JP2022537821A - レボドパとカルビドパの胃内滞留剤形 - Google Patents

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Abstract

本開示は、１日１回又は２回の投与に適した、自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。前記組成物は、市場に流通しているＣＤ／ＬＤ製品に比べて向上したＬＤの薬物動態特性、例えば、ラグタイムの短縮、低トラフレベルの回避、及びピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低下を伴う持続放出を提供する。前記組成物は、システムの胃内滞留特性（ＧＲＳ特性）を失うことなく約８～約１４時間、ＣＤ／ＬＤの持続放出を提供し、薬物（ＣＤ／ＬＤ）の少なくとも約８０％のシステムからの放出後に、崩壊／圧搾する。本開示の組成物は、服用されたとき、又は胃の状態の擬似的な媒体と接触したとき、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨潤し、膨潤状態を維持し、安定した治療濃度の薬物を長期間、例えば、約８～１４時間放出する。【選択図】図１

Description

１．関連出願
本願は、２０１９年６月２１日出願の米国仮特許出願第６２／８６５，０３９号及び２０１９年６月２７日出願の米国仮特許出願第６２／８６７，７３１号の優先権を主張し、これらの開示内容の全体を参照により本明細書に援用する。
２．技術分野
本開示は、１日１回又は２回の投与に適した、レボドパ（ＬＤ）及びカルビドパ（ＣＤ）の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物［ＣＤ／ＬＤ組成物］を提供する。前記組成物は、市場に流通しているＣＤ／ＬＤ製品に比べて向上したＬＤの薬物動態特性、例えば、ラグタイムの短縮、低トラフレベルの回避、及びピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低下を伴う持続放出を提供する。前記組成物は、システムの胃内滞留特性（ＧＲＳ特性）を失うことなく約８～約１４時間、ＣＤ／ＬＤの持続放出を提供し、システムからの薬物の実質的又は完全な放出後に圧搾（ｓｑｕｅｅｚｅ）／崩壊（ｃｏｌｌａｐｓｅ）する。本開示の組成物は、服用されたとき、又は胃の状態の擬似的な媒体と接触したとき、４５分以内に浮遊し、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨潤し、膨潤状態を維持し、治療濃度の薬物を長期間、例えば、約８～１４時間放出する。
３．背景
ＬＤとＣＤの組合せは、パーキンソン病（ＰＤ）の症状を治療するためものとして、当技術分野で知られている。残念なことに、初期段階ではＬＤにポジティブな応答を示す多くのパーキンソン病患者も、最終的に、「オフ」期間（薬剤がウェアリングオフとなり、パーキンソン症状が再発する）及びＬＤ誘発性ジスキネジアなどの運動合併症を発症する。治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）の狭まりにより、これらの合併症は、患者の苦痛と障害の主因となることがある。そのため、ＰＤ療法開発の重要な側面は、ジスキネジアの発症を誘発することなく「オフ」期間を短縮することである。経口的に開発されたＬＤ組成物は、変動するＬＤ血漿レベルと予測不能な運動応答をもたらす。
米国で承認された十二指腸内注入療法であるＤＵＯＰＡ経腸懸濁液は、運動合併症の大幅な低減と「オフタイム」の短縮を示す。ＤＵＯＰＡの経験は、標準的な経口製剤と比較して、ＬＤの安定した治療血漿濃度の維持と低トラフレベルの回避が、障害性ジスキネジアを伴わずにオフタイムを短縮し、「オン」タイムを延長し、ジスキネジアの重篤度を軽減するのに効果的である可能性を示す。しかし、かかる注入療法は、患者にとって非常に不便である。
ＤＵＯＰＡ注入療法の結果は、ＰＤ症状の緩和を最適化し、オフタイムとジスキネジアを最小限に抑えるために、ＬＤの比較的安定した治療血漿濃度を提供する治療法の開発の理論的根拠を提供する。ＰＤ患者のオフタイムを短縮し、オンタイムを延長するために、比較的安定した治療血漿濃度のＬＤを提供することができる持続放出経口剤形の必要性が依然として存在する。現在利用可能な持続放出ＣＤ／ＬＤ組成物は、ＬＤの安定した治療血漿レベルを維持しながら、長期間に亘ってＬＤの持続放出性を提供することを意図している。しかし、かかる持続放出剤形を服用したパーキンソン病（ＰＤ）患者は、翌朝目覚めて、前日／前夜に服用した用量のウェアリングオフによる運動性が殆どない又は全くない状態になる（オフタイム）。一旦、前回用量が減ってしまうと、患者は通常、持続放出剤形がＬＤの必要血漿レベルを送達するのに要する長い期間を待つことを望まない又は待つことすらできない。ＬＤの即時放出製剤を使用すると、この「待機時間」を短縮することができるものの、ＬＤの即時放出製剤を使用すると、より頻繁な投与が必要になり、血漿ＬＤ濃度のより大きな変動を伴う。ラグタイムを短縮し、毎日の投薬におけるピーク対トラフ（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の変動を低減することにより、ＬＤの安定した治療血漿レベルを提供することで、患者のコンプライアンスを改善することができる、１日１回又は２回の投与に適した持続放出経口剤形の必要性が依然として存在する。ＰＤ患者に対して、オフタイムを短縮し、障害性ジスキネジアを伴わないオンタイムを延長することができる、ＬＤの安定した治療血漿濃度を提供する持続放出経口剤形の必要性が依然として存在する。
更に、ＬＤは主に近位小腸で吸収されるので、胃内容排出は、従来の経口製剤の摂取後の血漿ＬＤレベルを決定する上で重要な役割を果たす。不規則な胃内容排出がＰＤ患者によく見られ、経口投与されたＬＤで観察されるＬＤ血漿レベルの変動と予測不能な運動応答の一因となることがある。したがって、患者の胃内でＬＤの持続放出を提供することによって、ＬＤ血漿レベルの不規則な変動を回避することができるＬＤの胃内滞留経口剤形を開発する必要性が依然として存在する。本発明は、所望の薬物動態特性、即ち、市場に流通しているＣＤ／ＬＤ組成物と比較して、長期間に亘って実質的に安定したＬＤ及びＣＤの治療血漿レベルを提供する自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供することによって、この必要性を充足する。
具体的には、本発明は、１日１回又は２回の投与に適しており、投与期間中のＬＤの安定した血漿レベルを提供して、ＰＤ患者の脳により安定的なドーパミン作動性刺激を与えると共にその後の臨床症状の改善をもたらす自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。本開示の胃内滞留ＬＤ組成物は、（１）ラグタイムが短縮されたＬＤの安定な治療血漿レベル及び（２）ＬＤ療法の治療効果を維持し、ＬＤ療法の喪失作用を低減するためのＬＤのより長い連続放出を提供する。
４．概要
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層とプッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、ＣＤとＬＤの少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、前記剤形は、０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約１５０％の体積増加を示し、約２２時間で１５０％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、前記剤形は、０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で２００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、前記剤形は、０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２５０％の体積増加を示し、約２２時間で２５０％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、前記剤形は、０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約３００％の体積増加を示し、約２２時間で３００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、前記剤形は、０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から少なくとも約８時間、膨潤状態を維持する。
特定の実施形態では、前記溶解媒体は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む。
特定の実施形態では、前記少なくとも１つの可塑剤は、トリエチルシトレート、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルセバケート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施形態において、前記酸は、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施形態では、前記プル層及び前記プッシュ層は、それぞれ、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態では、前記プッシュ層中の水溶性親水性ポリマーは、６００，０００Ｄａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態では、前記プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーは、約６００ＫＤａ、約７００ＫＤａ、約８００ＫＤａ、約９００ＫＤａ、約１ＭＤａ、約２ＭＤａ、約３ＭＤａ、約４ＭＤａ、約５ＭＤａ、約６ＭＤａ、約７ＭＤａ、又はそれら間の値の平均分子量を有する。特定の実施形態では、前記プル層中の水溶性親水性ポリマーは、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である。特定の実施形態では、前記プル層中の水溶性親水性ポリマーは、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である。特定の実施形態では、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、１：９９～１０：９０の重量比で存在する。
特定の実施形態では、前記ガス発生剤は、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はそれらの混合物である。
特定の実施形態では、前記剤形は、少なくとも約８時間のＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、前記プル層と流体連通している。前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、４５分以内で浮遊し、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも８時間維持する。
特定の実施形態では、前記プル層及び前記プッシュ層は、それぞれ、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態では、前記プッシュ層中の水溶性親水性ポリマーは、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態では、前記プル層中の水溶性親水性ポリマーは、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、前記プル層と流体連通している。前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で１５０％以下の体積増加まで崩壊する。
特定の実施形態では、前記プル層は、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとを更に含む。特定の実施形態では、前記プッシュ層は、少なくとも約６００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを含む。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、前記プル層と流体連通している。剤形は、約１２ｍｍ～約２２ｍｍの長さの長軸と、約８ｍｍ～約１２ｍｍの長さの短軸とを含む、水平方向に圧縮された楕円形の二層錠剤である。特定の実施形態では、前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも８時間維持する。特定の実施形態では、前記剤形は、ＣＤ及びＬＤを含む即時放出薬物層を更に含む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、透過性弾性膜を取り囲む。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層とプッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、薬物の少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を、対象に投与することによってパーキンソン病を治療するための方法を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも約８時間維持し、ＣＤ及びＬＤの少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を、対象に投与することによって脳炎後パーキンソニズムを治療するための方法を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも約８時間維持し、ＣＤ及びＬＤの少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を、対象に投与することによって脳炎後パーキンソニズムを治療するための方法を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも約８時間維持し、ＣＤ及びＬＤの少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と、プッシュ層とを含む多層コアと；少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含む浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を、対象に投与することによってＬＤのバイオアベイラビリティを改善するための方法を提供する。前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、前記透過性弾性膜のオリフィスは、プル層と流体連通している。前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記膨潤状態を少なくとも約８時間維持し、ＣＤ及びＬＤの少なくとも約８０％の放出後、幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示は、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を製造するための方法を提供する。前記方法は、（ａ）ＣＤ／ＬＤ共顆粒及び顆粒外成分を含むプル層ブレンドを調製すること、（ｂ）プッシュ層ブレンドを調製すること、（ｃ）前記プル層ブレンドと前記プッシュ層ブレンドを多層錠剤コアに圧縮すること、（ｄ）前記錠剤コアを機能性コートでコーティングし、機能性コーティング錠剤コアを得ること、（ｅ）前記機能性コートにオリフィスを開け、前記プル層と流体連通するオリフィスを含む機能性コーティング錠剤コアを得ること、及び（ｆ）ＣＤ及びＬＤと少なくとも１つのバインダーとを含む即時放出薬物層でオリフィスを含む前記機能性コーティング錠剤コアをコーティングすることを含む。前記ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、ＣＤ、ＬＤ、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、少なくとも１つの酸を含む。少なくとも１つのバインダー、及び少なくとも１つの安定化剤を含み；前記顆粒外成分は、少なくとも１つのガス発生剤を含み；前記プッシュ層は、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーと、少なくとも１つのオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）とを含み；前記機能性コートは、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。
５．図面の簡単な説明
図１は、特定の実施形態に係る、胃内滞留剤形の概略図であり、プッシュ層とプル層とを含む二層錠剤コア、錠剤コアを取り囲むシールコート－１、シールコート－１を取り囲む透過性弾性膜を含む機能性コート、機能性コートを取り囲むシールコート－２、シールコート－２上の薬物層、薬物層上の化粧コート、及びシールコート－１、機能性コート、及びシールコート－２を貫通するオリフィスが示され、オリフィスはプル層と流体連通している。
図２は、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ－Ｂｉｏｄｉｓレシプロシリンダを使用して、約２５ｄｐｍ及び約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中の錠剤１と錠剤２の浮遊ラグタイムを比較する。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図２は、錠剤１と錠２が、コーティングの重量増加の違いに関わらず、溶解媒体との接触時から測定して、１５分以内の浮遊ラグタイムを示す。
図３は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約２００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中での錠剤１と錠剤２の体積膨潤を比較する。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図３は、溶解媒体との接触時から測定した、１８時間に亘る錠剤１及び錠剤２の体積増加を示す。図３は、溶解媒体との接触時の錠剤の体積に関して測定したときに、錠剤１及び錠剤２が、１時間未満、例えば、約３０分で約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも１２５％の体積増加、約４時間で少なくとも３００％の体積増加を示し、約４時間から約１６時間まで約３００％の体積増加を維持し、約１６時間で約２００％の体積増加まで崩壊／圧搾する。
図４は、ＵＳＰ溶解装置Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍ及び約３７℃で、約９００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体における錠剤１及び錠剤２のレボドパ（「ＬＤ」）の溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図４は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から測定したときに、約２時間でＬＤの溶解が２０％未満であることを示す。
図５は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約２００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体における錠剤１及び錠剤２のＬＤの溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図５は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から測定したときに、約２時間でＬＤの溶解が３０％未満であることを示す。
図６は、ＵＳＰ ＩＩＩ－Ｂｉｏｄｉｓレシプロシリンダを使用して、約２５ｄｐｍ及び約３７℃での約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中の錠剤１と錠剤２からのＬＤの溶解プロファイルを比較する。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図６は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から測定したときに、約２時間でＬＤの溶解が３０％未満であることを示す。
図７は、ＵＳＰ ＩＩＩ－Ｂｉｏｄｉｓレシプロシリンダを使用した、約２５ｄｐｍ及び約３７℃で、錠剤１と錠剤２からのＬＤの周期的溶解プロファイルを示す。初期溶解は、約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中であり、続いて、約２５０ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌを含む溶解媒体中の溶解であり、最後に、約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中の溶解である。錠剤１は、その機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含み、錠剤２は、その機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図７は、錠剤１及び錠剤２が、ｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体との接触時から測定したときに、約２時間でＬＤの溶解が３０％未満であることを示す。
図８は、ＵＳＰ Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１のＮＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体中の錠剤５（約２４０ｍｇのＬＤ）及び錠剤６（約３２０ｍｇのＬＤ）のＬＤの溶解プロファイルを比較する。図８は、錠剤５及び錠剤６が、溶解媒体との接触時から測定したときに、約２時間でＬＤの溶解が約４０％であることを示す。
図９は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、及び糖（ライトミール媒体）を約２００ｍｌ含む水性媒体を含む溶解媒体中での錠剤５（約２４０ｍｇのＬＤ）と錠剤６（約３２０ｍｇのＬＤ）の体積膨潤を比較する。図９は、８時間に亘る錠剤５と錠剤６の体積増加を示す。同図は、錠剤５及び錠剤６が、溶解媒体との接触時の錠剤の体積に対して測定したときに、約３時間で約１００％の体積増加を示すことを示す。
図１０は、錠剤１及び錠剤２の単回経口投与によるＬＤの薬物動態プロファイルを示す。錠剤１は、約５４ｍｇのＣＤ、約２００ｍｇのＬＤ、及び機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。錠剤２は、約５４ｍｇのＣＤ、約２００ｍｇのＬＤ、及び機能性コートに約２００ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図１０は、錠剤１及び錠剤２の単回投与により、約９時間で少なくとも３００ｎｇ／ｍｌのＬＤ血漿濃度が得られたことを示す。
図１１は、錠剤５及び錠剤６の単回経口投与によるＬＤの薬物動態プロファイルを示す。錠剤５は、約２４０ｍｇのＬＤ、約６４．８０ｍｇのＣＤ、及び約５１．５０ｍｇのＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００を含んだ。錠剤６は、約３２０ｍｇのＬＤ、約８６．４０ｍｇのＣＤを含み、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００は含まなかった。錠剤５及び錠剤６は、機能性コーティングに約１５０ｍｇのコーティング重量増加と、等規定量（ｅｑｕｉｎｏｒｍａｌ ａｍｏｕｎｔｓ）のコハク酸及びガス発生剤（重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物）を含んだ。図１１は、錠剤５及び錠剤６の単回投与により、約１０時間で少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＬＤ血漿濃度が得られたことを示す。図１１は更に、錠剤５及び錠剤６が、錠剤１及び錠剤２と比較してバイオアベイラビリティが約３０％上昇し（例えば、図１０の錠剤１及び錠剤２を参照）、２４０ｍｇと３２０ｍｇとの錠剤強度間に用量比例性を示したことを示す。
図１２は、摂食条件下での健常な対象における錠剤５（ＣＤ／ＬＤ－約６０／２４０ｍｇの錠剤（造影剤として黒色酸化鉄を含む））の非盲検、単一処置、単一期間ＭＲＩ試験（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ，ｓｉｎｇｌｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｉｎｇｌｅ ｐｅｒｉｏｄ ＭＲＩ ｓｔｕｄｙ）でのＭＲＩスキャンを示す。この研究は、投与後８、１０、１２、１６、及び２４時間（±３０分）での錠剤の挙動を決定するように設計された。図１２は、造影剤が分散したポリエチレンオキシドを含むプッシュ層が、投与後１６時間～２４時間で錠剤から放出されていることを示す。
図１３は、ＵＳＰ Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍ及び約３７℃での約０．０１のＮＨＣｌ及び約１５０ｍＭのＮａＣｌを含む約９００ｍｌの溶解媒体における、錠剤１３（約１５０ｍｇの機能コート重量増加）及び錠剤１４（約２００ｍｇの機能コート重量増加）からのＬＤの溶解プロファイルを比較する。錠剤１３及び錠剤１４は、等規定量のコハク酸及びガス発生剤（重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物）を含んだ。図１３は、溶解媒体との接触時から測定したときに、錠剤１３が約４時間で約３５％のＬＤの溶解を示し、錠剤１４が約４時間で約１７％のＬＤの溶解を示すことを示す。
図１４は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中の錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時の形態からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。図１４は、約１５０ｍｇの機能性コート重量増加を伴う錠剤１３が、約８時間で約１２７％の重量増加を示し、約２００ｍｇの機能性コート重量増加を伴う錠剤１４が、約８時間で約１５３％の重量増加を示すことを示す。
図１５は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約２００ｍｌの約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中での錠剤５及び錠剤６の、溶解媒体との接触時の形態からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤５は、約２４０ｍｇのＬＤ、約６４．８０ｍｇのＣＤ、及び約５１．５０ｍｇのＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００を含んだ。錠剤６は、約３２０ｍｇのＬＤ、約８６．４０ｍｇのＣＤを含み、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００は含まなかった。錠剤５及び錠剤６は、等規定量のコハク酸及びガス発生剤（重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物）を含み、機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図１５は、錠剤５が、約８時間で約１２５％の重量増加を示し、錠剤６が、約８時間で約１１２％の重量増加を示すことを示す。
図１６は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体における錠剤５及び錠剤６の、溶解媒体との接触時の錠剤体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤５及び錠剤６は、等規定量のコハク酸及びガス発生剤（重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの混合物）を含み、機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図１６は、２２時間に亘る錠剤５及び錠剤６の体積増加を示す。図１６は、錠剤５及び錠剤６が１時間未満、例えば、約３０分で約１００％の体積増加、約２時間で約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１００％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
図１７は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中における錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤１３は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１４は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１７は、錠剤１３が、約８時間で約１２７％の重量増加、約１４時間で約１６１％の重量増加、約１８時間で約１０８％の重量増加、及び約２２時間で約９３％の重量増加を示し、錠剤１４が、約８時間で約１５３％の重量増加、約１４時間で約１１８％の重量増加、約１８時間で約８５％の重量増加、及び約２２時間で約７２％の重量増加を示すことを示す。
図１８は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中における錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時の錠剤体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤１３は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１４は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１８は、２２時間に亘る錠剤３及び錠剤１４の体積増加を示す。図１８は、錠剤１３が、１時間未満で約１００％の体積増加、約２時間～約１８時間で約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１５０％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。図１８は更に、錠剤１４が、約１時間未満で約１００％の体積増加、約２時間～約１８時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１５０％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
図１９は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中における錠剤１７及び錠剤１８の、溶解媒体との接触時の錠剤体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤１７及び錠剤１８は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１９は、２２時間に亘る錠剤１７及び錠剤１８の体積増加を示す。図１９は、錠剤１７及び錠剤１８が、約３０分で少なくとも約１００％、約１時間で約２００％、約２時間～約１４時間で少なくとも３００％の体積増加を示し、約１４時間～約２２時間で約２５０％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
図２０は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中での錠剤１９及び錠剤２０の、溶解媒体との接触時からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤１９は、約８６．４０ｍｇのＣＤと約３２０．０ｍｇのＬＤとを含み、錠剤２０は、約６４．８０ｍｇのＣＤと約２４０．０ｍｇのＬＤとを含んだ。図２０は、錠剤２０が、６時間で約１１４％の重量増加、約２２時間で６８％の重量増加を示し、錠剤１９が、約６時間で約９５％の重量増加、約２２時間で６８％の重量増加を示すことを示す。
図２１は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中における錠剤１９及び錠剤２０の、溶解媒体との接触時の錠剤体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤１９は、約８６．４０ｍｇのＣＤと約３２０．０ｍｇのＬＤとを含み、錠剤２０は、約６４．８０ｍｇのＣＤと約２４０．０ｍｇのＬＤとを含んだ。錠剤１９及び錠剤２０は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図２１は、２２時間に亘る錠剤１９及び錠剤２０の体積増加を示す。図２１は、錠剤１９及び錠剤２０が、約１時間で少なくとも約１００％、約４時間で少なくとも約２００％、約１４時間で少なくとも２５０％の体積増加を示し、約２２時間で約１００％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
６．詳細な説明
本開示は、ＰＤ患者におけるＬＤの安定した血漿濃度を提供する自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。本開示のＣＤ／ＬＤ組成物は、市場に流通しているＣＤ／ＬＤ製品と比較して、ラグタイムを短縮し、低トラフレベルを回避し、ピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低下を示す。ピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）のかかる狭まり、及び薬物放出のラグタイムの短縮は、ＰＤ患者の「オフタイム」を短縮し、「オンタイム」を延長する。
本開示の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで約６０分以内に急速に膨張し、長期間、例えば、約８～１４時間、膨張状態を維持する。本開示の浸透圧性浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、剤形を長期間胃内に維持し、胃又は上部消化管における薬物の放出を延長することにより、薬物のバイオアベイラビリティを改善する。本開示の浸透圧性浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物によって提供される持続性放出を伴うかかる長期間の胃内滞留は、薬物のバイオアベイラビリティを改善し、薬物の浪費を低減し、薬物の溶解度を改善する。更に、胃内でのＬＤの持続性放出は、ＰＤ患者によく見られる不規則な胃内容排出の影響を回避し、それによって、ＬＤ血漿レベルの変動と予測不能な運動応答を最小限に抑える。
限定ではなく明確化のために、この詳細な説明は、以下のサブセクションに分けられる。
６．１．定義、
６．２．自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形、
６．３．治療方法、
６．４．製造方法、及び
６．５．剤形の特徴。
６．１．定義
本開示で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明すること目的としており、限定することを意図するものではない。本明細書においては、特許請求の範囲及び／又は明細書における用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用される場合の「ａ」又は「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ又は１超」の意味とも一致する。更に、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、相互交換可能であり、当技術分野の当業者は、これらの用語がオープンエンドの用語であることを認識する。
本明細書においては、「及び／又は」は、関連するリストされた項目の１以上の任意の全ての可能な組合せを意味し、これを包含する。
本明細書において使用される用語「約」又は「略」は、当業者によって決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、該当する値がどのように測定又は決定されるか、即ち、測定系の制約に一部依存する。例えば、「約」は、当技術分野の慣行にしたがって、３標準偏差以内又は３標準偏差超を意味することができる。或いは、「約」は、所定値の最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大１％、最大０．５％、更には最大０．１％の範囲を意味することができる。
本明細書においては、「治療的に有効な」、「治療的」、又は「治療的に許容される」量は、対象において治療的に有用な応答を誘発する量を意味し、製剤において必要であると考えられる有効成分の更なる量又は過剰量を含み、投与時に所望量を提供する。治療的に有用な応答は、対象の少なくとも１つの臨床症状のいくらかの緩和、軽減、及び／又は低減を提供することができる。当業者は、治療的に有用な応答は、対象に何らかの利益が提供される限り、完全又は治癒的である必要はないことを理解する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「安定した血漿濃度」、「安定した血漿レベル」、「安定した治療血漿濃度」、及び「安定した治療血漿レベル」は、対象において治療的に有用な応答を誘発し、製剤において必要であると考えられる有効成分の更なる量又は過剰量を含み、投与時に所望量を提供するＬＤの一貫した血漿レベル／濃度を意味する。
用語「浸透圧性胃内滞留剤形」、「自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形／」などは、食物と比較して遅い胃内容排出を提供する自己制御性、プッシュプル浸透性、浮遊性剤形（例えば、食物の滞留を超える胃内滞留）を意味する。
本明細書においては、用語「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、本明細書に記載の疾患又は障害の発症を改善、緩和、遅延、及び／又はその進行を阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、治療は、１以上の症状が発症した後に行うことができる。他の実施では、治療は、症状がない状態で行うことができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に行うことができる。症状が解消した後、例えば再発を予防又は遅延させるために、治療を継続することもできる。
本明細書においては、用語「自己制御性」は、浮遊し、膨張し、最終的に崩壊して、消化管及び患者からの剤形の喪失を可能にする胃内滞留剤形を意味する。
本明細書においては、用語「浸透圧性剤形」などは、プル層及びプッシュ層を含むプッシュプル浸透圧性剤形を意味し、プッシュ層が膨潤して、プル層を剤形からオリフィスを通して押し出す。特定の実施形態では、プル層は、２以上の層を含むことができる。
本明細書においては、用語「浸透」は、半透膜又は透過膜を介した、低溶質濃度の溶液から溶質又は高溶質濃度の溶液への溶媒の移動を意味する。用語「浸透圧剤」は、膨潤性親水性ポリマー、及び無機塩からなるオスモゲン／イオン性化合物を含む。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「活性剤」、「有効成分」、「活性医薬剤」、「活性医薬成分」、及び「薬物」は、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソニズム、及び一酸化炭素中毒又はマンガン中毒後に発症し得るパーキンソン病治療における治療又は予防効果をもたらすＬＤ及びＣＤ（ＣＤ／ＬＤ）の組合せを意味する。
開示された主題の医薬組成物に関連して使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、生理学的に許容可能であり、ヒトに投与されたときに、通常、有害な反応を生じない分子実体及び組成物を意味する。本明細書においては、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されていること、又はＵ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ （ＮＦ）若しくは動物、より具体的には、ヒトにおける使用のための、その他の一般的に認められている薬局方に掲載されていることを意味し得る。
本明細書においては、用語「バイオアベイラビリティ」は、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、及びＡＵＣ０－ｉｎｆなどの様々な薬物動態メトリクスによって測定される、体循環に到達する投与薬物の割合を意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「剤形」、「製剤」、「組成物」、及び「医薬組成物」は、特定の構成（例えば、錠剤、カプセル、粒子）における有効医薬成分と不活性な賦形剤との特定の混合物として、使用のために市場に流通しており、特定用量に分配される形態の医薬品を意味する。
本明細書においては、用語「疑似胃内流体」は、インビトロで胃内媒体の化学的環境を模倣するために使用される流体媒体を意味する。
本明細書においては、用語「胃内流体（ｇａｓｔｒｉｃ ｆｌｕｉｄ）」は、個体の胃内で生じる媒体を意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「溶解媒体」及び「胃内状態の擬似媒体」は、胃内流体状態を模倣する生体関連媒体を意味する。特定の実施形態では、溶解媒体は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液；０．０１ＮのＨＣｌ；約０．００１ＮのＨＣｌ及び約１０ｍＭのＮａＣｌ；又は１５０ｍＭのＮａＣｌを含む０．０１ＮのＨＣＬを含む。特定の実施形態では、前記生体関連媒体は、「ライトミール媒体」を含む。
本明細書においては、用語「ライトミール媒体」は、軽食の消費後の個体の胃内媒体の擬似媒体を意味する。用語「ライトミール媒体」は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素カリウム、塩化カルシウム、クエン酸、及び糖を含む水性媒体を意味する。
本明細書においては、用語「分解性」は、該当期間内に、例えば、患者の体内で、化学的及び／又は物理的に修飾、溶解、又は分解され得ることを意味する。
本明細書においては、用語「長期間」などは、少なくとも８時間、例えば、約８時間～約１４時間続く期間を意味する。長期間としては、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又はそれ以上の時間が挙げられる。特定の実施形態では、長期間は、最大２４時間を含むことができる。
本明細書においては、用語「膨潤可能」及び「膨潤性」は、相互変換可能に使用することができ、流体を吸収する及び／又はＣＯ２を捕捉することによって膨潤する錠剤コア又は錠剤コアに存在するポリマーを意味する。
膜に関して本明細書に使用される用語「膨張性」及び「膨張」は、相互変換可能に使用することができ、膜状の外向きの圧力（例えば、ガス圧、又はコア内のポリマーの膨潤による圧力）による膜の伸長又は膨満を意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「体積膨張」及び「体積膨張パーセンテージ」は、溶解媒体との接触時の剤形の体積に基づく剤形の体積の増加％を意味する。
本明細書においては、用語「重量％の変化」は、溶解媒体との接触時の剤形の重量に基づく剤形の重量の変化％を意味する。
胃内滞留剤形に関して本明細書において相互変換可能に使用される用語「急速に膨張する」及び「急速に膨潤する」は、流体の吸収及びＣＯ２の生成によるコアの膨潤より速い膜の初期膨張による剤形の急速な膨張を意味する。特定の実施形態では、用語「急速に膨張する」は、溶解媒体との接触時の剤形の体積に基づいて、６０分以内で剤形の体積を少なくとも１００％増加させる膜の膨張を意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「剪断」及び「剪断作用」は、特に摂食状態において、胃体中央から幽門に移動する蠕動波を意味する。
本明細書においては、用語「細孔形成剤」などは、機能性コート／膜に細孔又はチャネルを形成する（即ち、チャネリング剤として挙動する）ことによって、膜の透過性を上昇させる水溶性ポリマー及び／又は水溶性低分子を意味する。用語「細孔形成剤」は、半透膜又は透過膜を介して一定量の拡散を生成して、所望の持続放出プロファイルを達成するために使用される分子を含む。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「透過性膜」及び「透過性弾性膜」は、溶質の通過及び流体／溶媒の通過に対して実質的に透過性であるポリマー弾性膜／フィルムを意味する。「透過性膜」は、約５０℃～約７０℃のＴｇ（ガラス転移温度）を有する、水不溶性透過性ポリアクリレート／ポリメタクリレートコポリマー（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー）を含む。特定の実施形態では、「透過性膜」は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）を含むことができる。特定の実施形態では、透過性膜は、約５０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、「透過性膜」は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）を含む。特定の実施形態では、「透過性膜」は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．１）のコポリマーを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ）を含む。
本明細書においては、用語「半透膜」は、薬物及び他の賦形剤／成分を含む溶質の通過に対して実質的に不透過性であり、流体／溶媒の通過に対して実質的に透過性である高分子膜又はフィルムを意味する。半透膜は、セルロースエーテル、セルロースエステル、及びセルロースエステルエーテルを含む様々なセルロース系ポリマーを含むことができる。半透膜は、５０℃～７０℃のＴｇを有する透過性ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートコポリマーを含まない。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「ポリアクリレートコポリマー」及び「ポリメタクリレートコポリマー」は、約５０℃～約７０℃のＴｇ（ガラス転移温度）を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマーを意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「ガラス転移温度」又は「Ｔｇ」は、ポリマー構造が粘稠な液体又はゴム状になる温度を意味する。また、アモルファスポリマーが、冷却時に脆さ、硬さ、及び剛性などの特徴的なガラス状態の特性を示す温度としても定義される。
本明細書においては、用語「多層」錠剤コアは、少なくとも２つの層を含む圧縮錠剤コアを意味する。特定の実施形態では、「多層錠剤コア」は、プッシュ層とプル層とを含む「二層錠剤コア」である。
本明細書においては、用語「実質的に含まない」は、剤形の以下の特性：浮遊ラグタイム、体積膨張、放出プロファイル、及び薬物放出までのラグタイムに寄与する又は影響する任意の量を意味する、任意の機能的な（例えば、汚染ではない）量を含まないことを意味する。
本明細書において相互変換可能に使用される用語「オリフィス」及び「穴」は、限定するものではないが、浸透圧性胃内滞留組成物のコーティングにおいて、プル層との流体連通を提供するための少なくとも１つの開口／出口手段を含む。開口部（基本的には、送達ポート）は、膜コートとシールコートに手動又はレーザーで穴を空けることにより、多くの場合プル層に面する側に形成することができる。オリフィス／穴は、即時放出（ＩＲ）薬物層、化粧コート／オーバーコート又は最終コート／クリアコートに存在することはできない。
本明細書においては、用語「患者」は、本開示の浸透圧性胃内滞留剤形を投与する必要があり得るヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。
本明細書においては、用語「上部消化管」は、胃、及び小腸の近位部分、例えば、十二指腸及び空腸を意味する。
本明細書においては、用語「下部消化管」は、小腸の遠位部分、例えば、回腸、並びに結腸、盲腸、及び直腸を含む大腸の全部を意味する。
本明細書で「浮遊性胃内滞留剤形」などと併せて使用される本明細書における用語「浮遊」などは、胃内流体及び擬似胃内流体（ＳＧＦ）より、かさ密度が低い剤形を意味する。かかる剤形は、それらが胃の胃内流体又はＳＧＦにおいて、目的の期間に亘って浮力を維持するという点で「浮遊」している。
本明細書においては、用語「浮遊ラグタイム」は、剤形の媒体への添加と、剤形が、（例えば、インビトロ条件において）媒体の表面に浮遊し始めるまでの時間との間の時間、又はユーザによる剤形の摂取と、剤形が、（例えば、インビボ条件において）胃内流体の表面に浮遊し始める時間との間の時間を含む。
本明細書においては、用語「溶解ラグタイム」は、剤形の媒体への添加と、活性剤が媒体中に溶解し始めるまでの時間との間の時間を意味する。
本明細書においては、用語「媒体」は、インビトロ条件での溶解媒体及びインビボ条件での胃内流体を意味する。
本明細書においては、用語「粘度勾配」は、本開示の多層胃内滞留剤形の隣接する層の間の粘度差を意味する。本明細書においては、用語「粘度勾配の低下」は、プッシュ層からプル層への粘度の低下（プッシュ層とプル層とは互いに隣接している）又は隣接するプル層間の粘度低下を意味する。
本明細書においては、用語「調節放出」は、投与後、対応する即時放出期間より長い所望の期間に亘って薬物放出及び薬物のバイオアベイラビリティを調節するように処方され、投与頻度の減少を可能にする剤形又は組成物を意味する。調節放出剤形又は組成物としては、限定するものではないが、「持続放出」、「制御放出」、「制御持続放出」、「遅延放出」、及び「脈動放出」剤形又は組成物が挙げられる。
本明細書においては、用語「持続放出」、「制御放出」、及び「制御持続放出」は、相互変換可能に使用することができ、即時放出剤型として表される薬物と比較して、投与後、長期間に亘って、投与薬物の標的濃度を提供及び維持するように処方される調節放出剤形又は組成物を意味する。
６．２．自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形
本開示は、向上した薬物動態学的特性を有する自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、ラグタイムが短縮されたＬＤの持続放出を提供し、ピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）を狭め、長期間に亘る安定したＬＤ血漿レベルをもたらす。本開示の胃滞留組成物は、透過性弾性膜及びプッシュプル浸透圧コアの存在により、中程度の可溶性を有する薬物、例えば、ＬＤの安定した送達を提供することができる。これは、透過性弾性膜が、薬物の胃内滞留及び受動拡散を可能にし、プッシュプルシステムが、薬物濃度が経時で低下するときに、薬物排出に更なる推力を提供することができるからである。
本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで６０分以内に急速に膨張し、前記膨張状態を維持して、長期間、例えば、約８～１４時間、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、対象の胃内に剤形を長期間滞留させ、胃又は上部消化管におけるＣＤ及びＬＤの放出を延長することにより、ＬＤのバイオアベイラビリティを改善する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物によって提供される持続放出を伴うかかる長期間の胃内滞留は、薬物のバイオアベイラビリティを改善し、薬物の浪費を低減し、薬物の溶解度を改善する。更に、胃内でのＬＤの持続放出は、ＰＤ患者によく見られる状態である不規則な胃内容排出の影響を回避／最小化し、それによって、ＬＤ血漿レベルの変動と予測不能な運動応答を最小限に抑える。
本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、胃内流体に接触すると、４５分以内に浮遊し、約６０分以内に、幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで急速に膨張し、膨張状態を、長期間、例えば、約８～１４時間維持する高度な自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留薬物送達システムを含む。本開示の胃内滞留組成物は、ｉ）プル層とプッシュ層とを含む膨潤性多層錠剤コア；及びｉｉ）膨潤性コアを取り囲む急速に膨張する透過性弾性膜を含み、前記膜は、可塑剤と、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）の少なくとも１つのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ）とを含む。特定の実施形態では、胃滞留組成物は、ＣＤ及びＬＤを含む即時放出（ＩＲ）薬物層を更に含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、透過性弾性膜／機能性コートの上に存在する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、剤形のサイズ及び浮力に依存して、剤形を長期間胃内に滞留させる。本開示の組成物は、胃内滞留システムとプッシュプル浸透圧システムの利点を組み合わせることによって、約８～１４時間の胃内滞留をもたらし、少なくとも同期間、ＬＤの安定した血漿濃度を提供する。
本開示の特定の実施形態では、約６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨潤し、少なくとも８時間、膨潤状態を維持し、その後、胃から排出のために崩壊／圧搾する自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、（ｉ）ＣＤ及びＬＤ、ガス発生剤、約１Ｍ（１００万）Ｄａ以下の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマー、及び１ＭＤａ超の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーを含むプル層と、約６００Ｋ（６００，０００）Ｄａ以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマー、及び少なくとも１つのオスモゲンを含むプッシュ層とを含む膨潤性多層錠剤コア、（ｉｉ）多層錠剤コア上に、プル層と流体連通するオリフィス／穴を含み、可塑剤と、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ）とを含む透過性弾性膜と；（ｉｉｉ）ＣＤ及びＬＤを含み、透過性弾性膜を取り囲むＩＲ薬物層とを含む。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、二層錠剤コアである。特定の実施形態では、胃内滞留組成物は、６０分以内で幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨潤し、４５分未満の浮遊ラグタイムを提供し、約８～１４時間、膨潤状態を維持し、約８～１４時間、ＣＤ／ＬＤの持続放出をもたらす。
特定の実施形態では、本開示の浸透圧性、制御性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、ＬＤの分解を低減し、約６００ＫＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む膨潤性水溶性親水性ポリマー（例えば、ＰＯＬＹＯＸＴＭ６０（ＭＷ～２ＭＤａ））をプッシュ層中に含有することにより、プッシュ層は、胃内流体からの水の吸収によって急速に膨潤し、（１）剤形のサイズを大きくして胃内滞留を促進し、（２）薬物分散液／溶液を含むプル層に対してプッシュ層から一定圧力を提供することにより、浸透圧的に薬物の放出を制御し、（３）膜を支持し、膨潤状態で錠剤の完全性を維持し、及び（４）浮力を提供するために生成されたガス（例えば、ＣＯ２）を閉じ込めて、消化管におけるＣＤ及びＬＤの安定した送達を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、約２００ＫＤａの平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドと、任意に、６００ＫＤａ以上、例えば、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドがプル層中に存在することにより、消化管におけるＣＤ及びＬＤの安定した送達を提供する。特定の実施形態では、膜は、その高い弾性及び引張強度のために、生成されたＣＯ２ガスによる膜に対する外向きの圧力で急速に膨張する。特定の実施形態では、剤形が溶解媒体に接触すると、膜の高い透過性が溶解媒体の急速な流入及びＣＯ２の生成を可能にし、膜の高弾性がＣＯ２の生成に伴う膜の急速な膨張を可能にし、その後、コアが膨潤して、膜を支持し、剤形の完全性を維持する。特定の実施形態では、錠剤コアは、剤形に浮力を提供するために膨潤し、ＣＯ２を捕捉する。特定の実施形態では、錠剤コアの膨潤は、プル層及びプッシュ層の膨潤によるものである。
限定ではなく例示目的で、図１は、特定の実施形態に係る、胃内滞留剤形の概略図であり、プッシュ層とプル層とを含む二層錠剤コア、錠剤コアを取り囲むシールコート－１、シールコート－１を取り囲む透過性弾性膜、透過性弾性膜を取り囲むシールコート－２、シールコート－２上のＩＲ薬物層、ＩＲ薬物層を取り囲む化粧コート、及びシールコート－１、膜、及びシールコート－２を貫通するオリフィスが示され、オリフィスはプル層と流体連通している。
膨潤性多層錠剤コア
特定の実施形態では、膨潤性多層錠剤コアは、少なくとも１つのプッシュ層と、少なくとも１つのプル層とを含む。特定の実施形態では、プッシュ層及びプル層は、多層錠剤コアに圧縮される。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、水平方向に圧縮された二層錠剤コアである。特定の実施形態では、プル層及びプッシュ層の水平方向の圧縮は、胃内滞留のための錠剤浮力を高める。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、２つのプル層の間にプッシュ層を含む。特定の実施形態では、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との重量％比は、約１：１～約６：１である。特定の実施形態では、錠剤コア中のプル層とプッシュ層の重量％比は、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１、約４：１、約４．５：１、約５：１、約５．５：１、約６：１、又はそれらの間の任意の比である。
プル層
特定の実施形態では、プル層は、ＣＤ、ＬＤ、膨潤性の水溶性親水性ポリマー、酸、及びガス発生剤を含む。特定の実施形態では、膨潤性の水溶性親水性ポリマーは、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、又はポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））を含む。特定の実施形態では、プル層は、約１Ｍ（１００万）Ｄａ未満の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを含む。特定の実施形態では、プル層は、約１Ｍ（１００万）Ｄａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとを含む。特定の実施形態では、約１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び約１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、１：９９～１０：９０の重量比で存在する。特定の実施形態では、約１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び約１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、又は約１０：９０の重量比で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ８０）と、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）３０３）とを含む。特定の実施形態では、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、１：９９～１０：９０の重量比で存在する。特定の実施形態では、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、又は約１０：９０の重量比で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、約１００Ｋ、約２００Ｋ、約３００Ｋ、約４００Ｋ、約５００Ｋ、約６００Ｋ、約７００Ｋ、約８００Ｋ、約９００Ｋ、約１ＭＤａの平均分子を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーと、約２ＭＤａ、約４ＭＤａ、約５ＭＤａ、約７ＭＤａ、又はそれらの間の任意の値の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーとを含む。特定の実施形態では、プル層は、バインダー、ポリエチレンオキシドポリマーの分解を防止する安定剤、及び崩壊剤を更に含む。特定の実施形態では、崩壊剤の存在は任意である。特定の実施形態では、プル層は、ＣＤ及びＬＤを含む中間体薬物顆粒（ＣＤ／ＬＤ共顆粒）を含む。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、顆粒外成分と混合されて、プル層ブレンドを提供する。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、乾式造粒又は湿式造粒により製造される。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、湿式造粒によって製造される。特定の実施形態では、湿式造粒プロセスに使用される溶媒は、エタノール２００プルーフ、イソプロピルアルコール（９９％ｖ／ｖ）、水、又はそれらの混合物を含む。特定の実施形態では、湿式造粒プロセスに使用される溶媒は、水を実質的に含まない。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、ＣＤ、ＬＤ、約１Ｍ（１００万）Ｄａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、酸、バインダー、安定化剤、及び任意に、崩壊剤を含む。特定の実施形態では、顆粒外成分は、少なくとも１つのガス発生剤を含む。特定の実施形態では、ガス発生剤は、ＣＤ／ＬＤ共顆粒及び／又は顆粒外成分に存在する。特定の実施形態では、顆粒外成分は、フィラー、滑剤、及び／又は潤滑剤を更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、ガス発生剤からのＣＯ２の生成を加速する及び／又はＣＤを安定化させるために、少なくとも１つの酸を含む。特定の実施形態では、酸は、剤形の急速な膨張及び浮遊のためにＣＯ２の生成を加速する及びＣＤの安定性を高めるために微細化される。特定の実施形態では、酸は、ＣＤ／ＬＤ共顆粒及び／又は顆粒外成分に存在する。
特定の実施形態では、プル層は、バインダー及び／又は懸濁剤としてポリエチレンオキシドポリマーを含む。特定の実施形態では、プル層は、放出制御剤としてポリエチレンオキシドポリマーを含む。特定の実施形態では、プル層中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、剤形からのＣＤ／ＬＤ薬物放出に影響を及ぼし、例えば、ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量の上昇は、プル層の粘度を上昇させ、薬物放出に対する制御を高める。特定の実施形態では、プル層の粘度を調整して、所望の安定した薬物放出プロファイルを提供することができる。特定の実施形態では、プル層の粘度は、約１Ｍ超の平均分子量を有する少量のポリエチレンオキシドポリエチレンオキシドポリマー（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）３０３）を、約１ＭＤａ以下の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマー（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ８０）と混合することによって変更することができる。特定の実施形態では、プル層は、約１００Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋ、４００Ｋ、５００Ｋ、６００ＫＤａ、６００ＫＤａ、８００ＫＤａ、９００ＫＤａ、１ＭＤａ、又はそれらの間の任意の値の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、約２ＭＤａ、約４Ｍｄａ、約５ＭＤａ、又は約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとを含む。特定の実施形態では、プル層は、約２００ＫＤａの平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーと、約２Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、又は約７ＭＤａの平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーとを含む。特定の実施形態では、プル層は、（１）約１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び（２）約１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを、約１：９９～約１０：９０の比で含む。特定の実施形態では、プル層中のポリエチレンオキシドポリマーの総量は、プル層の総重量に基づいて、約５重量％～約８０重量％、約１０重量％～約７５重量％、約１５重量％～約７０重量％、約２０重量％～約６５重量％、約２５重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５５重量％、約３５重量％～約５０重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、又はそれらの間の任意の重量％である。
特定の実施形態では、プル層は、限定するものではないが、ポビドンＫ９０、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ジェランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（５％ｗ／ｗ水溶液で７５～１５０ｃｐの粘度）、メチルセルロース、ナトリウムメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート（例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＳＲ）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、アルギネート、ペグ化ポリビニルアルコール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されるバインダーを含む。特定の実施形態では、バインダーは、低粘度ヒドロキシプロピルセルロースである。
特定の実施形態では、バインダーは、プル層の総重量に基づいて、約０．５重量％～約２０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、バインダーは、プル層の総重量に基づいて、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、ポリエチレンオキシドポリマーの分解を防止又は低減するための少なくとも１つの安定化剤を含む。特定の実施形態では、安定化剤は、限定するものではないが、アスコルビン酸及びその塩、α－トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗酸化剤である。特定の実施形態では、抗酸化剤は、α－トコフェロールである。特定の実施形態では、安定化剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．０１重量％～約２０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、安定化剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの酸を含む。特定の実施形態では、酸は、コハク酸である。特定の実施形態では、酸は、プル層の総重量に基づいて、約５重量％～約５０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、酸は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。特定の実施形態では、ガス発生剤からのＣＯ２の生成は、酸の粒子サイズに依存し、例えば、より小さな粒子サイズは、ＣＯ２のより速い生成をもたらす。特定の実施形態では、プル層中のコハク酸の存在により、ＬＤの分解を低減するＣＤを安定化する。特定の実施形態では、コハク酸の粒子サイズは、ＣＤ及びＬＤの安定性に影響する。特定の実施形態では、コハク酸のＤ９０粒子サイズは、約１０ミクロン～約１５０ミクロンである。
特定の実施形態では、プル層は、剤形の急速な膨張及び浮遊のための少なくとも１つのガス発生剤を含む。ガス発生剤は、剤形における胃内流体の吸収に伴ってＣＯ２を発生する。特定の実施形態では、プル層中の酸の存在は、剤形中の胃内流体の吸収を伴うＣＯ２のより速い生成をもたらす。プル層中に存在するガス発生剤の例としては、限定するものではないが、酸と相互作用してその場でガスを発生させることができるあらゆる有機及び無機炭酸塩、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。特定の実施形態では、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、及び／又は炭酸カルシウムである。特定の実施形態では、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムの混合物は、ＣＯ２の所望の持続放出をもたらす。特定の実施形態では、ガス発生剤は、プル層重量の少なくとも約５重量％～約５０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ガス発生剤は、プル層の総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物を含む。特定の実施形態では、プル層は、ガス発生剤としての重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物、及びガス発生剤と相互作用してＣＯ２を発生するコハク酸を含む酸を含む。特定の実施形態では、プル層は、等規定量の酸及びガス発生剤（例えば、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物）を含む。
特定の実施形態では、プル層は、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの架橋ホモポリマー）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコレートナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸、アルギン酸塩、アクリル酸誘導体、及び各種デンプン、又はそれらの任意の組合せを含む崩壊剤を含むことができる。
特定の実施形態では、プル層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム又はマグネシウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油脂、ステアリン酸、及びそれらの任意の組合せを含む群から選択される少なくとも１つの潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．５重量％～約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、潤滑剤は、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、リン酸三カルシウム、及びそれらの任意の組合せを含む群から選択される少なくとも１つの滑剤を含む。特定の実施形態では、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態では、滑剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、滑剤は、プル層の総重量に基づいて、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、又はそれらの間の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、マンニトールを更に含む。特定の実施形態では、マンニトールは、フィラー及び／又は圧縮助剤として使用される。特定の実施形態では、マンニトールは、二次浸透圧剤として使用される。特定の実施形態では、マンニトールは、プル層の約１重量％～約２０重量％の量で存在する。
特定の実施形態では、プル層は、ＣＤ及びＬＤを含む複数の層を含み、薬物濃度の上昇に伴って薬物放出を提供する。
プッシュ層
特定の実施形態では、プッシュ層は、膨潤性の水溶性親水性ポリマー、オスモゲン、潤滑剤、及び着色顔料を含む。特定の実施形態では、膨潤性の水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーは、約６００ＫＤａ超の平均分子量を有する。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約６００Ｋ、約７００Ｋ、約８００Ｋ、約９００Ｋ、約１Ｍ、約２Ｍ、約３Ｍ、約４Ｍ、約５Ｍ、約６Ｍ、約７ＭＤａ、又はそれらの間の任意の値である。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーの量は、ＣＤ及びＬＤの実質的に完全な回収を提供するのに十分であり（即ち、プル層は実質的に排出される）、プッシュ層のみを有する残りの剤形は、消化管及び患者から組成物を完全に失くすために崩壊／収縮する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドポリマーは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０重量％～約９５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドポリマーは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドポリマーは、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、１０重量％～約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、ポリエチレンオキシドポリマーは、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの量及び平均分子量は、薬物放出プロファイルに影響を与える。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、所望の期間で実質的に完全な薬物回収のためにプッシュ層の実質的な膨張をもたらすように選択される。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、剤形を無傷に維持しながら、実質的に完全な薬物回収を提供する。
特定の実施形態では、プッシュ層は、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はマグネシウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油脂、ステアリン酸、及びそれらの任意の組合せを含む群から選択される潤滑剤を含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．５重量％～約２重量％の量で存在する。特定の実施形態では、潤滑剤は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プッシュ層は、少なくとも１つのオスモゲンを含む。特定の実施形態では、オスモゲンは、組成物中への液体の浸透圧流のための濃度差を提供する無機塩のイオン性化合物を含む。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収する速度は、プッシュ層によって生成される浸透圧と膜コーティングの透過性とに依存する。プッシュ層中の水溶性ポリマーが水を吸収すると、体積が膨張し、プル層に存在する薬液／懸濁液／分散液が錠剤コアから膜のオリフィスを通って押し出される。特定の実施形態では、剤形中に存在するガス発生剤及び酸によるＣＯ２の生成は、膜内に過剰な圧力の蓄積をもたらし得るが、膜のオリフィスの存在により、この過剰な圧力の蓄積を解放する。過剰な圧力の蓄積のかかる解放は、膜に亀裂が生じることを防ぎ、剤形を無傷に保つ。特定の実施形態では、オリフィスは、例えば、プッシュ層による、剤形の膨潤中に過剰な圧力の蓄積を解放し、消化管の流体力学的条件下で膜を無傷に維持することを可能にする。特定の実施形態では、オスモゲンは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、ラクトース及びスクロースの組合せ、ラクトース及びデキストロースの組合せ、スクロース、デキストロース、マンニトール、二塩基性リン酸ナトリウム、及びそれらの組合せからなる群から選択されるイオン性化合物である。特定の実施形態では、オスモゲンは、塩化ナトリウムである。特定の実施形態では、オスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５重量％～約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、オスモゲンは、プッシュ層の総重量に基づいて、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、プッシュ層は、多層錠剤コア中のプッシュ層を識別するための少なくとも１つの顔料を含む。特定の実施形態では、プッシュ層中の顔料は、コーティングされた多層錠剤の薬物層側（プル層側）に送達オリフィスを開けながら、プッシュ層側を識別するのに有用である。特定の実施形態では、プッシュ層は、酸化鉄又はレーキ系の色を含む少なくとも１つの顔料を含む。特定の実施形態では、顔料は、レーキ系の色である。特定の実施形態では、顔料は、酸化鉄顔料、例えば、オキシドピグメントブラック又はレッドブラックである。特定の実施形態では、顔料は、プッシュ層の総重量に基づいて、約０．５重量％～約２重量％の量で存在する。
膜／機能性コート
本開示の組成物は、多層錠剤コアを取り囲む水不溶性の透過性弾性膜である膜を含む。膜は、胃内流体の組成物中への流れがプル層中に存在するガス発生剤からのガスの生成を開始することを可能にし、膜の柔軟性は、発生したガス（例えば、ＣＯ２）による組成物の初期の急速な膨張及び浮遊を可能にする。特定の実施形態では、膜は、約５０℃～約７０℃のＴｇ（ガラス転移温度）を有する少なくとも１つの水不溶性透過性ポリアクリレート／ポリメタクリレートコポリマー（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー）（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）を含む。特定の実施形態では、膜は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートの少なくとも１つのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ）を含む。特定の実施形態では、膜は、約５０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）の少なくとも１つのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）を含む。特定の実施形態では、膜は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）の少なくとも１つのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）を含む。
特定の実施形態では、膜は、可塑剤と、約６３℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）の少なくとも１つのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）とを含む。ＥＵＤＲＡＧＩ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーは、その特徴的な高い透過性と約６３℃の好ましいＴｇとにより、高い透過性の弾性膜を提供する。特定の実施形態では、膜は、ガス発生剤及び酸からのガスの生成を伴う膜の急速な膨張のために膜弾性を実質的に向上させることができる量の可塑剤を更に含む。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーの総重量に基づいて、約１０～２５％ｗ／ｗの量で存在する。可塑剤は膜の弾性を高め、膨張時に膜が破裂しないことを確実にし、且つ、浸透圧性胃内滞留薬物送達システムが、薬物放出、流体力学的バランス、及び機械的強度が、摂食又は絶食状態の胃内のｐＨ及び剪断の変化に耐えることを確実にする所望の特性を提供する。特定の実施形態では、錠剤コアにおける活性剤の溶解が進行するにつれて、可塑剤が膜から浸出する。特定の実施形態では、可塑剤の浸出に関わらず、膜は、剤形に存在する薬物の総重量に基づいて、薬物の少なくとも７５％、例えば約８０％が放出されるまで、剤形を無傷に保つのに十分な弾性を維持する。特定の実施形態では、可塑剤の浸出に関わらず、膜は、薬物の総重量に基づいて約８０％ｗ／ｗが剤形から放出された後、幽門括約筋を通して剤形を胃から搾り出すのに十分な弾性である。特定の実施形態では、膜は、親水性又は親油性の可塑剤を含む。本開示に適した親水性可塑剤としては、限定するものではないが、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、及びソルビトールソルビタン溶液が挙げられる。本開示に適した親油性可塑剤としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート、フタル酸ジエチル、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、ｇｅｌｕｃｉｒｅ３９／０１、及びｇｅｌｕｃｉｒｅ４３／０１が挙げられる。特定の実施形態では、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、及び／又はトリエチルシトレートを含む。本開示の好ましい実施形態では、可塑剤は、トリエチルシトレートである。
特定の実施形態では、膜は、水不溶性ポリマーと、可塑剤と、水溶性非イオン性ポリマーを含む少なくとも１つの細孔形成剤とを含む。特定の実施形態では、細孔形成剤及び可塑剤は、膜透過性、膜弾性、及び引張強度を変更する。特定の実施形態では、膜は、いかなる細孔形成剤も含まない。特定の実施形態では、透過性弾性膜の水不溶性透過性成分の例としては、限定するものではないが、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ）が挙げられる。
特定の実施形態では、膜は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、及びリン酸三カルシウム、及びそれらの任意の組合せを含む群から選択される少なくとも１つの粘着防止剤を更に含む。特定の実施形態では、粘着防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
特定の実施形態では、膜の強度は、コーティング組成物中に存在する水不溶性ポリマーの適合性／均一性に依存する。特定の実施形態では、錠剤コアは、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートの少なくとも１つのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ）、可塑剤、及び粘着防止剤を適切な溶媒中の含むコーティング組成物でコーティングされる。特定の実施形態では、コーティングに使用される溶媒は、アセトン、水、エタノール、イソプロピルアルコール、又はそれらの混合物を含む。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物、エタノールと水との混合物、エタノールとイソプロピルアルコールとの混合物、イソプロピルアルコールと水との混合物、又は水と、エタノールと、イソプロピルアルコールとの混合物である。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物である。特定の実施形態では、溶媒と水との比は、約８０：２０～約９９：１である。特定の実施形態では、アセトンと水との比は、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、及び約９５：５である。
特定の実施形態では、コーティング組成物は、透過性を改善するために、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯのうちの少なくとも１つを含み、機械的強度（引張強度）を改善するために、少なくとも１つの可塑剤を含む。特定の実施形態では、コーティング組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０ＤなどのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散物に代えて、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯなどのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の粉末形態を使用して調製される。予想外なことに、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーを含むコーティング組成物でコーティングされた胃内滞留組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄを含むコーティング組成物でコーティングされた胃内滞留組成物と比較して、（これらの２種のコポリマーが同様の透過性を有するにもかかわらず）優れた胃内滞留特性をもたらすことが観察された。更に予想外なことに、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯコポリマーを含むコーティング組成物でコーティングされた胃内滞留組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯを含むコーティング組成物でコーティングされた胃内滞留組成物と比較して、（これらの２種のコポリマーが同様のＴｇを有するにもかかわらず）優れた胃内滞留特性をもたらすることが観察された。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び可塑剤を含む透過性弾性膜を含む本開示の胃内滞留剤形は、優れた胃滞留特性、例えば、短い浮遊ラグタイム、急速な体積膨張、及び長期間に亘る持続的薬物放出を提供した。
特定の実施形態では、膜の透過性、弾性、及び引張強度は、本開示の浸透性胃内滞留送達システムの浮遊時間及び浮遊ラグタイムを決定する。特定の実施形態では、膜透過性、弾性、及び引張強度は、膜に存在するポリマーの透過性及び弾性に基づく。特定の実施形態では、本開示の組成物は、膜透過性の上昇に伴い、浮遊時間の延長及び浮遊ラグタイムの短縮を示す。特定の実施形態では、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマーの透過性は、塩化物アニオンを他のアニオンと交換することで高められる。特定の実施形態では、塩化物アニオンは、硝酸イオン、硫酸イオン、コハク酸イオン、又は酢酸イオンと交換される。特定の実施形態では、塩化物アニオンを、より高度に水和されたアニオン半径のアニオンと交換することで、膜透過性が改善される。
特定の実施形態では、透過性弾性膜の透過性は、約４５分未満の浮遊ラグタイム及び約８時間～約１４時間の浮遊時間を提供するように調整される。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯを含む膜を含む本開示の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形は、約４５分未満の浮遊ラグタイム及び約８時間～約１４時間の浮遊時間を示す。
特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯは、膜組成物の総重量に基づいて、約７０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯの総重量に基づいて、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、それらの間の任意の範囲の量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯの総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、及び少なくとも約２５重量％の量で存在する。
特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄを含む膜を含む本開示の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形は、約４５分未満の浮遊ラグタイム及び約８時間～約１４時間の浮遊時間を示す。
特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄは、膜組成物の総重量に基づいて、約７０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄの総重量に基づいて、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、それらの間の任意の範囲の量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄの総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、及び少なくとも約２５重量％の量で存在する。
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、可塑剤、及びタルクを含む。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯは、膜組成物の総重量に基づいて、約７０％～約９０％ｗ／ｗの量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯの総重量に基づいて、約１０重量％～約２５重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、それらの間の任意の範囲の量で存在し、所望の引張強度、膜の急速な拡張のための弾性を提供する。特定の実施形態では、可塑剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯの総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２重量％、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、及び少なくとも約２５重量％の量で存在する。
特定の実施形態では、粘着防止剤は、コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄの総重量に基づいて、約５重量％～約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、粘着防止剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄの総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、粘着防止剤は、コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯの総重量に基づいて、約５重量％～約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、粘着防止剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ及び／又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯの総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、粘着防止剤は、コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯの総重量に基づいて、約５重量％～約３０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、粘着防止剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯの総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、膜は、プル層と流体連通する送達オリフィスを含む。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯを含む膜を含む本開示の胃内滞留組成物は、主にオリフィスを通して薬物を放出する。特定の実施形態では、薬物は、プッシュ層及びプル層におけるポリエチレンオキシドの平均分子量に基づいて、所望の放出速度で、分散液／懸濁液としてオリフィスを通して放出される。特定の実施形態では、プッシュ層におけるポリエチレンオキシドの膨潤速度は、オスモゲンの量、及びプッシュ層に存在するポリエチレンオキシドの平均分子量に依存する。特定の実施形態では、膜のオリフィスのサイズ及びプル層のポリエチレンオキシドの平均分子量は、剤形からのＣＤ及びＬＤの放出を制御する。特定の実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを含む膜を含む本開示の胃内滞留組成物は、主に膜拡散を介して薬物を放出する。特定の実施形態では、オリフィスのサイズは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを含む膜を含む本開示の胃内滞留組成物の薬物放出速度に影響しない。
即時放出薬物層
特定の実施形態では、本開示の自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物は、同一薬物、例えば、ＣＤ及びＬＤの即時放出及び持続放出を含む二相性薬物放出を提供する。特定の実施形態では、二相性薬物放出を提供する胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、オリフィスを含む透過性弾性膜上に１以上の即時放出薬物層を含む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、即時放出のためのＣＤ及びＬＤ、フィルム形成ポリマー、及び任意に、当技術分野で知られる他の賦形剤を含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、ＣＤを安定化するために、少なくとも１つの酸を更に含む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、更なる層、例えば、剤形のそれ自体への接着を防止する粉末又はフィルムを含む最も外側のコート、で更にコーティングされる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層を含む本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、化粧コート／オーバーコートを更に含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、化粧コート／オーバーコートの直下に存在する。特定の実施形態では、化粧コート／オーバーコートは、透過性又は半透性の膜又は即時放出薬物層を取り囲む。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、シールコート－２、シールコート－２上の化粧コート／オーバーコート、及び化粧コート上の最終コート／クリアコートに囲まれており、最終コート／クリアコートが最外層である。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、シールコート－２、及び化粧品コート／オーバーコートに囲まれており、化粧コート／オーバーコートが最外層である。
特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、ＩＲ薬物層の総重量に基づいて、約７０重量％～約９０重量％の合計重量でＣＤ及びＬＤを含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、ＩＲ薬物層の総重量に基づいて、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、又はそれらの間の任意の値のＣＤとＬＤとの合計重量を含む。
即時放出薬物層で使用することができる可溶性フィルム形成ポリマーの例としては、限定するものではないが、可溶性セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒプロメロース；様々なグレードのポビドン；ポリビニルアルコール及びその誘導体、例えば、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（登録商標）ＩＲ；可溶性ガム；及びその他を挙げることができる。特定の実施形態では、フィルム形成ポリマーは、低粘度のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。特定の実施形態では、ＨＰＣは、ＩＲ薬物層の総重量に対して、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、抗酸化剤、界面活性剤、可塑剤、及び保湿剤、例えば、ＰＥＧ、様々なグレードのポリソルベート、並びにラウリル硫酸ナトリウムを更に含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、ＣＤの分解を防ぐために少なくとも１つの安定化剤を含む。特定の実施形態では、安定化剤は、限定するものではないが、アスコルビン酸及びその塩、α－トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、硫化ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。特定の実施形態では、抗酸化剤は、α－トコフェロールである。特定の実施形態では、安定化剤は、薬物層の総重量に基づいて、約０．０１重量％～約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、安定化剤は、ＩＲ薬物層の総重量に基づいて、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１０重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの酸を含む。特定の実施形態では、酸はコハク酸である。特定の実施形態では、酸は、ＩＲ薬物層の総重量に基づいて、約０．５重量％～約１０重量％の量で存在する。特定の実施形態では、酸は、ＩＲ薬物層の総重量に基づいて、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、約１０重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
シールコート、オーバーコート／化粧コート、最終コート／クリアコート
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、赤色酸化鉄、及び青色酸化鉄の混合物）、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、グリーン（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、ＦＤ＆Ｃブルー／ブリリアントブルー、アルミニウムレーキ、及びＦＤ＆Ｃイエロー／タートラジンアルミニウムレーキ、アルミニウムレーキの混合物）、又はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ブルー（二酸化チタン、タルク、グアーガム、部分加水分解ポリビニルアルコール、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、中鎖グリセリド、ＦＤ＆Ｃブルー／インジゴカーマインアルミニウムレーキブルーの混合物）を含む化粧コート／オーバーコートでコーティングされる。特定の実施形態では、オーバーコート／化粧コートは、錠剤を、その実際のサイズよりも小さく見せる。特定の実施形態では、オーバーコートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア（タルク、グアーガム、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、及び中鎖グリセリドの混合物）を含む最終コートで覆われる。特定の実施形態では、最終コートは、特に小児及び老人の集団が、錠剤を容易に飲み込むのに役立つ。特定の実施形態では、オーバーコート／化粧コートは、唾液と接触したときに錠剤を滑り易くする。
特定の実施形態では、組成物は、多層錠剤コアと透過性弾性膜／機能性コートとの間にシールコート（シールコート－１）を含む。特定の実施形態では、組成物は、透過性弾性膜とオーバーコートとの間にシールコート（シールコート－２）を含む。特定の実施形態では、組成物は、シールコート（シールコート－１）、シールコート－１上の透過性弾性膜、透過性弾性膜上の更なるシールコート（シールコート－２）、及びシールコート－２上にオーバーコート／化粧コートでコーティングされた多層錠剤コアを含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層を有する組成物は、シールコート－２上のＩＲ薬物層、ＩＲ薬物層上のシールコート－３、及びシールコート－３上の化粧コート／オーバーコートを更に含む。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層と化粧コート／オーバーコートとの間にシールコートは存在しない。
特定の実施形態では、シールコートは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）ベースのポリマー又はポリ酢酸ビニルベースのポリマーを含む、ｐＨ非依存性の水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、シールコートは、ポビドンを含む。特定の実施形態では、シールコート（シールコート－１及びシールコート－２）は、ポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール、及びポリソルベート８０（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、クリア）の混合物を含む。特定の実施形態では、シールコート－１は、未コーティングコアの約０．５重量％～約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、シールコート－１は、シールコート－１を含まない錠剤コアの総重量に基づいて、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。特定の実施形態では、シールコート－２は、シールコート－１及び機能性コートを含むコアの総重量に基づいて、約０．１重量％～約５重量％の量で存在する。特定の実施形態では、シールコート－２は、シールコート－１及び機能性コートを有するコアの総重量に基づいて、約０．１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、又はそれらの間の任意の値の量で存在する。
特定の実施形態では、組成物は、シールコート－１、シールコート－１上の透過性弾性膜／機能性コート、透過性弾性膜／機能コート上のシールコート－２、及びシールコート－２上の化粧コート／オーバーコートでコーティングされた多層錠剤コアを含む。特定の実施形態では、ＩＲ層を有する組成物は、シールコート－２上のＩＲ薬物層、及びＩＲ薬物層上の化粧コート／オーバーコートを含む。特定の実施形態では、シールコート－３は、ＩＲ薬物層と化粧コート／オーバーコートとの間に存在する。
胃内滞留用量組成物
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、オリフィスを含む透過性膜でコーティングされた多層コアを含む。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、プル層とプッシュ層とを含む。特定の実施形態では、プル層は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約３２０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約３１５ｍｇ、又は約３２０ｍｇのＬＤを含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５５ｍｇ～約９５ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７５ｍｇ～約８５ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、又は約８５ｍｇのＣＤを更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１４５ｍｇ～約１９５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１５５ｍｇ～約１８５ｍｇ、約１６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９３ｍｇ、約２００ｍｇのＰＯＬＹＯＸＴＭ Ｎ８０を更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約５ｍｇのＰＯＬＹＯＸＴＭ Ｎ３０３を更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約１２５ｍｇのコハク酸を更に含みことができる。特定の実施形態では、プル層は、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇの重炭酸ナトリウムを更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約１３８ｍｇの炭酸カルシウムを更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約１ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．５ｍｇ、又は約２ｍｇのα－トコフェロールを更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、又は約３．５ｍｇのＣａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）を更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約４０ｍｇ～約５５ｍｇ、約４４ｍｇ、又は約５２ｍｇのマンニトール（ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００）を更に含むことができる。特定の実施形態では、プル層は、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約１３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを更に含むことができる。
特定の実施形態では、プッシュ層は、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１９７ｍｇ、約２１８ｍｇ、約２１９ｍｇ、約２２０ｍｇ、又は約２２１ｍｇのＰＯＬＹＯＸＴＭ Ｎ６０を含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約２２ｍｇ、又は約２５ｍｇの塩化ナトリウムを更に含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、又は約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを更に含むことができる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、又は約４ｍｇの着色顔料を更に含むことができる。
特定の実施形態では、シールコート－１は、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、又は約４０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースベースのポリマー（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア）を含むことができる。特定の実施形態では、シールコート－２は、約１ｍｇ～１５ｍｇ、約５ｍｇ、又は約１５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースベースのポリマー（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア）を含むことができる。
特定の実施形態では、機能性コート／膜は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１１１．２ｍｇ、約１２９．７ｍｇ、又は約１４８ｍｇの、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）を含むことができる。特定の実施形態では、機能性コート／膜は、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１６．７ｍｇ、約１９．４ｍｇ、又は約２２．２０ｍｇのトリエチルシトレートを更に含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２２．２ｍｇ、約２５．９ｍｇ、又は約２９．６ｍｇのタルクを更に含むことができる。
特定の実施形態では、胃内滞留錠剤は、ＣＤ、ＬＤ、ヒドロキシプロピルセルロース、α－トコフェロール、及びコハク酸を含む即時放出（ＩＲ）薬物層を含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１３．５ｍｇ、又は約１７．５ｍｇのＣＤを含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、又は約６５ｍｇのＬＤを含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１１．６ｍｇ、又は約１５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを更に含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．４ｍｇ、又は約０．５ｍｇのα－トコフェロールを更に含むことができる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約２．５ｍｇ、又は約３．２５ｍｇのコハク酸を更に含むことができる。
特定の実施形態では、胃内滞留錠剤は、最終的に、化粧コート／オーバーコートでコーティングされる。特定の実施形態では、化粧コート／オーバーコートは、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７ｍｇ、又は約２０ｍｇのＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩピンク、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩグリーン、又はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩブルーを含むことができる。
６．３．治療方法
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ及びＬＤの自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物を投与することを含む、ＰＤを治療するための方法を提供する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、ＬＤの安定した治療血漿濃度を提供及び維持し、ＰＤの治療のためにＦＤＡによって承認された市場で流通している持続放出ＣＤ／ＬＤ組成物より優れている。かかる剤形のＰＤ患者は、翌朝目覚めて、前日／前夜に服用した用量のウェアリングオフにより運動性が殆どない又は全くない状態になる（オフタイム）。一旦、前回用量が減ってしまうと、患者は通常、持続放出剤形がＬＤの必要血漿レベルを送達するのに要する長い期間を待つことを望まない又は待つことすらできない。ＬＤの即時放出製剤を使用すると、この「待機時間」を短縮することができるものの、ＬＤの即時放出製剤を使用すると、より頻繁な投与が必要になり、血漿ＬＤ濃度のより大きな変動を伴う。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、ラグタイムが短縮された持続放出と、ＬＤの安定した治療血漿レベルを提供する。本開示の胃滞留組成物は、透過性弾性膜及びプッシュプル浸透圧コアの存在により、中程度の可溶性を有する薬物、例えば、ＬＤの安定した送達を提供することができる。これは、透過性弾性膜が、薬物の胃内滞留及び受動拡散を可能にし、プッシュプルシステムが、薬物濃度が経時で低下するときに、薬物排出に更なる推力を提供することができるからである。
特定の実施形態では、本開示は、自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を投与することを含む、パーキンソン病を治療し、「オフ」期間及びＬＤ誘発性ジスキネジアを低減するための方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を投与することを含む、脳炎後パーキンソニズムを治療し、「オフ」期間及びＬＤ誘発性ジスキネジアを低減するための方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を投与することを含む、一酸化炭素中毒又はマンガン中毒後に発症し得るパーキンソニズムを治療するための方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、ＰＤ患者のコンプライアンスを改善するための方法を提供する。この方法は、ＰＤ患者において、自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物の１日１回又は１日２回の投与を提供することを含む。本開示のＣＤ／ＬＤ組成物は、少なくとも約８時間、例えば、約８時間～約１４時間、又は約１０時間～約１４時間、ＣＤ及びＬＤの安定した治療血漿濃度を伴う持続放出を提供する。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、標準的な経口持続放出性製剤と比較して、「オフ時間」を短縮し、障害性ジスキネジアを伴うことなく「オン」時間を増加させて、ジスキネジアの重篤度を低減する。
特定の実施形態では、本開示は、ＰＤ患者におけるラグタイムを最小限とし、コンプライアンスを改善することを提供する。前記方法は、ラグタイム／待機時間を最小限とするために、ＣＤ／ＬＤの即時放出を提供するＩＲ薬物層を含む本開示の経口浸透圧性制御浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物、及び少なくとも約８時間、例えば、約８時間～約１４時間、又は約１０時間～約１４時間、安定した治療的血漿濃度でＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する持続放出ポーションを、ＰＤ患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、本開示は、ＬＤのバイオアベイラビリティを改善する方法を提供する。前記方法は、ＣＤ及びＬＤの薬物動態学的特性の向上、例えば、低トラフレベルの回避、及びピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ）の低下を伴う持続性放出を提供することができる自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を、対象に投与することを含む。前記組成物は、胃内の酸性微小環境でＣＤ及びＬＤを放出することによって薬物の溶解性を高め、吸収部位近傍で薬物を放出することによってＣＤ／ＬＤの吸収を高める。本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物は、システムの胃内滞留特性（ＧＲＳ特性）を失うことなく、約８～約１４時間のＣＤ及びＬＤの持続放出を提供し、システムからの薬物の完全放出後に崩壊する。
特定の実施形態では、本開示は、胃内容排出を回避し、一般に、経口ＣＤ／ＬＤ剤形に関連するピーク対トラフの変動を低減することができる本開示の胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を投与することによって、患者のコンプライアンスを改善するための方法を提供する。ＬＤは、主に近位小腸で吸収されるので、胃内容排出は、従来の経口製剤の服用後の血漿ＬＤレベルを決定する上で重要な役割を果たす。不規則な胃内容排出はＰＤ患者によく見られ、経口投与されたＬＤで観察されるＬＤ血漿レベルの変動と予測不能な運動応答の一因となることがある。本発明は、所望の薬物動態特性、即ち、市場に流通しているＣＤ／ＬＤ組成物と比較して、長期間に亘って実質的に安定したＬＤ及びＣＤの血漿濃度／レベルを提供する自己制御性、経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供することによって、この必要性を充足する。本開示の胃内滞留経口ＣＤ／ＬＤ剤形は、患者の胃におけるＬＤの持続放出を提供することによって、ＬＤ血漿レベルの不規則な変動を避ける。
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ及びＬＤの経口バイオアベイラビリティを改善する、経口性、浸透圧制御性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。本開示の胃内滞留組成物は、胃の蠕動運動及び機械的収縮性（剪断又は剪断作用）に耐える能力により、ＣＤ及びＬＤの吸収及びバイオアベイラビリティを著しく改善し、特に、近位消化管におけるそれらの吸収及びバイオアベイラビリティを改善し、結果として、その吸収部位の近傍にて、消化管の非吸収領域への早期の通過なしに、長期的に薬物を放出する。これは、正常な腸内細菌叢を変化させ、吐き気、嘔吐、及びその他の生命を脅かす影響を引き起こす危険な毒素を放出する可能性がある結腸ではなく、吸収部位近傍で薬物を放出することにより、副作用を回避／低減し、患者のコンプライアンスを改善する。
６．４．製造方法
特定の実施形態では、本開示は、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を製造するための方法であって、ＣＤ／ＬＤ共顆粒及び顆粒外成分を含むプル層ブレンドを調製することと；プッシュ層ブレンドを調製することと；プル層ブレンド及びプッシュ層ブレンドを多層錠剤コアに圧縮し、錠剤コアを機能性コートでコーティングして、機能性コーティング錠剤コアを提供することと；機能性コートにオリフィスを開けて、オリフィス含む機能性コーティング錠剤コアを提供することと；オリフィスを含む機能性コーティング錠剤コアを、ＣＤ及びＬＤと少なくとも１つのバインダーとを含む即時放出薬物層でコーティングすることとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、ＣＤ、ＬＤ、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、酸、少なくとも１つのバインダー、及び少なくとも１つの安定化剤を含み；顆粒外成分は、少なくとも１つのガス発生剤を含む。特定の実施形態では、ガス発生剤は、中間薬物顆粒及び／又は顆粒外成分に存在する。特定の実施形態では、顆粒外成分は、フィラー、滑剤、及び／又は潤滑剤を更に含むことができる。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとを含む。特定の実施形態では、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー及び約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーは、約１：９９～１０：９０の各重量比で存在する。特定の実施形態では、プッシュ層は、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーと、少なくとも１つのオスモゲンとを含む。特定の実施形態では、機能性コートは、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有するエチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含む。
特定の実施形態では、プル層は、ＣＤ及びＬＤを含むＣＤ／ＬＤ共顆粒と；プル層ブレンドにブレンドされた顆粒外成分とを含む。特定の実施形態では、ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、乾式造粒又は湿式造粒によって作製される。特定の実施形態では、ＣＤ及びＬＤは、ホットメルト押出又は噴霧乾燥によって賦形剤とブレンドされて、プル層ブレンドが得られる。
特定の実施形態では、組成物は、以下の順で様々なコートを含むコーティングシステムでコーティングされた多層錠剤コアを含む：シールコート－１、シールコート－１上の透過膜／機能性コート、透過膜／機能性コート上のシールコート－２；シールコート－２上のＩＲ薬物層；ＩＲ薬物層上の化粧コート、及び任意に化粧コート上のクリアコートでコーティングされた多層錠剤コアを含む。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、二層錠剤コアである。
特定の実施形態では、シールコートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩクリアを含むことができ；機能性コートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯを含むことができ；化粧コートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ、ピンク／グリーン／ブルーを含むことができ；最終コートは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリアを含むことができる。
特定の実施形態では、ＩＲ薬物層は、即時放出のためのＣＤ及びＬＤと、タルクと、及びバインダーとを含むことができる。
特定の実施形態では、コーティングシステムは、オリフィスを含むことができる。特定の実施形態では、オリフィスは手動で開けられる、又はレーザーで開けられる。特定の実施形態では、ＩＲ薬物層、化粧コート、及びクリアコートは、オリフィスを含まない。特定の実施形態では、コーティングシステムのオリフィスは、プル層と流体連通することができる。
６．５．剤形の特徴
本開示は、自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留ＣＤ／ＬＤ組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示のＣＤ／ＬＤ組成物は、薬物の初期濃度とは無関係に、薬学的に有効な量のＬＤ及びＣＤを放出する。特定の実施形態では、ＣＤ及びＬＤの放出は、一部透過性弾性膜を介して、一部オリフィスを介して行われる。特定の実施形態では、自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物からのＬＤ及びＣＤの放出は、消化管内の様々な生理学的要因と無関係である。組成物は、消化管の生理学的要因とは無関係に急速に膨張及び膨潤し、膨潤状態（例えば、少なくとも約１００％の体積増加を含む膨潤状態）で錠剤の完全性を維持することにより、胃のｐＨに関係なく、長期間、例えば、約８時間～約１４時間、胃内に留まることができ、様々な流体力学的及びｐＨ条件下でのＬＤ及びＣＤの持続放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、消化管流体との接触時の剤形の体積に基づいて、少なくとも約８時間、少なくとも約２００％の体積増加を維持する。
本開示の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物は、安定した治療血漿濃度及び最小の薬物動態学的変動で、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、軽食又はボリュームのある食事条件で、幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨潤し、膜は、胃の運動性（剪断作用）及びｐＨ変化による流体力学的条件下、長期間に亘って膨潤状態でシステムの完全性を維持する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで６０分以内に膨潤し、少なくとも約８時間膨潤状態を維持し、薬物の少なくとも約８０％が放出された後、幽門括約筋を通って完全に排出するように崩壊／圧搾する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、少なくとも約６時間、例えば、約１０時間～約２４時間、膨潤状態を維持する。更に、活性薬剤、例えば、ＬＤ及びＣＤを含むプル層がオリフィスから放出され、プッシュ層が膨潤し続けると、例えば、活性薬剤の少なくとも約８０％が放出されると、剤形は十分に空になり、最終的に、幽門括約筋を通って完全に排出するように崩壊する。特定の実施形態では、剤形は、少なくとも約７０％～約１００％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、又はそれらの間の値の薬物が放出された後、十分に空になる。特定の実施形態では、本開示の経口性、浸透圧性、制御放出性、浮遊性胃内滞留組成物は、胃から胃内滞留組成物を空にすることを可能にするために、時間の関数としてコアの膨潤及び膜弾性を調節する。
特定の実施形態では、胃内滞留組成物からのＣＤ及びＬＤの放出は、消化管内の様々な生理学的要因と無関係であり、組成物の放出特性は、活性薬剤及び組成物の性質から予測することができる。組成物は、消化管の生理学的要因とは無関係に急速に膨張し、膨潤状態で錠剤の完全性を維持することにより、胃のｐＨに関係なく、長期間、例えば、約８時間～約２４時間、胃内に留まることができ、様々な流体力学的及びｐＨ条件下で、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、プル層及びプッシュ層は、それぞれ、制御された薬物放出を提供し、過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）を防止するために、少なくとも１つの膨潤性の親水性水溶性ポリマーを含む。
特定の実施形態では、プッシュ層及びプル層中の膨潤性の水溶性親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシドが、様々な流体力学的及びｐＨ条件下でのＣＤ及びＬＤの放出を制御する。特定の実施形態では、組成物からのＣＤ及びＬＤの制御放出は、プル層に存在するポリエチレンオキシドの平均分子量に依存し、例えば、プル層中のポリエチレンオキシドの平均分子量が高いと、薬物の放出速度を低下させる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約６００ＫＤａ超の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドを含む。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量が、ＣＤ及びＬＤの放出速度を決定する。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量の上昇は、水の吸収によるポリエチレンオキシドの膨潤速度及び膨潤体積を増加させる。特定の実施形態では、プッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量の上昇は、プル層からの薬物の放出速度を上げる。特定の実施形態では、プッシュ層は、約２ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸＴＭ Ｎ６０）を含み、プル層は、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸＴＭ Ｎ８０）を含む。特定の実施形態では、プル層は、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドと、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドとを含み、これらは、それぞれ約１：９９～約１０：９０の重量比で存在する。特定の実施形態では、プル層とプッシュ層中のポリエチレンオキシドの平均分子量は、２つの層の混合を防ぎ、プッシュ層からプル層に向かって低下する粘度勾配を提供するのに十分な程度に異なる。
特定の実施形態では、錠剤コアのプル層とプッシュ層中の膨潤性の水溶性親水性ポリマーと、プル層と流体連通するオリフィスを含む、錠剤コア上の透過性弾性膜とは、長期間のＣＤ及びＬＤの放出を制御する。
特定の実施形態では、胃内滞留組成物は、組成物への胃内流体の浸透圧流を促進するための濃度勾配を提供する少なくとも１つのオスモゲンを含む。特定の実施形態では、オスモゲンは、プッシュ層に存在する。特定の実施形態では、オスモゲンは、プル層とプッシュ層とに存在する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、高透過性を有するコポリマー、例えば、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマー、例えば、ＥＵＧＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ））を含む透過性膜を含む。特定の実施形態では、透過性の高いＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ ＰＯコポリマーは、高弾性で、約６０℃～約７０℃のガラス転移温度を有し、剤形の急速な膨潤を可能にする。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する高透過性コポリマーを含む透過性膜、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ（１：２：０．２）を含み、ＣＯ２ガスが生成されているときの膜の迅速な膨張を容易にする。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中で、約６０分未満、約５５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、約２０分未満、約１５分未満、又はそれらの間の任意の時間の浮遊ラグタイムを示す。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、約６０分未満、約５５分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２５分未満、約２０分未満、約１５分未満、又はそれらの間の任意の時間の浮遊ラグタイムを示す。
特定の実施形態では、本開示の経口性、浸透圧性、制御放出性、浮遊性胃内滞留組成物は、消化管流体を含むインビボ溶解媒体中で、約３０分間～約６０分間の浮遊ラグタイムを示す。
特定の実施形態では、浮遊ラグタイムは、溶解媒体のｐＨと無関係である。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液中、緩衝液との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約１２５％の体積増加、約４時間で少なくとも約３００％の体積増加を示し、約１６時間で約２００％以下の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１５０％の体積増加、約２時間で少なくとも約２００％の体積増加、約４時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１００％以下の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約２００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２００％の体積増加、約４時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１５０％以下の体積増加まで崩壊する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約３００％の体積増加、約４時間で少なくとも約３００％の体積増加を示し、約２２時間で約２５０％以下の体積増加まで崩壊する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体中、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約１５０％の体積増加、約４時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で約１００％以下の体積増加まで崩壊する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約１５０％の体積増加を示し、約２２時間で１５０％以下の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で２００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２５０％の体積増加を示し、約２２時間で２５０％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、溶解媒体との接触時から測定して、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約３００％の体積増加を示し、約２２時間で３００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、胃の蠕動運動及び機械的収縮性（剪断又は剪断作用）に耐える能力により、ＣＤ及びＬＤの吸収及びバイオアベイラビリティを著しく改善し、特に、近位消化管におけるそれらの吸収及びバイオアベイラビリティを改善し、結果として、その吸収部位の近傍にて、消化管の非吸収領域への早期の移行なしに、長期的に薬物を放出する。特定の実施形態では、胃内滞留を最大８～１０時間維持するために高カロリー食及び高脂肪食を必要とする当技術分野の他の製剤と異なり、本開示の胃内滞留組成物は、低カロリー又は中カロリーの食事条件で、消化管の非吸収領域における早期の移行なしに、少なくとも約８時間、ＮＡＷ（例えば、ＣＤ及びＬＤ）を有する活性薬剤の胃内滞留を提供する。
特定の実施形態では、膜にオリフィスが存在することにより、膜に亀裂が生じることを防ぎ、剤形を長期間無傷に保つ。オリフィスは、剤形の膨潤、例えば、プッシュ層の膨潤中に、蓄積された過剰な圧力を解放し、薬物の少なくとも８０％が放出されるまで膜を無傷のままにすることを可能にする。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、約６～２４時間、約８～１６時間、又は約１０時間～約１４時間の、ＣＤとＬＤの胃内滞留及び持続放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、最大８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、又はそれらの間の期間、ＣＤとＬＤの胃内滞留及び持続放出を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、少なくとも約１０時間～約１４時間の、ＣＤとＬＤの胃内滞留及び持続放出を提供する。特定の実施形態では、剤形は、溶解媒体と接触したときの剤形の体積に基づいて、約８～１４時間、少なくとも約１５０％の体積増加を含む膨潤状態に留まる。特定の実施形態では、剤形は、溶解媒体と接触したときの剤形の体積に基づいて、約８～１４時間、少なくとも約２００％の体積増加を含む膨潤状態に留まる。
特定の実施形態では、膜透過性は、組成物の浮遊ラグタイム及び浮遊時間に影響する。特定の実施形態では、剤形への胃内流体の透過、及びガス発生剤からのＣＯ２の生成は、膜透過性の増加と共に増加する。特定の実施形態では、浮遊ラグタイムは、膜透過性の増加と共に短縮される。特定の実施形態では、膜は、約６０℃～約７０℃のＴｇを有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートの高透過性コポリマーを含む。
特定の操作理論に拘束されることを意図するものではないが、多層錠剤コア中、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬコポリマー（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマー）を含む水不溶性透過性弾性膜中の、膨潤性の水溶性親水性ポリエチレンオキシドポリマー（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））、ガス発生剤、及び酸の存在が、摂食及び絶食状態での胃のｐＨ変動及びせん断効果に耐える薬物放出、流体力学的バランス、及び機械的強度のための所望の特性を有する、急速に膨潤／膨張する持続放出胃内滞留組成物を提供すると考えられる。
特定の実施形態では、本開示の剤形は、嚥下を容易にするために楕円形、改変された楕円形、又はカプセル形状に水平に圧縮された多層錠剤を含む。特定の実施形態では、驚くべきことに、水平方向に圧縮された錠剤が、垂直方向に圧縮された錠剤と比較して優れた胃内滞留特性をもたらすことが観察された。特定の実施形態では、錠剤は、楕円形、改変された楕円形、カプセル形状の、又は任意の他の成形ツールを使用して圧縮される。特定の実施形態では、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約１２ｍｍ～約２２ｍｍの長さを有する長軸と、約８ｍｍ～約１１ｍｍの長さを有する短軸とを含む。特定の実施形態では、多層錠剤は、約１２ｍ、約１３ｍｍ、約１４ｍｍ、約１５ｍｍ、約１６ｍｍ、約１７ｍｍ、約１８ｍｍ、約１９ｍｍ、約２０ｍｍ、約２１ｍｍ、約２２ｍｍ、又はそれらの間の任意の長さの長軸を有する。特定の実施形態では、多層錠剤は、約８ｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１１ｍｍ、又はそれらの間の任意の長さの短軸を有する。特定の実施形態では、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約２０±２ｍｍの長さを有する長軸と、約１０±２ｍｍの間の長さを有する短軸とを含む。
特定の実施形態では、初期錠剤サイズ（例えば、約１９ｍｍ×１０ｍｍの長軸×短軸）は、嚥下のし易さのために適度に小さく、一旦嚥下されると、錠剤は、コア内で二酸化炭素（ＣＯ２）を急速に発生し、浮力を高めるするように設計されている。特定の実施形態では、錠剤は、擬似胃内媒体と接触してから３０分以内に、浮遊し始め、長軸と短軸がそれぞれ約２６ｍｍ及び１８ｍｍの長さを有する長方形に変形し、これが１２時間超維持される。剤形が一定サイズに達すると、プッシュプルシステムが活性になり、薬物が一定速度で約８～１４時間放出される。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、胃内流体又は胃内状態を模した媒体に接触すると、約３０～６０分以内に、ヒトの幽門括約筋の通過を妨げるサイズまで膨張し、約６０分未満、例えば、約４５分未満、約４０分未満、約４０分未満、約３５分未満、約３０分未満、約２９分未満、約２８分未満、約２７分未満、約２６分未満、約２５分未満、約２４分未満、約２３分未満、約２２分未満、約２１分未満、約２０分未満、約１９分未満、約１８分未満、約１７分未満、約１６分未満、約１５分未満、約１４分未満、約１３分未満、約１２分未満、約１１分未満、約１０分未満、又は約９分未満の浮遊ラグタイムを示す。特定の実施形態では、錠剤の形状及びサイズ、例えば、長さ約２０±２ｍｍを有する長軸と長さ約１０±２ｍｍを有する短軸とを含む楕円形状の水平に圧縮された錠剤は、胃内流体中での錠剤の体積増加が僅か５０％でその幽門括約筋の通過を妨げる。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、１５Ｎ以上の破断強度を示す。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、約５ｋｐ～約２０ｋｐの硬度を示す。特定の実施形態では、二層錠剤コアの硬度は、約５ｋｐ、約６ｋｐ、約７ｋｐ、約８ｋｐ、約９ｋｐ、約１０ｋｐ、約１１ｋｐ、約１２ｋｐ、約１３ｋｐ、約１４ｋｐ、約１５ｋｐ、約１６ｋｐ、約１７ｋｐ、約１８ｋｐ、約１９ｋｐ、約２０ｋｐ、又はそれらの間の任意の値である。
特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、１日１回又は２回の投与に適している。特定の実施形態では、本開示の胃内滞留組成物は、摂食及び絶食条件下で、約８～１４時間、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、約５４ｍｇのＣＤ及び２００ｍｇのＬＤ、６０ｍｇのＣＤ及び約２４０ｍｇのＬＤ；約６５ｍｇのＣＤ及び２４０ｍｇのＬＤ、約７０ｍｇのＣＤ及び約２８０ｍｇのＬＤ、又は約８０ｍｇのＣＤ及び約３２０ｍｇのＬＤ、約８６ｍｇのＣＤ及び約３２０ｍｇのＬＤ、約１０３ｍｇのＣＤ及び約３８０ｍｇのＬＤ、約８７ｍｇのＣＤ及び約３２０ｍｇのＬＤ、約１００ｍｇのＣＤ及び約３７０ｍｇのＬＤ、並びに約７８ｍｇのＣＤ及び約２９０ｍｇのＬＤを含む医薬胃内滞留組成物を、それを必要とする対象に１日１回又は２回投与することを含む投薬レジメンを提供する。
前記のように、特定の実施形態では、多層錠剤コアは、酸性環境、例えば胃内流体中でＣＯ２を発生するガス発生剤、例えば、炭酸塩及び重炭酸塩を含む。特定の実施形態では、多層錠剤コアは、例えば、胃のｐＨとは無関係に、水性環境における炭酸塩／重炭酸塩と反応して、ＣＯ２ガスを発生させる有機酸及び／又は無機酸を更に含む。特定の実施形態では、膜は、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）の高透過性コポリマー、並びに少なくとも１つの可塑剤の存在により、高い弾性／柔軟性を有し、生成されたＣＯ２ガスから膜に対する外向きの圧力で急速に膨張する。特定の実施形態では、多層錠剤コアの膨潤速度は、膜の膨張速度と同期しており、その結果、多層錠剤コアは、膨張する膜と共に膨張する。特定の実施形態では、錠剤コアは、膨潤したコアのプル層が膨張した膜のオリフィスに面し、オリフィスを通して薬物放出を提供するような速度で膨潤する。特定の実施形態では、膜膨張は、剤形の初期の急速な膨張／膨潤を司り、膜内の膨潤性多層錠剤コアは、膨張した膜を支持する。
特定の実施形態では、膨張した剤形は、溶解媒体との接触時間に基づいて、約１６時間以内、約１４時間、約１２時間、又はそれらの間の値で約２００％以下の体積増加まで崩壊する。特定の実施形態では、拡張した剤形は、溶解媒体との接触時間に基づいて、約１６時間以内、約１４時間、約１２時間、又はそれらの間の値で約１５０％以下の体積増加まで崩壊する。特定の実施形態では、剤形は、錠剤コアからの薬物及び賦形剤の放出、並びに膜を通って周囲環境にＣＯ２を流出するために圧搾することができる。
特定の実施形態では、多層錠剤コアは、膨張した透過性弾性膜を支持することができるサイズまで膨潤する。特定の実施形態では、オリフィスを含む透過性弾性膜は、多層錠剤コアを長期間に亘って膨潤状態で無傷に保ち、用量は、長期間、例えば、８～１４時間に亘って薬物の持続放出を提供する。
特定の実施形態では、ＣＯ２の生成速度及び膜の膨張速度は、膜透過性の増加と共に上昇する。特定の実施形態では、膜の膨張は、錠剤コアの膨潤よりも速い。錠剤コアの膜膨張膨潤におけるかかる時間差は、生成されたＣＯ２を収容するための、錠剤コアと膜との間に空の空間を生成し、これは剤形を膨潤状態に長期間保ち、その胃内滞留時間を延長する。
特定の実施形態では、剤形は、２５ｄｐｍでＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダ法を使用して測定された、約２５０ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、少なくとも約１２時間の、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、剤形は、１００ｒｐｍでカスタムバスケット法を使用して測定された、９００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、少なくとも約１２時間の、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
特定の実施形態では、剤形は、１５ｒｐｍで回転ボトル法を使用して測定された、２００ｍｌのｐＨ４．５の酢酸緩衝液中で、少なくとも約１２時間の、ＣＤ及びＬＤの持続放出を提供する。
本開示の胃内滞留組成物は、バイオアベイラビリティを失うことなく、持続放出プロファイル、又は即時放出プロファイルと持続放出プロファイルの組合せで、ＣＤ及びＬＤを好都合に放出することができる。胃内滞留は、主に膨潤と浮遊メカニズムに依存するので、膨潤挙動を、重量分析による膨潤（水分摂取）と体積分析による膨潤（サイズの増加）の観点から評価した。図３、１６、１８、１９、及び２１は、試験配合物の膨潤速度（体積分析）を示す。図１４、１５、１７、及び２０は、試験配合物の重量分析による膨潤を示す。重炭酸ナトリウム及び／又は炭酸カルシウムと酸及び／又はＳＧＦとの反応によって生成された、その場で発生した二酸化炭素の捕捉として、浮遊ラグタイムも測定した（図２）。更に、かかる力の影響のより高い識別を提供する剪断力に耐える錠剤の能力の複数の試験も利用した。即ち、１００ｒｐｍでのカスタムバスケット法（図４）、１５ｒｐｍでの回転ボトル法（図５）、及び２５ｄｐｍでのＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダ法（図６及び７）。最後に、溶解試験を、食物の存在下及び非存在下での消化管条件を模倣する溶解媒体で行った。例えば、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液；約１０ｍＭのＮａＣｌを含む約０．００１ＮのＨＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌを含む０．０１ＮのＨＣｌ；又は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸水素カリウム、塩化カルシウム、クエン酸、及び糖を含む水性媒体を含むライトミール媒体において溶解試験を行った。これらの性質を測定するための試験手順を、以下の実施例に記載する。
７．実施例
本開示の詳細な説明は、以下の実施例によって更に記載されるが、これらは例示に過ぎず、開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の変形例及び等価物は、本明細書における本開示、図面、及び特許請求の範囲に照らして当業者に明らかである。
実施例１：持続放出ＣＤ／ＬＤ錠の調製
本実施例は、表１～３に概説されるような持続放出ＣＤ／ＬＤ錠剤の様々な製剤を提供する。１４種類の錠剤を調製した。
表１：ＣＤ／ＬＤ錠剤の処方
Figure 2022537821000002
Figure 2022537821000003
 表２：ＣＤ／ＬＤ錠剤の処方
Figure 2022537821000004
Figure 2022537821000005
 表３：ＣＤ／ＬＤ錠剤の処方
Figure 2022537821000006
Figure 2022537821000007
 表４：ＣＤ／ＬＤ錠剤の処方
Figure 2022537821000008
Figure 2022537821000009
錠剤１～４及び１２は、１００ｍｇの重炭酸ナトリウムと２５ｍｇの炭酸カルシウムとを含み、錠剤５～１１、１３、１４、及び１６～２０は、５０ｍｇの重炭酸ナトリウムと７５ｍｇの炭酸カルシウムとを含み、錠剤１５は、５０ｍｇの重炭酸ナトリウムと１３８．５ｍｇの炭酸カルシウムとを含んだ。錠剤１～４、及び１２は、５０ｍｇのコハク酸を含み、錠剤５、６、１１、及び１３～２０は、１２５ｍｇのコハク酸を含み、錠剤７及び８は、７５ｍｇのコハク酸を含み、錠剤９及び１０は、１００ｍｇのコハク酸を含んだ。錠剤１２、１５、及び１７～２０は、ＩＲ薬物層を更に含んだ。ＩＲ薬物層は、以下の量でＣＤとＬＤとを含んだ。即ち、錠剤１２は、１７．５５ｍｇのＣＤと６５ｍｇのＬＤとを含み、錠剤１５と１７～２０は、１３．５ｍｇのＣＤと５０ｍｇのＬＤと含んだ。錠剤１７～２０は、機能性コートとＩＲ薬物層との間にシールコート－２を含んだ。
各錠剤は、以下の一般的な手順にしたがって製造した。
製造手順：
Ａ．プル層ブレンド：
ＬＤ、ＣＤ、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ８０）、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ３０３）、コハク酸、ヒドロキシプロピルセルロース、及びα－トコフェロールを乾燥、粉砕し、エタノール２００プルーフ又はイソプロピルアルコールを使用してＣＤ／ＬＤ共顆粒に湿式造粒し；ＣＤ／ＬＤ共顆粒を、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標））、マグネシウムステアレート、及び任意にマンニトール（ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００）とブレンドして、均一なプル層ブレンドを得た。
Ｂ．プッシュ層ブレンド：
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０、塩化ナトリウム、レッドピグメントブレンド／オキシドピグメントブラック、及びマグネシウムステアレートをブレンドして、均一なプッシュ層ブレンドを得た。
Ｃ．二層錠剤コア：
工程Ａで得たプル層ブレンド及び工程Ｂで得たプッシュ層ブレンドを、適切な錠剤プレスを使用して、二層錠剤コア状に水平にプレスした。
Ｄ．シールコート－１及び機能性コート：
工程Ｃで得た二層錠剤コアを、有孔パンコータ（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）を使用して、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ，クリアを含むシールコート－１でコーティングし；トリエチルシトレート、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、及びタルクを含む機能性コートを、シールコート－１の上にコーティングした。
Ｅ．レーザー穴開け：
工程Ｄから、プル層と流体連通するレーザー穴を、シールコート－１と機能性コートに開けた。
Ｆ．シールコート－２及びＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺクリア
工程Ｅで得たレーザー穴開き二層錠剤を、有孔パンコータを使用して、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ，クリア（錠剤１６～２０）を含むシールコート－２又はＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺ，クリア（錠剤１１、１３、及び１４）を含む最終コートでコーティングした。
Ｇ．ＩＲ薬物層：
工程Ｆで得た二層錠剤を、有孔パンコータを使用して、ＣＤ、ＬＤ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ｄｌ－α－トコフェロール、及びコハク酸を含むＩＲ薬物層でコーティングした。
Ｈ．オーバーコート／化粧コート及び最終コート：
工程Ｅで得たレーザー穴開き錠剤を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ，ピンク／グリーン／ブルーを含む化粧コートで更にコーティングし；任意に、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＥＺ，クリアを含む最終コートでコーティングした。工程ＧのＩＲ薬物層を有する錠剤を、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ，ピンク／グリーン／ブルーを含む化粧コートで更にコーティングした。コーティングはいずれも、有孔パンコータを使用して行った。
実施例２：体積分析による膨潤の測定
錠剤の体積は、体積分析による膨張を計算するために決定した。体積を計算するために、膨潤した錠剤を、一定体積の溶解媒体で満たしたメスシリンダに入れ、溶解媒体レベルの上昇を１４時間に亘って記録した。体積分析による膨張率は、次の式を使用して計算した。
Figure 2022537821000010
 Ｖｓは、膨潤した錠剤の体積（特定時点）であり、Ｖｄは、乾燥した錠剤の体積（初期）である。
図３は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約２００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液を含む溶解媒体中での錠剤１と錠剤２の体積膨潤を比較する。錠剤２は、錠剤１（未コーティング錠剤コアの約１２重量％）より大きい機能性コートのコーティング重量増加（未コーティング錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。図３は、２０時間に亘る、溶解媒体との接触時の初期体積から測定された、錠剤１及び２の体積増加を示す。同図は、各錠剤が１時間未満、例えば約４５分で、約１００％の体積増加で膨潤したことを示す。
図９は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸塩、クエン酸、及び糖を含む水性媒体約２００ｍｌを含むライトミール媒体中での錠剤５（約２４０ｍｇのＬＤ）と錠剤６（約３２０ｍｇのＬＤ）の体積膨潤を比較する。図９は、８時間に亘る錠剤５と錠剤６の体積増加を示す。同図は、錠剤５及び錠剤６が、約３時間で約１００％の体積増加で膨潤したことを示す。
図１６は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体における錠剤５及び錠剤６の、溶解媒体との接触時の初期体積から測定された体積膨潤を比較する。錠剤５及び錠剤６は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１６は、２２時間に亘る錠剤５及び錠剤６の体積増加を示す。図１６は、錠剤５及び錠剤６が１時間未満で約１００％の体積増加；約２時間で約２００％の体積増加で膨潤し；約２２時間、約２００％の体積増加を維持し；最終的に、約２２時間で約１００％の体積増加まで崩壊／圧搾したことを示す。
図１８は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中における錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時の初期体積から測定された体積膨潤を比較する。錠剤１３は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１４は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１８は、２２時間に亘る錠剤３及び錠剤１４の体積増加を示す。図１８は、錠剤１３が、１時間未満で約１００％の体積増加、約２時間で約２００％の体積増加で膨潤し；約１８時間、約２００％の体積増加で維持し；最終的に、約２２時間で約１５０％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。同様に、錠剤１４が、約１時間未満で約１００％の体積増加、約２時間で約４００％の体積増加、約４時間～約１８時間で約２００％の体積増加で膨潤し、約２２時間で約１５０％の体積増加まで崩壊／圧搾したことを示す。
図１９は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中における錠剤１７及び錠剤１８の、溶解媒体との接触時の初期体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤１７及び錠剤１８は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１９は、２２時間に亘る錠剤１７及び錠剤１８の体積増加を示す。図１９は、錠剤１７及び錠剤１８が、約３０分で少なくとも約１００％の体積増加、約１時間で約２００％の体積増加、約２時間～約１４時間で少なくとも３００％の体積増加で膨張したことを示し；最終的に、約１４時間～約２２時間で約２５０％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
図２１は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中における錠剤１９及び錠剤２０の、溶解媒体との接触時の初期体積に関して測定された体積膨潤を比較する。錠剤１９及び錠剤２０は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図２１は、２２時間に亘る錠剤１９及び錠剤２０の体積増加を示す。図２１は、錠剤１９及び錠剤２０が、約１時間で少なくとも約１００％の体積増加、約４時間で少なくとも約２００％の体積増加、約１４時間で少なくとも２５０％の体積増加で膨張し；最終的に、約２２時間で約１００％の体積増加まで崩壊／圧搾することを示す。
実施例３：浮遊ラグタイムの測定
錠剤が胃内媒体中に浮遊するのに必要な時間は、胃内滞留の重要な尺度である。これは、迅速な浮遊への移行は、剤形が胃内から偶発的に失われる（喪失する）可能性を低くするからである。実施例１で得た最終コーティングされた錠剤（錠剤１及び錠剤２）を、約２５ｄｐｍで、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ－ＢｉｏＤｉｓ中の約２５０ｍＬのｐＨ４．５酢酸緩衝液に入れた。錠剤が媒体の表面に浮き始めるまで注意深く観察した。経過時間を、浮遊ラグタイムとして記録及び報告した。
図２は、ＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ－ＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダを使用して、約２５ｄｐｍ及び約３７℃で、約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中の錠剤１と錠剤２の浮遊ラグタイムを比較する。錠剤２は、錠剤１（未コーティング錠剤のコア重量の約１２重量％）よりも、機能性コートの高いコーティング重量増加（未コーティング錠剤のコア重量の約１５重量％）を含んだ。図２は、溶解媒体との接触時から測定された、各錠剤が約１２分以内の浮遊ラグタイムであったことを示す。
錠剤５及び錠剤６の浮遊ラグタイムを、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中で決定した。錠剤５及び錠剤６は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤５及び錠剤６は、溶解媒体との接触時から２０分未満の浮遊ラグタイムであった。溶解媒体との接触時から測定して、錠剤５は、約１２分の浮遊ラグタイムであり、錠剤６は、約１７分の浮遊ラグタイムであった。
錠剤１３及び錠剤１４の浮遊ラグタイムを、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中で決定した。錠剤１３は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１４は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１３及び錠剤１４は、２５分未満の浮遊ラグタイムであった。錠剤１３は、溶解媒体との接触時から測定して、約２０分の浮遊ラグタイムであった。錠剤１４は、溶解媒体との接触時から測定して、約２５分の浮遊ラグタイムであった。
錠剤１９及び錠剤２０の浮遊ラグタイムを、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体約２００ｍｌ中で決定した。錠剤１９及び錠剤２０は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１９及び錠剤２０は、４５分未満の浮遊ラグタイムであった。溶解媒体との接触時から測定して、錠剤１９は、約３７分の浮遊ラグタイムであり、錠剤２０は、約１６分の浮遊ラグタイムであった。
実施例４：溶解プロファイルの測定
剤形からの薬物の溶解は、薬物の制御、延長された送達を達成するための重要な尺度である。溶解試験を、ｐＨ、緩衝液、及びせん断力に関する、様々な生理学的及び流体力学的条件の影響を評価する各種条件を使用して行った。米国薬局方（ＵＳＰ）が、開発及び品質管理の目的で医薬品のインビトロ性能を測定する標準化された溶解装置を定めている。これらの標準的な手順は、インビボ吸収の代わりとしてインビトロ溶解度を使用する。錠剤の浮遊性のため、バスケットをサンプルホルダーとして使用するＵＳＰ溶解装置Ｉを使用して、これらの錠剤からの薬物の放出を時間の関数として評価した。更に、絶食状態と摂食状態での剪断条件の影響を模倣するために、回転ボトル溶解法とＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ－ＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダ法を使用した溶解試験も行った。この目的で使用される様々な溶解方法を、以下に記載する。
ＵＳＰ溶解装置Ｉ（カスタムバスケット）：
カスタムサイズのバスケットを備えたＤｉｓｔｅｋ自動溶解装置を使用した。溶解試験は、摂食条件を模倣するために、約９００ｍＬのｐＨ４．５酢酸緩衝液中で行った。約１００ｒｐｍの回転速度を使用した。薬物放出を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定した。ＣＤ及びＬＤを含む溶解媒体（５ｍｌ）のサンプルを、２、４、６、８、１０、１２、及び１４時間の指定された時間間隔で取り出し、ＬＤ含量をＨＰＬＣで測定した。図４は、ＵＳＰ溶解装置Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍで、約９００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中での錠剤１及び錠剤２のＬＤの溶解プロファイルを比較する。同図は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から約２時間で、個体の摂食状態を模倣する溶解媒体において、ＬＤの約１０％の溶解をもたらしたことを示す。
回転ボトル法：
回転ボトル法を使用して、胃内の高剪断状態を模倣した。錠剤１及び錠剤２を、約１０ｇのガラスビーズ（３ｍｍ）を含むガラスボトル中の溶解媒体約２００ｍｌに入れた。ボトルを、約３７℃に維持した恒温水浴内に配された装置の回転アームに固定した。ボトルを約１５ｒｐｍ又は約３０ｒｐｍの速度で回転させて、摂食状態の胃内の様々な剪断条件の影響を模倣した。ＣＤ及びＬＤを含む溶解媒体（約５～１０ｍｌ）のサンプルを、２、４、６、８、及び１４時間の指定された時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣを使用してＬＤ含量を測定した。図５は、約２００ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中、約１５ｒｐｍで、回転ボトル法を使用した錠剤１と錠剤２のＬＤの溶解プロファイルを比較する。同図は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から約２時間で、個体の摂食状態を模倣する溶解媒体において、ＬＤの約１０％の溶解をもたらしたことを示す。
ＵＳＰ ＩＩＩ（ＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダ法）：
回転ボトル法の流体力学を、剤形を異なる溶解媒体及び攪拌速度に曝露するための設備と関連付けるレシプロシリンダ法を使用して、胃内の高剪断条件を模倣した。投与単位を、スクリーンを含むプラスチックキャップで両端が閉じられたガラス管からなる内部シリンダに挿入した。内部シリンダを、溶解容器／外部シリンダ内で浸漬及び上昇運動（往復運動）を行う金属製の棒に接続した。アッセイ中に溶解媒体の体積が変化しないようにするために、蒸発防止システムを容器上に配した。図６は、ＵＳＰ ＩＩＩ－ＢｉｏＤｉｓレシプロシリンダを使用して、約５ｄｐｍ及び約３７℃での約２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中の錠剤１と錠剤２からのＬＤの溶解プロファイルを比較する。ＣＤ及びＬＤを含む溶解媒体のサンプルを２、４、６、８、及び１４時間の指定された時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣを使用して薬物濃度を測定した。錠剤２は、錠剤１（未コーティング錠剤コアの約１２重量％）より大きい機能性コートのコーティング重量増加（未コーティング錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。同図は、錠剤１及び錠剤２が、溶解媒体との接触時から約１２０分未満で、個体の摂食状態を模倣する溶解媒体において、ＬＤの約１０％の溶解をもたらしたことを示す。
図７は、１２時間の胃内状態、例えば、摂食状態、絶食状態、それに続く摂食状態（各状態で４時間ずつ）を模倣するＵＳＰ溶解装置ＩＩＩ－ＢｉｏＤｉｓを使用した、錠剤１及び錠剤２からのＬＤの周期的溶解プロファイルを示す。図７は、錠剤１及び錠剤２からのＬＤの周期的溶解プロファイルを示し、初期溶解は、２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中で、それに続いて２５０ｍｌの０．０１ＮのＨＣｌ中での溶解、最後に、２５０ｍｌのｐＨ４．５酢酸緩衝液中で溶解させる（各溶解期間約４時間）。錠剤２は、錠剤１（未コーティング錠剤コアの約１２重量％）より大きい機能性コートのコーティング重量増加（未コーティング錠剤コアの約１５重量％）を含んだ。
実施例５：約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体における溶解プロファイルの測定
以下の溶解試験は、約０．００１のＮＨＣＬと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体を使用して行た。図８は、ＵＳＰ Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む約９００ｍｌの溶解媒体中での錠剤５（２４０ｍｇのＬＤ）と錠剤６（３２０ｍｇのＬＤ）とのＬＤの溶解プロファイルを比較する。ＣＤ及びＬＤを含む溶解媒体サンプルを、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、及び２０時間の指定された時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣを使用してＬＤ濃度を測定した。図８は、錠剤５及び錠剤６が、溶解媒体との接触時から約１２０分でＬＤの少なくとも約４０％の溶解をもたらしたことを示す。
実施例６：約０．０１ＮのＨＣｌ及び約１５０ｍＭのＮａＣｌを含む溶解媒体における溶解プロファイルの測定
以下の溶解試験は、０．０１ＮのＨＣＬと約１５０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体を使用して行った。図１３は、ＵＳＰ Ｉ－カスタムバスケットを使用して、約１００ｒｐｍ及び約３７℃で、０．０１ＮのＨＣｌと１５０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体９００ｍｌ中での、錠剤１３（３２０ｍｇのＬＤ及び１５０ｍｇの機能コート重量増加）及び錠剤１４（３２０ｍｇのＬＤ及び２００ｍｇの機能コート重量増加）からのＬＤの溶解プロファイルを比較する。ＣＤ及びＬＤを含む溶解媒体のサンプルを、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２０、及び２４時間の指定された時間間隔で取り出し、ＨＰＬＣを使用してＬＤ濃度を測定した。図１３は、溶解媒体との接触時から、錠剤１３は、約４時間でＬＤの約３５％の溶解をもたらし、錠剤１４は、約４時間でＬＤの約１７％の溶解をもたらしたことを示す。
実施例７：本開示の組成物の重量膨潤：
溶解媒体との接触時から測定される重量増加％を計算するために、錠剤の重量を決定した。錠剤の重量は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体に錠剤を入れる前後で決定した。
図１４は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中の錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時の形態からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。図１４は、錠剤１３が、約８時間で約１２７％重量増加し、錠剤１４が、約８時間で約１５３％重量増加したことを示す。
図１５は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中での錠剤５及び錠剤６の、溶解媒体との接触時の形態からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤５は、約２４０ｍｇのＬＤ、約６４．８０ｍｇのＣＤ、及び約５１．５０ｍｇのＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００を含んだ。錠剤６は、約３２０ｍｇのＬＤ、約８６．４０ｍｇのＣＤを含み、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００は含まなかった。錠剤５及び錠剤６は、等規定量のコハク酸及びガス発生剤（重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウム）を含み、機能性コートに約１５０ｍｇのコーティング重量増加を含んだ。図１５は、錠剤５が、約８時間で約１２５％重量増加し、錠剤６が、約８時間で約１１２％重量増加したことを示す。
図１７は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中における錠剤１３及び錠剤１４の、溶解媒体との接触時からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤１３は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約１５０ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。錠剤１４は、機能性コーティング前の錠剤の総重量に基づいて、約２００ｍｇの機能性コーティング重量増加を含んだ。図１７は、錠剤１３が、約８時間で約１２７％重量増加し、約１４時間で約１６１％重量増加し、約１８時間で約１０８％重量増加し、約２２時間で約９３％重量増加し；錠剤１４が、約８時間で約１５３％重量増加し、約１４時間で約１１８％重量増加し、約１８時間で約８５％重量増加し、約２２時間で約７２％重量増加したことを示す。
図２０は、回転ボトル法を使用して、約１５ｒｐｍ及び約３７℃で、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを約２００ｍｌ含む溶解媒体中での錠剤１９及び錠剤２０の、溶解媒体との接触時からの重量増加％として測定される重量膨張を比較する。錠剤１９は、約８６．４ｍｇのＣＤと約３２０ｍｇのＬＤとを含み、錠剤２０は、約６４．８ｍｇのＣＤと約２４０ｍｇのＬＤとを含んだ。図２０は、錠剤２０が、６時間で約１１４％重量増加し、約２２時間で６８％重量増加し；錠剤１９が、約６時間で約９５％重量増加し、約２２時間で６８％の重量増加したことを示す。
実施例８：錠剤１及び錠剤２のＣＤ及びＬＤの経口バイオアベイラビリティ
単回投与薬物動態（ＰＫ）試験は、錠剤１及び錠剤２を使用して、本開示の経口性、浸透圧性、制御放出性、浮遊性胃内滞留剤形のＰＫ性能を評価するために、摂食条件下にて健常ボランティアで行った。非盲検、単回投与、クロスオーバー比較バイオアベイラビリティ試験（ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ，ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）を、高脂肪、高カロリーの朝食条件下で、２４名の正常で健常な成人ヒト対象で行った。
図１０は、ＬＤの平均（ｎ＝２４）血漿濃度曲線を示す。錠剤１及び錠剤２を投与された２４名のボランティア全員で、約９時間、ＬＤの治療濃度（約３００ｎｇ／ｍｌ～約５００ｎｇ／ｍｌ）を与える持続放出が観察された。ＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを、それぞれ、表４と表５にまとめる。
表４：ＣＤの薬物動態
Figure 2022537821000011
 表５：ＬＤの薬物動態
Figure 2022537821000012
この試験で得られたデータ（表４及び表５／図１０）は、本開示の経口性、浸透圧性、制御放出性、浮遊性胃内滞留組成物（錠剤１及び錠剤２）が、約１２時間の薬物の持続放出をもたらしたこと、１日１回又は２回の投与に適していることを示した。錠剤１及び錠剤２は、１日２回の投与及び１２時間を超える持続放出プロファイルに基づくと、ベースラインからの「オフ」タイムの割合を低減し、「オン」タイムの割合を増加させて、覚醒時の煩わしいジスキネジアを伴わないという点で、非胃内滞留製剤より優れている。
実施例９：錠剤５及び錠剤６のＣＤ及びＬＤの経口バイオアベイラビリティ
単回投与薬物動態（ＰＫ）試験は、錠剤５及び錠剤６を使用して、本開示の経口性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留剤形のＰＫ性能を評価するために、摂食条件下にて健常ボランティアで行った。非盲検、非無作為化、単回投与、２処置、ワン－ウェイクロスオーバー比較バイオアベイラビリティ試験（ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｎｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ，ｔｗｏ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｎｅ－ｗａｙ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）を、高脂肪、高カロリーの朝食条件下で、２４名の正常で健常な成人ヒト対象で行った。
ＣＤ及びＬＤの薬物動態パラメータを、それぞれ、表６と表７にまとめる。
表６：ＣＤの薬物動態
Figure 2022537821000013
 表７：ＣＤの薬物動態
Figure 2022537821000014
この試験で得られたデータ（表６及び表７／図１１）は、本開示の自己制御性、浸透圧性、浮遊性胃内滞留組成物（錠剤５及び錠剤６）が、錠剤１及び錠剤２と比較して、約３０％高いバイオアベイラビリティをもたらしたことを示す。図１１は、ＬＤの平均（ｎ＝２４）血漿濃度曲線を与えた。図１１は、錠剤５及び錠剤６が、それぞれ約７時間と約１０時間、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌのＬＤの持続放出をもたらしたことを示す。図１１は、更に、２４０ｍｇと３２０ｍｇの錠剤強度間の用量比例性を示す。
実施例１０：胃内滞留剤形の自己制御を示すＭＲＩ試験
Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍａｇｎｅｔｏｍ Ｓｙｍｐｈｏｎｙ １．５ Ｔｅｓｌａシステムを使用して、錠剤５（ＣＤ／ＬＤ－６０ｍｇ／２４０ｍｇ持続放出性錠剤（ＭＲＩ造影剤として黒色酸化鉄を含む））の非盲検、単一処置、単一期間、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）試験（ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ，ｓｉｎｇｌｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｉｎｇｌｅ ｐｅｒｉｏｄ，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ （ＭＲＩ） ｓｔｕｄｙ）を行った。この試験は、摂食条件下にて健常な成人対象で行った。対象の胃と腸の腹部ＭＲＩスキャンを実施して、投与後８、１０、１２、１６、及び２４時間（±３０分）の対象における錠剤の挙動を確認した。錠剤は、黒色酸化鉄の存在により、胃内に黒い斑点／穴として観察できた。図１２は、剤形を服用している対象のうちの１名の胃と腸の投与後ＭＲＩスキャンを示す。図１２は、２４時間で黒い斑点が胃全体に広がったことを示し、これは、投与後１６時間～２４時間の間のある時点で錠剤が崩壊したことを示している。
本開示は、本明細書に記載の特定の実施形態によって、その範囲が限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載されているものに加えて、本開示の様々な修正が、前述の記載から当業者に明らかである。更に、本開示の範囲は、本明細書に記載されているプロセス、機械、製造者、組成物、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者が本開示の主題から容易に理解するように、現存する又は後に開発される、本明細書に記載の対応する実施形態と実質的に同一の機能を果たす又は実質的に同一の結果を達成するプロセス、機械、製造物、組成物、手段、方法、又は工程を、本開示の主題にしたがって用いることができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、その範囲内に、かかるプロセス、機械、製造物、組成物、手段、方法、又は工程を含むことが意図される。
特許、特許出願、刊行物、製品説明書、及びプロトコルは、本願全体で引用されるが、それらの開示内容全体を、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。

Claims (32)

  1. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形であって、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、前記ＣＤと前記ＬＤの少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形。
  2. 前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約１５０％の体積増加を示し、約２２時間で１５０％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する、請求項１に記載の剤形。
  3. 前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で２００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する、請求項１に記載の剤形。
  4. 前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約２５０％の体積増加を示し、約２２時間で２５０％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する、請求項１に記載の剤形。
  5. 前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約１００％の体積増加、約２時間で少なくとも約３００％の体積増加を示し、約２２時間で３００％未満の体積増加まで崩壊／圧搾する、請求項１に記載の剤形。
  6. 前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持する、請求項１に記載の剤形。
  7. 前記溶解媒体が、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む、請求項１に記載の剤形。
  8. 前記少なくとも１つの可塑剤は、トリエチルシトレート、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルセバケート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の剤形。
  9. 前記酸は、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の剤形。
  10. 前記プル層及び前記プッシュ層は、それぞれ、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む、請求項１から９のいずれかに記載の剤形。
  11. 前記プッシュ層中の前記水溶性親水性ポリマーは、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである、請求項１０に記載の剤形。
  12. 前記ポリエチレンオキシドポリマーは、約６００ＫＤａ、約７００ＫＤａ、約８００ＫＤａ、約９００ＫＤａ、約１ＭＤａ、約２ＭＤａ、約３ＭＤａ、約４ＭＤａ、約５ＭＤａ、約６ＭＤａ、約７ＭＤａ、又はそれら間の値の平均分子量を有する、請求項１１に記載の剤形。
  13. 前記プル層中の前記水溶性親水性ポリマーは、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である、請求項１０に記載の剤形。
  14. 前記プル層中の前記水溶性親水性ポリマーは、約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である、請求項１０に記載の剤形。
  15. 前記約７ＭＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、前記約２００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとが、１：９９～１０：９０の重量比で存在する、請求項１４に記載の剤形。
  16. 前記ガス発生剤は、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、又はそれらの混合物である、請求項１から１５のいずれかに記載の剤形。
  17. 前記剤形は、少なくとも約８時間の前記ＣＤ及び前記ＬＤの持続放出を提供する、請求項１から１６のいずれかに記載の剤形。
  18. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形であって、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、４５分以内で浮遊し、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤することを特徴とする、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形。
  19. 前記プル層及び前記プッシュ層は、それぞれ、少なくとも１つの水溶性親水性ポリマーを含む、請求項１８に記載の剤形。
  20. 前記プッシュ層中の前記水溶性親水性ポリマーは、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーである、請求項１９に記載の剤形。
  21. 前記プル層中の前記水溶性親水性ポリマーは、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとの混合物である、請求項１９から２０のいずれかに記載の剤形。
  22. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形であって、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、前記溶解媒体との接触時から、約６０分以内で少なくとも約２００％の体積増加を示し、約２２時間で１５０％以下の体積増加まで崩壊することを特徴とする、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形。
  23. 前記プル層は、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーと、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーとを更に含む、請求項２２に記載の剤形。
  24. 前記プッシュ層は、少なくとも約６００ＫＤａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを含む、請求項２２から２３のいずれかに記載の剤形。
  25. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形であって、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、約１２ｍｍ～約２２ｍｍの長さの長軸と、約８ｍｍ～約１２ｍｍの長さの短軸とを含む、水平方向に圧縮された楕円形の二層錠剤であり、
    前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持することを特徴とする、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形。
  26. 前記剤形は、ＣＤ及びＬＤを含む即時放出薬物層を更に含み、前記即時放出薬物層は、前記透過性弾性膜を取り囲む、請求項２５に記載の剤形。
  27. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形であって、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、約０．００１ＮのＨＣｌと約１０ｍＭのＮａＣｌとを含む溶解媒体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、薬物の少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形。
  28. パーキンソン病を治療するための方法であって、自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を対象に投与することを含み、前記自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形は、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持し、前記ＣＤ及び前記ＬＤの少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、方法。
  29. 脳炎後パーキンソニズムを治療するための方法であって、自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を対象に投与することを含み、前記自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形は、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持し、前記ＣＤ及び前記ＬＤの少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、方法。
  30. 一酸化炭素中毒又はマンガン中毒後に発症し得るパーキンソニズムを治療するための方法であって、自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を対象に投与することを含み、前記自己制御性の浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形は、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持し、前記ＣＤ及び前記ＬＤの少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、方法。
  31. ＬＤのバイオアベイラビリティを改善するための方法であって、浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を患者に投与することを含み、前記浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形は、
    ａ）多層コアと；
    ｂ）少なくとも１つのオリフィスを含み、前記多層コアを取り囲む透過性弾性膜と；
    ｃ）ＣＤ及びＬＤを含み、前記透過性弾性膜を取り囲む即時放出薬物層とを含み、
    前記多層コアは、
    （ｉ）ＣＤ、ＬＤ、酸、及びガス発生剤を含むプル層と；
    （ｉｉ）プッシュ層とを含み、
    前記透過性弾性膜は、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含み、
    前記可塑剤は、コポリマー重量の約１０重量％～約２５重量％の量で存在し、
    前記ガス発生剤は、プル層重量の約１０重量％～約５０重量％の量で存在し、
    前記透過性弾性膜の前記オリフィスは、前記プル層と流体連通しており、
    前記剤形は、胃内流体に接触すると、６０分以内に幽門括約筋の通過を妨げる膨潤状態まで膨潤し、少なくとも約８時間、前記膨潤状態を維持し、前記ＣＤ及び前記ＬＤの少なくとも約８０％の放出後、前記幽門括約筋を通過して完全に排出されるように崩壊／圧搾することを特徴とする、方法。
  32. 浸透圧性浮遊性胃内滞留剤形を製造するための方法であって、
    （ａ）ＣＤ／ＬＤ共顆粒及び顆粒外成分を含むプル層ブレンドを調製することと、
    （ｂ）プッシュ層ブレンドを調製することと、
    （ｃ）前記プル層ブレンドと前記プッシュ層ブレンドを多層錠剤コアに圧縮することと、
    （ｄ）前記錠剤コアを機能性コートでコーティングし、機能性コーティング錠剤コアを得ることと、
    （ｅ）前記機能性コートにオリフィスを開け、前記プル層と流体連通するオリフィスを含む機能性コーティング錠剤コアを得ることと、
    （ｆ）ＣＤ及びＬＤと少なくとも１つのバインダーとを含む即時放出薬物層でオリフィスを含む前記機能性コーティング錠剤コアをコーティングすることとを含み、
    前記ＣＤ／ＬＤ共顆粒は、ＣＤ、ＬＤ、１ＭＤａ以下の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、１ＭＤａ超の平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、少なくとも１つの酸、少なくとも１つのバインダー、及び少なくとも１つの安定化剤を含み、
    前記顆粒外成分は、少なくとも１つのガス発生剤を含み、
    前記プッシュ層は、６００ＫＤａ以上の平均分子量を有する少なくとも１つのポリエチレンオキシドポリマーと、少なくとも１つのオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）とを含み、
    前記機能性コートは、６０℃～７０℃のガラス転移温度を有する、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート（１：２：０．２）のコポリマーと、少なくとも１つの可塑剤とを含むことを特徴とする、方法。

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