JP2022538226A - セルピン産生 - Google Patents
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Abstract
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるタンパク質産生を増加させるための、フルクトース二糖又はフラクトオリゴ糖の使用。【選択図】 なし
Description
本発明は、セルピンを発現する細菌、細菌におけるセルピン産生を増加させるための方法、及びその使用に関する。
［背景技術］
グルテン関連障害は、グルテンにより誘導される全ての疾患を含む。これらの疾患としては、数ある病態生理の中でも、セリアック病、及び非セリアックグルテン過敏症が挙げられる。現在、様々なグルテン関連障害の発生率が世界中で上昇しており、セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症に関しては特に上昇している。両疾患は、グルテンの摂取によって誘導される。先天性免疫及び適応免疫はいずれもセリアック病に関与し、かつ先天性免疫は非セリアックグルテン過敏症に関与している。
グルテン関連障害は、グルテンにより誘導される全ての疾患を含む。これらの疾患としては、数ある病態生理の中でも、セリアック病、及び非セリアックグルテン過敏症が挙げられる。現在、様々なグルテン関連障害の発生率が世界中で上昇しており、セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症に関しては特に上昇している。両疾患は、グルテンの摂取によって誘導される。先天性免疫及び適応免疫はいずれもセリアック病に関与し、かつ先天性免疫は非セリアックグルテン過敏症に関与している。
生涯に及ぶグルテンフリーの食生活は、セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症患者に対する代表的な治療であるが、疾患の腸管外での症状に対してはある程度の限界を有し得る（Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｏｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ，９４（４），４７４－４７８）。低レベルでの二次汚染を回避することは困難であり、穀物の生育から製造加工までの食品生産チェーンの全体で発生する可能性があるため、厳密なグルテンフリーの食生活に従うことは非常に難しいことが示されている（Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｇｕｔ，３２（３），２６０－２６５）。更に、厳格なグルテンフリーの食生活下であっても、毎日最大３ｇのグルテンを思いがけず摂取している可能性があることが報告されている（Ａｚｉｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９（９），１４９８）。
セリアック病は、特に米国及び欧州で広がっており、被検者の約１％が抗体検査で陽性であった（Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２８（４），Ｓ５７－Ｓ６７）。セリアック病は、様々な免疫学的要因、遺伝的要因、及び環境的要因の間での複雑な相互作用から生じる複雑な疾患である（Ａｌａｅｄｉｎｉ＆Ｇｒｅｅｎ，２００５）。この疾患は、小麦グルテン、並びにライ麦タンパク質及び大麦タンパク質などの関連するその他の穀類タンパク質の消化によって誘導される。セリアック病に関連する症状には、子供の発育遅延、易怒性、及び思春期遅延、並びに不快感、下痢、潜伏便（ｏｃｃｕｌｔ ｓｔｏｏｌ）、脂肪便及び鼓腸などの多くの胃腸の症状がある（Ｄｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｓｅｄｇｈｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
非セリアックグルテン過敏症（非セリアック小麦過敏症とも呼ばれる）は、新しく出現している身体状態である。この状態は、グルテンの摂取によって誘導される腸症状及び／又は腸外症状を引き起こす臨床単位として定義され、食事からグルテン含有食品を除去することで改善される可能性がある（Ｌｕｎｄｉｎ＆Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。グリアジン（グルテンの主要な細胞毒性抗原）に加えて、グルテン及びグルテン含有穀物（小麦、ライ麦、大麦、及びそれらの誘導体）中に存在する他のタンパク質／ペプチドが症状の出現に関与し得る。非セリアックグルテン過敏症は、一般集団において０．５～１３％（平均５％）の有病率を示す、グルテン関連障害の中でも最も一般的な症候群である（Ｃａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，５（１０），３８３９－３８５３）。
セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）は、真核生物（Ｇｅｔｔｉｎｓ，２００２ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ，１０２（１２），４７５１－４８０４）及び原核生物（Ｋａｎｔｙｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，９２（１１），１６４４－１６５６）に見られるタンパク質のスーパーファミリーである。
近年では、ヒトセリンプロテアーゼ阻害剤が、グルテン関連障害において強く関与していることが示されている。エラフィンは、様々な形態のエラスターゼ及びプロテイナーゼに対し強力な阻害能を示すヒトセリンプロテアーゼ阻害剤である（Ｙｉｎｇ＆Ｓｉｍｏｎ，１９９３，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２（７），１８６６－１８７４）。エラフィンは胃腸管の上皮全体で発現し、炎症性腸疾患及びセリアック病を有する患者ではその発現及び誘導は低下している（Ｂａｒａｎｇｅｒ，Ｚａｎｉ，Ｌａｂａｓ，Ｄａｌｌｅｔ－Ｃｈｏｉｓｙ，＆Ｍｏｒｅａｕ，２０１１；Ｍｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。近年では、エラフィンはトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）の架橋活性の基質として同定されている（Ｂａｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＰｌｏＳ ｏｎｅ，６（６），ｅ２０９７６；Ｍｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４（１５８），１５８ｒａ１４４－１５８ｒａ１４４）。インビトロのデータでは、エラフィンの添加によりトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）が適度に阻害され、したがって、セリアック病における適応免疫反応に考えられ得る誘因の１つである、消化抵抗性の３３－ｍｅｒのグリアジンペプチドの脱アミド化が阻害されることが示されている（ＭｃＣａｒｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２５，７－１２）。
組換えラクトコッカスラクティス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）によって産生されたエラフィンの送達により、グルテン過敏症のマウスモデルにおいて、グルテン誘発性の病状が軽減し、腸の炎症が正常化されることが示されている（Ｇａｌｉｐｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９（５），７４８－７５６）。しかしながら、この提案された療法は、遺伝子組み換え微生物（ＧＭＯ）に基づくものであり、消費者によるＧＭＯの受容は非常に低いことから、食品用途に適さない。
より最近では、原核生物のセルピンが報告されている。インシリコ分析では、様々なビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、特にビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）種の亜種ロンガムの細菌に、セルピン様タンパク質をコードする遺伝子が存在していることが明らかになった。Ｂ．ロンガム亜種ロンガム（Ｂ．ロンガムと命名）ＮＣＣ ２７０５によりコードされたタンパク質は、ヒトセルピンの抗プロテアーゼ活性と類似する抗プロテアーゼ活性を示した（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ ２００６，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８１（２５），１７２４６－１７２５２）。
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５は、２００１年１月２９日にブダペスト条約によりパスツール研究所に寄託され、寄託番号ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８を付されている。
最近では、Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５（ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８）が、グルテン過敏症のマウスモデルにおいてグルテンにより誘発された病態生理を、セルピン産生を通して改善することができ、グルテン関連障害の解決策としての可能性を示すことが示されている（ＭｃＣａｒｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｏｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８３，ｎｏ．１９，ｅ０１３２３－１７）。
［発明の概要］
本発明者らは、驚くべきことに、ビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌の増殖培地にフルクトース二糖及びフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を添加すると、セルピンの産生を増加させることができることを見出した。
本発明者らは、驚くべきことに、ビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌の増殖培地にフルクトース二糖及びフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を添加すると、セルピンの産生を増加させることができることを見出した。
したがって、本発明の第１の態様では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるセルピン産生を増加させるための、フルクトース二糖若しくはフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、又はこれらの組み合わせの使用が提供される。
本発明の別の態様では、ビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌におけるセルピン産生を増加させる方法が提供され、当該方法は、培養培地でビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを増殖させる工程を含み、当該培養培地がフルクトース二糖若しくはフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、又はこれらの組み合わせを含むことを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、培養培地でビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを増殖させる方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌であって、当該培養培地がフルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを含むことを特徴とする、細菌が提供される。
本発明によって調製されるビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせの非存在下で増殖させた同じビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株と比較して、増加したセルピンタンパク質レベルを伴う。
本発明によると、当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを、例えば、０．０２～５重量％、好ましくは０．０５～２重量％の濃度で含む培地で培養してもよい。
例えば、Ｂ．ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８を、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを０．０２～５重量％、０．０５～２重量％、０．１～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で含む培地で培養してもよい。
一部の好ましい実施形態では、フルクトース二糖は、サッカロース、ラクツロース、又はこれらの組み合わせから選択される。一部の好ましい実施形態では、サッカロースが使用される。
一部の好ましい実施形態では、ＦＯＳは、２～１０の平均ＤＰを有する短鎖ＦＯＳである。
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
一実施形態では、組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、又は栄養補給剤である。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ、及びペットフードから選択される。
一実施形態では、組成物は、医薬組成物であり、この医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／又は添加物を含む。
本発明の別の態様によると、グルテン過敏症に関連する状態又はセリンプロテアーゼ阻害剤の活性低下を伴う状態の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又は当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
本発明の別の態様によると、グルテン関連障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又は当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
本発明の一態様によると、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、グルテン失調症、疱疹状皮膚炎、又は小麦アレルギーの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又は当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
本発明の別の態様によると、炎症性腸疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又は当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む組成物が提供される。
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、任意のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株であってもよい。一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせ、特にＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）から選択されてもよい。
一部の実施形態では、フルクトース二糖は、サッカロース、ラクツロース、又はこれらの組み合わせから選択される。一部の好ましい実施形態では、サッカロースが使用される。
一部の実施形態では、ＦＯＳは、２～１０、好ましくは２～８の範囲のＤＰを有する。
フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと組み合わせて投与したとき、フルクトース二糖及び／又はＦＯＳが、インビボでのビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるセルピン産生も増加させ得ることも理解されよう。
したがって、本発明の別の態様によると、（ｉ）ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと（ｉｉ）フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせも提供される。
本発明の別の態様によると、グルテン過敏症に関連する状態又はセリンプロテアーゼ阻害剤のレベル低下に関連する状態の治療又は予防における使用のための、（ｉ）ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと（ｉｉ）フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせも提供される。
一実施形態では、組み合わせは、Ｂ．ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８とサッカロースとの組み合わせである。
別の実施形態では、組み合わせは、Ｂ．ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８とＦＯＳ、好ましくは２～１０、好ましくは２～８の範囲のＤＰを有するＦＯＳとの組み合わせである。
本発明の別の態様によると、グルテン過敏症に関連する状態又はセリンプロテアーゼ阻害剤のレベル低下に関連する状態の治療又は予防における使用のための、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムも提供され、当該ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
本発明の別の態様によると、グルテン過敏症に関連する状態又はセリンプロテアーゼ阻害剤のレベル低下に関連する状態の治療又は予防における使用のための、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせが提供され、当該フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株Ｂ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）が使用される。
一部の実施形態では、フルクトース二糖は、サッカロース、ラクツロース、又はこれらの組み合わせから選択される。一部の好ましい実施形態では、サッカロースが使用される。
一部の実施形態では、ＦＯＳは、２～１０、好ましくは２～８の範囲のＤＰを有する。
［発明を実施するための形態］
組成物
本発明の組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、栄養組成物、又は栄養補給剤の形態であってもよい。用語「栄養補給剤」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
組成物
本発明の組成物は、食品、医療用食品、経管栄養、栄養組成物、又は栄養補給剤の形態であってもよい。用語「栄養補給剤」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
一実施形態では、食品は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、米ベースの製品、乳ベースの粉末、乳児用フォーミュラ、及びペットフードから選択される。
組成物は、医療用食品の形態であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「医療用食品」は、医学的疾患又は状態の食事管理のために特別に配合された食料製品を指す。医療用食品は、医学的管理下で投与される場合がある。医療用食品は、経口摂取又は経管栄養のためのものであってもよい。
組成物は、経管栄養の形態であってもよい。用語「経管栄養」とは、栄養を供給管によって対象の胃腸管に直接導入することを意図する製品を指す。経管栄養は、例えば、対象の鼻を通して配置された供給管（経鼻胃管、経鼻十二指腸管、及び経鼻空腸管など）、又は対象の腹部内へと直接配置された供給管（胃瘻供給管（ｇａｓｔｒｏｓｔｏｍｙ ｆｅｅｄｉｎｇ ｔｕｂｅ）、胃空腸瘻供給管（ｇａｓｔｒｏｊｅｊｕｎｏｓｔｏｍｙ ｆｅｅｄｉｎｇ ｔｕｂｅ）、又は空腸供給管（ｊｅｊｕｎｏｓｔｏｍｙ ｆｅｅｄｉｎｇ ｔｕｂｅ）など）によって投与される場合がある。
組成物は医薬組成物の形態であってもよく、医薬として許容される１種以上の好適な担体、希釈剤、及び／又は添加物を含んでもよい。
本明細書に記載の組成物のそのような好適な添加物の例は、Ａ Ｗａｄｅ及びＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ編の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）に見出すことができる。
治療用途に許容される担体又は希釈剤は、医薬分野において既知であり、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロール、及び水が挙げられる。
医薬担体、添加物又は希釈剤の選定にあたっては、意図した投与経路及び標準的な医薬業務に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体、添加物、若しくは希釈剤として、又はそれに加え、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、及び／若しくは可溶化剤を含んでもよい。
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β－ラクトースなど、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤、安定剤、染料、及び更には香味剤を組成物に含ませてもよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁剤もまた使用することができる。
栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物としては、食品業界で規格として使用されるヒト又は動物の摂取に好適なものが挙げられる。典型的な栄養学的に許容される担体、希釈剤、及び添加物は、当業者によく知られている。
組成物は、錠剤、糖衣錠、薬用キャンディ、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子、又はピルの形態とすることができる。
代替の実施形態では、組成物は、局所投与用のゲル、クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁液、又は溶液などの局所投与用組成物の形態であってもよい。
理想的な用量は、例えば、治療する対象、その健康状態、性別、年齢、又は体重、及び投与経路によって異なることは、当業者には明らかである。その結果、理想的に使用される用量は、様々であり得るが、当業者によって容易に決定することができる。
しかしながら、一般に、本発明の組成物が、１日用量当たり１０６～１０１０ｃｆｕ、及び／又は細胞１０６～１０１０個のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む場合が好ましい。本発明の組成物はまた、組成物の乾燥重量１ｇ当たり１０６～１０１１ｃｆｕ、及び／又は細胞１０６～１０１１個のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含んでもよい。
ビフィドバクテリウム・ロンガム
セルピンをコードする遺伝子及びその周辺は、Ｂ．ロンガム亜種ロンガム種内での保存性が高い。ビフィドバクテリウム・ロンガムは、任意のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株であってもよい。一部の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（森永乳業株式会社からＢＢ５３６として入手可能）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ１５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－１０３、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２３３４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８６４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８５３、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。
菌株は、下の表（表１）に示される寄託機関に寄託され、以下の寄託日及アクセッション番号を付されている：
セルピンをコードする遺伝子及びその周辺は、Ｂ．ロンガム亜種ロンガム種内での保存性が高い。ビフィドバクテリウム・ロンガムは、任意のビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株であってもよい。一部の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（森永乳業株式会社からＢＢ５３６として入手可能）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ１５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－１０３、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２３３４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８６４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８５３、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。
菌株は、下の表（表１）に示される寄託機関に寄託され、以下の寄託日及アクセッション番号を付されている：
ＣＮＣＭは、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ ｍｉｃｒｏ－ｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（パスツール研究所、２８，ｒｕｅ ｄｕ Ｄｒ Ｒｏｕｘ，Ｆ－７５７２４ Ｐａｒｉｓ Ｃｅｄｅｘ １５，Ｆｒａｎｃｅ）を指す。ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を指す。ＤＳＭは、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ．７Ｂ，Ｄ－３８１２４ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を指す。ＮＣＩＭＢは、ＮＣＩＭＢ Ｌｔｄ（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｒａｉｂｓｔｏｎｅ Ｅｓｔａｔｅ，Ｂｕｃｋｂｕｒｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）を指す。
（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ ２０１１０－２２０９，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を指す。ＤＳＭは、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ．７Ｂ，Ｄ－３８１２４ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を指す。ＮＣＩＭＢは、ＮＣＩＭＢ Ｌｔｄ（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ，Ｃｒａｉｂｓｔｏｎｅ Ｅｓｔａｔｅ，Ｂｕｃｋｂｕｒｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ ＡＢ２１ ９ＹＡ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）を指す。
株１、株２、株６、株７、株９、株１１～株１３は、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．（ａｖｅｎｕｅ Ｎｅｓｔｌｅ ５５，１８００ Ｖｅｖｅｙ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって寄託されている。その後、Ｎｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．はＳｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａに合併されているため、ブダペスト条約第２条（ｉｘ）により、Ｓｏｃｉｅｔｅ ｄｅｓ Ｐｒｏｄｕｉｔｓ Ｎｅｓｔｌｅ Ｓ．Ａ．がＮｅｓｔｅｃ Ｓ．Ａ．の権利承継者である。他の株は全て市販されている。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせから選択されてもよい。
一部の好ましい実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株Ｂ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）が使用される。
フルクトース二糖及びＦＯＳ
本発明者らは、驚くべきことに、フルクトース二糖及びフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）が、ビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌におけるセルピンの産生を増加させることができることを見出した。
本発明者らは、驚くべきことに、フルクトース二糖及びフラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）が、ビフィドバクテリウム・ロンガム種の亜種ロンガムの細菌におけるセルピンの産生を増加させることができることを見出した。
本明細書で使用される「オリゴ糖」という用語は、２～２０の範囲（両端の値を含む）の重合度（ＤＰ）を有する炭水化物を指す。
「重合度」又は「ＤＰ」は、オリゴ糖又は多糖類の鎖中の糖ユニットの総数を指す。
本明細書で使用される「フルクトース二糖」という用語は、少なくとも１つのフルクトース分子を含有する二糖を指す。
好適なフルクトース二糖の例としては、サッカロース（１つのグルコース分子と１つのフルクトース分子とから構成される）、ラクツロース（１つのガラクトースと１つのフルクトース分子とから構成される）、ツラノース（グルコースと１つのフルクトース分子とから構成される）が挙げられる。
本明細書で使用される「フラクトオリゴ糖」（ＦＯＳ）という用語は、２つ以上のフルクトース分子を含む難消化性オリゴ糖を指す。本発明のフラクトオリゴ糖は、２～２００のＤＰ、好ましくは２～１００のＤＰ、例えば２～６０のＤＰ、より好ましくは２～２０のＤＰ、又は２～１０のＤＰを有する。一部の好ましい実施形態では、ＦＯＳは短鎖ＦＯＳであり、２～１０（両端の値を含む）の範囲、好ましくは２～８（両端の値を含む）の範囲のＤＰを有する。
単量体サブユニットを基準として、好ましくはＦＯＳの糖ユニットの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも９０％がフルクトースユニットである。一部の好ましい実施形態では、ＦＯＳは、β－１，２結合によって連結されたフルクトース単量体サブユニットを、任選択的に末端グルコースサブユニットと共に含む。好ましくは、２～８（両端の値を含む）のＤＰを有する。
フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）は、そのグリコシド結合の構造により、唾液及び腸消化酵素による加水分解に大部分が抵抗する。ＦＯＳは、結腸内の有益細菌の増殖及び／又は活動を刺激することによって宿主に有益効果を与える難消化性炭水化物であるプレバイオティクスとして分類される。
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの混合物を、例えば０．０２～５重量％の濃度で含む培地で培養してもよい。例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの混合物を０．０２～５重量％、０．０５～２重量％、０．１～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で含む培地で培養してもよい。
フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの混合物を、Ｂ．バクテリウム・ロンガムの増殖を維持するのに好適な別の糖、例えば、限定するものではないがグルコース、を最大８重量％、好ましくは最大６重量％、例えば最大４重量％含む、従来の培養培地に添加してもよい。フルクトース二糖は、グルコースが存在する場合でも、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるセルピンの産生を誘導できる。好ましくは、発酵の終了時の培養培地は、０重量％～０．３重量％のグルコースなどの０．４重量％未満のグルコースを含有する。Ｂ．ロンガムの増殖に好適な従来の培養培地は、当業者に周知である。
一実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムは、フルクトース二糖又はＦＯＳを０．０５～２重量％、０．１～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で含む培地で、任意選択的にグルコースの存在下で、培養してもよい。好ましくは、発酵の終了時の培養培地は、０重量％～０．３重量％のグルコースなどの０．４重量％未満のグルコースを含有する。
一実施形態では、サッカロースは、上記の濃度で使用される。
一実施形態では、ＦＯＳは、上記の濃度で使用される。
培養粉末の製造方法
Ｂ．ロンガム種に属する株を嫌気性条件下で増殖させる。嫌気性条件下での発酵方法は周知である。当業者は、増殖させる微生物に応じて、その一般知識に基づき、発酵培地の好適な成分を特定し、発酵条件を調節することができる。発酵培地は典型的には、
酵母抽出物などの窒素源と、
糖などの炭素源と、
微生物に必要な様々な増殖因子（例えば、ミネラル、ビタミンなど）と、
水と、を含む。
Ｂ．ロンガム種に属する株を嫌気性条件下で増殖させる。嫌気性条件下での発酵方法は周知である。当業者は、増殖させる微生物に応じて、その一般知識に基づき、発酵培地の好適な成分を特定し、発酵条件を調節することができる。発酵培地は典型的には、
酵母抽出物などの窒素源と、
糖などの炭素源と、
微生物に必要な様々な増殖因子（例えば、ミネラル、ビタミンなど）と、
水と、を含む。
Ｂ．ロンガムの典型的な増殖培地の非限定例は、０．０５％のシステインを添加したＭＲＳ（Ｄｅ Ｍａｎ，Ｒｏｇｏｓａ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｅ）培地（ＭＲＳｃ）である。
発酵は、好ましくは２工程で実施され、主発酵工程の前にスターター発酵が実施される。発酵培地は、スターター発酵及び主発酵で異なっても、同一であってもよい。
この方法の第２の工程は、バイオマスの濃縮である。これはまた、例えば遠心分離又は濾過などの、当業者に既知の方法を使用して実施することもできる。濃縮後のバイオマスの総固形分は、バイオマスの総乾燥重量（すなわち、発酵培地及び調製された微生物の総量）に基づいて、好ましくは１０～３５重量％、好ましくは１４～３５重量％を構成する。
任意選択的に、濃縮は、発酵培地の残留物及び／又は発酵中に生成された化合物を除去するために、洗浄工程に先行しても又は組み合わせてもよい。例えば、洗浄は、バイオマスを濃縮し、濃縮したバイオマスをリン酸緩衝液又は同様の組成物などの緩衝液に再懸濁させ、バイオマスを再濃縮することによって行うことができる。
例えば、参照により全体が組み込まれる国際公開第２０１７／００１５９０号に記載されている方法を適用することができる。
組み合わせ
本発明の一態様によると、（ｉ）ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと（ｉｉ）フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせが提供される。
本発明の一態様によると、（ｉ）ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと（ｉｉ）フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせが提供される。
本明細書で使用するとき、用語「組み合わせ」は、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせ投与を指し、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムとフルクトース二糖及び／又はＦＯＳとは、同時に又は連続的に投与され得る。
本明細書で使用するとき、用語「同時の」又は「同時に」は、２つの剤が同時に、すなわち同じ時に投与されることを意味するために使用される。
用語「連続的な」又は「連続的に」は、２つの剤が１つずつ順に投与されることを意味するために使用され、ここで、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとは、どちらを最初に投与してもよい。
剤は、別個の製剤として、又は単一の組み合わせ製剤としての、いずれで投与されてもよい。
化合物が共配合される場合、すなわち同じ組成物又は製剤に配合される場合、それらは同時にのみ投与することができる。化合物が別個の組成物又は製剤に配合される場合、それらは、同時に又は連続して投与することができる。同じ製剤又は別個の製剤での剤の同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）投与はまた、２つの化合物の併用（ｃｏ－）投与又は複合（ｊｏｉｎｔ－）投与として記載することもできる。
一実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとは、混合物である。別の実施形態では、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと、フルクトース二糖若しくはＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとは、これら２つの剤の調製物と、任意選択的に、必要とする対象への当該調製物の同時投与又は連続投与についての指示書とを含む、キットの形態で存在する。
治療
本発明によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物は、グルテン関連障害又はセリンプロテアーゼ阻害剤の活性低下を伴う状態の治療又は予防に使用することができる。
本発明によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株、又はそれを含む組成物は、グルテン関連障害又はセリンプロテアーゼ阻害剤の活性低下を伴う状態の治療又は予防に使用することができる。
例えば、本発明によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又はそれを含む組成物は、炎症性腸疾患、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、グルテン失調症、疱疹状皮膚炎、及び小麦アレルギーの治療又は予防に使用することができる。
好ましくは、疾患は、グルテン関連障害である。グルテン関連障害は、グルテンによって誘導された疾患を包含する。用語「グルテン過敏症に関する状態」及び「グルテン関連障害」は、本明細書において互換的に使用される。グルテン関連障害としては、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、グルテン失調症、疱疹状皮膚炎、及び小麦アレルギーが挙げられる。
セリアック病
セリアック病は、最も一般的な免疫介在性障害のうちの１つである。この障害は世界中で見られ、特に米国及び欧州で顕著であり、被検者の約１％が抗体検査で陽性である。セリアック病は、様々な免疫学的要因、遺伝的要因、及び環境的要因の間での複雑な相互作用から生じる複雑な疾患である。この疾患は、小麦グルテン、並びにライ麦タンパク質及び大麦タンパク質などの関連するその他の穀類タンパク質の消化によって誘導される。セリアック病に関連する症状は、子供の発育遅延、易怒性、及び思春期遅延、並びに不快感、下痢、潜伏便、脂肪便、鼓腸などの多くの胃腸の症状である。
セリアック病は、最も一般的な免疫介在性障害のうちの１つである。この障害は世界中で見られ、特に米国及び欧州で顕著であり、被検者の約１％が抗体検査で陽性である。セリアック病は、様々な免疫学的要因、遺伝的要因、及び環境的要因の間での複雑な相互作用から生じる複雑な疾患である。この疾患は、小麦グルテン、並びにライ麦タンパク質及び大麦タンパク質などの関連するその他の穀類タンパク質の消化によって誘導される。セリアック病に関連する症状は、子供の発育遅延、易怒性、及び思春期遅延、並びに不快感、下痢、潜伏便、脂肪便、鼓腸などの多くの胃腸の症状である。
臨床的証拠では、セリアック病の病状に強く関連するクラスＩＩのヒト白血球型抗原（ＨＬＡ－ＤＱＩＩ）が、セリアック病患者の約９５％で発現していることが示されている。腸内腔において、グルテンタンパク質は部分的に消化され、タンパク質分解に耐性のある３３－ｍｅｒグルテンペプチドを形成する。小腸バリアを通過した後、それらのペプチドは、負電荷を有するトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）によって脱アミド化され（Ｓｏｌｌｉｄ，２０００，Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８（１），５３－８１）、次いでＨＬＡ－ＤＱ２．５／８の正に帯電する結合部位に結合する（Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３（７），７９７－８０１）。ＨＬＡ－ＤＱ２．５／８は、これらの特異的グルテンペプチドシグナルをヘルパーＴ細胞に示し、他の免疫細胞が、小腸において更なる損傷を引き起こす。グルテンタンパク質に対する抗体及び結合組織成分（ＴＧ２）に対する自己抗体もまた、セリアック病の進行に関連している（Ａｌａｅｄｉｎｉ ＆ Ｇｒｅｅｎ，２００５，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４２（４），２８９－２９８）。
非セリアックグルテン過敏症
非セリアックグルテン過敏症（非セリアック小麦過敏症とも呼ばれる）は、新しく出現している身体状態である。この状態は、グルテンの摂取によって誘導される腸症状及び／又は腸外症状を引き起こす臨床単位として定義され、食事からグルテン含有食品を除去することで改善される可能性がある（Ｌｕｎｄｉｎ ＆ Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。非セリアックグルテン過敏症の病因は、未だ充分に解明されていない。グルテン及びグルテン含有穀物（小麦、ライ麦、大麦、及びそれらの誘導体）中に存在する、グリアジン（グルテンの主要な細胞毒性抗原）以外のその他のタンパク質／ペプチドが、症状の出現に関与し得ることが示されている。非セリアックグルテン過敏症は、一般集団において０．５～１３％の有病率を示す、グルテン関連障害の中でも最も一般的な症候群である（Ｃａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，５（１０），３８３９－３８５）。非セリアックグルテン過敏症の診断は、他のグルテン関連障害を除外することによって行われる。
非セリアックグルテン過敏症（非セリアック小麦過敏症とも呼ばれる）は、新しく出現している身体状態である。この状態は、グルテンの摂取によって誘導される腸症状及び／又は腸外症状を引き起こす臨床単位として定義され、食事からグルテン含有食品を除去することで改善される可能性がある（Ｌｕｎｄｉｎ ＆ Ａｌａｅｄｉｎｉ，２０１２）。非セリアックグルテン過敏症の病因は、未だ充分に解明されていない。グルテン及びグルテン含有穀物（小麦、ライ麦、大麦、及びそれらの誘導体）中に存在する、グリアジン（グルテンの主要な細胞毒性抗原）以外のその他のタンパク質／ペプチドが、症状の出現に関与し得ることが示されている。非セリアックグルテン過敏症は、一般集団において０．５～１３％の有病率を示す、グルテン関連障害の中でも最も一般的な症候群である（Ｃａｔａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，５（１０），３８３９－３８５）。非セリアックグルテン過敏症の診断は、他のグルテン関連障害を除外することによって行われる。
疱疹状皮膚炎
疱疹状皮膚炎は、広範囲で対称的な分布を有し、摩擦の大きい領域で優勢であり、主に両方の肘、膝、臀部、足首に影響を及ぼし、また頭皮及び身体の他の部分にも影響を与え得る皮膚損傷が存在することを特徴とする、慢性的な自己免疫性水疱性皮膚疾患である。病変部は小胞性の痂皮に覆われ、それらが剥がれると、その領域の色素沈着、又は慢性的な激しい灼熱感、かゆみ及び水疱性発疹に発展する。
疱疹状皮膚炎は、広範囲で対称的な分布を有し、摩擦の大きい領域で優勢であり、主に両方の肘、膝、臀部、足首に影響を及ぼし、また頭皮及び身体の他の部分にも影響を与え得る皮膚損傷が存在することを特徴とする、慢性的な自己免疫性水疱性皮膚疾患である。病変部は小胞性の痂皮に覆われ、それらが剥がれると、その領域の色素沈着、又は慢性的な激しい灼熱感、かゆみ及び水疱性発疹に発展する。
発症年齢は様々である。小児期及び青年期で開始し得るが、対象の人生のあらゆる年齢で、いずれの性別でも影響を及ぼし得る。
疱疹状皮膚炎を有する人は、中程度の粘膜病変から絨毛萎縮の存在までの範囲にわたる様々な度合いの腸病変を有する。
小麦アレルギー
小麦アレルギーの胃腸症状は、セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症のものと類似しているが、小麦への曝露から症状の発症までの間隔が異なる。小麦アレルギーは、小麦を含有する食品の摂取後の発症が早く（数分から数時間）、アナフィラキシーにつながり得る。
小麦アレルギーの胃腸症状は、セリアック病及び非セリアックグルテン過敏症のものと類似しているが、小麦への曝露から症状の発症までの間隔が異なる。小麦アレルギーは、小麦を含有する食品の摂取後の発症が早く（数分から数時間）、アナフィラキシーにつながり得る。
グルテン失調症
グルテン失調症は、グルテン関連性障害である。グルテン失調症では、小脳に、すなわち歩行、発語、及び嚥下のような協調運動及び複雑な動きを制御する脳の平衡中枢に損傷が生じる。グルテン失調症は、散発性特発性失調症の中でも最も一般的な原因の１つである。この失調症は、原因不明の失調症のうちの４０％、及び全ての失調症のうちの１５％を占める。
グルテン失調症は、グルテン関連性障害である。グルテン失調症では、小脳に、すなわち歩行、発語、及び嚥下のような協調運動及び複雑な動きを制御する脳の平衡中枢に損傷が生じる。グルテン失調症は、散発性特発性失調症の中でも最も一般的な原因の１つである。この失調症は、原因不明の失調症のうちの４０％、及び全ての失調症のうちの１５％を占める。
グルテン失調症は、遺伝的に過敏症である個体においてグルテンの摂取によって誘発される免疫介在性疾患である。特発性散発性失調症を有する全ての患者の鑑別診断において考慮されるべき疾患である。治療の有効性は、失調症の発症から診断までの経過時間に依存する。対象のグルテンへの曝露の結果として生じる、小脳におけるニューロンの死は不可逆的なものである。
早期診断及びグルテンを含まない食生活による治療は、失調症を改善し、その進行を防止することができる。グルテン失調症を有する人でなんらかの胃腸症状を呈しているのは１０％未満であるが、約４０％が腸の損傷を有している。グルテン失調症の感受性マーカーとしては、抗グリアジン抗体が挙げられる。小腸及び腸外部位においてトランスグルタミナーゼ２（ＴＧ２）に対して沈着する免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）は、更に信頼性が高いことが証明されている。
投与
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム又は本明細書に記載の組成物は、好ましくは経腸的に投与される。
ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム又は本明細書に記載の組成物は、好ましくは経腸的に投与される。
経腸的投与は、経口、経胃、及び／又は経直腸投与であってよい。
一般論として、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物の投与は、例えば、経口経路又は別の経路による胃腸管への投与であってもよく、例えば、投与は経管栄養によるものであってもよい。
代替的な実施形態では、本明細書に記載の組み合わせ又は組成物の投与は、局所投与であってもよい。
対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、及び霊長類などの哺乳動物であってもよい。好ましくは、対象は、ヒトである。
本発明の好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な例によってこれより記述する。
本発明の実施では、特に指示がない限り、当業者の能力の範囲内のものである、化学、生化学、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を用いる。かかる技術は文献で説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９５ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．９，１３ ａｎｄ １６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｒｏｅ，Ｂ．，Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｊ．ａｎｄ Ｋａｈｎ，Ａ．（１９９６）ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｐｏｌａｋ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ ＭｃＧｅｅ，Ｊ．Ｏ’Ｄ．（１９９０）Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、並びに、Ｌｉｌｌｅｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｄａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｅ．（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｐａｒｔ Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。これらの一般的なテキストの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
［実施例］
実施例１－サッカロースによるＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）のセルピン誘導
Ｂ．ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）を、Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内（増殖条件－嫌気性、３７℃）で、様々な炭水化物を添加した無糖ＭＲＳ＋５ｍＭ Ｌ－システイン（ＭＲＳｃ）ベースで増殖させた。
実施例１－サッカロースによるＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）のセルピン誘導
Ｂ．ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）を、Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内（増殖条件－嫌気性、３７℃）で、様々な炭水化物を添加した無糖ＭＲＳ＋５ｍＭ Ｌ－システイン（ＭＲＳｃ）ベースで増殖させた。
ｐＨセンサ及び溶存酸素（ＤＯ）センサと併せて４８ウェルマイクロタイタープレートを使用して、Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ（ｍ２ｐ－ｌａｂｓ Ａａｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）内で株を培養した。細菌の凝集を防止するために、プレートを２４時間及び４８時間連続的に振盪した。培養物は遠心分離によって回収し、上清を除去した。ペレットを、Ｈａｌｔプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ）を添加したＰＢＳに再懸濁し、ガラスビーズを使用して溶解した。次いで、可溶性材料と不溶性材料の両方を含有する溶菌液を回収した。総タンパク質含有量を、ＰｉｅｒｃｅＢＣＡキット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用して測定し、ＥＬＩＳＡを使用してセルピンタンパク質濃度を求めた。
図１に示すように、単糖のフルクトースは、試験したその他の全ての糖と比較して、Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５セルピンタンパク質レベルを増加させることが明らかとなった。
図２に示すように、フルクトースは、Ｂ．ロンガムＮＣＣ２７０５中のセルピンを、ガラクトースよりも高いレベルに誘導することができる。しかしながら、この菌株は、フルクトースベースの条件（ｒｅｇｉｍｅ）に切り替えるのにより多くの時間を要し、増殖遅延を招く（６００ｎｍでの光学密度によって測定した培養密度を表す三角形によって示される）ことから、ガラクトースで増殖させた場合と比べると、同じレベルのセルピンタンパク質に到達するまでにより多くの時間を必要とする。
実施例２－グルコース存在下でのフルクトース二糖によるＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）のセルピン誘導
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５を、（実施例１に記載のとおり）Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内で、様々な二糖及び三糖を０．５重量％及び１重量％の濃度で添加した、無糖ＭＲＳｃのベースで培養した。４８時間の増殖後に培養物を回収し、総タンパク質レベル及びセルピンタンパク質レベルを分析した（実施例１に記載のとおり）。
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５を、（実施例１に記載のとおり）Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内で、様々な二糖及び三糖を０．５重量％及び１重量％の濃度で添加した、無糖ＭＲＳｃのベースで培養した。４８時間の増殖後に培養物を回収し、総タンパク質レベル及びセルピンタンパク質レベルを分析した（実施例１に記載のとおり）。
図３は、フルクトース二糖及び三糖が、セルピンの産生を、試験した他の二糖類よりも高いレベルまで誘導できることを示す。ラフィノース（三糖）の場合、１重量％の濃度と比較して、０．５重量％の濃度でのみ、セルピンレベルの有意な増加を得た。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、三糖を１重量％で使用した場合、発酵の終了時に高レベルの残留グルコースが存在するためであると考えられる。驚くべきことに、サッカロースは、１重量％の濃度でも、セルピン産生を強力に誘導できることが見出された。
実施例３－短鎖フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）によるＢ．ロンガムＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）のセルピン誘導
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５を、（実施例１に記載のとおり）Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内で、様々な短鎖フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を１重量％の濃度で添加した無糖ＭＲＳｃのベースで培養した。培養物を１６時間の増殖後に回収し、総タンパク質レベル及びセルピンタンパク質レベルを分析した（実施例１に記載のとおり）。
Ｂ．ロンガムＮＣＣ ２７０５を、（実施例１に記載のとおり）Ｂｉｏｌｅｃｔｏｒ内で、様々な短鎖フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を１重量％の濃度で添加した無糖ＭＲＳｃのベースで培養した。培養物を１６時間の増殖後に回収し、総タンパク質レベル及びセルピンタンパク質レベルを分析した（実施例１に記載のとおり）。
使用したＦＯＳは、（ｉ）Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ Ｉｎｃ，ＵＳＡからのＮｕｔｒａＦｌｏｒａ Ｐ９５ ＦＯ（ＤＰが３～５のグルコース－フルクトース（ＧＦ）鎖を有し、ＧＦ２、ＧＦ３、及びＧＦ４分子を含む、短鎖ＦＯＳ）；（ｉｉ）ＢｅｎｅｏからのＯｒａｆｔｉ Ｐ９５（ＤＰが２～８の短鎖ＦＯＳ）であった。
図４は、ＦＯＳが、セルピンの産生を、グルコースによる増殖対照よりも高いレベルまで誘導できることを示す。
Claims (17)
- ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるセルピンタンパク質産生を増加させるための、フルクトース二糖、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、又はこれらの組み合わせの使用。
- 前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、前記フルクトース二糖、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、又はこれらの組み合わせを０．０２～５重量％の濃度で含む培地で培養される、請求項１に記載の使用。
- ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムにおけるセルピンタンパク質レベルを増加させる方法であって、前記方法が、培養培地でビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを増殖させる工程を含み、前記培養培地が、フルクトース二糖、ＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを含むことを特徴とする、方法。
- 前記培養培地が、前記フルクトース二糖、ＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを０．０２～５重量％の濃度で含む、請求項３に記載の方法。
- 前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１若しくは２に記載の使用、又は請求項３若しくは４に記載の方法。
- 前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）である、請求項１、２若しくは５に記載の使用、又は請求項３、４若しくは５に記載の方法。
- 前記フルクトース二糖又はＦＯＳが、サッカロース、ラクツロース、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１、２、５若しくは６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フルクトース二糖又はＦＯＳが、２～１０の範囲のＤＰを有するＦＯＳである、請求項１、２、５若しくは６のいずれか一項に記載の使用、又は請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
- ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを培養培地で増殖させる方法によって調製され、前記培養培地が、フルクトース二糖、ＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを含むことを特徴とする、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
- 前記培養培地が、前記フルクトース二糖、ＦＯＳ、又はこれらの組み合わせを０．０２～５重量％の濃度で含む、請求項９に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
- 前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（森永乳業株式会社からＢＢ５３６として入手可能）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－１０３、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２３３４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８６４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８５３、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項９又は１０に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム。
- 請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムを含む、組成物。
- 炎症性腸疾患、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、グルテン失調症、疱疹状皮膚炎、又は小麦アレルギーの治療又は予防における使用のための、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法によって調製されたビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム、又は請求項１２に記載の組成物。
- 炎症性腸疾患、セリアック病、非セリアックグルテン過敏症、グルテン失調症、疱疹状皮膚炎、又は小麦アレルギーの治療又は予防における使用のための、（ｉ）ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムと（ｉｉ）フルクトース二糖、ＦＯＳ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせ。
- 前記ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガムが、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１６９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７１、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（森永乳業株式会社からＢＢ５３６として入手可能）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０８、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＤＳＭ ２００９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＮＣＩＭＢ ８８０９、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２６１８（ＮＣＣ ２７０５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２１７０、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＡＴＣＣ １５７０７（Ｔ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－１０３、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－２３３４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８６４、ビフィドバクテリウム・ロンガム亜種ロンガム株ＣＮＣＭ Ｉ－３８５３、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１４に記載の使用のための組み合わせ。
- 前記フルクトース二糖又はＦＯＳが、サッカロース、ラクツロース、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１４又は１５に記載の組み合わせ。
- 前記フルクトース二糖又はＦＯＳが、２～１０の範囲のＤＰを有するＦＯＳである、請求項１４又は１５に記載の組み合わせ。
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