JP2022527276A - 眼疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
種々の態様及び実施形態では、本発明は、眼の血管透過性または眼の炎症を伴う眼疾患を含む、眼疾患を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。種々の態様及び実施形態では、本発明は、眼内注射によって、約１μｇ～約１ｍｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を患者に投与することを含む。注射は、およそ月１回～およそ２年に１回の頻度で提供される。種々の実施形態では、方法及び組成物は、少量の硝子体内注射を不定期に行うことで、強力な作用及び長期間の作用を提供する。【選択図】なし
Description
優先権
本出願は、２０１９年３月２６日出願の米国仮特許出願第６２／８２４，０１７号に対する優先権及びその利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年３月２６日出願の米国仮特許出願第６２／８２４，０１７号に対する優先権及びその利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）及び滲出型加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、成人における失明の主な原因である。ＡＭＤの進行は、読書、運転、及び顔の識別などの日常的な活動に必要な中心視力の低下につながる。萎縮型ＡＭＤでは徐々に視力を喪失するが、滲出型ＡＭＤではより速い視力喪失がもたらされ、滲出型ＡＭＤは本疾患の最も進行した形態である。
注射用血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）阻害剤（抗ＶＥＧＦ薬）の導入により、ＡＭＤ関連の失明の発生率が大幅に低下し、多くの患者が視力を維持できるようになっている。これらの抗ＶＥＧＦ薬には、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ）及びアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ）が含まれる。治療中、眼科医は麻酔点眼液及び消毒点眼液を点眼し、次に、硝子体（例えば、眼球奥にある網膜に隣接）に注射することによって抗ＶＥＧＦ薬を投与する。これらの注射の推奨頻度は、数週間ごとから数か月ごとまでさまざまである。患者は多くの場合、数か月にわたって複数回用量を必要とし、継続的な利益のために反復治療が必要である。米国では、治療あたりの費用は非常に高く、注射あたり約２０００ドルになる可能性がある。さらに、硝子体内注射の潜在的合併症としては、感染症（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｅｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｔｉｓによって引き起こされるものなど）、網膜剥離、高眼圧症、白内障、炎症などが挙げられる。
したがって、滲出型ＡＭＤ及び糖尿病性黄斑浮腫などの網膜疾患を含む、眼疾患に対する強力で安全かつ患者に優しい治療法が望ましい。
種々の態様及び実施形態では、本発明は、血管透過性及び／または炎症を伴う網膜疾患を含む眼疾患を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。種々の態様及び実施形態では、本発明は、約１μｇ～約１ｍｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、眼内注射によって患者に投与することを含む。注射は、およそ月１回の頻度～およそ２年に１回以下の頻度で提供される。本明細書に開示されるように、ペプチドは、眼内注射時に透明なゲルを形成し、驚くほど少量の活性剤で、長期間にわたって持続放出を提供する。したがって、ペプチドは、少量の硝子体内注射を不定期に行うことで、強力な作用及び長期間の作用を提供することができる。
例示的なコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドは、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号１）を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドは、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）のＴｉｅ２アゴニスト活性を促進し、それによって血管系を安定化させる。ペプチドは、α５β１及びαＶβ３インテグリンを標的として破壊し、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を含む複数の受容体を介したシグナル伝達を阻害する。配列番号１のペプチドは、本明細書ではＡＸＴ１０７と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩は、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）、または背景糖尿病性網膜症から選択される状態を有する患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、眼の急性または慢性の炎症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、眼に現れるブドウ膜炎または自己免疫もしくは炎症状態を有する。
本発明の種々の実施形態では、約１ｍｇ以下のコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチド、またはその塩を、眼内注射によって投与する。例えば、コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩は、眼内注射当たり約８００μｇ以下、または約５００μｇ以下、または約２５０μｇ以下（例えば、５０～１５０μｇ）の用量で投与される。少量の活性剤は驚くほど長期間の作用を提供し、これにより必要な注射の頻度が大幅に削減される。例えば、ペプチドまたはその塩を、眼内注射によって、およそ３か月に１回以下の頻度で、またはおよそ４か月に１回以下の頻度で、またはおよそ６か月に１回以下の頻度で、およそ８か月に１回以下の頻度で、およそ１年に１回以下の頻度で、およそ１．５年に１回以下の頻度で、またはおよそ２年に１回以下の頻度で、またはおよそ３年に１回以下の頻度で投与してもよい。
さらに、本発明によれば、ペプチドは、高度な製剤技術（例えば、粒子カプセル化）、例としてナノ粒子もしくはマイクロ粒子カプセル化、またはリポソームカプセル化を使用せずに送達される。つまり、ペプチドは、カプセル化技術を用いることなく送達される（例えば、ペプチドは、水溶液中の「裸の（ｎａｋｅｄ）ペプチド」として送達される）。硝子体で透明なゲルを形成することが観察されるペプチドの物理的特性は、強力で長期間の作用に十分である。
種々の実施形態では、ペプチドを、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断療法もしくは阻害剤療法に対して抵抗性であるかまたは部分的にのみ応答性である状態（黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤを含む）のために送達することができる。
他の態様では、本発明は、硝子体内注射に好適な医薬組成物を提供する。医薬組成物は、約１μｇ～約１ｍｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩（本明細書に開示される）を、薬剤充填済み注射器内の単位用量として含む。例えば、単位用量は、約７００μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約５００μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約２５０μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約１００μｇ以下のペプチドもしくはその塩であり得る。例示的な組成物は、５０～１５０μｇの用量のペプチド（例えば、約１００μｇ）を含む。
本発明の他の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
種々の態様及び実施形態では、本発明は、血管透過性及び／または炎症を伴う網膜疾患を含む眼疾患を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。種々の態様及び実施形態では、本発明は、約１μｇ～約１ｍｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、眼内注射によって患者に投与することを含む。注射は、およそ月１回～およそ２年に１回以下の頻度で提供される。本明細書に開示されるように、ペプチドは、眼内注射時にゲルを形成し、驚くほど少量の活性剤で、長期間にわたって持続放出を提供する。したがって、ペプチドは、少量の硝子体内注射を不定期に行うことで、強力な作用及び長期間の作用を提供することができる。
本発明の態様によれば、活性剤は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）のＴｉｅ２アゴニスト活性を促進し、それによって血管系を安定化し、抗炎症作用を提供するコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドである。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１８／０６７６４６を参照のこと。
コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドは、ＩＶ型コラーゲンのα５フィブリルに由来する。例示的なペプチドは、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号１）もしくはその誘導体を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。ペプチドは、α５β１及びαＶβ３インテグリンを標的として破壊し、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を含む複数の受容体を介したシグナル伝達を阻害する。配列番号１のペプチドは、本明細書ではＡＸＴ１０７と呼ばれる。
コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，０５６，９２３号及び米国特許第９，８０２，９８４号に記載されているものをさらに含む。例えば、以下の開示によるペプチドは、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＸＰＸＸＸＸＮＩＮＮＶＸＮＦ（配列番号２）（式中、Ｘは、標準アミノ酸または非遺伝的にコードされたアミノ酸である）を含むペプチドを含む。いくつかの実施形態では、位置７のＸは、Ｍ、Ａ、またはＧである；位置９のＸは、Ｆ、Ａ、Ｙ、またはＧである；位置１０のＸは、Ｍ、Ａ、Ｇ、Ｄ－アラニン（ｄＡ）、またはノルロイシン（Ｎｌｅ）である；位置１１のＸは、Ｆ、Ａ、Ｙ、Ｇ、または４－クロロフェニルアラニン（４－ＣｌＰｈｅ）である；位置１２及び位置１８のＸは、２－アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｇ、Ｓ、Ａ、Ｖ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、またはアリルグリシン（ＡｌｌｙｌＧｌｙ）から独立して選択される。種々の実施形態では、ペプチドは、約３０個以下のアミノ酸、または約２５個以下のアミノ酸、または約２４個のアミノ酸、または約２３個のアミノ酸、または約２２個のアミノ酸、または約２１個のアミノ酸、または約２０個のアミノ酸を含む。さらに他の実施形態では、配列番号２の１、２、３、４、または５個のアミノ酸が欠失している。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号３）を含むか、またはそれからなる。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号１）もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、配列番号１のペプチドの誘導体は、配列番号１に関して、位置１３及び１６のＡｓｐは維持されているが、１～５個のアミノ酸置換、挿入、または欠失（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸がまとめて置換され、挿入され、または欠失している）を有するペプチドを含む。いくつかの実施形態では、配列ＤＩＮＤＶは、誘導体において維持される。ペプチドは、ＬＲＲＦＳＴＸＰＸＸＸＸＤＩＮＤＶＸＮＦのアミノ酸配列（式中、Ｘは、標準アミノ酸または非遺伝的にコードされたアミノ酸である）（配列番号４）を有してもよい。いくつかの実施形態では、位置７のＸは、Ｍ、Ａ、またはＧである；位置９のＸは、Ｆ、Ａ、Ｙ、またはＧである；位置１０のＸは、Ｍ、Ａ、Ｇ、Ｄ－アラニン（ｄＡ）、またはノルロイシン（Ｎｌｅ）である；位置１１のＸは、Ｆ、Ａ、Ｙ、Ｇ、または４－クロロフェニルアラニン（４－ＣｌＰｈｅ）である；位置１２及び位置１８のＸは、２－アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｇ、Ｓ、Ａ、Ｖ、Ｔ、Ｉ、Ｌ、またはアリルグリシン（ＡｌｌｙｌＧｌｙ）から独立して選択される。種々の実施形態では、ペプチドは、約３０個以下のアミノ酸、または約２５個以下のアミノ酸、または約２４個のアミノ酸、または約２３個のアミノ酸、または約２２個のアミノ酸、または約２１個のアミノ酸、または約２０個のアミノ酸を含む。さらに他の実施形態では、配列番号４または配列番号１の１、２、３、４、または５個のアミノ酸が欠失している。
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、配列番号１または３のペプチドの任意の位置で行われ、保存的または非保存的置換から独立して選択され得る、これらの実施形態またはその他の実施形態では、ペプチドは、（まとめて）一方または両方の末端に付加された１～１０個のアミノ酸を含む。Ｎ末端及び／またはＣ末端は、任意に、別の化学基（アミンまたはカルボキシ以外、例えば、アミドまたはチオール）によって占められていてもよい。
保存的置換は、例えば、関係するアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、溶解性、疎水性、親水性、及び／または両親媒性の性質の類似性に基づいて行われてもよい。２０個の遺伝的にコードされたアミノ酸は、以下の６つの標準的なアミノ酸グループに分類することができる：
（１） 疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２） 中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３） 酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４） 塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５） 鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６） 芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１） 疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２） 中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３） 酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４） 塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５） 鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６） 芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
本明細書中で使用される場合、「保存的置換」は、上で示した６つの標準的なアミノ酸グループの同じグループ内に列挙されている別のアミノ酸によるアミノ酸の交換と定義される。例えば、ＡｓｐのＧｌｕによる交換では、そのように改変されたポリペプチドにおいて１つの負電荷が保持される。加えて、グリシン及びプロリンは、α－ヘリックスを妨害する能力に基づいて互いに置換されてもよい。上記６つのグループ内のいくつかの好ましい保存的置換は、以下のサブグループ内における交換である：（ｉ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ及びＩｌｅ；（ｉｉ）Ｓｅｒ及びＴｈｒ；（ｉｉｉ）Ａｓｎ及びＧｌｎ；（ｉｖ）Ｌｙｓ及びＡｒｇ；ならびに（ｖ）Ｔｙｒ及びＰｈｅ。
本明細書中で使用される場合、「非保存的置換」は、上で示した６つの標準的なアミノ酸グループ（１）～（６）の異なるグループに列挙されている別のアミノ酸によるアミノ酸の交換と定義される。
種々の実施形態では、生体模倣ペプチドまたはペプチド薬剤は、約８～約３０個のアミノ酸、または約１０～約２０のアミノ酸のペプチドであり、配列番号１または３の少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの連続したアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つのＤ－アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１～約５つ（例えば、１、２、または３つ）の遺伝的にコードされていないアミノ酸を含み、これは、２－アミノ酪酸（Ａｂｕ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、４－クロロフェニルアラニン（４－ＣｌＰｈｅ）、及びアリルグリシン（ＡｌｌｙｌＧｌｙ）から任意に選択される。
本開示による例示的な生体模倣ペプチドとしては、以下のものが挙げられる：
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＡＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＡ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号８）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦ（Ｎｌｅ）Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号９）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭ（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号１０）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号１１）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号１２）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１３）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＴＮＩＮＮＶＴＮＦ（配列番号１４）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号１５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号１６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦｄＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１８）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１９）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦｄＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２０）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号２１）、
ｄＬＲＲｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２２）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２３）、
ｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２４）、
Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）Ｎ（配列番号２５）、
ＦＴＮＩＮＮＶＴＮ（配列番号２６）、
ＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号２７）、
ＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号２８）、
ＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号２９）、
Ｆ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号３０）、
ＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号３１）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号３２）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号３３）、
ＦＴＤＩＮＤＶＴＮ（配列番号３４）、
Ａ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３５）、または
（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３６）。
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＡＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＡ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号８）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦ（Ｎｌｅ）Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号９）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭ（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号１０）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号１１）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号１２）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１３）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＴＮＩＮＮＶＴＮＦ（配列番号１４）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号１５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号１６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦｄＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１８）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１９）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦｄＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２０）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号２１）、
ｄＬＲＲｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２２）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２３）、
ｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２４）、
Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）Ｎ（配列番号２５）、
ＦＴＮＩＮＮＶＴＮ（配列番号２６）、
ＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号２７）、
ＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号２８）、
ＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号２９）、
Ｆ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号３０）、
ＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号３１）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号３２）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号３３）、
ＦＴＤＩＮＤＶＴＮ（配列番号３４）、
Ａ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３５）、または
（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３６）。
種々の実施形態では、生体模倣ペプチドは、ヒト硝子体においてゲルを形成する。
いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩は、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）、または背景糖尿病性網膜症から選択される状態を有する患者に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、眼の急性または慢性の炎症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、眼に現れるブドウ膜炎または自己免疫もしくは炎症状態を有する。
いくつかの実施形態では、患者は黄斑浮腫を有する。黄斑浮腫は、眼の黄斑（網膜の黄色い中心領域）上または下に体液及びタンパク質沈着が集中したときに生じ、これにより黄斑が肥厚して、膨張する。黄斑浮腫の原因としては、慢性またはコントロール不良の２型糖尿病（例えば、糖尿病性網膜症）が挙げられ、この場合、網膜の血管を含む末梢血管により、体液が網膜へ漏出する。その他の原因及び／または関連する障害としては、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、慢性ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、高血圧、及び緑内障が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、網膜静脈閉塞症を有するか、またはそのリスクがあり、それにより、虚血及び浮腫のために網膜に対する重度の損傷及び失明に至る可能性がある。
いくつかの実施形態では、患者はＡＭＤを有し、これは任意に滲出型ＡＭＤであるか、またはいくつかの実施形態では萎縮型ＡＭＤである。
種々の実施形態における本発明は、コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドの硝子体内注射による網膜疾患の治療を提供し、該治療は、少量の活性剤を不定期に注射により投与することのみを必要とする。一般に、硝子体内注射は、眼、特に、眼を満たすゼリー状の体液である硝子体への注射である。処置中、例えば、抗ＶＥＧＦ薬を投与するために従来から使用されているように、医療提供者は、眼球奥にある網膜に隣接した硝子体に薬を注射する。多くの場合、この処置には約１５～３０分かかる。例えば、この処置は一般に、点眼液を点眼して瞳孔を拡張し、麻酔点眼液を点眼し、薬物を小さな針で眼に注射することを含む。感染を予防するために、抗生物質点眼液を使用することもできる。処置は定型的であるが、リスク及び潜在的な合併症がないというわけではない。これらのリスク及び潜在的な合併症としては、全身性の副作用に加えて、眼内炎、眼内炎症、網膜剥離、眼圧上昇、眼出血が挙げられる。Ｆａｌａｖａｒｊａｎｉ ＫＧ ａｎｄ Ｎｇｕｙｅｎ ＱＤ， Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ－ ＶＥＧＦ ａｇｅｎｔｓ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ． Ｅｙｅ ２０１３ Ｊｕｌ；２７（７）： ７８７－７９４、を参照のこと。さらに、従来の抗ＶＥＧＦ薬を投与するための処置は、頻繁な注射が一般的に必要とされるため、費用がかかり、好都合なものではない。
本発明の種々の実施形態では、約１ｍｇ以下のコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチド、またはその塩を、眼内注射によって投与する。種々の実施形態では、５：００～７：００の間などにペプチドの単位用量を眼底に投与し、その結果、ゲルが眼底に形成される。例えば、コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチド、またはその塩を、約２５μｇ～約１０００μｇの用量で投与する。例えば、眼内注射当たり約８００μｇ以下、または約７００μｇ以下、または約５００μｇ以下、または約２５０μｇ以下、または約１００μｇ以下のペプチドまたはその塩を投与する。そのような実施形態では、眼内注射当たり少なくとも約２５μｇまたは少なくとも約５０μｇを投与する。いくつかの実施形態では、単位用量は、１ｍｇより多く、例として、１ｍｇ～約２ｍｇである。少量の活性剤は驚くほど長期間の作用を提供し、これにより必要な注射の頻度が大幅に削減される。例えば、ペプチドまたはその塩は、眼内注射によって、およそ３か月に１回以下の頻度で、またはおよそ４か月に１回以下の頻度で、またはおよそ６か月に１回以下の頻度で、およそ８か月に１回以下の頻度で、およそ１年に１回以下の頻度で、およそ１．５年に１回以下の頻度で、またはおよそ２年に１回以下の頻度で、またはおよそ３年に１回以下の頻度で投与してもよい。
さらに、本発明によれば、ペプチドは、高度な製剤技術（例えば、粒子カプセル化）、例としてナノ粒子もしくはマイクロ粒子カプセル化、またはリポソームカプセル化を使用せずに送達される。つまり、ペプチドは、カプセル化技術を用いることなく送達される（例えば、ペプチドは、水溶液中の「裸の（ｎａｋｅｄ）ペプチド」として送達される）。硝子体内でゲルを形成することが観察されるペプチドの物理的特性は、強力で長期間の作用に十分である。
具体的に指定されていない限り、または文脈から明らかでない限り、本発明で使用される場合、「約」という用語は、指定された値のプラスまたはマイナス１０％以内の値を含む。
種々の実施形態では、眼内注射当たり約１０μｇ～約５０μｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、およそ１か月に１回またはおよそ隔月に１回の頻度で投与する。例えば、約２５μｇのペプチドまたはその塩を、およそ月１回の眼内注射によって投与してもよい。あるいは、眼内注射あたり約５０μｇ～約１５０μｇを、およそ３か月に１回以下の頻度で、またはおよそ４か月に１回以下の頻度で、またはおよそ６か月に１回以下の頻度で投与する。例えば、ペプチドまたはその塩を、約５０μｇで、およそ３か月または４か月に１回の頻度で投与してもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、注射あたり約１００μｇ～約１５０μｇで、およそ５～７か月に１回、及び任意におよそ６か月に１回の頻度で投与する。いくつかの実施形態では、１００～１５０μｇの用量を、およそ８か月に１回またはおよそ９か月に１回投与する。
他の実施形態では、注射当たりに送達される活性剤の量が増加し作用期間が予測外となる。例えば、コラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、眼内注射あたり約１５０μｇ～約２５０μｇで、およそ６か月に１回以下の頻度で投与してもよい。例えば、これらの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、およそ８か月に１回以下の頻度で投与してもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、およそ１０か月に１回以下またはおよそ１２か月に１回以下の頻度で投与する。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、約２００μｇで、およそ６～８か月に１回の頻度で投与する。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、約２５０μｇで、およそ６～１２か月に１回の頻度で投与する。
さらに他の実施形態では、ペプチドまたはその塩を、眼内注射あたり約２５０μｇ～約１ｍｇで、およそ６か月に１回以下の頻度で投与する。これらの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、注射あたり約３００μｇ～約７００μｇで投与するか、注射あたり約４００μｇ～約７００μｇで投与するか、または注射あたり約５００μｇ～約７００μｇで投与するか、または注射あたり約６００μｇ～約７００μｇで投与する。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、およそ６～１２か月に１回の頻度で投与する。例えば、ペプチドまたはその塩を、およそ７か月に１回、およそ８か月に１回、およそ９か月に１回、およそ１０か月に１回、およそ１１か月に１回、またはおよそ１２か月に１回、またはおよそ１８か月に１回投与する。
さらに別の実施形態では、ペプチドまたはその塩を、眼内注射あたり約７００μｇ～約１ｍｇで、１２か月に１回以下または１５か月に１回以下の頻度で投与する。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、注射あたり約８００μｇ～約１ｍｇで投与するか、注射あたり約９００μｇ～約１ｍｇで投与するか、または１２～１８か月に１回の頻度で投与する。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、およそ２年に１回またはおよそ３年に１回投与する。
いくつかの実施形態では、上記のように投与されるペプチドは、配列番号１（ＡＸＴ１０７）からなるペプチドである。
種々の実施形態では、患者は、複数回用量を受け、いくつかの実施形態では、治療は、疾患の制御または管理のために推奨される注射の頻度で継続することができる。いくつかの実施形態では、症状または疾患が実質的に緩和されている場合、治療は継続的である必要はない。種々の実施形態では、患者は、少なくとも２回の注射、または少なくとも４回の注射、または少なくとも６回の注射、または少なくとも８回の注射、または少なくとも１０回の注射を受ける。いくつかの実施形態では、注射は、４～１０回の注射のレジメンで提供される。
コラーゲンＩＶ由来ペプチドは、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２）のＴｉｅ２アゴニスト活性を促進し、それによって血管系を安定化させる。ペプチドは、α５β１及びαＶβ３インテグリンを標的として破壊し、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）、インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を含む複数の受容体を介したシグナル伝達を阻害する。したがって、本明細書に開示されるペプチドは、ＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法、または強力な併用療法に対する強力な代替法を提供する。
種々の実施形態では、ペプチドを、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遮断療法または阻害剤療法に対して抵抗性であるかまたは部分的にのみ応答性である状態（黄斑浮腫、滲出型ＡＭＤを含む）のために送達することができる。ＶＥＧＦを遮断する薬剤としては、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、及びラムシルマブ、ならびに血管新生を遅らせるまたは遮断するために投与される同様の薬剤が挙げられる。ＶＥＧＦ媒介生物学的活性を標的とする他の薬剤としては、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、レゴラフェニブ、及びカボザンチニブなどのキナーゼ阻害剤が挙げられる。
アフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ）は、滲出型黄斑変性症の治療のためのバイオ医薬品である。アフリベルセプトはＶＥＧＦの阻害剤であり、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）結合部分からなる組換え融合タンパク質であり、これは、ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃ部分に融合している。アフリベルセプトはＶＥＧＦに結合し、「ＶＥＧＦトラップ」のように作用して、血管内皮増殖因子サブタイプＶＥＧＦ－Ａ及びＶＥＧＦ－Ｂ、ならびに胎盤増殖因子（ＰＧＦ）の活性を阻害する。
ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）は血管新生阻害剤であり、新しい血管の増殖を遅らせる薬物である。ベバシズマブは、ＶＥＧＦ－Ａを阻害することにより血管新生を阻止する組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、結腸癌、肺癌（ＮＳＣＬＣなど）、腎癌、卵巣癌、乳癌、及び膠芽腫を含むある特定の転移性がんを治療するために投与される。ベバシズマブは、ＡＭＤ及び糖尿病性網膜症を含む眼疾患の治療にも使用することができる。
ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ）はモノクローナル抗体断片（Ｆａｂ）であり、滲出型ＡＭＤの治療用に投与される。薬物は、およそ１か月に１回硝子体内に（眼の硝子体液に）注射される。ラニビズマブは、ベバシズマブと同様に、ＶＥＧＦＡを阻害することにより血管新生を阻害するモノクローナル抗体である。
ＶＥＧＦ遮断療法が成功しなかった後に、つまり、血管新生、リンパ管新生、及び／または浮腫の減少が観察されなかった場合に、この生体模倣ペプチドを投与してもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＶＥＧＦ遮断療法の代替として投与される。さらに別の実施形態では、ペプチドをＶＥＧＦ遮断療法と組み合わせて、ＶＥＧＦ遮断レジメンと同時に、ＶＥＧＦレジメンの前に、または後に、投与する。Ｔｉｅ２シグナル伝達を活性化することにより、生体模倣ペプチドまたはペプチド剤は、ＶＥＧＦ遮断療法ではまたはＶＥＧＦ遮断療法単独では観察されない場合がある治療上の利点を提供する。
したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドまたはその塩を、ＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法が成功しなかった後に投与する。いくつかの実施形態では、患者は、ＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法に対して抵抗性であるかまたは部分的にのみ応答性である状態を有する。
他の態様では、本発明は、硝子体内注射に好適な医薬組成物を提供する。医薬組成物は、約１μｇ～約１ｍｇまたは約２５μｇ～約８００μｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩（本明細書に開示される）を、薬剤充填済み注射器内の単位用量として含む。例えば、単位用量は、約７００μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約５００μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約２５０μｇ以下のペプチドもしくはその塩、または約１００μｇ以下のペプチドもしくはその塩であり得る。例示的な単位用量には、約１００μｇ、約２５０μｇ、約５００μｇ、及び約７５０μｇが含まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、約１０μｇ～約５０μｇのペプチドまたはその塩の単位用量を有する。他の実施形態では、組成物は、約５０μｇ～約１５０μｇ（例えば、約１００μｇ）のペプチドまたはその塩の単位用量を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５０μｇ～約２５０μｇのペプチドまたはその塩の単位用量を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、約２５０μｇ～約７００μｇ、または約３００μｇ～約７００μｇ、または約４００μｇ～約７００μｇ、または約５００μｇ～約７００μｇ、または約６００～約７００μｇのペプチドもしくはその塩の単位用量を有する。
さらに他の実施形態では、医薬組成物は、約７００μｇ～約１ｍｇ、または約８００μｇ～約１ｍｇのペプチドまたはその塩の単位用量を有する。いくつかの実施形態では、単位用量は約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、単位用量は、１ｍｇより多く、例として、約１ｍｇ～約２ｍｇである。
単位用量体積（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｖｏｌｕｍｅ）（本明細書に記載の組成物及び方法による）は、約１μｌ～約１ｍＬ、または約１０μＬ～約０．５ｍＬ、または約１０μＬ～約２５０μＬ、または約１０μＬ～約５０μＬの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５μＬ～約０．５ｍＬの単位体積、または約２５μＬ～約２００μＬの単位体積、または約２５μＬ～約１００μＬの単位体積を含む。いくつかの実施形態では、単位体積は、約１００μＬ未満、または約５０μＬ未満、または約２５μＬ未満である。種々の実施形態では、体積は約５０μＬである。
生体模倣ペプチドまたはペプチド剤は、固相合成などの周知の技術を使用して化学的に合成及び精製することができる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，０５１，３４９号を参照のこと。
ペプチドは、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。薬学的に許容されるペプチド塩は、一般に当業者に周知である。
生体模倣ペプチドまたはペプチド剤は、水、生理食塩水、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない様々な薬学的に許容される担体を使用して、眼内注射（すなわち、硝子体内注射）用に製剤化することができる。生体模倣ペプチドは、生理学的に適合性のある緩衝液などの水溶液中で製剤化及び希釈することができる。
ある特定の態様では、本発明は、患者におけるＴｉｅ２関連血管透過性に関与する眼の疾患または状態を予防または治療するための方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物を、本明細書に記載の投薬スケジュール（すなわち、頻度）で患者に投与することを含む。本発明の実施形態によれば、少量の活性剤及び不定期な単位用量の注射のみで、強力で長時間作用するＴｉｅ２活性化の回復を達成することができる。
種々の実施形態では、方法は、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を含む浮腫または血管透過性に関連する状態、及び急性または慢性の眼の炎症を特徴とする状態を含む他の状態において治療上の利益を提供する。Ｔｉｅ２関連の状態としては、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、滲出型ＡＭＤ、背景糖尿病性網膜症が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、関連する数値の±１０％を含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。
具体的に指定されていない限り、または文脈から明らかでない限り、本発明で使用される場合、「また」という用語は、包括的であると理解され、「また」と「及び」の両方を包含する。
本発明は、以下の非限定的な実施例に従ってさらに説明される。
以下の実施例は、ＡＸＴ１０７及びその誘導体ペプチドが強力で安全であり、少量の硝子体内注射を不定期に行うことで、作用期間が驚くほど長いことを実証している。それにより、本発明は、滲出型ＡＭＤ及び糖尿病性黄斑浮腫などの網膜疾患を含む、眼疾患に対する強力で安全かつ患者に優しい治療法を提供する。
これらの実験では、ダッチベルトウサギを、ケタミン（２５ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（２．５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射により麻酔にかけ、瞳孔を２．５％フェニレフリンにより拡張した。結膜を５％ポビドンヨードで洗浄し、片方の眼に１００μｇまたは５００μｇのＡＸＴ１０７を硝子体内注射した。ＡＸＴ１０７の注射の２３日後、１０μｇのＶＥＧＦを硝子体に注射し、７日後、すなわち最初のＡＸＴ１０７注射の３０日後に、動物アダプターを取り付けたＦｌｕｏｒｏｔｒｏｎ Ｍａｓｔｅｒ（商標）眼球蛍光光度計（ＯｃｕＭｅｔｒｉｃｓ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いて硝子体蛍光光度法（ＶＦＰ）を実行した。ＶＦＰの場合、１５ｍｇのフルオレセインナトリウム（ＡＫ－Ｆｌｕｏｒ １０％， Ａｋｏｒｎ， Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ， ＩＬ）を耳の静脈に注射し、１時間後、網膜から角膜までの視軸に沿って蛍光を測定した。網膜の前面の５～７ｍｍの間のフルオレセイン濃度曲線下面積を計算して、漏出の程度を決定した。ＶＥＧＦ注射及びＶＦＰ測定のこのプロトコルを、その後の毎月２３日目及び３０日目に１２か月間行った。ＡＸＴ１０７を投与された眼の各月の漏出を、同じ時点で、ＶＥＧＦのみを注射された動物に対して正規化した。図１Ａ及び図１Ｂを参照のこと。
これらの実験の結果は、ＡＸＴ１０７が、そのサイズにより、マウスの眼よりもヒトの眼のより良好な代理になっているウサギの眼におけるＶＥＧＦ誘発性血管漏出を強力に阻害することを示している。加えて、ＡＸＴ１０７は、ウサギの眼におけるＶＥＧＦ誘発性血管漏出を少なくとも１２か月間強力に阻害する。
図２では、ＡＸＴ１０７をダッチベルトウサギの硝子体に注射した。次に、ウサギを種々の時点で犠死させて、種々の眼組織を分離した。網膜の薬物レベルを、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。薬物レベルを、ｎｇ／ｇとしてプロットした。ＡＸＴ１０７のインテグリン標的への結合のＫｄは１～２ｎＭである。ＡＸＴ１０７は１００ｎｇ／ｇ以上で存在し、２２５、２７１、及び３１５日の時点で網膜においてこのＫｄよりも有意に高い濃度になる。
図３では、ＡＸＴ１０７をダッチベルトウサギの硝子体に注射した。翌日、注射部位にゲルが見えた。ゲルは、図３中で矢印により印が付けけられている。視神経を伴う網膜が、眼球奥に見える。ゲルは密集しており、視軸をブロックしていない。
図４では、ＡＸＴ１０７は、注射部位で硝子体にゲルを形成した。ゲルは所定位置に留まり、持続的にペプチドを放出した。図４は、経時的にゲルが所定位置で小さくなることを示している。すべての時点で、眼球奥は透明であり、ペプチドが視軸をブロックせず、したがって視覚を妨げないことを示している。この実験のデータは、ペプチドが所定位置に留まり、ウサギの眼球内で１５か月間、分解したり移動したりしていないことを示す。図４は、１００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、及び１０００μｇのＡＸＴ１０７用量での３０１日間にわたるゲルの画像を示す。図５は、ゲルからのＡＸＴ１０７の放出を経時的に示すグラフである。破線は、３６１日にわたるＡＸＴ１０７レベルの推定値を示す。
図６のチューブでは、ＡＸＴ１０７を、５歳のヒト及び８９歳のヒトからの硝子体に入れた。これらの写真は、ペプチドがウサギの硝子体内で見られるものと同様のゲルをヒトの硝子体内で形成することを示している。
図７では、ＰＫ毒物学研究において、ＡＸＴ１０７をダッチベルトウサギの硝子体に注射した。動物を剖検して眼を検査したとき、すべての用量で、ペプチドによって形成されたゲルが硝子体内で見えた。ゲルのサイズは、図７の下部で定規（矢印で印をつけた）を用いて見られるように、用量と相関していた。
Claims (75)
- 患者における眼の血管透過性または炎症を伴う状態を予防または治療するための方法であって：単位用量のコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、およそ１か月に１回以下の頻度で眼内注射によって前記患者に投与すること、を含む、前記方法。
- 前記単位用量が約１０μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記単位用量が、粒子カプセル化を伴わないで水溶液中の裸のペプチドとして製剤化される、請求項２に記載の方法。
- 前記患者が、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、滲出型加齢性黄斑変性症（滲出型ＡＭＤ）、または背景糖尿病性網膜症から選択される状態を有する、請求項１に記載の方法。
- 前記患者が、前記眼の急性または慢性の炎症を有する、請求項１に記載の方法。
- 前記患者が、ブドウ膜炎を有する、請求項５に記載の方法。
- 前記炎症が自己免疫状態に関連している、請求項５に記載の方法。
- 前記単位用量が、約７００μｇ以下、または約５００μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項７に記載の方法。
- 前記単位用量が、約２５０μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項８に記載の方法。
- 前記単位用量が、約１００μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項９に記載の方法。
- 前記単位用量が、３か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、４か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が、６か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が、８か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が、１年に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が、１８か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が、２年に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記単位用量が約１０μｇ～約５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、およそ月１回以下の頻度で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が約２５μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、前記単位用量がおよそ月１回の眼内注射によって投与される、請求項１８に記載の方法。
- 前記単位用量が約５０μｇ～約１５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、前記単位用量が３か月に１回以下の頻度で眼内注射によって投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、４か月に１回以下の頻度で投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記単位用量が、６か月に１回以下の頻度で投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記単位用量が約５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、前記単位用量が３か月または４か月に１回の頻度で投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記単位用量が約１００μｇ～約１５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、前記単位用量が５～７か月に１回、任意に６か月に１回の頻度で投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記単位用量が約１５０μｇ～約２５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、６か月に１回以下の頻度で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、８か月に１回以下の頻度で投与される、請求項２５に記載の方法。
- 前記単位用量が、１２か月に１回以下の頻度で投与される、請求項２５に記載の方法。
- 前記単位用量が約２００μｇ～約２５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、６～１２か月に１回の頻度で投与される、請求項２５に記載の方法。
- 前記単位用量が約２５０μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、６か月に１回以下の頻度で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、約３００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記単位用量が、約４００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記単位用量が、約５００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記単位用量が、約６００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記単位用量が、６～１８か月に１回の頻度で投与される、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、およそ７か月に１回、およそ８か月に１回、およそ９か月に１回、およそ１０か月に１回、およそ１１か月に１回、またはおよそ１２か月に１回、またはおよそ１８か月に１回投与される、請求項３４に記載の方法。
- 前記単位用量が約７００μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含み、前記単位用量が１２か月に１回以下の頻度で投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、約８００μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記単位用量が、約９００μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記単位用量が、１２か月に１回～２年に１回の頻度で投与される、請求項３６～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、およそ１８か月に１回～およそ２年に１回投与される、請求項３９に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはその塩が、ＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法が成功しなかった後に投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者の状態がＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法に抵抗性であるかまたは部分的にのみ応答性である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはその塩が、ＶＥＧＦ遮断療法もしくは阻害剤療法の代替として投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはその塩が、ＶＥＧＦ遮断療法と組み合わせて投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドが、配列番号１～３６のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドが、コラーゲンＩＶのα５フィブリル、またはその生体模倣物に由来する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ペプチドが：
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＡＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＡ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号８）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦ（Ｎｌｅ）Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号９）、ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭ（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号１０）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号１１）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号１２）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１３）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＴＮＩＮＮＶＴＮＦ（配列番号１４）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号１５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号１６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦｄＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１８）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１９）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦｄＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２０）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号２１）、
ｄＬＲＲｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２２）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２３）、または
ｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２４）、
である、請求項４５または４６に記載の方法。 - 前記ペプチドが：
Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）Ｎ（配列番号２５）、
ＦＴＮＩＮＮＶＴＮ（配列番号２６）、
ＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号２７）、
ＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号２８）、
ＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号２９）、
Ｆ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号３０）、
ＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号３１）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号３２）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号３３）、
ＦＴＤＩＮＤＶＴＮ（配列番号３４）、
Ａ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３５）、または
（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３６）、
である、請求項４５または４６に記載の方法。 - 前記ペプチドが、アミノ酸配列ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号１）を有する、請求項４６に記載の方法。
- 前記単位用量が、約１μｌ～約１ｍＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約０．５ｍＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約２５０μＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約５０μＬの範囲の体積を有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記単位用量が、約２５μＬ～約０．５ｍＬの範囲の体積、または約２５μＬ～約２００μＬの範囲の体積、または約２５μＬ～約１００μＬの範囲の体積を有する、請求項５０に記載の方法。
- 単位体積が、約１００μＬ未満、または約５０μＬ未満、または約２５μＬ未満である、請求項５０に記載の方法。
- 硝子体内注射に好適な医薬組成物であって、約１μｇ～約１ｍｇのコラーゲンＩＶ由来生体模倣ペプチドまたはその塩を、薬剤充填済み注射器内の単位用量として含み、前記ペプチドは粒子カプセル化を伴わないで水溶液中に製剤化される、前記医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約５００μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約２５０μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１００μｇ以下の前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１０μｇ～約５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約５０μｇ～約１５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１５０μｇ～約２５０μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約２５０μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約３００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約４００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約５００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約６００μｇ～約７００μｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約７００μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約８００μｇ～約１ｍｇの前記ペプチドまたはその塩を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１μｌ～約１ｍＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約０．５ｍＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約２５０μＬの範囲の体積、または約１０μＬ～約５０μＬの範囲の体積を有する、請求項５３～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約２５μＬ～約０．５ｍＬの範囲の体積、または約２５μＬ～約２００μＬの範囲の体積、または約２５μＬ～約１００μＬの範囲の体積を有する、請求項６９に記載の医薬組成物。
- 前記単位用量が、約１００μＬ未満、または約５０μＬ未満、または約２５μＬ未満の体積を有する、請求項７０に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号１～３６のいずれか１つのアミノ酸配列またはその誘導体を含む、請求項５３～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、配列番号１の前記アミノ酸配列を有する、請求項７２に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＡＭＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＡ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号８）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦ（Ｎｌｅ）Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号９）、ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭ（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号１０）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号１１）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号１２）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１３）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＴＮＩＮＮＶＴＮＦ（配列番号１４）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号１５）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＭＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号１６）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦｄＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１７）、
ＬＲＲＦＳＴＭＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１８）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号１９）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦｄＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２０）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号２１）、
ｄＬＲＲｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号２２）、
ＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２３）、または
ｄＬＲＲＦＳＴＡＰＦＡＦＩＤＩＮＤＶＩＮｄＦ（配列番号２４）、
から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項７２に記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドの前記アミノ酸配列が、
Ｆ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）Ｎ（配列番号２５）、
ＦＴＮＩＮＮＶＴＮ（配列番号２６）、
ＦＩＮＩＮＮＶＩＮＦ（配列番号２７）、
ＦＳＮＩＮＮＶＳＮＦ（配列番号２８）、
ＦＡＮＩＮＮＶＡＮＦ（配列番号２９）、
Ｆ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＩＮＮＶ（ＡｌｌｙＧｌｙ）ＮＦ（配列番号３０）、
ＦＶＮＩＮＮＶＶＮＦ（配列番号３１）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＦ（配列番号３２）、
ＦＩＤＩＮＤＶＩＮＷ（配列番号３３）、
ＦＴＤＩＮＤＶＴＮ（配列番号３４）、
Ａ（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３５）、または
（４－ＣｌＰｈｅ）（Ａｂｕ）ＮＩＮＮＶ（Ａｂｕ）ＮＦ（配列番号３６）、
から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
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