JP2022533005A - シヌクレイノパチーの予防および／または治療に使用するためのレバミピド - Google Patents

Abstract

本発明は、シヌクレイノパチー、特にパーキンソン病の予防および／または治療の方法に使用するためのレバミピドを提供する。特に、レバミピドは、腸管透過性上昇を有する人または腸管透過性上昇のリスクがある人における、シヌクレイノパチーの予防および／または治療に使用する。【選択図】なし

Description

本発明は、特に、腸管透過性上昇を有する、またはそのリスクがある被験者におけるシヌクレイノパチーの予防および／または治療に使用するためのレバミピドに関する。

シヌクレイノパチーは、脳神経細胞にαシヌクレインが凝集することによって形成されるレビー小体の存在と関連する神経変性疾患である。αシヌクレインのオリゴマーおよび凝集体が神経細胞死に関与している一方で、ドパミン依存性の神経細胞が主にこうした機序の影響を受けることが知られている。しかしながら、パーキンソン病などのシヌクレイノパチーにおいて示唆される神経細胞死の機序には、他にも、酸化ストレス、タンパク質凝集、ミトコンドリア活性低下、プロテアソーム系およびリソソーム系機能不全などがある。

αシヌクレインは、主に神経組織中にみられる、機能が未知のタンパク質であり、脳神経細胞にも腸管神経系にもみられる。αシヌクレインは天然変性タンパク質であり、非構造化αヘリックスとβシートに富んだ配座異性体の混合物を平衡状態で含むと推測されている。αシヌクレインの凝集とレビー小体の形成は、β配座異性体の割合の増加に関連している（非特許文献１）。

αシヌクレイノパチーの起点はいくつか示されている。初期の病態が、脳幹または辺縁系に生じ、その後に中枢神経系（ＣＮＳ）から末梢神経系（ＰＮＳ）に順行的に伝播する可能性がある。あるいは、末梢神経系のシナプスで発生し、それに続いて脳を侵す可能性がある。この見地から、嗅球は通常、αシヌクレイン凝集体が体内で最初に蓄積する部位の１つとされ、嗅球が病原体の侵入口、または環境障害の接続点として機能し得ること、またαシヌクレイン凝集をもたらす病理学的変化を引き起こし、これが嗅覚路を介して脳全体に拡散する可能性があることが示唆される（非特許文献２）。これは、嗅覚障害がパーキンソン病患者によくみられる症状であり、典型的な運動障害の出現に数年先行することが多いという事実と一致している。ただし、腸管神経系で形成されたαシヌクレインの凝集体が迷走神経を介して脳に入り、レビー小体の形成に関与する、またはその原因となる可能性があることも示唆されている（非特許文献３）。

凝集体形成を引き起こすαシヌクレインのミスフォールディングの機序の１つに、腸壁の無症状の慢性炎症（軽度の炎症）など、腸管透過性の上昇とも言われる微小な腸壁欠損が関連している可能性があることが発見された（非特許文献４、５）。一部のパーキンソン病患者が、発症の何年も前から、わずかな腸壁欠損、つまり腸管透過性上昇の典型的な発現である慢性便秘や胃不全麻痺を患っているという事実は、こうした発見をさらに裏付けるものである。しかしながら、αシヌクレインのミスフォールディングを引き起こす機序は、例えばαシヌクレインをコードする遺伝子の変異や、病理学的ミスフォールディングを防ぐシャペロンの欠損など、他にも数多く存在する。

その結果、最近の論文では、パーキンソン病やレビー小体型認知症などのシヌクレイノパチーが、実際には病因や発症部位が異なる複数のサブタイプから構成されており、ＣＮＳが先行する表現型とＰＮＳが先行する表現型に分かれることが示唆されている。後者の場合、αシヌクレインの凝集は、腸管神経系または末梢自律神経系で始まる可能性がある。

最も一般的なシヌクレイノパチーであるパーキンソン病の現在の治療は、ドパミン補充（ドパミン前駆物質レボドパ）、ドパミンアゴニスト、およびドパミン代謝を抑制するＭＡＯ－Ｂ阻害剤に集中している。パーキンソン病の罹患者数は全世界で推定約１０００万人である。パーキンソン病をはじめとするαシヌクレイノパチーの治療や、さらに望ましくは予防のための新たな選択肢を提供することは、疾患の発症を遅延させる、または予防するためにも、また関連する患者群に対応するためにも望ましい。

レバミピド（化学名：２－［（４－クロロベンゾイル）アミノ］－３－（２－オキソ－１Ｈ－キノリン－４－イル）プロパン酸）は胃炎や胃十二指腸潰瘍の治療に用いられる。その作用機序は、粘膜の防御、フリーラジカルの捕捉、およびシクロオキシゲナーゼ－２をコードする遺伝子の一時的な活性化に関係している。最近、レバミピドが、６－ＯＨＤＡ誘導性片側パーキンソン病モデルラットにおいて、αシヌクレインの病態を伴うミトコンドリア機能および生体エネルギーの障害を軽減することが報告されている（非特許文献６）。

Ｋｉｎｇｗｅｌｌ Ｋ．（２０１７）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ；１６（６）：３７１－３７３ Ｒｅｙ ＮＬ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ；１０９：２２６－２４８ Ｈｏｌｍｑｖｉｓｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ；１２８（６）：８０５－８２０ Ｐｅｒｅｚ－Ｐａｒｄｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｕｒｒ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｐ；４（４）：３６１－３６８ Ｐｅｒｅｚ－Ｐａｒｄｏ Ｐ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；８１７：８６－９５ Ｍｉｓｈｒａ Ａ，Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ Ｓ．（２０１９）Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ；３５（３）：５４２－５６２ Ｓｅｑｕｅｉｒａ Ｉ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ；９（６）：ｅ９９２５６

本発明の枠組みにおいて、本発明者は、レバミピドがシヌクレイノパチーを予防および／またはシヌクレイノパチーの進行を抑制できることを見いだした。本発明者は、パーキンソン病の動物モデルにおいて、活性成分が、αシヌクレインの凝集を防ぐことができ、それによりシヌクレイノパチーの発症を防ぐことを観察した。推定される作用機序は、腸内でムチン産生を促進し、炎症を抑制し、さらに上皮細胞のタイトジャンクション機能を回復させるレバミピドの能力に基づいている可能性が高い。これにより、腸管とその適切な機能が回復し、その結果、腸壁の透過性が低下することで、望ましくない異物が体内に入り込んで、腸管神経系でαシヌクレインのミスフォールディングやその凝集をもたらすプロセスを引き起こすのが妨げられる。こうした凝集体が迷走神経を介して脳に移動し、レビー小体の出現とパーキンソン病の発症を引き起こすことから、腸管透過性を正常化することによってその形成を防ぐことは、αシヌクレイノパチーの治療において、疾患を起点から阻止する有望な戦略となる。

したがって本発明は、シヌクレイノパチーの予防および／または治療の方法に使用するためのレバミピドを提供する。好ましい実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーの予防方法に使用するためのレバミピドを提供する。

シヌクレイノパチーは、レビー小体を形成するαシヌクレイン凝集体に起因する障害である。具体的には、シヌクレイノパチーには、パーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症がある。好ましい実施形態では、シヌクレイノパチーはパーキンソン病である。

本明細書で使用する「レバミピド」は、無水物形態、水和物形態、または溶媒和形態（例えば半水和物形態）、結晶形態など、この活性成分のあらゆる形態、および薬学的に許容されるこれらの塩を含むものとする。

「予防」または「予防的治療」は、本明細書において、疾患の発症を予防すること、または遅延させることと理解されるものとする。

「治療」は、本明細書において、疾患を遅延させる、停止させる、または逆転させることができる療法として理解されるものとする。また、認知機能の改善など、疾患の症状の軽減や緩和も含む意味がある。疾患を「遅延させる」は、疾患の進行を抑制するものの、完全に停止したり逆転させたりはできないことを意味するのに対し「疾患を停止させる」は、疾患の進行を完全に止められることを意味する。レバミピドはαシヌクレインの凝集が進むのを阻止するため、体が、治療開始前に形成されたレビー小体に対処できるようになることで、パーキンソン病の部分的または完全な治癒がもたらされるというのは理にかなっていると思われる。

一態様では、本発明は、治療を必要とする被験者に、薬学的に有効な量のレバミピドを投与することによる、パーキンソン病などのシヌクレイノパチーの予防および／または治療の方法を提供する。被験者は、好ましくはヒト被験者、特に、腸管透過性上昇を有する人または腸管透過性上昇のリスクがある人である。さらに本発明は、特に、腸管透過性上昇を有する人または腸管透過性上昇のリスクがある人において、パーキンソン病などのシヌクレイノパチーを予防および／または治療する薬剤の製造におけるレバミピドの使用も含む。

一態様では、本発明は、腸管透過性上昇を有する人、または、例えば家族の既往症のために、もしくは腸管透過性が上昇する条件もしくは物質に曝露されているために、腸管透過性上昇のリスクがある人におけるシヌクレイノパチーの予防および／または治療の方法に使用するためのレバミピドを提供する。特に好ましくは、レバミピドは、腸管透過性上昇を有する人または腸管透過性上昇のリスクがある人におけるシヌクレイノパチーの予防方法、特にパーキンソン病の予防方法に使用するためのものである。

本発明の一態様では、レバミピドは、シヌクレイノパチーの初期もしくは早期段階にあり、腸管透過性上昇を有する人、または腸管透過性上昇のリスクがある人における、シヌクレイノパチーの進行を抑制する治療方法に使用するために提供される。進行抑制治療は、シヌクレイノパチーの進行を遅延させる、抑制する、または停止させるものと理解されるべきである。

本明細書で使用する「腸管透過性上昇」という用語は、腸壁の無症状の慢性炎症（軽度の炎症）に起因するものなど、わずかな腸壁欠損を指す。こうした腸壁欠損は、例えば慢性便秘や胃不全麻痺を呈することがある。腸管透過性上昇は、ラクツロース・マンニトール試験（ＬＡＭＡ試験、例えば非特許文献７）、Ａ－１－ＡＴ試験、またはゾヌリン試験などの特定の試験を用いて診断し得る。通常、腸管透過性上昇とは、半径が４オングストロームより大きい粒子に対する腸壁の透過性をいう。

腸管透過性上昇を誘発する物質に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、エトドラク、インドメタシン、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、ならびに選択的ＣＯＸ－２阻害薬、例えばセレコキシブおよびエトリコキシブ、アルコール、ニコチン、食品添加物、抗生物質、ならびに化学療法薬などがある。したがって、レバミピドと、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬、もしくは抗生物質との同時または連続併用投与は、こうした薬剤の投与に起因するシヌクレイノパチーの発症を予防する、または遅延させる可能性がある。また、レバミピドの予防的使用も、アルコール、ニコチンなどの薬物を乱用する人に有益であり得る。本明細書で使用する「乱用する」という用語は、医学的な理由で必要な消費ではなく、依存状態および／または腸壁の軽度の炎症などの健康障害をもたらす任意の消費を含む意味がある。

腸管透過性上昇などの状態は、ストレス、バランスの悪い食事、細菌、ウイルス、または寄生虫感染、およびさまざまな薬物治療に関係する。そのような状態には、具体的には、ストレス性胃炎、食中毒、コール酸の不均衡、胃のＨＣｌおよびペプシン分泌、非感染性下痢、放射線療法、化学療法、ＧＩＴ粘膜の感染性または感染後障害、（例えば抗生剤治療によって誘発される）微生物異常（ｄｙｓｍｉｃｒｏｂｉａ）などがある。

腸管透過性上昇を有する人は、通常、腸壁の軽度の炎症、慢性便秘、または胃不全麻痺から選択される少なくとも１つの状態を有する。

本発明の一態様では、レバミピドは、シヌクレイノパチーの運動症状を基本的に呈していない人および／または脳脊髄液中にαシヌクレイン凝集体が基本的に存在しない人における、パーキンソン病などのシヌクレイノパチーの予防および／または治療の方法に使用するために提供される。シヌクレイノパチーの運動症状はよく知られており、振戦、硬直、姿勢の不安定性、および動作緩慢などがある。「αシヌクレイン凝集体が基本的に存在しない」という用語は、例えば、組み換えαシヌクレイン凝集体を播種する陽性試料の能力に基づいたタンパク質ミスフォールディング循環増幅（ＰＭＣＡ）法によって、脳脊髄液試料中でαシヌクレイン凝集体が検出されないことを意味する。別の態様では、治療対象となる人は、腸管神経系（ＥＮＳ）にαシヌクレイン凝集体を有する人および／または腸壁の軽度の炎症、慢性便秘、もしくは胃不全麻痺から選択される少なくとも１つの状態を有する人である。ＥＮＳにおけるαシヌクレイン凝集体は、胃腸生検試料で免疫組織化学的検査またはＰＭＣＡを実施するなど、さまざまな方法で検出できる。

本発明に記載する治療適応において、レバミピドは、好ましくは、錠剤、カプセル剤、糖衣剤、顆粒剤、微粒剤（サシェ）、口内分散性錠剤またはフィルム、舌下錠、粉砕錠、内用液、内用懸濁液、シロップ、うがい薬、口腔洗浄液などの経口剤形、または座剤および浣腸などの直腸剤形で使用し得る。好ましくは、錠剤、カプセル、糖衣剤、および顆粒剤などの経口剤形は、腸溶性徐放または腸溶性制御放出などの腸溶性放出形態であり得る。

剤形は、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、崩壊剤／膨潤剤、可溶化剤、腸溶放出剤、粘膜付着性成分、徐放剤、防腐剤、コーティング、着色剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。このような賦形剤は、医薬製剤の技術分野で知られており、当業者であれば、関連する剤形に好適な賦形剤を選択できる。

剤形および組成物を調製する好適な方法には、活性成分を補助物質および成分と一緒に湿式造粒もしくは乾式造粒する工程、または活性成分を補助物質および成分と一緒に直接ホモジナイズする工程がある。

充填剤は、好ましくは、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトールなど）、乳糖、デンプン、α化デンプン、セルロース、ケイ化セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、ショ糖、および硫酸カルシウムから選択し得る。充填剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して５～９０重量％の量で存在し得る。

結合剤は、好ましくは、デンプン、α化デンプン、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、セルロースから選択し得る。結合剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して１～２０重量％の量で存在し得る。

潤滑剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、およびフマル酸ステアリルナトリウムから選択し得る。潤滑剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して最大５重量％の量で存在し得る。

流動化剤は、好ましくは、シリカ、タルク、およびラウリル硫酸ナトリウムから選択し得る。流動化剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して０．５～１０重量％の量で存在し得る。

膨潤剤および／または崩壊剤は、好ましくは、クロスポビドン、コポビドン、ポビドン、クロスカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンから選択し得る。膨潤剤および／または崩壊剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して１～５０重量％の量で存在し得る。

可溶化剤は、好ましくは、ポロクサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシル化（ｐｏｌｙｏｘｙｌａｔｅｄ）オレイン酸グリセリド、グリセロールモノステアレート、およびシクロデキストリンから選択し得る。可溶化剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して最大３０重量％の量で存在し得る。

腸溶放出剤は、好ましくは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（酢酸ビニルフタレート）、アロイリット酸のエステルから選択し得る。腸溶放出剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して２～４０重量％の量で存在し得る。

粘膜付着性成分は、好ましくは、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、ポビドン、およびコポビドンから選択し得る。粘膜付着性成分は、好ましくは、組成物の総重量に対して５～７０重量％の量で存在し得る。

徐放剤は、好ましくは、セルロースおよびセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、ポリメタクリル酸塩、グアーガム、キサンタンガム、カラギーナン、ヒマシ油、ミツロウ、カルナウバロウ、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、ベヘン酸グリセロール、ステアリルアルコール、ポリアクリル酸から選択し得る。徐放剤は、好ましくは、組成物の総重量に対して５～７０重量％の量で存在し得る。

経口医薬組成物は、いくつかの実施形態では、胃液と接すると二酸化炭素を発生する可能性のある薬学的に許容される成分をさらに含み、このような成分は、好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素塩から選択し得、また好ましくは、組成物の総重量に対して１～５０重量％の範囲の量で存在し得る。

レバミピドの通常の１日用量は、平均的な人間（体重７０ｋｇ）で１～５０００ｍｇ、より好ましくは５０～２５００ｍｇ、さらにより好ましくは１００～１０００ｍｇ、および最も好ましくは３００～５００ｍｇに及び得る。人間の体重に関して１日用量を計算すると、通常用量は、１５μｇ／ｋｇ／日～７０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは７５０μｇ／ｋｇ／日～３５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは１．５～１５ｍｇ／ｋｇ／日、および最も好ましくは４～７ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶ。

レバミピドの即放性製剤を投与する際、１日用量は通常、複数の用量に分割し、これを別々に投与する。１日用量は２～６回分の用量に分割し、１日２回または１日３回または１日４回または１日５回または１日６回投与し得る。好ましい実施形態では、１日用量を３回分の用量に分割し、１日３回投与、例えば１００ｍｇ用量を１日３回投与する。別法として、１日用量すべてを１回で投与することができ、特に、徐放性製剤の形態である場合には、例えば３００ｍｇ用量を１日１回投与する。

パーキンソン病（ＰＤ）は、大脳基底核の構成要素である黒質（ＳＮ）におけるドパミン作動性神経細胞の喪失に関連する神経変性疾患である。無動、振戦、および硬直は、典型的だが非特異的な症状である。脳の撮像や機能検査など、さまざまな診断ツールや手法があるものの、診断の証拠は、基本的に「レビー小体」（ＬＢ）の死後所見によって示される特徴的な微小解剖学的変化に基づいている。ＬＢは、ＰＤの発生における重要な要素の１つと示唆されているタンパク質であるαシヌクレインから構成される構造物である。脳内における変性αシヌクレインの蓄積と凝集は、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、栄養因子の調節不全、および複数の神経性炎症の機序にかかわるその他の病理学的変化と結びついている。したがって、αシヌクレイン沈着の発生は、過去の動物実験で観察された炎症マーカーの増加を伴う可能性がある。

腸管透過性が上昇すると、通常は腸管から体内へと腸壁を通過できないさまざまな物質（細菌毒素や生体異物など）が漏出する可能性があり、これが、ミスフォールドしたαシヌクレインが腸管壁で合成され、迷走神経を介して脳に移行する引き金となり得る。腸管透過性上昇は、あらゆる種類の腸管炎症に起因する上皮機能不全の典型的な結果である。そのため、炎症プロセスの誘発を、疾患モデルの設定に使用し得る。このような状況を動物でモデル化するために、β－シトステロールβ－Ｄ－グルコシド（ＢＳＳＧ）モデルが提案されているが、これは、ソテツ種子に由来する食餌性神経毒の摂取が、グアム島住民の神経疾患群であるＡＬＳ・パーキンソン病認知症複合（ＡＬＳ－ＰＤＣ）と関連していることによる。ソテツ粉をげっ歯に給餌すると、患者で観察されるものに近い行動や細胞の特徴を伴って、神経脱落症状が徐々に進行する。神経毒性以外にも、ＢＳＳＧは上皮に直接作用する。細胞内のカルシウム濃度を上昇させることで粘膜のタイトジャンクションを緩め、上皮の透過性を高める。

Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系雄ラットを用いて、１０ヵ月間にわたる試験を実施した。ラットには、ＢＳＳＧからなるベースラインの餌を、３ｍｇ／日、週５回、１ヵ月目～４ヵ月目まで経口で与えた。ラットは次の３群に分けた：Ａ群－レバミピド３０ｍｇ／ｋｇ／日を、標準餌４週間の後にＢＳＳＧ曝露の餌に混ぜて経口給餌、１ヵ月目～１０ヵ月目、Ｂ群－レバミピド２００ｍｇ／ｋｇ／日を、標準餌４週間の後にＢＳＳＧ曝露の餌に混ぜて経口給餌、１ヵ月目～１０ヵ月目、Ｃ群－プラセボを、標準餌４週間の後にＢＳＳＧの餌に混ぜて経口給餌、１ヵ月目～４ヵ月目。

観察したパラメータ
１．黒質溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析
２．腸管溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析
３．嗅球溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析
４．機能的運動検査
５．機能的行動検査
６．消化管粘膜透過性検査
７．黒質中の炎症マーカー（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６などの濃度）
８．血清中の炎症マーカー（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６などの濃度）
９．嗅覚機能不全検査
１０．網膜検査
１１．死亡率

神経変性疾患の進行を調べる４ヵ月目の中間解析１：ｉｎ ｖｉｖｏ嗅覚機能不全検査の後、各試験群でラットのサブグループを屠殺する。αシヌクレインの死後解析、嗅球、腸管切片試料の組織学的解析を実施し、血液試料中の炎症マーカーを測定する。さらに、消化管粘膜の透過性検査を実施した。

神経変性疾患の進行を調べる７ヵ月目の中間解析２：ｉｎ ｖｉｖｏ検査（移動運動、協調、嗅覚検査）の後、各試験群でラットのサブグループを屠殺する。αシヌクレインの死後解析、ＳＮ神経細胞、嗅球、腸管切片試料の組織学的解析を実施し、脳切片または血液試料中の炎症マーカーを測定する。さらに、消化管粘膜の透過性検査を実施する。

神経変性疾患の進行を調べる１０ヵ月目の最終解析：ｉｎ ｖｉｖｏ検査（移動運動、協調、認知）の後、各試験群でラットのサブグループを屠殺する。αシヌクレインの死後解析、ＳＮ神経細胞、嗅球、および／または腸管の組織学的解析を実施する。さらに、脳切片試料および血清中のＴＮＦ－α、ＩＬ－６などの炎症マーカーを測定する。

試験から得られた予備結果では、プラセボ投与群とレバミピド投与群の間に有意差が認められた。プラセボを投与したラットでは、運動障害と認知障害が徐々に進行した。嗅覚機能不全は最も早くに生じた行動障害で、早くも４ヵ月目に観察され、ＢＳＳＧへの曝露を終了した後も回復の徴候がなく、試験終了まで続いた。運動障害は約６ヵ月目頃に現れ、試験期間中に悪化し続けた。組織学的解析では、αシヌクレインの凝集体がすでに４ヵ月目に現れ、それ以降さまざまな組織に広がり続けた。

レバミピドを投与したラットでは、機能検査を含む検査パラメータで有意な改善を示した。興味深いことに、プラセボ群と比べてαシヌクレイン凝集体も減少した。

パーキンソン病におけるレバミピドの全体的な有効性を評価するために、累積ＰＤスコアを計算した。解析では、次の重みパラメータを考慮した：黒質溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析、腸管溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析、嗅球溶解物中のミスフォールドしたαシヌクレインの定量解析、機能的運動検査、機能的行動検査、消化管粘膜透過性検査、黒質中の炎症マーカー（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６などの濃度）、血清中の炎症マーカー（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６などの濃度）、嗅覚機能不全検査、網膜検査、および死亡率。したがって、累積ＰＤスコアは疾患の状態を表し、その改善は有効性を示唆する。

レバミピド投与群における累積ＰＤスコアの結果は、プラセボ群と比べて２０％超優れており、これは疾患管理において有意な改善を示している。レバミピドは、おそらく消化管粘膜の透過性を低下させることでＢＳＳＧ中毒を抑制し、それにより、代表的なシヌクレイノパチーであるパーキンソン病に対応する症状やマーカーの発現を予防するか、少なくとも遅延させると結論づけることができる。

Claims (16)

1. 腸管透過性上昇を有する人または腸管透過性上昇のリスクがある人におけるシヌクレイノパチーの予防および／または治療の方法に使用するためのレバミピド。
2. レバミピドをシヌクレイノパチーの予防方法に使用する
   請求項１に記載のレバミピド。
3. 前記腸管透過性上昇を有する人が、腸壁の軽度の炎症、慢性便秘、または胃不全麻痺から選択される少なくとも１つの状態を有する人である
   請求項１または２に記載のレバミピド。
4. 前記腸管透過性上昇のリスクがある人が、ストレス、バランスの悪い食事、細菌、ウイルス、または寄生虫感染を有する人である
   請求項１または２に記載のレバミピド。
5. 前記腸管透過性上昇のリスクがある人が、非ステロイド系抗炎症薬、アルコール、ニコチン、食品添加物、化学療法薬、および抗生物質から選択される少なくとも１つの物質に曝露されている人である
   請求項１または２に記載のレバミピド。
6. レバミピドを、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬、または抗生物質と同時または連続的に併用投与する
   請求項５に記載のレバミピド。
7. レバミピドを、アルコール、ニコチンなどの薬物を乱用する人に投与する
   請求項５に記載のレバミピド。
8. 前記腸管透過性上昇のリスクがある人が、ストレス性胃炎、食中毒、コール酸の不均衡、胃のＨＣｌおよびペプシン分泌、非感染性下痢、放射線療法、化学療法、ＧＩＴ粘膜の感染性もしくは感染後障害、微生物異常から選択される少なくとも１つの状態を有する人または少なくとも１つの状態に曝露されている人である
   請求項１または２に記載のレバミピド。
9. 前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症から選択される
   請求項１ないし８のいずれかに記載のレバミピド。
10. 前記シヌクレイノパチーがパーキンソン病である
    請求項１ないし９のいずれかに記載のレバミピド。
11. 前記人が、シヌクレイノパチーの運動症状を基本的に呈していない人および／または脳脊髄液中にαシヌクレイン凝集体が基本的に存在しない人である
    請求項１ないし１０のいずれかに記載のレバミピド。
12. 前記人が、腸管神経系にαシヌクレイン凝集体を有する
    請求項１ないし１１のいずれかに記載のレバミピド。
13. レバミピドを、好ましくは、錠剤、カプセル剤、糖衣剤、顆粒剤、微粒剤（サシェ）、口内分散性錠剤またはフィルム、舌下錠、粉砕錠、内用液、内用懸濁液、シロップ、うがい薬、口腔洗浄液から選択される経口剤形、または、好ましくは、座剤および浣腸から選択される直腸剤形で投与する
    請求項１ないし１２のいずれかに記載のレバミピド。
14. 前記経口剤形が、腸溶性放出、好ましくは、腸溶性徐放または腸溶性制御放出の形態である
    請求項１３に記載のレバミピド。
15. 前記剤形が、レバミピドと、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、崩壊剤／膨潤剤、可溶化剤、腸溶放出剤、粘膜付着性成分、徐放剤、防腐剤、コーティング、および着色剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む
    請求項１３に記載のレバミピド。
16. レバミピドを、１～５０００ｍｇ、より好ましくは５０～２５００ｍｇ、さらにより好ましくは１００～１０００ｍｇ、および最も好ましくは３００～５００ｍｇの１日用量で投与する
    請求項１ないし１５のいずれかに記載のレバミピド。