラントを通る任意の軸から最大で６０°、より好ましくは最大で５５°である磁性材料の部分のうちの少なくとも１つが常に存在するように構成される。

好ましくは、インプラントは、インプラントを通る任意の軸から常に最大で６０°、より好ましくは最大で５５°である磁性材料の少なくとも一部を提供し、それによって印加される磁場軸（Ｘ）から最大で６０°、より好ましくは最大で５５°である部分を提供するように構成される。

本発明の第２の態様によれば、ヒトまたは動物の体内の組織の温熱治療に使用するための本発明の第１の態様による温熱インプラントが提供される。

好ましくは、インプラントは、体内に埋め込まれる材料の量を最小限に抑えるために、２ｍｇ未満、およびより好ましくは１ｍｇ未満のＬＢＪ材料を含む。材料は、ワイヤの形態で提供されてもよい。そのような材料の例としては、鉄、コバルト、およびニッケルに富むガラスコーティングされた非晶質マイクロワイヤ、鉄－ケイ素－ホウ素ベースの非晶質マイクロワイヤ、鉄またはコバルトベースの非晶質マイクロワイヤ、および／またはバルク金属ガラスワイヤが挙げられるが、これらに限定されず、ＬＢＪ応答が励起され得る任意の材料が適切であり得る。ワイヤは、中空管内に被覆および／または提供されてもよく、および／または、初期コンパクト構成から拡張展開構成に展開可能であってもよい。好ましくは、インプラントは、移植に伴う外傷および疼痛を最小限に抑えるために、２ｍｍ未満の内径を有する針から展開可能である。

好ましくは、インプラントは、インプラントを励起している磁場の軸に対するその配向にかかわらず、実質的に同様の大きさの加熱効果を提供する。これは、磁場およびマーカーを互いに対して特定の位置に配向する必要なく、一貫した加熱を提供するために重要である。マーカーおよび励磁磁界の相対的な向きによって加熱効果が変わると、加熱量が、容易に予測できなくなるか、または、マーカーと磁界との間の磁気的な結合が小さい「好ましくない」向きの場合に不十分となるかあるいは結合が強い場合に加熱量が強すぎることとなる。マーカーの向きは、インプラントが体内に配置されると分からないことがあり、外科的観点から、マーカーが特定の向きに配置されることを保証または確認しなければならないことは望ましくない。移植されると、患者を動かすことを除いて、組織内のマーカーの位置または向きを変更することは通常不可能であり、これは可能でないかまたは所望でない可能性がある。

好ましい実施形態では、インプラントは、印加される磁場の軸に対するインプラントの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される。

好ましい実施形態では、インプラントは、コイル状マイクロワイヤの形態で提供される。別の実施形態では、インプラントは、コイル状ワイヤの中心軸に沿ったさらなる長さのマイクロワイヤを有してもよい。別の好ましい実施形態では、インプラントは、３つの辺または４つの辺を有する四面体を含んでもよく、例えば、四面体の３つまたは４つの辺をそれぞれ形成するように配置された３つまたは４つのマイクロワイヤを含む、あるいは、インプラントは、３つの脚を有する三脚を含んでもよく、例えば、三脚の３つの脚を形成するように配置された３つのマイクロワイヤを含む。これらの構成は、磁場軸に対するインプラントの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供することが示されている。

本発明の第３の態様は、身体の組織内の温熱インプラントを加熱するための温熱システムを提供し、このシステムは：
少なくとも１つの温熱インプラントであって、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも一片の磁性材料片を含む、インプラント；
交番磁界でインプラントを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル；および
少なくとも１つの駆動コイルを通して交番磁界を駆動するように構成された磁場発生器
を備え、
インプラントの励起は、周囲組織の温熱治療を提供し、インプラントは、磁場軸に対するインプラントの配向とは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される。

好ましくは、駆動場の周波数は３０ｋＨｚ～７５０ｋＨｚであり、磁界強度は１０００Ａ／ｍ～２０，０００Ａ／ｍである。周波数および磁界は、周囲の健康な組織に対する望ましくない付随的な損傷を最小限に抑えるために選択される。周囲組織における加熱は、電界と周波数ｆＨとの積に比例し、したがって、２つのパラメータは、末梢神経刺激または他の組織損傷が経験されるレベル未満に生成物を維持するように選択される。正確な値は、組織の種類およびその場所における組織または身体の断面に依存する。

好ましくは、インプラントが直線長さのワイヤを含む場合、インプラント内のＬＢＪ材料の断片のそれぞれの長さは、それが使用されている形態の材料タイプ、例えばワイヤの臨界長さ未満であり、好ましくは、直線ワイヤの各断片の長さは、１０ｍｍ未満、より好ましくは６ｍｍ未満である。

好ましくは、インプラントが直線長さのワイヤを含む場合、各ワイヤの長さ対直径比は１００未満であり、より好ましくは、比は５０～１００の範囲である。

本発明の第４の態様は、ヒトまたは動物の体内の組織の温熱治療のための本発明の第３の態様によるシステムの使用を提供する。

本発明の第３および第４の態様は、インプラントの温度に関するフィードバックを提供するための温度センサを含むことができる。好ましくは、温度センサは、駆動コイルによって印加される磁場の強度を調整するためのコントローラと通信する。

本発明のさらなる態様は、体内のインプラントの位置を特定し加熱するための複合検出および温熱治療システムを提供し、複合システムは、以下：
少なくとも１つの移植可能マーカーであって、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも一片の磁性材料片を含む、移植可能マーカー；
交番磁界を用いてマーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイルおよび励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
少なくとも１つの駆動コイルを通して交流電流を駆動し、コイルから交番磁界を生成するように配置された磁場発生器；および
感知コイルから信号を受信し、受信した信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器であって、少なくとも１つの駆動コイルがマーカーのＬＢＪ材料の双安定スイッチング挙動を開始するために必要なスイッチングフィールド未満でマーカーを励起する、少なくとも１つの検出器；
を含み、
システムはさらに、周囲組織の加熱を提供するためにマーカーを励起するための少なくとも１つの駆動コイルをさらに備え、マーカーは、磁場軸に対するマーカーの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される。

検出のためにマーカーを励起する少なくとも１つの駆動コイルは、温熱治療のためにマーカーを励起する同じ駆動コイルであってもよいことを理解されたい。

一実施形態では、少なくとも１つの駆動コイルは、インプラントのＬＢＪ材料の双安定スイッチング挙動を開始するために必要なスイッチングフィールド未満でインプラントを励起する。ＬＢＪ材料、双安定スイッチング材料、または磁化曲線に大きな不連続変化を有する材料としても知られる大バルクハウゼンジャンプ材料は、材料の瞬間分極に対抗する磁界強度が所定の閾値、すなわちスイッチングフィールドＨ_ＳＷを超える外部磁界によって励起されると、その磁気分極の急速な反転（「双安定スイッチング」挙動）を受ける。本発明において、インプラントは、励起場が「スイッチングフィールド」の励起場を下回るときでさえ、測定可能な高調波応答を感知させる、そのＬＢＪ材料のための励起の「サブ双安定」モードを利用する。

ＬＢＪ材料はまた、それを下回ると双安定スイッチング挙動が見られない臨界長を有する。典型的には、ＬＢＪワイヤの臨界長は、２０ｍｍ～６０ｍｍのオーダーである。ＬＢＪワイヤの「臨界長」および「スイッチングフィールド」の概念は、例えば、Ｖａｚｑｕｅｚ（Ａ ｓｏｆｔ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｗｉｒｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．，Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｄ： Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓ． ２９（１９９６） ９３９－９４９）から知られている。磁化曲線に大バルクハウゼンジャンプを有するワイヤにおいて双安定スイッチング挙動を開始するために、ワイヤは「臨界長」よりも大きくなければならず、駆動磁界はスイッチングフィールドＨ_ＳＷよりも大きくなければならない。

本発明のインプラントが直線長さの材料を含む場合、これらの長さは、好ましくは急速反転に必要な臨界長さ未満で提供され、概して＜２５ｍｍ、より好ましくは＜１０ｍｍ、特に＜６ｍｍであり、かつ、２００未満、より好ましくは１００未満の長さ対直径比を有し、これは、便利な移植およびより小さい病変のマーキングのためにインプラントのサイズを縮小するために好ましい。

システムは、好ましくは、受信された高調波信号を処理し、感知コイルに対するマーカーの位置に関する少なくとも１つのインジケータ、例えば、感知コイルに対するマーカーの近接度、距離、方向、または配向の表示をユーザに提供するための出力モジュールを備える。

より好ましくは、システムは、例えば１つ以上の奇数次高調波（例えば、第３および第５）、偶数次高調波（例えば、第２、第４および第６）または両方の組合せの大きさ、あるいはこれらの高調波の互いにまたは基本周波数に対する比率のような、マーカーの高調波応答の１つ以上の態様を処理する。感知された信号を強調するために適切なフィルタを提供してもよい。

出力モジュールは、画像ディスプレイまたは音源を備えてもよい。

本発明のこの態様の一実施形態では、駆動コイルと感知コイルの両方が手持ち式プローブに設けられて、ユーザのためのシステムの設定を単純化する。

本発明のこの態様の別の実施形態では、駆動コイルと感知コイルの両方が、患者の治療領域の近くにコイルを位置決めするように動かすことができる構成可能なアームに設けられる。アームは、好ましくは、治療を容易にするために患者に輸送され得る携帯用ユニットに取り付け可能である。

本発明のさらなる態様によれば、温熱治療の方法が提供され、この方法は、ヒトまたは動物の身体の組織に温熱療法インプラントを移植する工程であって、インプラントが、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも１つの磁性材料片を含む、工程；および、インプラントを交番磁界で励起して、周囲組織に温熱治療を提供する工程であって、インプラントは、磁場軸に対するインプラントの向きとは実質的に独立した大きさの加熱を提供するように構成される、工程、を含む。

本発明の方法はさらに、インプラントの位置を検出する工程を含んでもよく、この方法は、マーカーを励起するためにインプラントに交番磁界を印加する工程であって、磁場は、マーカーのＬＢＪ材料の双安定スイッチング挙動を開始するために必要なスイッチングフィールドを下回る大きさである、工程；および、そのスイッチングフィールドを下回るインプラントの磁化の変化によって引き起こされる励起されたインプラントから受信した信号の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出する工程、を含む。

好ましくは、検出のための駆動周波数は、１ｋＨｚより高く、好ましくは１～１００ｋＨｚ、特に１０～４０ｋＨｚの範囲である。加熱のための駆動周波数は、好ましくは３０～７５０ｋＨｚ、好ましくは＞２５０ｋＨｚである。

本発明の方法は、好ましくは、インプラントの位置に関する出力を提供するために、インプラントの高調波応答の態様を測定する工程を含む。例えば、これは、１つ以上の奇数高調波、偶数高調波、または両方の組合せの振幅であってもよく、これらの高調波の相互に対する、または基本周波数に対する比である。信号の適切なフィルタリングおよび処理は、本方法によって提供される出力を向上させるために提供されてもよい。

本発明をよりよく理解するために、および本発明がどのように実行に移されるかをより明確に示すために、ほんの一例として、添付の図面が参照される。

本発明の一実施形態による磁気シード温熱治療システムのブロック図 本発明の別の実施形態による磁気シード温熱治療システムのブロック図 乳癌を治療するための本発明による磁気シード温熱治療システムの使用を示す概略図 磁場軸Ｘと平行に配置された温熱インプラントと共に示される、本発明の一実施形態による温熱インプラントの加熱を調査するための実験設定を示す概略図 図４に示されている実験設定を使用する様々なタイプのシードインプラントの加熱効果を示すグラフ シード容積によって正規化された様々なタイプのシードインプラントの加熱効果を示すグラフ 本発明の一実施形態による磁気シード温熱インプラントの磁場軸Ｘに対する様々な配向の加熱効果を示すグラフ 本発明の実施形態によるコイル状温熱インプラントのタイプを示す図 本発明の実施形態によるコイル状温熱インプラントのタイプを示す図 図８Ａおよび図８Ｂのインプラントの加熱効果を示すグラフであって、インプラントは、磁場軸Ｘに対して２つの配向で、軸方向コアを有するおよび有さないコイル状マイクロワイヤを有する、グラフ 本発明の別の実施形態による磁気シード温熱インプラントの４つの配向における加熱効果を示すグラフであって、インプラントは、長さ６ｍｍの３つの非晶質マイクロワイヤを含む３エッジ四面体を有する、グラフ 展開可能インプラントのタイプを示す図 展開可能インプラントのタイプを示す図であって、インプラントは、図１０に示される加熱効果のために使用される、図 展開可能インプラントのタイプを示す図であって、インプラントは、図１７に示される加熱効果のために使用される、図 様々なタイプの温熱インプラントの加熱対時間を示すグラフ 本発明の実施形態による温熱インプラントおよび異なる磁界強度および周波数を有する他のタイプのインプラントの加熱効果を示すグラフ 本発明による温熱治療システムと組み合わせることができる検出システムの実施形態の概略図 本発明による温熱治療システムと組み合わせることができる検出システムの実施形態のブロック図 励起場が１００Ｈｚで増加するときの、ＬＢＪワイヤと比較した通常のアモルファス金属ワイヤからの第３高調波（Ｈ３）応答を示す図 インプラント内の各マイクロワイヤの長軸とインプラントを加熱するために印加された磁場の軸との間の角度を示す、本発明によるさらなる展開可能なインプラントを示す図 本発明の別の実施形態による磁気シード温熱インプラントの４つの配向における加熱効果を示すグラフであって、インプラントは、長さ４．８ｍｍの４つの非晶質マイクロワイヤを含む４エッジ四面体を有する、グラフ

本発明は、温熱治療を必要とする組織に移植することができる温熱インプラントに関する。インプラントは、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも１つの磁性材料片を含む。本発明はまた、身体の組織内の温熱インプラントを加熱するための温熱システムを提供し、このシステムは、少なくとも１つの温熱インプラントであって、インプラントは、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも１つの磁性材料片を含む；交番磁界でインプラントを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル；および、少なくとも１つの駆動コイルを通して交番磁界を駆動するように配置された磁場発生器、を含む；インプラントの励起は、周囲組織の温熱治療を提供する。温熱療法システムは、患者への便利なアクセスのために、静的ユニットまたは携帯用ユニットに収容されてもよい。

明確にするために、「その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す磁性材料」とは、適切な幾何学的形状およびサイズまたは長さで提供され、適切な大きさおよび周波数の磁場によって駆動される場合、大バルクハウゼンジャンプとして知られるその磁化の急速な反転を生じさせることができる材料を指す。実施例または実施形態の１つで使用される任意の特定のワイヤは、充分なサイズまたは形状でなくてもよく、その磁化に迅速な反転を生じさせる適切な磁界によって駆動されなくてもよいが、「ＬＢＪ」の記述は、正しい幾何学的形状およびサイズであって適切な磁界によって駆動される場合に同じ磁性材料特性を有する材料片が、磁化において急速な反転を生じ得るような、その磁性材料特性を指す。

本発明による磁気温熱インプラントは、インプラントを励起する磁場の方向に対するインプラントの配向にかかわらず、実質的に均一な加熱出力を提供し、したがって、治療中のインプラントの効果的な加熱を確実にすることが見出された。さらに、インプラントは、展開前に小さいサイズ（＜１０ｍｍ長）で提供されてもよく、小さい針（１６～１８ｇ)を通して供給されてもよく、移植および外科的除去のために頑丈である。

添付の図面の図１および２は、本発明の２つの実施形態による温熱治療システムの基本的な構成要素を示す。本発明による温熱インプラント２０は、治療を必要とする組織の領域に挿入される。次いで、信号発生器４、増幅器６、およびＡＣ駆動磁場コイル８に接続された電源２は、インプラント２０を励起し、その加熱を引き起こすことができる。必要に応じて、図２に示すように、インプラントの温度を監視するために温度センサ１０を設けてもよく、温度フィードバックコントローラ１２が、このデータを増幅器６にフィードバックしてインプラントの温度出力を制御する。

図３は、乳癌の治療に使用するための本発明による温熱治療システムを示す。本発明によるインプラント２０は、乳房組織に位置する腫瘍３０などの、熱療法を必要とする組織領域に配置される。ベースユニット１は、駆動コイルを含むハンドピース１４に交流電流または電圧を供給するための信号発生器および増幅器を含み、ベースユニットからの電流または電圧は、ハンドピース内のコイルで磁界を駆動する。ハンドピースは、治療される組織の近傍に配置され、ハンドピース内のコイルは、温熱インプラント２０を磁化する働きをする交番磁界を生成する。インプラントにおける交番磁化は、磁気ヒステリシス損失または渦電流を介してインプラントにおいて熱を生成し、これは、細胞を直接破壊するか、または腫瘍細胞における種々の細胞プロセスを活性化し、その結果、それらは、アポトーシスを受けるか、または免疫系の腫瘍細胞を認識し、死滅させる能力を増強する。駆動コイルはさらに、地面または便利な表面上に位置する携帯用ユニットに接続されたアーム上に取り付けられてもよく、ユニットを手で保持する必要なく処置が容易になる。

診断される際の乳癌のほとんどは、直径が２０ｍｍ未満であり、特にスクリーニングプログラムによって診断される場合、多くは直径が１０ｍｍ未満である。さらに、治療を必要とするリンパ節は、典型的にはサイズが８ｍｍ未満であり、しばしば４～６ｍｍのサイズである。癌を治療する場合、疾患組織を治療するが、腫瘍の周囲の健康な組織への損傷を最小限に抑えることが重要である。したがって、温熱療法インプラントのサイズは重要な因子であり、これらの初期段階の癌については、いったん展開されると２０ｍｍ未満、より好ましくは１０ｍｍ未満の全体直径を有する小さいインプラントが好ましい（すなわち、マーカーは、この直径の球体内に実質的に適合する）。これは、ワイヤの直線片が使用される場合、これらのワイヤの長さは１０ｍｍ未満長である必要があることを意味する。しかしながら、磁化曲線においてＬＢＪを示す従来のワイヤでは、１０ｍｍがワイヤの臨界長を下回り、したがってスイッチング挙動が見られないので、これは問題を提示する。これは、ＬＢＪを有するワイヤを使用する磁気マーカーに関するいくつかの先行技術の特許において説明されており、その教示は、スイッチング挙動を見るために、ワイヤの長さの増加およびワイヤ直径に対するワイヤの長さの高い比率を明らかに促進する。例えば、米国特許第４６６０２５号明細書、欧州特許第０９６１３０１号明細書、欧州特許題０７１０９２３号明細書、特開２００３－３０８５７６号公報、米国特許第６２３００３８号明細書、および欧州特許第１２５８５３８号明細書を参照されたい。これらのいずれも、１０ｍｍ未満の長さを有するワイヤを開示せず、２００未満の長さ対直径比を開示せず、開示される典型的な値は２００～４００の範囲である。この点において、高い長さ対直径比は、スイッチングまたは磁化反転挙動の効果的な生成に必要であると考えられる。さらに、これらのマーカーに使用されるマイクロワイヤの直径の典型的な範囲（３０μｍ～１２５μむの領域）を考慮すると、ワイヤの長さを最大化することは、必要な高い長さ対直径比を達成するための主要な方法である。したがって、この先行技術は、長さが１０ｍｍ未満で長さ対直径比が２００未満のマイクロワイヤが所望のスイッチング挙動を提供しないことを教示している。

驚くべきことに、本発明者らは、長さが１０ｍｍ未満で長さ対直径比が２００未満のそのようなワイヤの断片が、サブ－双安定励起モードを使用して励起されたときに効果的な加熱をもたらすことができることを見出した。長さ対直径比は、直線ワイヤの長さをワイヤの最大断面直径で割ったものとして定義される。ワイヤが円形断面を有さない場合、例えば矩形断面の場合、直径は、断面の最長対角寸法であると見なされる。

ＬＢＪ磁性材料の直線片が使用される場合、マーカー内のこれらのワイヤ片はまた、双安定スイッチング挙動を可能にするために必要とされるＬＢＪ材料の臨界長未満、例えば、１０ｍｍ未満、および２００未満の長さ対直径比で提供されてもよい。

本発明のＬＢＪインプラントの一実施形態の「臨界長」（例えば以下の実施例１における「ｅ」)は、約４０ｍｍであり、これは、４０ｍｍより短いこの材料のワイヤが、大バルクハウゼンジャンプスイッチング挙動を示すことができないことを意味する。したがって、本発明のインプラントは、その磁化曲線においてＬＢＪを有する材料を必要とし、これはそのような材料が改良された加熱を与えるためであるのに対し、使用されるインプラント（直線長さのワイヤが使用される場合）は、臨界長を下回り、したがって、ＬＢＪスイッチング挙動が見られるには短すぎることが理解されるであろう。先行技術は、ＬＢＪワイヤが、その臨界長未満の長さで使用される場合、有用ではないことを示唆するが、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の加熱効果が、ＬＢＪワイヤ材料およびそれらが有する磁気特性を必要とするが、その機能について先行技術に記載されたＬＢＪスイッチング挙動に依存しないことを見出した。

以下の表１は、５２５ｋＨｚの周波数で５ｋＡ／ｍの印加磁場で図４に示す装置を使用して、本発明による様々なタイプのシードインプラントの加熱効果を試験した結果を示す。ＬＢＪ磁性マイクロワイヤは、様々な異なる組成、直径および長さを有する。それぞれの場合において、測定可能な加熱効果を見ることができる。ワイヤは、長さが２ｍｍ～８．４ｍｍの範囲であり、したがって、全てが温熱インプラントにおける使用に適している。ワイヤの長さ対直径比は、１４～８７の範囲である。より高い長さ対直径比を有するワイヤは、改良された加熱を与える傾向があるが、非常に低い長さ対直径比を有する場合でさえも、十分な性能を与え、例えば、長さ対直径比がそれぞれ３３．６および２８である表１の列２および１０である。このような非晶質マイクロワイヤの従来の製造プロセスは、通常、直径が３０μｍ～１２５μｍ、より通常には直径が約１００μmのワイヤをもたらす。したがって、ワイヤの長さが１０ｍｍ未満である必要がある場合、直径対長さ比は必然的に１００未満である。したがって、長さ対直径比の最適な範囲は、適切な加熱を達成するのに充分に高い、すなわち１５超であるが、ワイヤがインプラントで使用するには長すぎないように充分に低い、すなわち直径５０μｍ以下のワイヤでは２００未満であり、より好ましくは、ワイヤ直径が約１００μｍである場合、比は１００未満であり、より好ましくは５０～１００の範囲である。

本発明による温熱インプラントの加熱効果を調査し、これを他の従来技術の温熱インプラントと比較するために、様々な他の実験を行った。

本発明の実施形態による温熱療法インプラントおよび様々な他のタイプの温熱療法シードインプラントの加熱効果の調査。

図４に示す装置を用いて、本発明のインプラントを含む様々なタイプのシードインプラントの加熱効果を調べるために、磁気温熱療法実験を行った。

以下で詳述するように、インプラント用の５つの異なる種類の材料を調査した：
（ａ）フェライト系ステンレス鋼、直径０．９ｍｍ×長さ５ｍｍ；
（ｂ）銅ワイヤ、直径０．１ｍｍ×長さ５．７ｍｍ；
（ｃ）ＬＢＪを有さない非晶質高透磁率マイクロワイヤ、直径０．１ｍｍ×長さ５．５ｍｍ；
（ｄ）マンガン鉄フェライト、直径１．０ｍｍ×長さ５．３ｍｍ；
（ｅ）ＬＢＪを有する非晶質マイクロワイヤ、直径０．１ｍｍ×長さ５．９ｍｍ。

各インプラント２０を、０．２５ｍｌの水４０を含むバイアル４２に入れ、このバイアルを、インプラントを活性化するための水冷式温熱コイル８で囲み、水の温度上昇を記録する。各インプラント（ａ）～（ｅ）を2つの向きで試験した；磁場軸Ｘに平行（図４に示すように）および磁場軸に垂直。５２５ｋＨｚの周波数で５０００Ａ／ｍの磁界によってインプラントを励起する。

結果が図５に示され、シリーズ１は、インプラントが磁場に対して垂直であるときの結果を示し、シリーズ２は、インプラントが磁場に対して平行であるときの結果を示す。結果は、フェライト系ステンレス鋼から作製されたインプラント（ａ）が、磁場に対して平行である場合には有意な加熱応答を生じるが、磁場に対して垂直である場合には最小限の応答を生じることを示す。フェライトはまた、磁場に平行である場合により高い応答を生成するが、応答の大きさはかなり低減される。

同様の寸法（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）の３本のワイヤも試験した。非磁性である銅ワイヤは、いずれの方向においても加熱効果をもたらさなかった。高い透磁率を有するが、その磁化曲線においてＬＢＪを有さない非晶質マイクロワイヤは、磁界に平行であるが磁界に垂直でない場合に中程度の応答を生じた。これは、磁化曲線における磁気ヒステリシスに直接起因して、または磁性材料がインプラントにおける磁場を集中させてワイヤにおける渦電流損失の増加を引き起こす理由のいずれかによって、磁性ワイヤにおける加熱が、材料の磁気特性によって増強されることを示唆する。対照的に、非磁性であるが高導電性である銅ワイヤでは加熱がない。高い透磁率およびその磁化曲線（ｅ）においてＬＢＪを有する非晶質マイクロワイヤは、磁界に平行であり磁界に垂直でない場合に強い加熱応答を生じた。これは、ワイヤ中のＬＢＪの存在が、改良された熱発生のために重要であることを示す。

図５で得られたデータは、インプラントの単位体積当たりの加熱効果を示すために、インプラントの体積によって正規化された（すなわち、温度上昇をインプラントの体積で割った）。結果を図６に示す。これは、フェライト系ステンレス鋼（ａ）と比較して、高透磁率インプラント（ｃ）が加熱を１０倍改良するのに対して、本発明のＬＢＪインプラント（ｅ）は加熱を４０倍改良することを示し、インプラントによって提供される加熱効果を増加させるための磁化曲線におけるＬＢＪの重要性をさらに実証する。増加した加熱効果は、ワイヤにおける増加したヒステリシス損失に起因して、あるいは、ワイヤの磁化が磁場をより強くワイヤにまたは別の機構を介して集中させるためであり得る。

インプラントの加熱効果における、本発明の実施形態による温熱インプラントの磁場軸に対する配向の効果の調査。

本発明による温熱インプラントの磁場軸に対する配向の効果を、図４に示す実験設定を用いて調査した。

図７は、磁場軸Ｘに対して様々な向きのＬＢＪ（ｅ）を有する非晶質マイクロワイヤからの加熱効果を示す。最大効果は磁場に平行に得られ、インプラントが磁場に対して４５°にあるときにも有意な加熱が達成され、したがって磁場軸に対するインプラントの向きにいくらかの変動があってもよいことを示す。磁場に対して７０°では、加熱は最大値の約半分に低減される。したがって、加熱効果を最大にするために、インプラントを磁場軸の７０°以内、より好ましくは４５°以内にすることが望ましい。しかしながら、実際には、これは、インプラントの配向の知識および磁場に必要とされる角度からのアクセスを必要とするため、達成することが困難であり得る。

インプラントの加熱効果における、本発明の２つの実施形態による温熱インプラントの磁場軸に対する配向の効果の調査。

ＬＢＪを有する非晶質マイクロワイヤの２つの異なる構成を調査して、本発明による温熱インプラントとしての使用に対するそれらの適合性を評価した。一方のインプラントは、図８Ａに示すようにＬＢＪを有するコイル状マイクロワイヤを含み、他方は、図８Ｂに示すように軸方向コアを貫通する非晶質ＬＢＪワイヤのさらなる部分を備えたコイル状ＬＢＪマイクロワイヤを含む。

図９は、図８Ａおよび図８Ｂに示すインプラントから得られる加熱効果を、２つの向き（磁場に対して垂直および平行）で示している。

その後コイルに形成される微細なステンレス鋼管内にマイクロワイヤを含むコイルは（図８Ａ）、驚くべきことに、コイル軸が磁場軸に対して垂直であるときに著しい加熱効果を生じ、コイルが磁場軸と位置合わせされるときに最小限の加熱を生じる。これは、ワイヤが直線状で磁場と位置合わせされるときにＬＢＪ効果が見られるので、また、直感的にはコイルがその長軸が磁場と位置合わせされるときにより強い加熱効果をもたらすと予想されるので、ＬＢＪワイヤはコイル構成において通常は使用されないため驚くべきことである。

同様のステンレス鋼細管内の非晶質ＬＢＪワイヤのさらなる軸方向片が、その軸に沿って延びるコイルに加えられると（図８Ｂ）、インプラントは、磁場軸に対して平行および垂直の両方の場合に、著しい加熱効果を生じる。したがって、軸方向コアピースを有するコイルインプラントは、磁場に対するインプラントの向きにかかわらず、実質的に同様の加熱効果を生成する。したがって、インプラントのこの構成は、温熱インプラントとしての使用に特に適している。

磁場と位置合わせした場合のコイル単独の加熱効果は小さいが、ゼロではない。この小さな効果は、密に巻かれたコイルでは、コイルを形成するワイヤが主にコイル軸に対して直角であるためである。コイル状ワイヤのより大きい部分が磁場軸の４５°の角度内にあるようにコイルのピッチを増大させることによって、この加熱効果を増大させることができる。したがって、最適なピッチにおいて、単一のコイルは、磁場に対するインプラントの向きに実質的に関係なく加熱効果を生成することができる。

コイルは、展開前および展開後にその最終構成にあってもよい。代替的に、コイルは、展開時に構成を変化させ、より大きいコイルが微細なゲージ針から展開されることを可能にしてもよい。好ましい実施形態では、コイルは、針内でほどかれて実質的に直線状であるが、展開時にコイル形状を形成する。さらなる実施形態では、コイルは、針内で半径方向または軸方向に圧縮され、展開時に拡張してより大きいサイズのマーカーを形成する。

コイルは、好ましくは１～２０ターン、より好ましくは３～１０ターンを含む。インプラント内に充分な磁性材料を提供して加熱応答を発生させるために、充分な巻数が提供されなければならない。しかしながら、巻数が多いほど、インプラントは大きくなり、製造がより複雑かつ高価になる。

インプラントの加熱効果における、本発明の別の実施形態による温熱インプラントの磁場軸に対する配向の効果の調査。

三辺を持つ四面体を有するＬＢＪ温熱インプラントの加熱効果を、図４に示す実験設定を用いて調査した。インプラントは、添付の図面の図１１Ｂに概略的に示すように、長さ６ｍｍの３つの非晶質マイクロワイヤを含む。ワイヤ６０は、四面体の３つの辺を形成するように配置される。この場合、構築を容易にするために、ワイヤは、厚さ０．３３ｍｍのＰＥＴスリーブ８０に封入される。

図１０のグラフは、４つの異なる配向における加熱効果を示す。各配向において著しい加熱があり、加熱効果が磁場軸に対するインプラントの配向とは実質的に無関係であることを示している。したがって、ＬＢＪインプラントのこの構成は、温熱インプラントとしての使用にも非常に適している。

インプラントの加熱効果における、本発明のさらに別の実施形態による温熱インプラントの磁場軸に対する配向の効果の調査。

四辺を持つ四面体を有するＬＢＪ温熱インプラントの加熱効果を、図４に示す実験設定を用いて調べたが、この実施例では、マーカーを収容するために、インプラントを１．２５ｍｌの水を含むバイアル内で加熱する。インプラントは、添付の図面の図１１Ｃに概略的に示すように、長さ４．８ｍｍの４つの非晶質マイクロワイヤ６０’を含む。ワイヤは、四面体の４つの辺を形成するように配置される。この場合、構築を容易にするために、ワイヤは、外径０．２６ｍｍおよび壁厚５０μｍのニチノールスリーブ８０’に封入される。

図１７のグラフは、４つの異なる配向における加熱効果を示す。各配向において著しい加熱があり、加熱効果が磁場軸に対するインプラントの配向とは実質的に無関係であることを示している。したがって、ＬＢＪインプラントのこの構成は、温熱インプラントとしての使用にも非常に適している。

実施例３、４および５の結果から、磁場軸に対するインプラントの向きとは実質的に独立した加熱効果（「均一な」加熱効果）を、複数の方法で達成できることが分かる。実施例３は、均一な加熱効果が、軸方向ワイヤとともにマイクロワイヤのコイルによって達成され得ることを示す。同様の効果は、より大きいピッチ角を有するコイルのみによっても生じ得る。実施例４および５は、印加磁場の任意の配向について、磁場と部分的に位置合わせされたマイクロワイヤが存在するように構成される、複数のマイクロワイヤ片を備えるインプラントを通して、均一な加熱効果を達成することができることを示す。実施例２が示すように、単一ワイヤからの加熱効果は、ワイヤ軸と印加磁場の軸との間の角度がゼロに近づくにつれて増加する、すなわち、ワイヤは、加熱効果が見られるように、磁場と少なくとも部分的に位置合わせされる必要がある。角度が４５°の場合、加熱効果は最大の約８５％であり、角度が７０°の場合、加熱効果は最大の約半分である。図７の値の内挿によって、角度が５５°であるとき、加熱効果は最大の７０％になり、角度が６０°であるとき、加熱効果は最大の６２％になる。

添付の図面の図１６は、軸Ｘを有する磁場における多数の直線状マイクロワイヤ６０ａ、６０ｂ、６０ｃを含む本発明による仮想マーカーを示す。マイクロワイヤの３つが図示されている。図１６では、ワイヤは一端で接合されるが、一般的な場合、ワイヤをこのように接合する必要はなく、ワイヤは別々であってもよい、または他の構成で接合されてもよい。ｎ個のマイクロワイヤの各々と磁場軸Ｘとの間の角度は、角度θ_１、θ_２、θ_３...θ_ｎによって与えられる。各角度は、ワイヤ軸および磁場軸の両方を含む平面内で測定される。３つ以上の直線状マイクロワイヤを含むマーカーの場合、好ましくは、マイクロワイヤのうちの少なくとも１つに対する角度θ_ｎの値は、磁場に対するマーカーの配向とは実質的に独立した加熱を確実にするために、印加される磁場軸Ｘの任意の配向に対して５５°以下である。言い換えれば、磁場軸は、好ましくは、少なくとも１つのマイクロワイヤの軸から５５°を超えない。ワイヤの任意の構成について、磁場軸がワイヤと位置合わせされることから生じ得る最大角度を計算することができる。３つの直交するマイクロワイヤがある場合、最大角度は５５°に近い。図１１Ａの３つの辺を持つ四面体マーカー（実施例４）では、最大角度は６０°より大きい。図１１Ｃの４つの辺を持つ四面体マーカーの場合、最大角度は４０～６０°である。

磁場軸Ｘが少なくとも１つのマイクロワイヤから決して５５°を超えることができないインプラント構成の選択は、少なくとも１つのマイクロワイヤがその最大加熱効果の少なくとも約７０％に寄与することを意味する。したがって、ワイヤを互いに適切に離間させることによって、加熱効果は、磁場軸Ｘに対するインプラントの向きとは実質的に無関係にすることができる。本教示は、いくつかの直線ワイヤを含む他の幾何学形状に適用され得ることが、当業者に明白であろう：好ましい構成は、インプラントを通過する空間内の任意の軸（印加磁場の軸を表す）が、１つ以上のマイクロワイヤの軸から５５°以下であるように選択されるものである。この構成は、印加磁場に対するインプラントの向きに関して加熱の均一性を改善する。この状態は、より多数のマイクロワイヤをインプラント内に有することによって、より容易に達成されるが、インプラントの製造および小さい針を通した体内での展開を単純にするために、インプラント内の直線状マイクロワイヤの最適な数は、３～６の間であることが理解されるであろう。

本発明の実施形態による温熱インプラントおよび他のタイプのインプラントの経時的な加熱効果の調査。

図１２は、様々な磁気温熱インプラント、特にフェライト系ステンレス鋼マーカー（実施例１の「ａ」）、ＬＢＪを有さない非晶質高透磁率マイクロワイヤ（実施例１の「ｃ」）、およびＰＥＴコーティングを有する非晶質ＬＢＪマイクロワイヤの３つの辺を持つ四面体（実施例４で使用され、図１１Ｂに示される）の加熱対時間を示すグラフである。加熱効果は、磁場がスイッチオフされる前に約５分間に亘って増加し続ける。

したがって、本発明は、移植に適したサイズであり、磁場の軸に対して複数の配向から加熱することができ、デバイスの効率を大幅に高めることができる、新しい温熱インプラントを提供する。

本発明の実施形態による温熱インプラントおよび異なる磁界強度および周波数を有する他のタイプのインプラントの加熱効果の調査。

図１３は、様々な磁気温熱インプラント、特にフェライト系ステンレス鋼マーカー（実施例１の「ａ」）、ＬＢＪを有する非晶質高透磁率マイクロワイヤ（実施例１の「ｅ」）、ＬＢＪマイクロワイヤの軸方向コア片を有するＬＢＪマイクロワイヤのコイルインプラントを含む図８Ｂのマーカー、およびＰＥＴコーティング８０を有する非晶質ＬＢＪマイクロワイヤ６０の３つの辺を持つ四面体（実施例４で使用され、図１１Ｂに示される）の加熱対時間を示すグラフである。

このグラフは、加熱効果が磁場強度の増加および駆動磁場の周波数の増加と共に増加することを示している。

本発明のさらに別の実施形態による、治療領域の位置特定および加熱のための複合磁気マーカーおよび温熱インプラント。

上述のインプラントは、本出願人の同時係属中の未公開の英国特許出願公開第１８０１２２４．５号明細書に記載されているように、マーカーとして二重機能できるという有意な追加の利点を有する。インプラントはまた、体内の標的部位、例えば軟組織における腫瘍または他の病変または関心部位などをマーキングするために移植することができる磁気マーカーとして作用し、その後、手持ち式プローブを使用して検出および位置特定することができる（図１４Ａ参照）。マーカーは、病変内またはその付近に配置されてもよく、あるいは複数のマーカーが、手術部位の縁または周縁、例えば、軟組織肉腫の縁をマーキングするように配置されてもよい。

このタイプのマーカーのための検出システムは、これまで認識されていなかったＬＢＪ材料のための異なる励起モードを利用する。本発明者らは、マーカーに組み込まれたＬＢＪ材料の励起の異なるモードによって、ワイヤの長さが「臨界長」を下回り、励起場が「スイッチングフィールド」を下回った場合でも、測定可能な高調波応答が生じることを見出した（図１５参照）。これは、ＬＢＪ材料の既知の双安定挙動に加えて、以前に同定されていない「サブ－双安定」挙動であった。ＬＢＪワイヤの「臨界長」および「スイッチングフィールド」の概念は、例えば、Ｖａｚｑｕｅｚ（Ａ ｓｏｆｔ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｗｉｒｅ ｆｏｒ ｓｅｎｓｏｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．， Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｄ： Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓ． ２９（１９９６）９３９－９４９）から知られている。さらに、この効果は、より高い励起周波数で大きさが増大し、３ｋＨｚよりはるかに高い周波数で動作させることができる。この実現により、病変の部位をマーキングするために移植可能な磁気マーカーを使用した従来のシステムよりも優れた特性を有する新しいタイプの検出システムを提供することが可能になる。

したがって、この検出システムは、後続の手術のために身体内の組織部位にマーキングするように展開される大バルクハウゼンジャンプ材料（ＬＢＪ）の少なくとも１つの断片を備える移植可能な磁気マーカー、および、マーカーを励起するための駆動コイルを含む磁気検出システムを採用する。システムは、駆動コイルが、マーカーの双安定スイッチングのためのスイッチングフィールド未満の交番磁界でマーカーを励起するとき、マーカーが検出および位置特定されることを可能にする高調波応答が生成されることを特徴とする。さらに、磁場はマーカーを加熱する働きをし、それによって同時に部位の温熱治療を提供する。したがって、本発明は、腫瘍の位置を検出し、同じインプラントを使用してこの位置に温熱治療を提供するための複合システムを提供する。これは、複数の外科的処置を実施して、治療部位の位置特定および温熱治療の実施のために異なるタイプのインプラントを挿入および除去するために複数の外科的処置を実施する必要がある場合に明らかに好ましい。

ＬＢＪ材料が、前記長さの材料の瞬間的な磁気分極に対抗する磁界強度が所定の閾値、スイッチングフィールドＨ_ＳＷを超える外部磁界に曝されると、その磁気分極は急速に反転する。この磁化の反転は、高調波成分に富む磁気パルスを生成する。従来、マーカーは、いわゆる「臨界長」、すなわち、磁化が、有意な高調波応答を生成するために必要とされる完全双安定遷移または「フリップ」挙動を受けることができる長さ、を上回るようにサイズ決定される。しかしながら、本出願人によって同定された「サブ－双安定」挙動は、高調波応答が、それらの臨界長を有意に下回る、および／またはスイッチングフィールドＨ_ＳＷを下回るマーカーから得られることを可能にし、これは、移植可能マーカーの局在化のための使用、並びに、温熱インプラントとしての使用に有利である。

高調波アプローチはまた、漂遊場、組織からの反磁性応答、および渦電流等の基本周波数におけるノイズ源に比較的不透過性でありながら、マーカーの検出を可能にする。

検出システムのプローブは、図１４Ｂに示されており、マーカーの磁化の変化によって引き起こされる磁場の変化を検出するように配置された１つまたは複数のセンスコイルを含み、理想的には、プローブは、マーカーが接近する方向にかかわらず同じ大きさの応答を与える。これは、プローブに対するマーカーの位置に関して一貫したフィードバックを外科医に提供するためである。

周波数発生器、例えばオシレータまたは波形ジェネレータ（ｆ_Ｄは０．５ｋＨｚ～３０ｋＨｚ）は、好ましくは、１つ以上の駆動コイル１０２を励磁する正弦交番信号を生じる。正弦波信号は、感知コイルがスプリアス高調波信号を検出しないように、駆動フィールドにおける高調波成分を最小化する。１つ以上の駆動コイルは、少なくとも一片の大バルクハウゼンジャンプ物質（ＬＢＪ）を有する磁気マーカー６を含む組織中に伸長する交番磁界を生成する。

交番磁界によりマーカーを励磁し、マーカーの磁化により、磁場中に高調波成分が生成される。マーカーの配置に依存して、高調波は、奇数次高調波（第３、第５、第７など）または偶数次高調波（第２、第４、第６など）または偶数次および奇数次高調波の両方の組合せでもよい。マーカーは、１つ以上の高調波周波数の大きさを直接測定することにより、または１つ以上の高調波の他に対するまたは基礎周波数の大きさに対する比を測定することにより、検出される。

マーカーからの応答は、１つ以上の感知コイルによって検出され、感知電圧または電流を生成する。好ましくは、感知コイルは、手持ち式プローブまたはロボットプローブ内にある。広域またはノッチフィルターを配置し、駆動周波数において感知信号の少なくとも構成要素をノイズ除去または軽減してもよく、それによって、生じた信号は、駆動周波数において最小成分を有し、かつ、信号のより高次の高調波成分、例えば、２次、３次、４次、５次または７次高調波またはこれらの組合せを有する。フィルタは、例えばキャパシタ、誘導原およびレジスタのような既知の配置を有するパッシブＬＣＲタイプフィルタ、あるいは、例えば１つ以上のオペアンプ（ｏｐ－ａｍｐ）に基づく既知の配置を有するアクティブフィルタの形態を取ってもよい。

フィルタ処理した信号を、信号の１つ以上の高調波成分を増幅し、信号をプローブからマーカーまでの距離の単位に換算する、高調波検出回路に供給してもよい。ユーザディスプレイおよび音源は、例えばマーカーの近さまたは磁性信号の強さを示す視覚および聴覚出力をユーザに提供する。システムは、マーカーの近さ、サイズ、マーカーまでの距離、方向または配向、あるいはこれらの組合せを示しうる。

駆動コイルからの駆動信号は、フィルタによって電子的にフィルタリングされて、交番磁界が主に所望の励起または駆動周波数になるように、駆動信号の任意の高調波部分を減衰させることができる。これは、高調波応答として誤って解釈されうるより高い周波数でのスプリアス応答を回避するのに役立つ。所望であれば、重畳／変調によって、または、異なる周波数が異なる時間に生成されるように信号を多重化することによって、より複雑な磁気信号を生成するために、複数の駆動周波数が追加されてもよい。

上述のように、検出システムのためのマーカーとしても機能し得る本発明の温熱インプラントは、磁化曲線における大バルクハウゼン不連続によって生成される交番磁界に対して高調波または非線形応答を与える１つまたは複数の長さの材料（「磁気マーカー材料」）を含む。そのような材料の例には、鉄、コバルト、およびニッケルに富むガラスコーティングされた非晶質マイクロワイヤ、鉄－ケイ素－ホウ素系非晶質マイクロワイヤ、鉄－コバルト系非晶質マイクロワイヤ、およびバルク金属ガラスワイヤが含まれる。

任意の所与の方向から均一である交番磁界に対する高調波応答を提供するマーカーおよび温熱インプラントの両方を提供することが好ましい。さまざまなタイプのマーカー／インプラントが、本出願人の同時係属中の未公開の英国特許出願公開第１８０１２２４．５号明細書に記載されており、ある長さの磁気マーカー材料を含み、これは、円の一部に曲げられ、一端が中心に向かって半径方向に曲げられ、次いで実質的に９０°で曲げられて円の軸に沿った部分を形成し、別のものは、３つの直交する軸ｘ、ｙおよびｚに沿って配置されたある長さの磁気マーカー材料を含んでもよく、「ジャック」の形状を形成する、あるいは、円形の定在波の形状の、すなわち均一な波形状に形成され、次いで丸く曲げられて端部を接合し、平面視で円形を形成する、ある長さの磁気マーカー材料を含んでもよい。しかしながら、インプラントは、任意の１つの特定の構成に限定されないことを理解されたい。

インプラントの磁性材料はまた、生体適合性バリア層またはシェル内に提供されてもよい。シェルはまた、インプラントが展開装置の内側にあるときの初期形状および構成から、インプラントが展開装置を離れて組織内にあるときの最終位置までのインプラントの展開を支援するように機能し得る。例えば、磁性材料を含む１つまたは複数の管またはシェルは、ニチノール合金などの生体適合性形状記憶合金を含むことができ、この合金は、展開装置を出て体温にさらされると、材料が形状遷移を行い、狭いゲージの針、例えば１４ｇ～１８ｇ内に適合することができる展開前形状から最終展開形状に再構成されるように製造される。

さらなる実施例では、磁性インプラント材料を含む１つまたは複数の管は、超塑性ニチノール合金またはバネ材料などの生体適合性の弾性変形可能材料を含み、体内で展開されると、例えば、狭いゲージの針、例えば１４ｇ～１８ｇ内に適合することができる展開前形状から最終展開形状まで材料の弾性を介して弾性的に再構成される。適切な展開装置は、針およびプランジャーを備えてもよい。使用時、画像ガイダンスの下で針が標的組織に挿入される。展開装置は、プランジャーを押し下げると、磁性インプラントが針の端部から標的組織内に展開されるように配置される。ハウジング材料はさらに、例えば、金または金のコーティングのようなより導電性の材料を使用することによって渦電流加熱を最大にするように選択されてもよい。

本発明は、温熱治療のための新規な温熱インプラントおよびシステム、並びに、治療部位の位置を検出し、その部位を温熱療法的に治療するための複合システムを提供する。温熱インプラントは、駆動コイルによって励起され、周囲組織を効果的に加熱する、少なくとも一片のＬＢＪ磁性材料を備える。マーカーは、ＬＢＪ磁性材料のコイルの形態であってもよい、または、１つまたは複数の直線状のＬＢＪ磁性材料片、または２つの組合せを含んでもよい。温熱インプラントはまた、双安定スイッチングフィールドよりも低い場で励起されてもよく、生成された高調波は、任意の方向から測定されてインプラントの位置および配向を決定し、それによってその場所を提供する。直線状のＬＢＪ磁性材料片が使用される場合、マーカー内のこれらのワイヤ片はまた、双安定スイッチング挙動を可能にするために必要とされるＬＢＪ材料の臨界長未満、例えば、１０ｍｍ未満、および２００未満の長さ対直径比で提供されてもよい。

Claims (24)

1. 磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも一片の磁性材料を含む温熱インプラントであって、前記インプラントは、印加される磁場の軸（Ｘ）に対する前記インプラントの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される、温熱インプラント。
2. 前記インプラントが、複数部分の磁性材料を含み、前記部分が、前記インプラントを通る任意の軸から最大で６０°、より好ましくは最大で５５°である前記磁性材料の部分のうちの少なくとも１つが常に存在するように配置されることを特徴とする、請求項１に記載の温熱インプラント。
3. 前記インプラントが、２ｍｇ未満のＬＢＪ材料を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の温熱インプラント。
4. 前記インプラントが、コイル状マイクロワイヤの形態で提供されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の温熱インプラント。
5. 前記コイル状マイクロワイヤが、その中心軸に沿ったさらなる長さのマイクロワイヤを備えることを特徴とする、請求項４に記載の温熱インプラント。
6. 前記インプラントが、異なる平面に配置された少なくとも３つの直線状マイクロワイヤから成り、「ｎ」個のマイクロワイヤの各々と磁場軸Ｘとの間の角度が、θ_１、θ_２、θ_３...θ_ｎであり、各角度は、前記ワイヤ軸および前記磁場軸の両方を含む平面内で測定され、前記マイクロワイヤのうちの少なくとも１つに対するθ_ｎの値が、前記磁場軸Ｘの任意の配向に対して５５°以下であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の温熱インプラント。
7. 前記インプラントが、四面体の辺の３つを形成する３つのマイクロワイヤから形成される３つの辺を有する四面体、三脚の３つの脚を形成するように配置された３つのマイクロワイヤを含む３つの脚を有する三脚、および、四面体の辺の４つを形成する４つのマイクロワイヤから形成される４つの辺を有する四面体から選択されることを特徴とする、請求項１～３および６のいずれか一項に記載の温熱インプラント。
8. 前記インプラント内の各マイクロワイヤが、当該材料について臨界長未満であり、好ましくは、前記インプラントの長さは、＜１０ｍｍ、特に＜５ｍｍであることを特徴とする、請求項６または７に記載の温熱インプラント。
9. 長さ対直径比が、２００未満であり、好ましくは１００未満であり、特に５０～１００であることを特徴とする、請求項６～８のいずれか一項に記載の温熱インプラント。
10. ヒトまたは動物の体内で組織の温熱治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の温熱インプラント。
11. 前記温熱治療が、前記インプラントに磁場発生器を適用することにより行われ、駆動場の周波数は３０ｋＨｚ～７５０ｋＨｚであり、磁界強度は１０００Ａ／ｍ～２０，０００Ａ／ｍであることを特徴とする、請求項１０に記載の温熱インプラント。
12. 身体の組織内で温熱インプラントを加熱するための温熱治療システムであって、該システムは、
    請求項１～１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの温熱インプラント；
    前記インプラントを交番磁界で励起するよう配置された少なくとも１つの駆動コイル；および
    前記少なくとも１つの駆動コイルを介して交番磁界を駆動するよう配置された磁場発生器
    を含み、
    前記インプラントの励起は、周囲組織の温熱治療を提供し、前記インプラントは、前記磁場の長手軸に対する前記インプラントの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するよう構成される
    ことを特徴とする、温熱治療システム。
13. 前記インプラントの温度にフィードバックを提供するための温度センサが提供されることを特徴とする、請求項１２に記載の温熱治療システム。
14. 前記温度センサが、前記駆動コイルによって印加される磁場の強度を調整するためのコントローラと通信することを特徴とする、請求項１３に記載の温熱治療システム。
15. ヒトまたは動物の体内の組織の温熱治療のための、請求項１２～１４のいずれか一項に記載のシステムの使用。
16. 体内のインプラントの位置を特定し加熱するための複合検出および温熱治療システムであって、前記複合システムは、
    少なくとも１つの移植可能マーカーであって、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも一片の磁性材料片を含む、移植可能マーカー；
    交番磁界を用いて前記マーカーを励起するように配置された少なくとも１つの駆動コイル、および、前記励起されたマーカーから受信した信号を検出するように配置された少なくとも１つの感知コイル；
    前記少なくとも１つの駆動コイルを通して交流電流を駆動し、前記コイルから交番磁界を生成するように配置された磁場発生器；および
    前記感知コイルから信号を受信し、受信した信号内の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出するように配置された少なくとも１つの検出器であって、前記少なくとも１つの駆動コイルが、前記マーカーの前記ＬＢＪ材料の双安定スイッチング挙動を開始するために必要なスイッチングフィールド未満で前記マーカーを励起する、少なくとも１つの検出器；
    を含み、
    前記システムはさらに、周囲組織の加熱を提供するために前記マーカーを励起するための少なくとも１つの駆動コイルをさらに備え、前記マーカーは、磁場軸に対する前記マーカーの向きとは実質的に独立した加熱の大きさを提供するように構成される
    ことを特徴とする、複合システム。
17. 検出のために前記マーカーを励起する前記少なくとも１つの駆動コイルが、温熱治療のために前記マーカーを励起するのと同じ駆動コイルであることを特徴とする、請求項１６に記載の複合システム。
18. 検出のために前記マーカーに１０～４０ｋＨｚの駆動周波数が適用され、周囲組織の加熱のために前記マーカーに３０～７５０ｋＨｚ、好ましくは２５０ｋＨｚ超のより高い周波数が適用されることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の複合システム。
19. 前記駆動コイルおよび感知コイルの両方が、手持ち式プローブに設けられることを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の複合システム。
20. 前記駆動コイルおよび感知コイルの両方が、患者の治療領域の近くに前記コイルを位置決めするように動かすことができる構成可能なアームに設けられ、好ましくは、前記アームは携帯用ユニットに取り付け可能であることを特徴とする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の複合システム。
21. 温熱治療の方法であって、
    ヒトまたは動物の身体の組織に温熱インプラントを移植する工程であって、前記インプラントが、その磁化曲線において大バルクハウゼンジャンプ（ＬＢＪ）を示す少なくとも１つの磁性材料片を含む、工程；および、前記インプラントを交番磁界で励起して、周囲組織に温熱治療を提供する工程であって、前記インプラントは、磁場の長手軸に対する前記インプラントの向きとは実質的に独立した大きさの加熱を提供するように構成される、工程
    を含むことを特徴とする、方法。
22. 前記インプラントの位置を検出する工程をさらに含み、前記方法は、
    前記マーカーを励起するために前記インプラントに交番磁界を印加する工程であって、前記磁場が、前記マーカーのＬＢＪ材料の双安定スイッチング挙動を開始するために必要なスイッチングフィールドを下回る大きさである、工程；および、前記スイッチングフィールドを下回る前記インプラントの磁化の変化によって引き起こされる励起されたインプラントから受信した信号の駆動周波数の１つまたは複数の高調波を検出する工程
    を含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
23. 前記駆動周波数が、１ｋＨｚより高く、好ましくは１～１００ｋＨｚであり、特に１０～４０ｋＨｚであることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
24. 前記インプラントの高調波応答の態様を測定し、その位置に関する出力を提供する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
    

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