JP2022523511A - バイオ医薬品用の可撓性バッグの完全性の喪失の可能性を検出するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

可撓性バッグの完全性は、ヘリウムを使用して可能性のある孔の存在を検出する試験システム（１）によって検証される。可撓性バッグ（２）は、液密に隔離された筐体（１０）の真空チャンバー（ＣＨ）に予備的に配置される。バッグのポート（１１）をヘリウム供給パイプ（３ａ）に接続した後、真空吸引を実行して、筐体内のバッグの外側を真空にする。次に、第一の量のヘリウムがガス透過性壁を通って内部容積（１０ａ）内に拡散され、可撓性バッグの外側のヘリウム分圧が増加する。その後、前記真空吸引がまだ実行されている間の試験段階において、バッグは、第２の量のヘリウムで充填される。システム（１）のヘリウム検出手段（９）は、内部容積（１０ａ）内のヘリウム分圧を表す情報を検出し、ヘリウム分圧降下を分析することにより、バッグから逃げるヘリウムを検出できるようにする。

Description

本発明は、可撓性包装、例えば、バイオ医薬流体を受け入れることを目的とした可撓性バッグの完全性の喪失の可能性を検出するためのシステムおよび方法に関する。

「バイオ医薬流体」という用語は、バイオテクノロジー（培地、細胞培養、緩衝液、人工栄養液、血液製剤、および血液製剤の誘導体）から生じる製品、もしくは、医薬品、またはより一般的には医療分野での使用を目的とした製品を意味すると理解されている。そのような製品は、液体、ペースト、または場合により粉末の形である。本発明は、それらの包装に関して同様の要件の対象となる他の製品にも適用される。そのような製品は通常、高付加価値であり、そのような製品が収容されている包装の完全性、特に汚染がないことを保証することが重要である。

保管および輸送の目的で、このようなバイオ医薬液体は、可撓性があり、閉じており、無菌であるプラスチック製の壁を備えたバッグに入れるのが通例である。そのようなバッグは、バイオ医薬流体の使用前または使用中にバイオ医薬流体を受け入れるとき、または少なくとも十分なレベルの液密性を有するとき、液密性であることが不可欠であり、汚染など、バッグの外部で発生する劣化からそれらの可能な内容が保持されるようにする。したがって、使用前、使用中、または使用後にバッグの完全性の喪失を簡単に検出できる必要がある。

バイオ医薬流体を収容するのに適したバッグの完全性を検証するための様々な方法が現在知られている。最初の既知の方法は、バッグの壁に漏出または孔があるかどうかを判断するための物理的試験で構成されている。欧州特許第EP2238425号は、空の滅菌バッグ内の圧力が２つのプレート間で増加し、その拡張を制限する方法を記載している。

多孔性材料がバッグの壁と各プレートの間に配置され、壁と拡張制限プレートの接触が漏出を隠すのを防ぐ。バッグを膨張させた後、バッグ内の圧力の変化（バッグを２枚のプレートに挟んだり拘束したりした状態で）を測定する。バッグ内の圧力降下が分析される。バッグの漏出がある場合、そのような抑制された状態で、測定された圧力は時間の経過とともに所与の閾値を下回り、完全性の喪失を結論付けることができる。

米国特許第US2014/0165707号は、バッグの完全性を試験するための別の方法を開示している。バッグは区画に配置され、構造化された透過性の受け入れ層がバッグと区画の間に配置される。次に、バッグは、その中に所定の正圧を生成するために、充填流体の供給源に接続される。

次に、バッグ内の圧力変動を分析して、バッグが液密であり、したがって無傷であるかどうかを判断する。同様に、バッグの完全性を検証するための携帯機器を記載している米国特許第US8910509号または米国特許第US2014/0083170号も知られている。ここで、完全性の喪失を検出するためにバッグ内の圧力を測定する前に、バッグは好ましくは滅菌された空気で充填される。

不活性トレーサーガスを使用して完全性を検証するための他の既知の方法もある。例えば、ヘリウムをガストレーサーとして使用する完全性試験では、バッグ全体を液密な筐体に配置し、バッグの周囲で密閉された後、筐体内に真空を作成する。次に、特定量のヘリウム（Ｈｅ）がバッグに導入される。バッグの漏出がある場合、質量分析計は、筐体容積内のバッグの外側のヘリウムの存在を検出する。

これらの物理的試験方法は、微生物学的侵入が不可能なサイズまでの漏出経路がないことを証明できるという条件で、可撓性容器またはバッグの完全性を試験するのに適している。当時知られ、可撓性容器に適した最も感度の高い方法は、ガストレーサー法である。

現在のガストレーサー測定装置（質量分析計）は、２μｍをはるかに下回るマイクロ－漏出を表す低い分圧を検出できる。ただし、２μｍ未満の漏出サイズの検出には他の制限がある。十分な信号対ノイズ比を得るには、２μｍの漏出サイズで、真空チャンバー内の残留Ｈｅのレベルを１０００ｍｂａｒ（５．１０^－３ｍｂａｒ）の空気中のＨｅの自然濃度／分圧未満で処理する必要がある。実際に試験を実行する場合、真空チャンバー内の残留Ｈｅは、検出される漏出を隠すバックグラウンドノイズを生成する。

可撓性プラスチック容器の場合、適合製品の測定は、信号振幅を増加させるいくつかのノイズ源の影響を受ける（そのうちの１つは自然のＨｅ濃度／分圧である）。そのため、漏出速度を簡単に特定することはできない（試験に合格する必要がある良好なバッグの場合に測定された速度を表す信号は、不良品を表す一種の信号に類似している可能性がある）。

ノイズは、筐体内の湿度レベル、可撓性、および／またはバッグの物理化学的状態に応じて、様々な条件によって引き起こされる可能性がある。試験対象の可撓性バッグまたは同様の装置に通常存在するガスバリアフィルムにもかかわらず、プラスチックフィルムを介したヘリウムの浸透は、しっかりとした製品でも漏出速度を生み出す。

定量化可能で信頼性の高い結果を得るために、非常に高レベルの感度（１０^－８ｍｂａｒ．Ｌ／ｓｅｃまで）を提供する方法が必要である。また、プロセスを部分的または完全に自動化し、要望に応じて製造ラインに直接統合する可能性もある。

現在の物理的方法は、バッグ内のマイクロ漏出、例えば直径２ミクロン未満の孔を検出するには効果がない。また、２ミクロン未満の孔による漏出の検出は、漏出速度が小さすぎてバックグラウンドの漏出速度やバッグ固有のノイズと区別できないことが多いため、検出が困難である（ＥＶＯＨなどの酸素バリア層を使用してもヘリウムの浸透を防ぐことはできない）。しかしながら、いくつかの微生物は、このサイズよりも小さい孔、特に、例えば、浸漬細菌学的負荷試験中などの特定の条件下でサブマイクロメートルサイズの孔を通過することができることが知られている。したがって、上記の物理的試験方法の使用は、そのような特定の条件下でバッグへの微生物の侵入がないことを保証するものではない。

したがって、本発明の特定の分野では、可能な限り小さいマイクロメートルおよびサブマイクロメートルの孔を検出しながら、バイオ医薬流体で充填されることを目的としたバッグを効率的に試験する必要がある。使用前にそのようなバッグの完全性を試験する場合、現在知られている、または使用されている方法と同じレベルの信頼性、またはより高いレベルの信頼性で簡単に試験できる。

状況を改善するために、本発明の実施形態は、ガストレーサーを使用して可撓性バッグの完全性を検証するための試験システムを提供し、該システムは：
－真空チャンバーを区切る筐体であって、筐体の動作構成において、内部容積が筐体の外側から液密に隔離されている、前記筐体と；
－可撓性バッグが内部容積に囲まれるように真空チャンバー内に配置されたときに、供給パイプの出口を介して、充填ステップで可撓性バッグをヘリウムで充填するための供給パイプを備えた、第１のヘリウム供給装置と；
－吸引モードにおいて、真空吸引を実行し、可撓性バッグの外側の内部容積からガスを抽出するための真空吸引アセンブリと；
－内部容積の検出領域内のヘリウム分圧を検出するための少なくとも１つの圧力測定部材であって、検出領域は、真空吸引アセンブリの吸引入口と連通している、前記圧力測定部材と；
－可撓性バッグ内に導入されるように適合され、導入されることを目的とした加圧ヘリウムの少なくとも１つの供給源とを含む。

試験システムは、さらに以下：
－可撓性バッグの外側の真空チャンバーの内部容積にヘリウムを（例えば、加圧ヘリウムの少なくとも１つの供給源から）追加するための第２のヘリウム供給装置であって：
－供給パイプとは異なり、
－少なくとも１つの加圧ヘリウム供給源であり得る、ガス供給源と連通する、
供給部材を含む、前記第２のヘリウム供給装置と；
－第１のヘリウム供給装置および第２のヘリウム供給装置を制御するための制御ユニットであって、第１のヘリウム供給装置の前に第２のヘリウム供給装置をトリガーするように適合されている、前記制御ユニットと；
－充填ステップの前後に、圧力測定部材によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用する分析モジュールであって、前記情報に基づいてヘリウム漏出を検出するように構成された、前記分析モジュールとを含む。

ヘリウム分圧の経時変化を表す情報は、時間微分および／または漏出速度（それぞれｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－２またはｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１で表される）である可能性がある。このような情報は、統合された（欠陥のない）試験サンプルで記録された同様の情報を考慮して分析することができる。

典型的には、分析モジュールは、検出領域でのヘリウム分圧降下を表す試験結果を取得するために、充填ステップの前および後に、圧力測定部材によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用するように適合されており、分析モジュールは：
－真空吸引アセンブリが吸引モードのとき、充填ステップ後の期間を含む期間に、第２のヘリウム供給装置によるヘリウムの追加後に圧力測定部材によって検出されたヘリウム分圧を表す情報を使用し；
－真空吸引アセンブリが吸引モードのとき、充填ステップの前に、圧力測定部材によって検出されたヘリウム分圧を表す情報に基づいて特定されたバックグラウンド値を特定した後、生の測定値から特定されたバックグラウンド値を差し引き；および
－ヘリウムで充填された可撓性バッグが完全性検証に合格したかどうかを特定するために、試験結果を少なくとも１つの参照結果と比較するように構成されている。

決定されたバックグラウンド値の差し引きは、内部容積にトレーサーガスを追加した後に実行できる。ヘリウムがトレーサーガスであると仮定すると、ヘリウムの注入は、検出領域のヘリウム分圧の一次導関数の値に依存するステップである可能性がある。注入は通常、計算ルーチンの後で、条件が満たされた場合にのみ実行される（このような条件は、通常、直接分析の不適切な状況を反映している可能性がある）。

実際、各試験について、分析モジュールは検出領域のヘリウム分圧の一次導関数を計算している。検出領域で測定されたヘリウムの分圧がトリガーポイントに達したとき（つまり、ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいことを意味する）、ヘリウムの分圧の一次導関数が所定の範囲（下限と上限の間）にあるかどうかがチェックされる。「傾き」（漏出速度グラフ内）が適切な範囲外（つまり、再現可能と見なされる測定値を表さない範囲）の場合、ヘリウム注入が第２の供給装置によって実行される。これにより、安定化効果により、より低い漏出速度を検出できる。

逆に、ヘリウムの分圧の一次導関数が所定の範囲内にある場合、注入の必要はない（安定化効果の必要はない）。決定されたバックグラウンド値の差し引きは、そのような注入なしで実行することができ、試験の結論は、より従来の方法で得られる。
試験結果は、検出領域でのヘリウム分圧降下の終わりを表す場合がある。したがって、バッグの膨張による分圧変動の通常の持続時間（例えば、約２．５秒の期間）の終わりに、それを決定することができる。

試験結果がヘリウム分圧の十分な低下を反映している場合、試験対象のバッグに漏出がないときにヘリウム分圧のそのような低下が観察される。
このような配置により、試験システムは以下の制限の影響を軽減する：
ｉ）ヘリウムの充填中に測定すると、ヘリウム速度（漏出速度）を人為的に増加させる、バッグまたは同様の容器の可撓性（膨張したバッグの周りの内部容積の減少は、チャンバー内の圧力（ヘリウムの分圧）の増加を引き起こす）。
ｉｉ）試験された材料および真空チャンバー壁からのトレーサーガス脱離による、テスト時間中の変化するトレーサーガスの放出。

実際、試験システムが吸引モードにある間、充填ステップの前に可撓性バッグの周りにヘリウムを注入することは、（チャンバー表面およびバッグ材料の表面からの）脱離がより均一に行われ、（真空にもかかわらず）真空チャンバー内に残るヘリウム漏出速度のバックグラウンド値が調整される。

第２の供給装置は、充填ステップの直前に内部容積に存在する脱離することができるヘリウムの量を調節するための調節システムの一部と見なすことができる。本発明者らは、内部容積に一定量のヘリウムを具体的に追加する場合、低い漏出速度（通常、１０^－８ｍｂａｒ．Ｌ／ｓｅｃ未満の閾値未満）を有するのに必要な時間がより長くなることを観察し、そのような時間は、例えば、約２または４分であり、最終的に、脱離および／または充填ステップで膨張したときのバッグ壁の動きによる変動が少なくなる。測定は正確で、再現性のある測定を形成する。

５０ｍＬから５０Ｌの間で構成される容積の可撓性バッグの場合、試験システムは、可撓性バッグ内の２マイクロメートル未満の漏出サイズの漏出を効率的に検出できることが有利に観察されている。これは、試験システムが大容量のバッグのためのマイクロメートルサイズまたは約１または２マイクロメートルの漏出を効率的に検出するのにも効率的であることを意味する。

より一般的には、そのような試験システムは、例えば５０Ｌから６５０Ｌまでのより大きな容量のポーチ（pouch）を含む、広範囲の容量を有するポーチの試験の効率を高める（例えば、５０Ｌよりも優れた高いポーチ容量のための特別なサイズの試験システムを使用する）。
場合により、漏出検出（マイクロメートルサイズの漏出の場合）がバッグの完全性を有効化／無効化するのに十分である場合、閾値に達するのに必要な時間が短縮される可能性がある。

準備段階（充填ステップの前）で決定されたバックグラウンド値を差し引きするために差し引きステップが実行される場合、分析モジュールは通常、充填ステップの前に圧力測定部材によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用することができ、充填ステップの直後に得られた生の測定値（漏出速度について）に差し引かれるそのようなバックグラウンド値（例えば、漏出速度値）を決定する。

いくつかの実施形態では、充填ステップの前に、バッグの周りにヘリウムを特定注入することは、多孔性材料を介して行うことができる。多孔性材料は、試験対象のバッグの材料からのヘリウム脱離のために通常観察されるバックグラウンド降下速度と同様になるように選択することができる。任意選択で、バッグが完全性試験に合格するかどうかを判断するために、許容閾値があり、これは、２．００・１０^－８ｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１よりも低い場合がある。

ヘリウム分圧は、最初の吸引段階の後、漏出速度の低い閾値に達する前に、制御された方法で可撓性バッグの周りに選択的に注入されるため、（真空にもかかわらず）真空チャンバー内に残るヘリウムに関連するヘリウムバックグラウンド値は、以前の方法のように様々なプロファイルで変化することはできない。言い換えれば、試験方法は、生の測定値からバックグラウンド値を差し引いた後の漏出速度測定値の標準偏差を減らすのに適している。

さらに、試験システムは、試験対象のバッグのプラスチックフィルムを介したヘリウムの浸透による悪影響を回避するために、非常に短期的な試験時間（例えば、充填ステップを開始した後、約３～４秒）で作動し得る。バッグ周囲の内部容積へのヘリウム注入による調整効果により、（このような短い試験時間内で）適合する可撓性容器の漏出速度測定がバッグの可撓性（ｉ）とトレーサーガス脱離（ｉｉ）によってランダムに影響を受けるという欠点が防がれる。

最終的に、試験の最後に、ヘリウム漏出速度の検出可能な増加が観察されない場合、微生物がバッグの外側から内側に移動するのを防ぐために、可撓性バッグ（単一の包装を持つ場合がある）は適合していると見なされる。より正確には、精度の向上により、充填ステップの直前に内部容積に存在するヘリウムの量を調整するときに検出可能な最小サブマイクロメートルサイズよりも大きいサイズの孔がないことを確認できる。

試験結果と参照結果との比較は、充填ステップを開始してから１秒から１０秒の間、好ましくは３秒から１０秒の間で構成されるタイムスロット内のヘリウム分圧の経時変化を反映する試験結果に基づいて行うことができる。このようなタイムスロットでは、浸透の影響は十分に低いか、重要ではないため、試験の精度が高くなる。言うまでもなく、ステップは時系列で制御することができ、一定量のヘリウムの追加は、通常、充填ステップの前で、時間間隔を置いて（内部容積にヘリウムの量を導入してから充填ステップを開始するまでの間）、所定の瞬間に実行することができ、これは、真空チャンバー内の漏出速度のグラフに存在するバンプまたは圧力降下を調整するように適合されている。バンプは、バッグの膨張によるヘリウム分圧の短期的な増加である。

さらに、バッグ材料からのヘリウム脱離によって通常観察されるバックグラウンド降下速度を再現するために、例えば、細いシリコーン管などの多孔性材料を通して、一定量のヘリウムを注入することができる（充填ステップ後と同じ脱離現象を観察するために互換性のある条件で）。これは、充填ステップ後の適切な期間に得られた生の測定値に関してバックグラウンド値の差し引きを実行するために興味深い場合がある。

実際、脱離速度が、試験前にまったく同じ条件を有する同じバッグの範囲内で変化する可能性があるとしても、そのような脱離速度は、所与のバッグの所与の物理定数に比例する。その結果、物理定数（試験対象のバッグの脱離定数）を表す圧力降下を最初に決定し、同じバッグに対応するバックグラウンド値を持つ場合、充填ステップの前に、試験段階で、漏出速度低下の偏差効果と漏出効果をより適切に区別できる。

任意選択で、制御ユニットは以下を制御するように構成される：
－充填ステップで供給パイプ内のヘリウムの循環を可能にする第１のバルブ；および
－供給部材内のヘリウムの循環を可能にする第２のバルブ。

別の態様によれば、第２のヘリウム供給装置は、供給部材の上流に、内部容積に加えられるヘリウムの速度を制限するためのガス透過性壁を有する供給部材にバルブ、好ましくは電磁バルブを含む。

一態様によれば、第２のヘリウム供給装置は、供給部材の下流に追加のバルブ、好ましくは電磁バルブをさらに含む。調整チャンバーまたは同様の区画と真空チャンバーとの間の連通を可能にし得るそのような追加のバルブは、必要のないときにサイクルを長くしないために重要である。

本発明の様々な実施形態において、以下の詳細の一方および／または他方もまた、場合により別個にまたは組み合わせて使用され得る。
－内部容積にヘリウムを追加するための第２のヘリウム供給装置は、可撓性バッグに接続するための機械的コネクタから遮断されている（第２のヘリウム供給装置は、チャンバーの内部容積と連通するための開口部がなく、第１のヘリウム供給装置は、供給パイプ出口を区切って、切断状態で供給部材の自由端を形成するコネクタを含む）。
－ポートは通常、供給パイプを使用して、可撓性バッグを第一のヘリウム供給装置を含む加圧システムに接続するポートである。
－ガス透過性壁（供給部材に含まれる）は、シリコーンゴムまたはガラスの微多孔性および／またはメソ多孔性膜を含む。

－供給部材は、シリコーン製の管を含み、管のシリコーン壁を介した拡散によってヘリウムを供給するように適合される。
－加圧ヘリウムの少なくとも１つの供給源は、チャンバーに注入されるすべてのヘリウムを収容するための内部容積の外側にある単一のタンクを含むヘリウム供給源であり、単一のタンクは、第１のヘリウム供給装置および第２のヘリウム供給装置に動作可能に結合されている。
－ヘリウム供給源、好ましくは加圧ヘリウムは、バッグに隣接して延在し、および／またはバッグの一部として埋め込まれる（そのような埋め込まれたヘリウム供給源に関連するバルブの作動は、任意選択で遠隔制御手段によって実行され得る）。
－試験システムは、間隔を置いた関係にある、好ましくは平行な２つのプレートと、２つのプレートの間に可撓性バッグを受け入れるためのハウジングとを含み、プレートは、好ましくは充填ステップ中にヘリウムで充填されたときに可撓性バッグの拡張を拘束するための拘束プレートを形成する。
－２つのプレートは固定プレートである。

本発明による様々な実施形態において、以下のうちの１つ以上が、場合により別々にまたは組み合わせて使用され得る。
－バッグには、バッグの単一の内部空間を区切る外包装／壁がある。
－バッグの外壁は、ガスまたは流体の供給源に液密かつ取り外し可能な方法で閉じられ、または接続されるのに適したポートを含む。
－バッグには、外包装／壁の外側にある充填管および／または放出管が付属している。
－バッグには、１つまたは複数のコネクタ、フィルター、センサーを含み得る。

また、任意選択で、本発明によるバッグの完全性を検証するためのシステムが提供され、以下を含む：
－本発明によるバッグ、
－バッグの中間空間に導入することを目的とした加圧ガスの供給源、
－事前定義された圧力降下閾値と比較して、膨張した中間空間の圧力降下を比較するために、中間空間のガスの圧力を測定するための部材、および
－互いに間隔を置いて向かい合った２つの固定された拡張制限プレート（それらに対して配置された第２の包装の壁の漏出を妨げないように適している）。

特定によれば、拡張制限プレートは、それぞれ、ガス（ヘリウム）に対して多孔性である裏地で覆われている。
本発明はまた、可能性のある孔の存在を検出するために、可撓性バッグの完全性を検証するためのトレーサーガスを使用する試験方法に関し、該試験方法は、以下：
－準備段階において：
筐体の動作構成において、筐体の外側から液密に隔離されるように適合された真空チャンバーを区切る筐体を含む試験システムを提供すること；
真空チャンバー内にトレーサーガスを供給するのに適した注入装置を提供すること、トレーサーガスは好ましくはヘリウムである；
可撓性バッグを真空チャンバー内に配置し、バッグのポートを、トレーサーガス供給源と連通している供給パイプに接続すること、トレーサーガスは、典型的にはヘリウムである；
真空チャンバーの内部容積内の可撓性バッグの外側の真空を得るために、真空吸引を実行すること；
注入装置によって、可撓性バッグの外側の内部容積内に一定量のトレーサーガス（典型的にはヘリウム）を注入することによって、ガストレーサー注入を実行すること；

－試験段階において、前記真空吸引がまだ実行されている間に：
充填ステップでヘリウムを可撓性バッグに充填すること；
少なくとも１つの圧力測定部材を使用することにより、可撓性バッグから逃げるヘリウムの検出を可能にするために、内部容積における可撓性バッグの外側のヘリウムの分圧を表す情報を検出すること；
次に、可撓性バッグが完全性検証に合格したかどうかを特定するために、次のステップにおいて、少なくとも１つの圧力測定部材を使用して得られた、可撓性バッグの外側の内部容積におけるヘリウム分圧降下を表す試験結果を少なくとも１つの参照結果と比較すること
を含む。

このような方法では、条件がより安定するため、感度が高くなる。すべてのステップは、同じ測定サイクルで（例えば、少なくとも１つの真空ポンプまたは同様の真空手段によって実行される実質的に一定の吸引で）実行できる。したがって、例えば、浸漬ＢＣＴ（細菌負荷試験（Bacterial Challenge Testing））条件下で微生物に対する完全性を保証／検証するため、１μｍの漏出検出限界（およびサブマイクロメートルの漏出検出）が効率的に利用できる。

圧力降下の分析を伴う以前の方法とは異なり、検出方法は、生の測定値からバックグラウンド値を差し引いた後の漏出速度測定値の標準偏差の減少により、より大きな容器（３Ｄバッグなど、通常は１０Ｌ、５０Ｌ、またはそれ以上の容量）ではリスクがない。

このような方法を使用して、試験された可撓性バッグが試験に合格するか失敗するかを判断するために、試験チャンバー内のヘリウム分圧の決定に基づいて（通常は質量分析計を使用して）漏出速度を計算し、次にそのような計算された漏出速度を許容基準（閾値）と比較することができる。

測定の感度を十分に高めるために、バックグラウンドを差し引くと、試験の効率と信頼性が向上する。
さらに、第２の供給装置は、ヘリウムをゆっくりと加えるように構成され得、したがって、試験対象のバッグのプラスチック材料からのヘリウム脱離のために通常観察されるバックグラウンド降下速度を模倣／再現することができる。シリコーン管は、電磁バルブの前の管に配置して、不要なときにサイクルが長くならないようにすることができる。

特定の実施形態によれば、試験段階において：
－試験結果と参照結果との比較は、充填ステップを開始してから３秒から１０秒の間に含まれるタイムスロット、好ましくは３秒から６秒の間に含まれるタイムスロットで測定されたヘリウム分圧に基づいて実行される。
－および／または試験結果と参照結果の比較は、決定されたガストレーサーを可撓性バッグの外側の内部容積に注入した後、充填ステップの前に得られた圧力降下バックグラウンド値を考慮して実行され、試験結果は、充填ステップの開始後３秒から１０秒の間に含まれるタイムスロットで取得された生の測定値に基づいて決定される。

トレーサーガスはヘリウムであり、試験方法は、準備段階において：
－可撓性バッグの内部空間を空にするために、可撓性バッグ内部で真空吸引を実行すること；
－内部容積（バッグの外側）の検出領域において、ヘリウムの分圧を測定すること；
－検出領域におけるヘリウム分圧の一次導関数を計算すること（センサー、質量分析計、または同様の圧力測定部材を使用する）；
を含み、
検出領域において測定されたヘリウム分圧がトリガーポイント（つまり、そのような圧力が十分に低下して（高真空）おり、ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいことを意味する）に達するとき、ヘリウムの分圧の一次導関数が下限と上限の間の所定の範囲内にあるかどうかがチェックされ、ヘリウムの分圧の一次導関数が所定の範囲外にある場合にのみ、ヘリウム注入は、チャンバー内の注入装置によって実行される。

特定の実施形態によれば、準備段階において、ヘリウム分圧が所定の閾値以下の内部容積で測定された後、一定量のヘリウムが可撓性バッグの外側の内部容積に供給される。このような閾値は５．１０^－３ｍｂａｒ未満（通常は４．１０^－５ｍｂａｒ以下）であり、これは、閾値が通常、周囲空気中のヘリウム分圧よりも低いヘリウム圧力に対応することを意味する。

これは、試験段階の前（つまり、ヘリウムの完全性試験に測定値が使用される前）に、ヘリウムの一部（供給ステップで最近注入されたヘリウムを含む）が、可撓性バッグが配置されている筐体のチャンバーから吸引によって排出されることを意味する。任意選択で、参照結果は、内部容積の検出領域内の少なくとも１つの圧力測定部材によって検出されたヘリウム漏出速度の時間微分を計算することによって得られた、事前定義された圧力降下閾値であるか、それを反映している。

バッグからヘリウムが漏出すると、漏出がないときに通常存在するはずの分圧降下（圧力の急激な低下）が減少または消滅するため、漏出が検出される場合がある。
特定の実施形態によれば、充填ステップは、可撓性バッグを２つの拡張制限プレートの間に維持し、それらに対して配置された可撓性バッグの壁の漏出を妨げないように、互いに離間して向かい合わせて維持するために実行される。これは、バッグの内部空間の拡張を制御するために興味深い場合がある。多孔性層を使用して、バッグの外壁に対する接触を形成することができる。

特定の実施形態によれば、可撓性バッグは、バイオ医薬品を受け入れることを目的とした試験対象の装置を構成するか、またはその一部であり、それぞれが試験対象の装置のそれぞれのポートに接続された、いくつかの可撓性パイプを備えており、真空吸引を実行する前に、試験対象の装置をチャンバー内に配置する。

任意選択で、準備段階で、真空吸引を実行することは、筐体内の可撓性バッグの内側および外側の真空を得るために、筐体の異なる吸引領域でガスを排出することを意味する。

特定によれば、可撓性バッグの外側の内部容積にガストレーサー注入を実行するときに注入されるヘリウムの量は、第１の量のヘリウムであり、可撓性バッグは、充填ステップで第２の量のヘリウムで充填され、第１の量のヘリウムは、第２の量のヘリウムよりも少ない。

本発明はまた、ガス検知部材を含む、本発明によるバッグの完全性を検証するためのシステムに関する。
本発明の様々な実施形態において、以下の一方および／または他方もまた、場合により別々にまたは組み合わせて使用され得る。
－システムは：
本発明によるバッグ、
中間空間に導入することを目的とした加圧ガスの供給源、
ガス圧制御および管理部材を含む制御ユニットを含み、および
－システムは、バッグ全体を受け入れるように適合され、意図された外容器または筐体をさらに含む。

図１は、本発明の実施形態による試験システムの概略図である。 図２は、本発明による試験方法を実施するときに試験対象の装置を形成することができる例示的な可撓性バッグの上面図である。 図３は、試験システムの動作を示すタイミングチャートであり、漏出サイズが２マイクロメートルと同じかそれよりわずかに小さい場合、漏出を効率的に特定することには限界があることを示している。 図４は、図３と同様のタイミングチャートであり、バルブを開いて一定量のヘリウムを注入することによる、本発明の実施形態による試験システムの動作を示している。

図５は、図２に示されるようなバッグの完全性を検証するためのシステムの別の実施形態の概略図であり、このシステムは、一方ではバッグの内部空間に、他方ではバッグの周りに導入されることを意図した加圧ヘリウムの供給源、バッグ内およびバッグの周囲に注入されるヘリウムを管理および制御するために提供されるバルブアセンブリおよび部材を含む。

図６は、同じ従来の漏出速度試験サイクルを使用して得られた漏出速度と時間の波形を示している。バッグはすべて適合しており（後続の試験／調査を考慮して漏出はない）、特に、漏出速度の測定値の偏差により、無傷のバッグとマイクロメートルまたはサブマイクロメートルのサイズの漏出があるバッグを効率的に区別することを防ぐ４つの状況を示す。

本発明のいくつかの実施形態の詳細な説明が、例とともに、図面を参照して以下に提供される。
様々な図で、同じ参照が同一または類似の要素を示すために使用されている。
図１を参照すると、可撓性バッグ２の完全性を検証するための試験システム１が示され、このシステムは、筐体１０、１つまたは複数の加圧ヘリウム４供給源および圧力測定部材９を含み、これは、通常、筐体１０によって区切られたチャンバーＣＨ内のヘリウムの分圧を反映する測定を提供するのに適している。チャンバーＣＨ内は、気密の（したがって周囲の空気から隔離された）空間を形成する。

筐体１０は、可撓性バッグ２の受け入れ区画を区切る反対側の面を備えていてもよい。任意選択で、２つのプレート１２、１４、例えば２つの剛性プレート部材が、バッグ２が配置されている区画を区切るために提供される。バッグ２は、通常、チャンバーＣＨ、ここでは区画に、非膨張状態／非充填状態で導入される。

チャンバーＣＨに導入されたバッグ２には、圧力バランスのために少量の空気しか最初に存在しない可能性がある。これは、排出されるガスの量を制限するのに有利である。少なくとも１つのポート、ここではバッグ２の１つのポート１１のみが、バッグ２の内部空間ＳＰと加圧ヘリウム４の供給源との間の連通を提供することができる。

筐体１０がしっかりと閉じられている場合、バッグ２の外壁Ｗは、バッグ２の内側の内部空間ＳＰと、筐体１０の外側から液密に隔離されたバッグ２の周りの内部容積１０ａとの間のプラスチック材料（通常、鉱物または金属層を含まないプラスチック）で作られた仕切り壁と見なすことができる。

筐体１０は、トレーサーガスがそれぞれ内部空間ＳＰおよびバッグ２の外側の内部容積１０ａのチャンバーＣＨに導入されることを可能にするために、少なくとも２つの供給部分を有する。「可撓性バッグ２の外側」という表現は、ガストレーサーが可撓性バッグの最も外側の壁の周りの領域に注入されることを意味し：典型的には、バッグ２の外壁Ｗは、バッグをヘリウムで充填するときに直接膨張する壁であり、この外壁Ｗは、内部空間ＳＰを内部容積１０ａから直接分離する。

例えば、特に図１および５に示されるように、試験システム１は、加圧ヘリウム４の供給源を可撓性バッグ２の所与のポート１１に接続するため、供給パイプ３ａまたは同様の注入ライン２７を有する第１のヘリウム供給装置３を備え得る。

図１の実施形態では、少なくとも１つのバルブＶ１が第１のヘリウム供給装置３に含まれ、そのようなバルブＶ１は、加圧ヘリウム４の供給源のタンクとバッグ２のポート１１に接続するための出口３ｂとの間に配置される。加圧ヘリウム４の供給源は、チャンバーＣＨに注入されるすべてのヘリウムを収容するための単一のタンク（チャンバーＣＨの外側）を含むヘリウム供給源を含むか、またはそれ自体である。単一のタンクは、第１のヘリウム供給装置３に、好ましくは第２のヘリウム供給装置６の供給部材５（例えば、パイプまたは同様のダクト）にも動作可能に結合されている。変形例では、いくつかのタンクまたは別個のヘリウム供給源を使用することができる。

試験システム１は、圧力測定部材９、筐体１０、制御ユニット１３、ならびに、制御ユニット１３に結合された制御および管理アセンブリ２８、制御および管理アセンブリ２８および／または制御ユニット１３によって測定サイクル中に作動されるバルブＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５を含む漏出検出器アセンブリを備えている。制御ユニット１３は、図４に示されるような測定サイクル中に圧力測定部材９によって検出されたヘリウム分圧を表す情報を使用する分析モジュール１５を備えてもよい。

質量分析計は、典型的には、圧力測定部材９を形成するために提供され、そのような質量分析計は、検出領域１０ｄを有するか、またはそれと連通しており、圧力降下ＰＤ（膨張したばかりのバッグ２の周りのチャンバーＣＨ内のヘリウム分圧の急激な変化による降下）を測定および分析することができる。バッグ２の内部空間ＳＰとバッグ２の周りの内部容積１０ａとの間で圧力差が得られるので、圧力降下ＰＤは、バッグ２にヘリウムを充填し始めた後に体系的に作成される（内部容積１０ａの濃度の増加とともに）。

質量分析計は、トレーサーガス検出（ヘリウム検出）に適しており、特に、システム１でバッグ２を試験する段階の前に筐体１０内に真空が生成される場合に適している。
図１および５の実施形態では、試験システム１は、バッグ２の外壁Ｗの完全性を検出するために使用され、そのような壁Ｗは、完全にチャンバーの範囲内、典型的には、チャンバーＣＨの内部に存在する２つのプレート１２、１４の間に延びる。

試験システム１の筐体１０は、ここでは、本発明によるバッグ１を置くことができる外容器である。バッグ２よりも大きい外容器（または対称的にバッグ２はそのような外容器よりも小さい）であるため、膨張状態のバッグ２はチャンバーＣＨ内に留まる。任意選択で、筐体１０は、チャンバー１０内のガスに対して多孔性の裏地を含み得、そのような裏地は、少なくとも、バッグ２がヘリウム（不活性トレーサーガス）で充填される充填ステップの後、バッグが膨張状態にあるとき、バッグ２と接触する接触部分である。バッグ２が配置される裏地は、試験対象のバッグ２がチャンバーＣＨの内側に配置されたときに、外壁Ｗの漏出をブロックしない。

筐体１０を形成する外容器は、特に、箱または剛性または半剛性の流体密なシェルからなることができる。より具体的には、１つの構成では、筐体は平行六面体の形状を有する。筐体１０は、選択的に開閉することができるバッグ１を導入するための開口部を含むことができる。この目的のために、筐体１０の外容器は、例えば、把持および取り扱いのための部材を備えた取り外し可能なカバーまたはドアを含み得る。好適には、カバーを閉じた位置にすばやくロックし、開口部をキャップするためのグリップ部材が提供される。

図１を参照すると、試験システム１は、流体連通に関連付けることができるか、またはバッグ１のポート１１の出口と流体連通に関連付けることができる、加圧ガス（ここでは、この非限定的な実施形態では加圧ヘリウム）の供給源４と、加圧ヘリウムを注入するための供給パイプ３ａを含むラインとを含む。
第１のヘリウム供給装置３は、ポート３０または圧力測定部材９をチャンバーＣＨに接続するパイプとは異なる／離れた場所で筐体１０に接続されている。

一定量のヘリウムは、ポート１１および第１のヘリウム供給装置３の適切な接続要素を介してバッグ２の内部空間ＳＰに挿入されることを目的としている。ヘリウム（または同等の不活性ガス）は、バイオ医薬流体を汚染しないために、バッグ２の内容物を形成することができるバイオ医薬流体に対して中性で無毒のガスであることが理解される。
図１は、バッグの単一の壁の形態の下の外壁Ｗを示しているが、バッグ２は、変形例では、外壁Ｗを部分的に覆い、外壁Ｗに対して間隔を置いた関係にある１つまたは複数の外部の部品を備えていてもよい。

図２に示されるように、折り畳まれた状態の可撓性バッグ２は、２つの対向する平らな面を有し、ポート１１および１２ａ～１２がこれらの主面の１つに提供される。他の２つの面は折りたたまれている。これらの他の２つの面を形成するバッグ部分はプラスチック材料のシートであり、平らな蛇腹の形状を持ち（２つの反対側のガセットを形成）、反対側の面を形成する２つの最初は平らなシートの間に挿入される。

製造直後に得られる可撓性バッグ２の平坦な状態は、溶接シーム６１、６１’および６２、６２’の重ね合わせによって可能になる。自由端２ｅおよび２ｆは、バッグ２の直線状縁部であり得る。反対側の面の典型的な六角形の形状のおかげで、バッグ２は、ガセットの拡張および平行な折り畳み線ＦＬ１、ＦＬ２に沿った折り畳みによって、容易に平行六面体の形状に達することができる（Ｌ１は、バッグ２の同じプラスチックシートの折り線ＦＬ１、ＦＬ２を分離する距離である）。

これは、３Ｄの可撓性ポーチまたはバッグ２の非限定的な例である。バッグ２の膨張／充填状態で得られる平行な折り線ＦＬ１、ＦＬ２は、バッグ２の反対側の主面に形成される所定の折り線である（２Ｄ容器とは異なる）。

そのようなバッグ２は、底壁、上壁、および２つの極端な状態－平らに折りたたまれているか、または広げられて展開されている－状態にあり得る可撓性の側壁を含み、これらの状態の一方から他方に変化するように、または任意の中間状態になるように再形成される。試験中に可撓性バッグ２がバイオ医薬流体で充填されるか、またはガスで充填されると、それは多かれ少なかれ膨張する。それは平行六面体の容器を形成する場合がある。その底壁は、筐体１０のベースの内面または拘束プレート１２、１４の内面上に置くことができるが、その側壁は、筐体の側壁の内面に向かって展開される。

可撓性バッグ２は、ここでは、充填されていない状態で六角形の形状を有するものとして示されている。バッグ２を形成する各シートは、非膨張／非充填状態（図２にはっきりと見える形状）の六角形の可撓性バッグ２の長辺Ｌ２よりも長い長さＬ１を有し得る。
充填前の初期状態の可撓性バッグ２の長さＬ１は、下端２ａから上端２ｂまで測定した場合、展開および充填状態の可撓性バッグまたはポーチ２の高さよりも大きいことが理解される（例えば、この高さは長さＬ２に実質的に等しい）。

可撓性ポーチまたはバッグ２は、ここでは、１つまたは複数の入口または充填または供給開口部を、特にポート１２ａ～１２ｂ（上部ポートを形成し得る）の形態で、特に上壁に有し、１つまたは複数の出口または放出または排出開口部を、特にポート１１の形態で、特に底壁に有する。したがって、バッグ２の外壁Ｗは、少なくとも２つのオリフィス、言い換えれば、２つの通路、少なくとも１つはバイオ医薬流体を充填するためのもので、少なくとも１つはバイオ医薬流体を放出するためのオリフィスを備え得る。

好ましくは、バッグ２、ここではバッグの同じ面に接続された任意のライン７、９ａ、９ｂ、２ｂは、可撓性供給ラインと呼ばれる。さらに、可撓性ライン７および９ａ～９ｂのそれぞれは、好ましくは、クランプＣ１、Ｃ２、Ｃ３などのクランプ部材を備えている。

入口開口部は、必要に応じて閉じるように適合され、および／またはクランプ部材Ｃ１～Ｃ２は、可撓性ポーチ２の内部へのアクセスを遮断するために使用される。同様に、１つまたは複数の出口開口部は、必要なときに開くように適合され、および／またはクランプ部材Ｃ３は、可撓性ライン７を通過することを可能にするために使用される。壁Ｗの充填オリフィスおよび放出オリフィスは、それぞれ、充填管との液密接続によって関連付けられている。例えば、ポート１２ａ～１２ｂの充填オリフィスは、可撓性ライン９ａおよび可撓性ライン９ｂに関連付けられている（通常、クランプＣ１およびＣ２は、ポート１２ａ～１２ｂから離れてシフトされている）。

図示の実施形態は、ヘリウムを充填するためのポート１１の使用を示しているが、他の可撓性ラインが閉じた状態で、対応する可撓性ラインによって加圧ヘリウムの供給源４に接続されている場合、充填オリフィスおよび出口開口部のいずれか１つを使用して、可撓性バッグ２の内部空間ＳＰをヘリウムで充填することができる。図５において、ヘリウムが可撓性バッグ２の内部空間に注入されるポート１１は、出口オリフィスであり得る。他のラインは、固定装置３９を使用して取り付けることができ、一方、クランプ（ここではクランプＣ１、Ｃ２）は、バッグ２の周りの内部容積１０ａにおいて、バッグ２に存在するヘリウムがチャンバーＣＨに逃げるのを防ぐ。

ここで図５を参照すると、クランプＣ１、Ｃ２、Ｃ３を使用して、筐体１０に配置されたときに可撓性バッグ２を密閉することができることが分かる。変形例では、バッグ２の可撓性ライン７、９ａ、９ｂは、それぞれ、真空回路、例えば同じ真空回路に連結され得る。

いくつかの変形例では、バッグ２は、２つの壁部材が互いに直接結合されている２Ｄであり得る包装を含む。バッグ２はまた、３Ｄタイプの、言い換えれば３次元の包装を有し得る。次に、壁Ｗは、典型的には、主面を形成する２つの部分を含み、そのような２つの部分は、４つの縦方向の液密溶接シーム６１、６１’および６２、６２’（および２つの横方向の溶接シーム）によって２つの側面ガセットに固定および密封接続される。

図３－４に示すように、チャンバーＣＨ内の圧力を下げるために、吸引を実行する必要があることが分かる。残圧が十分に低い場合、測定サイクルの監視段階（試験段階）を実行でき得る。試験段階はここでｔ０から始まる。測定サイクルの開始時に、試験システム１は、待機期間Ｔ１の後に低圧閾値に到達する必要があるという点で、既知のシステムと同様であり得る。バルブＶ１は、試験に適合された膨張したバッグ２を得るために、ｔ０で作動される。

制御および管理アセンブリ２８は、例えば、供給パイプ３内の加圧膨張ガス用の圧力コントローラを含み得、要望に応じて（ここではｔ０で）ガス（ヘリウム）の注入を命令し、所望の圧力での注入を制御する。そのようなアセンブリ２８は、圧力計、調整可能なバルブ、および／またはそれらの間の制御ラインを備えていてもよい。制御ライン２８ａは、測定サイクル中のステップを調整するために、制御および管理アセンブリ２８を制御ユニット１３にリンクすることができる。アセンブリ２８は、制御ユニット１３の一部を形成することができる。

好ましい実施形態によれば、図４に示されるように、第２のヘリウム供給装置６の動作のためのバルブＶ２は、内部容積１０ａに向かってヘリウムを循環させることを可能にし、バッグ２を充填するためにバルブＶ１を開く前に一時的に開くことができる。バッグ２の周りにヘリウムが追加されていない従来の準備段階（図３に示されるような）とは異なり、バッグ２がヘリウムで充填されていない間に、ここでは真空ポンプＰ１を使用して、吸引を実行する期間に特定の注入１８が実行される。このような注入１８により、内部容積１０ａ内のヘリウムの分圧が増加する。

図３および図６を参照すると、試験対象の適合製品のいくつかの漏出速度曲線を比較すると、ｔ０後、圧力測定部材９によって測定された漏出速度が逸脱する（予想される重大な漏出速度を伴う圧力降下ＰＤを形成しない）可能性があることが明らかであるため、完全に無傷のバッグ２の曲線５１は、バッグ２が約１または２マイクロメートルのサイズの孔を有し、漏出を引き起こす状況を反映する曲線５２と同様であり得る。
図４に示されるような特定の注入１８を使用して、そのような偏差は大幅に最小化され、および／または適合製品の試験の結論はより容易である。

注入１８は、バックグラウンド値のプロファイルの概観を提供するので（それは参照降下プロファイルを引き起こすので）、充填ステップの開始後に実行される試験段階の改善に関連するバックグラウンド値を抽出するのは簡単である。準備段階での降下の終了（時間経過に伴う参照降下プロファイル）は、考慮すべきバックグラウンド値を反映している場合がある。結果として、図３の曲線５１によって反映される問題のあるケースは、注入１８によって引き起こされた降下に基づいて得られた生の測定値からバックグラウンド値を差し引くことによって任意に解決することができる（例えば、参照降下プロファイルの最後の漏出速度のレベルを考慮して）。

ここで図１を参照すると、ガス、ここではヘリウムが第１の供給装置３の供給パイプ３ａを流れる前に、特定の注入１８が可能であることが理解される。真空ポンプＰ１は、チャンバーＣＨからガスを排出するために関与する。ポンプＰ１は、真空吸引を実行し、吸引モードで可撓性バッグ２の外側の内部容積１０ａからガスを抽出するための真空吸引アセンブリとして機能するか、またはその一部である。

真空ポンプＰ２は、第１の供給装置３に関連付けられ得る。真空ポンプＰ２は、例えば、バルブＶ１の位置に対して下流の横方向通路を介して、供給パイプ３ａと連通する。この真空ポンプＰ２は、測定サイクルの試験段階では使用されない（バルブＶ５は、ｔ０でちょうど閉じられ、そのような閉じの直後に、バルブＶ１は開かれる）。真空ポンプＰ２は、可撓性バッグ２から空気を排出して、バッグ２内に再現可能な試験ガス量または濃度（Ｈｅ）を有するために重要であり、さもなければ、供給源４のヘリウムがバッグ２内の残りの空気と混合する。

好ましい任意選択では、図４に示されるように、ポンプＰ２は、バッグ２の過度の膨張を防ぐために、主真空ポンプＰ１による吸引を開始した後、準備段階ですぐに作動することができる。ポンプＰ２による吸引は、関連するバルブＶ５を閉じることにより、ｔ０のかなり前に停止される。真空ポンプＰ２は、任意選択で、測定サイクルの前に、そして場合により測定サイクルの後に吸引に使用することができる。

圧力測定部材９は、１つまたは複数の質量分析計、典型的には、内部容積１０ａの検出領域１０ｄにおけるヘリウム濃度（分圧）を検出するのに適した質量分析計を含む。ここで、検出領域１０ｄは、例えば図１に示される実施形態では真空ポンプＰ１の入口である真空吸引アセンブリの吸引入口と直接連通している。

少なくとも１つの真空ポンプＰ３を質量分析計に関連付けることができる。別のポンプ（二次ポンプ、図示せず）を質量分析計に埋め込んで、部材９を形成することができる。バルブＶ３は、そのような質量分析計用の従来のバルブであり得る。これは、典型的には、ターボポンプアセンブリまたは同様のポンプ手段を備えている。圧力測定部材９を形成または含む検出アセンブリは、いくつかの市販の製品の中から選択することができ、測定の精度を高めるために場合により改善される。

変形例では、主真空ポンプＰ１は、バルブＶ３の下流で、ダクト３０ａと直接連通するラインに配置され得る。このような検出アセンブリの漏出検出器の原理は、セクターフィールド質量分析計に基づくことができる。分析されたエントリーガス（この場合はヘリウム）は、真空中でイオン化される。ヘリウムのイオンは、追加された電圧を使用して加速され、磁場内でさらに分離される。例えば、イオン電流は、特別な検出器（それ自体は知られている）を使用して、電流に変換される。この電流は加速され、漏出検出ユニットを使用して画面に表示される。測定された電流はヘリウム分圧に正比例するため、測定された漏出に等しくなる。

次に、第２の供給装置６、場合により第２のヘリウム供給装置の実施形態を、図１および５に関連して説明する。
内部容積１０ａにヘリウムを追加するための第２のヘリウム供給装置６は、ここでは加圧ヘリウム４の供給源から、供給パイプ３ａとは別の供給部材５、管３２、もしくは、内部容積１０ａのチャンバーＣＨ内の外面を有する壁を介したヘリウムの拡散のため、または、内部容積１０ａと直接連通する領域の全部または一部を区切るための同様の部分を含む。

管３２は、典型的には、管３２のシリコーン壁または多孔性タイプのガラス壁を介した拡散によってヘリウムを供給するように適合されたシリコーンでできている。管３２の面、好ましくは内面は、供給部材５のパイプを介して加圧ヘリウム４の少なくとも１つの供給源と連通する領域を区切る。バルブＶ２は、制御ライン２８ａを介して制御ユニット１３によって制御される電磁バルブであり得る。制御ユニット１３のルーチンを使用して、バルブＶ２を選択的に開いてヘリウム注入１８を引き起こし、バッグ２の周りの内部容積１０ａ内のヘリウム分圧を増加させることができる。

図１の実施形態では、第２のヘリウム供給装置６は、供給部材５の拡散部分または管３２の上流に少なくとも１つのバルブＶ２、好ましくは電磁バルブを含む（「上流」は、ガストレーサー供給源から、トレーサーガスがバッグ２の周りの内部容積１０ａに到達する界面に向かって循環するガストレーサーの流れに関連して考慮されるべきである）。供給部材５の拡散部分は、典型的には、内部容積１０ａに追加されるヘリウムの速度を制限するためにガス透過性壁を有することが理解される。

図５の変形例では、第２のヘリウム供給装置６は、少なくとも１つのバルブＶ２’、好ましくは電磁バルブを、供給部材５の管、管３２’または同様の拡散部分の上流に含む。第２のヘリウム供給装置６はまた、供給部材５の下流に、追加のバルブＶ２’’、好ましくは電磁バルブを含む。バルブＶ２’’は、チャンバーＣＨに隣接して、またはチャンバーＣＨ内に延びることができる。管３２’において、供給部材５は、ガス透過性壁を有する。任意選択で、図１の実施形態のように、透過性壁は、内部容積１０ａに注入される前に、調整チャンバーＣＲに追加されるヘリウム速度を制限するように適合される（ヘリウム多孔性材料を用いて）。

調整チャンバーＣＲまたは同様の区画と真空チャンバーＣＨとの間の連通を可能にし得る追加のバルブＶ２’’は、必要のないときにサイクルが長くならないようにするために重要である。供給部材５のガス透過性壁を形成するシリコーン管またはガラス管が、調整チャンバー／区画ＣＲ内に延びる間、追加のバルブＶ２’’の前の管内に配置されるので、追加のバルブＶ２’’が閉じた状態で真空チャンバーＣＨにヘリウムが供給されない。

図５では、制御および管理アセンブリ２８は、第１のヘリウム供給装置３のライン２７および第２のヘリウム供給装置６におけるヘリウム循環を制御するのに適している可能性がある。この特定の実施形態では、制御ユニット１３が制御および管理アセンブリ２８にリンクされているので、測定値との調整が可能である。言うまでもなく、他の多くのオプションが、第１のヘリウム供給装置３および第２のヘリウム供給装置６を形成および制御するのに適している。

第２のヘリウム供給装置６は、内部容積１０ａに向かってヘリウムを拡散するのに適した、シリコーンゴム（または任意選択で多孔性ガラス部材）の微多孔性および／またはメソ多孔性膜を含むガス透過性壁を備えていてもよい。

第２のヘリウム供給装置６は、低真空に達したときの初期段階で実行された計算の結果に応じて、制御ユニット１３からのコマンドによって作動させることができる。典型的には、検出領域１０ｄにおけるヘリウム分圧の一次導関数が分析される。そのような傾きが高すぎるか低すぎる場合、測定は再現可能とは見なされない。ここで、第２のヘリウム供給装置６を使用することによるヘリウムの注入は、分析／決定された傾きが再現性のある測定のための適切な状況を反映していない場合に行われる。このような分析は、ヘリウム分圧が４Ｅ－５ｍｂａｒと低い場合に実行される（例えば、図３および４の左側の傾きを参照）。

検出領域１０ｄで測定されたヘリウムの分圧がトリガーポイントに達すると（ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいことを意味する）、ヘリウムの分圧の一次導関数が、下限と上限の間の所定の範囲内にあるかどうかがチェックされる。漏出速度グラフ（図３－４など）で観察される傾きが適切な範囲外にある場合にのみ、特定の注入１８（ヘリウム注入）が第２のヘリウム供給装置６によって実行される。注入１８の必要性を検出するための計算ルーチンは、各試験で実行され、これは、一部の試験では興味深いことであるが、注入１８がなく、ヘリウム分圧が低下するまでの追加の待機期間がなくても、正確な結果がすばやく得られる。

次の部分では、準備段階のいくつかのオプションについて説明する。このようなオプションは、初期の傾きが適切な範囲外であると判断された場合（図４の状況）にのみ使用することが好ましい。

図１を参照すると、制御ユニット１３は、第１のヘリウム供給装置３の前に第２のヘリウム供給装置６をトリガーするように構成され、その結果、試験対象の所与のバッグ２の測定サイクル中に、バルブＶ１がバルブＶ２の後に作動される。制御ユニット１３はまた、場合により従来の方法で、ポンプ、例えば真空ポンプＰ１およびＰ２をトリガーする。チャンバーＣＨ内に存在するガスを吸引するためにポンプＰ１を作動させる場合（ステップａ／で）、通常、バッグ２を膨張させるための充填ステップを開始する前に待機期間Ｔ１’が必要である。実際、通常、試験自体を続行する前に、安定化期間が終了するのを待つ必要がある。

この待機期間Ｔ１’の間、図４に示されるように、ヘリウム分圧が十分に低いときにバルブＶ２が開かれ、その結果、ヘリウム注入１８がバッグ２の周りで実行される。これは、参照降下を生成するために、充填ステップのかなり前（つまり、ｔ０のかなり前）に実行される。

次に、次のステップで、中間空間または内部容積１０ａにおける圧力降下が、制御ユニット１３に結合された圧力測定部材９によって、事前定義された圧力降下閾値と比較される。この閾値は、例えば、完全性検証を受け、無傷であると見なされるバッグ２の圧力降下の値である。

ただし、圧力降下ＰＤが閾値よりも大きい値（通常の期間の終了時）で検出された場合、外壁Ｗは完全性検証に合格しなかったと見なされる（バッグ２は試験に失敗する）。

測定は、任意選択で準備段階で行われ、注入１８による参照降下のバックグラウンド値を決定するために使用される。
このようなオプションは、圧力偏差が漏出を適切に検出するための問題を引き起こす一連のバッグの場合、および／または特定のバクテリアの通路を形成するサブマイクロメートルサイズの漏出を体系的に見つける必要がある状況の場合に実装できる。

バックグラウンド値は、ヘリウム分圧の低下が十分に低い場合に、参照降下の終わり（ピークの終わり）で決定できる。このようなバックグラウンド値は、バッグ２の周囲のチャンバーＣＨの物理的状態と、このような状態でヘリウムが排出される方法を反映しているため、興味深いものである。実際、そのような状況は、内部容積１０ａ内のヘリウム分圧を即座に増加させたときのヘリウム漏出速度のプロファイルを示している。

試験段階は、ヘリウム分圧のレベルが閾値を下回ったときに開始できる。場合により、同じまたは同様の閾値、例えば４．１０^－５ｍｂａｒ以下が、制御ユニット１３によって使用されることで、所定の閾値であるそのような閾値以下の漏出速度に達した後にのみ、第２のヘリウム供給装置６および第１の第２のヘリウム供給装置３をトリガーし得る。

試験段階での測定は、圧力損失ＰＤのプロファイルの終わりを反映している。分析モジュール１５は、そのような測定値（圧力測定部材９によって検出されたヘリウム分圧）を使用して、検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を生成する。分析モジュール１５は、そのような情報に基づいてヘリウム漏出を検出するための比較ルーチンを含む。通常、事前定義された閾値（事前定義された圧力降下閾値）に対応する参照結果も、比較ルーチンによって使用される。

いくつかの実施形態では、参照結果は、検出領域１０ｄの圧力測定部材によって検出されたヘリウム漏出速度の時間微分を計算することによって得られる、事前定義された圧力降下閾値である。変形例では、圧力降下ＰＤの持続時間を考慮に入れて参照結果を決定し、ピーク／圧力降下の終わりを反映する同時または同様の時間に得られた試験結果と比較することができる。

より一般的には、分析モジュール１５は、以下のように構成され得ることが理解できる：
－吸引モードがアクティブであるとき、第２のヘリウム供給装置６によるヘリウムの追加後に圧力測定部材９によって検出されたヘリウム分圧を表す情報を、充填ステップに続く期間を含む期間使用する；および
－試験結果を少なくとも１つの参照結果と比較して、ヘリウムで充填された可撓性バッグ２が完全性検証に合格したかどうかを判断する。

分析モジュール１５は、中央処理装置（ＣＰＵ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、バックアップデータなどを格納するためのフラッシュメモリ、入力インターフェース、および出力インターフェースを含む、例えばコンピュータユニットとして構成された制御ユニット１３を含み得るか、またはその一部であり得る。典型的には、制御ユニット１３は、例えば、制御および管理部材２８を含むことによって、バルブＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５を電気的に制御する電子制御ユニット（ＥＣＵ）である。制御および管理部材２８は、バルブへのコマンドの作動および／または送信を可能にする制御ライン２８ａを備えていてもよい。

制御ユニット１３のＲＯＭは、コンピュータユニットを制御ユニット１３として操作するためのプログラムを格納する。ＲＡＭを作業領域として使用することにより、ＣＰＵがＲＯＭに格納されたプログラムを実行するとき、コンピュータユニットは、本実施形態の制御ユニット１３として機能する。分析モジュール１５にデータを提供するために、筐体１０内のガスを検出するための質量分析計または同様の圧力測定部材９が、制御ユニット１３の入力インターフェースに接続されている。バルブを含む様々な制御オブジェクトは、制御ユニット１３の出力インターフェースに接続されている。

図１を参照すると、試験システム１は、加圧トレーサーガス（ここではヘリウムまたはＳＦ６）の１つまたは複数の供給源４、筐体１０、および以下のモジュールを備えた完全なシステムであり得る：
・圧力測定部材として機能するように作られた質量分析計９、および任意選択的に、チャンバーＣＨとポート３０との間の連通用の入口インターフェース１９、または圧力測定部材９に向かってガスを循環させるためのパイプを含む、ヘリウム質量分析計漏出検出器、
・質量分析計内で十分に低い圧力を維持するために筐体１０に結合された真空システム、

・試験された可撓性バッグ２を排出するためのポンプＰ２（通常は図３および４に示すステップｂ／）、圧力測定部材９を形成する質量分析計に向かってヘリウムを循環させる別のポンプＰ３（図１に示す実施形態のように、質量分析計がチャンバーＣＨの外側に配置されている場合）、および、場合により、バッグ２の周りの内部容積１０ａを排出するために使用されるメインポンプＰ１を含む、真空ポンプ、
・排出から試験、換気まで、測定サイクルの個々のステップ（準備段階と試験段階はそのような測定サイクルの一部である）を制御する、バルブＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ５、

・制御ユニット１３として機能するように作られた電子測定および制御システム、
・バルブ、回路など－個々のコンポーネントのための電源、
・特に試験製品、ここでは可撓性バッグ２を筐体１０のチャンバーＣＨ内に接続する固定具および位置決め部材（供給パイプ３、固定装置３９および２つのプレート１２、１４を含み得る）。

そのような試験システム１は、ここでは単にヘリウム分圧を連続的に測定し、制御ユニット１３の分析モジュール１５によって、そのようなヘリウム分圧を表す情報の経時変化を分析することによって、漏出を検出するのに適した完全なシステムであるため、バッグ２の外壁Ｗの漏出を検出する。

試験方法は、チャンバーＣＨに配置されたバッグ２を充填するために使用されるいわゆるトレーサーガス－ヘリウムを使用し、バッグ２の周囲／外側の内部容積１０ａは、圧力測定部材９を備えた検出アセンブリに接続される。

ヘリウムが試験バッグ２から検出領域１０ｄにすばやく漏出し、そこでヘリウム分圧が測定される（そして場合により画面に表示される）場合、分析モジュール１５によって有意な圧力降下ＰＤを特定することはできず、これは、検出されたヘリウムが、バッグ２の孔を介して内部空間ＳＰから来るヘリウムであることを意味する。実際、バッグ２（通常、１５０または２００マイクロメートルを超える厚さを有するプラスチック壁Ｗを有する）を通る透過性は、４秒よりも優れている可能性がある最小期間後にのみヘリウムが逃げることを可能にする。

図３－４および６を参照すると、バッグ２にヘリウムを充填する瞬間を反映する時間ｔ０の後（ステップｃ／で、バルブＶ１が開いてそのような充填が可能になる）、最小期間が経過していないのに、圧力降下ＰＤがあることが分かる。圧力降下ＰＤの持続時間は、通常、最小期間よりも短く、実質的に一定であると見なすことができる。実際、すべての実験で、圧力降下ＰＤの開始と終了は実質的に同じである。圧力降下ＰＤの持続時間は、筐体１０の配置および試験システム１で使用される検出手段の種類により、ここでは約２．５秒または２．６秒であり、３秒より長くはない。

試験時間の最初の数秒間、バッグ２へのヘリウム注入後、可撓性バッグ２は膨張し、それに応じてバッグ２の外側の真空チャンバーＣＨ内の残りの空気を圧縮する（すなわち、内部容積１０ａが減少する）。

結果として、チャンバーＣＨ内の部分残留ヘリウム圧力は、継続的な排出により、再び減少する前に短時間増加する。これは、質量分析計によって、漏出速度の増加とそれに続く減少として読み取られ、これは通常、圧力損失ＰＤと呼ばれ；一方で、バッグ２は完全に液密である。図６では、試験対象のすべてのバッグ２は完全に液密であるが、内部容積１０ａにヘリウムの注入はない。漏出検出のために分離力を１０００分の１に減らすアーティファクト（バンプ）を作成することが分かる。漏出速度曲線３８は、高い偏差を反映し、分離力の大きな損失を引き起こす例示的な曲線（試験に準拠していると識別されるべきバッグ２の最悪の場合）である。

いくつかの試験において、第２のヘリウム供給装置６によってヘリウムを注入するとき、そのような特定の注入後に吸引が効率的に実行されたならば、曲線３８は実際にはぶつからない（またはあまりぶつからない）ことが驚くべきことに見出された（これは、ヘリウムがバッグ２に充填される前に、質量分析計が真空チャンバーＣＨ内に残っているヘリウム分圧を測定する期間が、内部容積１０ａにヘリウムが特に追加されていない状況と比較して長いことを意味する）。

その結果、圧力降下ＰＤ後の漏出速度の遅い増加を伴う図６の曲線５０のように、または圧力降下ＰＤ後の漏出速度の比較的急速な増加を伴う図６の曲線５０’のように、圧力降下期間が経過した後の増加が遅い曲線しかない場合、分析モジュール１５は、漏出のない状態を反映する事前設定された参照結果、例えば、曲線５０’の場合と同様の参照結果との比較を使用することができる。実際、漏出速度が適切な閾値よりも低いか低いと測定される場合、例えば、ｔ０後約３．５秒で（またはその瞬間の前後のタイムスロット内で）１０^－７ｍｂａｒ．Ｌ／ｓｅｃのとき、ヘリウムで充填される可撓性バッグ２は完全性検証に合格したと効率的に結論付けることができる。

図３－４では、ステップｄ／は、圧力損失を分析するために、測定値（少なくともｔ０以降に行われた測定値）に基づいて監視が実行される、ｔ０から始まる期間またはその直後の期間に対応する。水平スケールは、圧力降下ＰＤをよりよく説明するために、そのようなステップｄ／で誇張される場合がある。ステップｅ／は、バッグ２が漏出のない通常の状況（特に曲線５０を参照）の圧力降下ＰＤの終了後、ヘリウム分圧が通常しばらく後に増加することを示している。

言うまでもなく、最終的な漏出速度値の計算方法は異なる場合がある。例えば、分析モジュール１５は、最初に、圧力降下ＰＤが経過したときの曲線５０、５０’のターンアップポイント（ダウンポイント）を決定し、次に、そのようなターンアップポイントでの漏出速度のレベルが十分に低い（許容基準／閾値を下回る）かどうかを推定し得る。そのようなターンアップポイントが存在しないか、許容閾値よりも高い値で見つかった場合、試験されたバッグ２は試験に失敗したと結論付けられる。

有利には、許容閾値は、任意選択で、２．００・１０^－８ｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１より低くてもよい。
バッグ２の完全性を検証するための上記の方法は、特に注入１８の前後に低いヘリウム分圧を有するために必要な時間のために、試験段階よりも長くなり得る準備段階を含む。

準備段階では、図５に示されるように、説明されるようなバッグ２および説明されるようなシステム１が提供される。バッグ２は空であり（バイオ医薬流体なし）、最初は平らであり得る。筐体１０は、第１のヘリウム供給装置３の一部である単一の注入ライン２７または同様の接続を備えているため、時間ｔ０で、可撓性バッグ２を膨張させるために、加圧ガス、ここではヘリウムを送ることが可能である。ｔ０の前に、第２のヘリウム供給装置６は、注入１８を実行するためにすでに使用されており、バッグ２は、すでに筐体１０内にある（注入１８の前に測定サイクルが開始される）。

いくつかの実施形態では、試験システム１は、二段階吸引、すなわち：
－試験対象のバッグ２の周囲で測定されたヘリウム漏出速度の最初の（低い）閾値に到達する第１の段階（この最初の段階では、吸着されたヘリウムの最初の除去が可能になる）；および
－第２の（低い）閾値に到達する（または第２の同じ閾値に到達する）ため、残りの吸着ヘリウムと新しいヘリウムが除去される、新しいヘリウム量注入１８後の第２の段階
を実装するために、任意の適切なヘリウム注入手段を含み得る。

このような二段階吸引により、この方法は、バックグラウンドノイズ（検出される漏出を隠す可能性のあるバックグラウンドノイズ）の偏差効果、特に、試験段階の最初に実行された充填ステップに続く、圧力降下時のバックグラウンドを有利に低減する。

上記の詳細な実施形態は、通常、医療用途に適した通常の純度のヘリウムを含む加圧ヘリウム４の供給源の使用を示しているが、可撓性バッグ２の周りに注入されたヘリウムの量は、異なる種類の供給源を使用して、場合によりガス混合物または同じレベルの純度でないヘリウムを使用して場合により追加され得る。
ヘリウムは多くの理由で使用されることが好ましい。それは：
・無毒であり、
・不活性で非凝縮であり、
・通常、大気中には存在せず、微量でのみ存在し、
・原子量が小さいため、非常に小さな漏出でも簡単に流れ、
・不燃性である。

この試験方法は、大容量のバッグ２であっても、マイクロメートルおよびサブマイクロメートルのサイズの漏出を検出するのに適している。筐体１０は、少なくとも２Ｌ、場合により５００または６５０Ｌに近い容量を有するバッグを受け入れるのに適していてもよい。いくつかの実施形態では、バッグ２は、２０から５０Ｌの間で構成される容量を有する。そのような場合、単一の外壁Ｗを提供して、バイオ医薬流体で充填することができる内部空間ＳＰを区切ることができる。

言うまでもなく、本発明は、上記の実施形態に限定されず、例としてのみ提供される。それは、本発明の文脈内で当業者に考えられる様々な修正、代替形態、および他の変形、特に、別個にまたは組み合わせて取られ得る上記の様々な動作モードの任意の組み合わせを包含する。

特に、可撓性バッグ２は、バイオ医薬品流体を収容するための４枚を超えるプラスチックシートを含み得、おそらく、追加のシートごとに、バッグ２の完全性を高めて、それが含むバイオ医薬流体の汚染を防止する。

Claims (16)

1. ガストレーサーを使用して、可撓性バッグ（２）の完全性を検証するための試験システム（１）であって：
   －真空チャンバー（ＣＨ）を区切る筐体（１０）であって、筐体（１０）の動作構成において、内部容積（１０ａ）が筐体（１０）の外側から液密に隔離されている、前記筐体（１０）と；
   －可撓性バッグ（２）が内部容積（１０ａ）に囲まれるように真空チャンバー（ＣＨ）内に配置されたときに、供給パイプ（３ａ）の出口（３ｂ）を介して、充填ステップで可撓性バッグ（２）をヘリウムで充填するための供給パイプ（３ａ）を備えた、第１のヘリウム供給装置（３）と；
   －吸引モードにおいて、真空吸引を実行し、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）からガスを抽出するための真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）と；
   －内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）内のヘリウム分圧を検出するための少なくとも１つの圧力測定部材（９）であって、検出領域（１０ｄ）は、真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）の吸引入口と連通している、前記圧力測定部材（９）と；
   －可撓性バッグ（２）内に導入されることを目的とした加圧ヘリウムの少なくとも１つの供給源（４）とを含み；
   試験システム（１）は、さらに以下：
   －可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）内にヘリウム（１８）を追加するための第２のヘリウム供給装置（６）であって：
   －供給パイプ（３ａ）とは異なり、
   －ガス供給源と連通する、
   供給部材（５）を含む、前記第２のヘリウム供給装置（６）と；
   －第１のヘリウム供給装置（３）および第２のヘリウム供給装置（６）を制御するための制御ユニット（１３）であって、第１のヘリウム供給装置（３）の前に第２のヘリウム供給装置（６）をトリガーするように適合されている、前記制御ユニット（１３）と；
   －充填ステップの前後に、圧力測定部材（９）によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用する分析モジュール（１５）であって、前記情報に基づいてヘリウム漏出を検出するように構成された、前記分析モジュール（１５）とをさらに含むことを特徴とする、前記試験システム（１）。
2. 分析モジュール（１５）が、検出領域（１０ｄ）でのヘリウム分圧降下（ＰＤ）を表す試験結果を取得するために、充填ステップ後に、圧力測定部材（９）によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用するように適合されており、分析モジュール（１５）は：
   －真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）が吸引モードのとき、充填ステップ後の期間を含む期間に、第２のヘリウム供給装置（６）によるヘリウムの追加後に圧力測定部材（９）によって検出されたヘリウム分圧を表す情報を使用し；
   －真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）が吸引モードのとき、充填ステップの前に、圧力測定部材（９）によって検出されたヘリウム分圧を表す情報に基づいて特定されたバックグラウンド値を特定した後、生の測定値から特定されたバックグラウンド値を差し引き；および
   －ヘリウムで充填された可撓性バッグ（２）が完全性検証に合格したかどうかを特定するために、試験結果を少なくとも１つの参照結果と比較するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
3. 第２のヘリウム供給装置（６）が、供給部材（５）の上流にバルブ（Ｖ２’）、好ましくは電磁バルブを含み、供給部材（５）は、内部容積（１０ａ）に追加されるヘリウムの速度を制限するためのガス透過性壁を有する、請求項１または２に記載のシステム。
4. 第２のヘリウム供給装置（６）が、供給部材（５）の下流に追加のバルブ（Ｖ２’’）、好ましくは電磁バルブを含む、請求項３に記載のシステム。
5. 制御ユニット（３）が、
   －充填ステップにおいて、供給パイプ（３）内のヘリウムの循環を可能にする第１のバルブ（Ｖ１）；および
   －供給部材（５）内のヘリウムの循環を可能にする第２のバルブ（Ｖ２；Ｖ２’）
   を制御するように構成されている、請求項１または２に記載のシステム。
6. ガス透過性壁が、シリコーンゴムまたはガラス（３２；３２’）の微多孔性および／またはメソ多孔性膜を含む、請求項３、４または５に記載のシステム。
7. 供給部材（５）が、管（３２）のシリコーン壁を介した拡散によってヘリウムを供給するように適合されたシリコーンまたはガラス製の管（３２）を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 加圧ヘリウム（４）の少なくとも１つの供給源が、真空チャンバー（ＣＨ）に注入されるすべてのヘリウムを収容するための内部容積（１０ａ）の外側の単一のタンクを含むヘリウム供給源であり、単一のタンクは、第１のヘリウム供給装置（３）および第２のヘリウム供給装置（６）に動作可能に結合されている、請求項１～７のいずれか一項に記載のシステム。
9. －間隔を置いた関係にある、好ましくは平行な２つのプレート（１２、１４）と；
   －２つのプレート（１２、１４）の間に可撓性バッグ（２）を受け入れるためのハウジングであって、プレートは、充填ステップ中にヘリウムで充填されたときに可撓性バッグ（２）の拡張を拘束するための拘束プレートを形成する、前記ハウジング
   とを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のシステム。
10. 可能性のある孔の存在を検出するために、可撓性バッグ（２）の完全性を検証するためのトレーサーガスを使用する試験方法であって、以下：
    －準備段階において：
    筐体の動作構成において、筐体の外側から液密に隔離されるように適合された真空チャンバー（ＣＨ）を区切る筐体（１０）を含む試験システム（１）を提供すること；
    真空チャンバー内にトレーサーガスを供給するのに適した注入装置を提供すること、トレーサーガスは好ましくはヘリウムである；
    可撓性バッグ（２）を真空チャンバー（ＣＨ）内に配置し、バッグのポート（１１）を、不活性であるトレーサーガスの供給源と連通している供給パイプに接続すること、トレーサーガスは、好ましくはヘリウムである；
    真空チャンバー（ＣＨ）の内部容積（１０ａ）内の可撓性バッグ（２）の外側の真空を得るために、真空吸引を実行すること；
    可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）に、注入装置によって一定量のトレーサーガスを供給することにより、ガストレーサー注入（１８）を実行すること；
    －試験段階において、前記真空吸引がまだ実行されている間に：
    充填ステップで一定量のトレーサーガスを可撓性バッグ（２）に充填すること；
    少なくとも１つの圧力測定部材（９）を使用することにより、可撓性バッグから逃げるこのトレーサーガスの検出を可能にするために、内部容積（１０ａ）における可撓性バッグの外側のトレーサーガスの分圧を表す情報を検出すること；
    次に、可撓性バッグが完全性検証に合格したかどうかを特定するために、次のステップにおいて、少なくとも１つの圧力測定部材（９）を使用して得られた、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）におけるトレーサーガス分圧降下（ＰＤ）を表す試験結果を少なくとも１つの参照結果と比較すること
    を含む、前記試験方法。
11. 試験段階において、試験結果と参照結果との間の比較が、充填ステップを開始してから３～１０秒の間に含まれるタイムスロットで行われる、請求項１０に記載の試験方法。
12. トレーサーガスがヘリウムであり、試験方法が、準備段階において：
    －可撓性バッグ（２）の内部空間（ＳＰ）を空にするために、可撓性バッグ（２）内部で真空吸引を実行すること；
    －内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）において、ヘリウムの分圧を測定すること；
    －検出領域（１０ｄ）におけるヘリウム分圧の一次導関数を計算すること；
    をさらに含み、
    検出領域（１０ｄ）において測定されたヘリウム分圧がトリガーポイントに達するとき、ヘリウムの分圧の一次導関数が下限と上限の間の所定の範囲内にあるかどうかがチェックされ、ヘリウムの分圧の一次導関数が所定の範囲外にある場合にのみ、前記注入（１８）が、注入装置によって実行される、請求項１０または１１に記載の試験方法。
13. ガストレーサーがヘリウムであり、準備段階において、ヘリウムの分圧が所定の閾値以下の内部容積（１０ａ）において測定された後、一定量のヘリウムが、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）内に供給される、請求項１０、１１または１２に記載の試験方法。
14. ガストレーサーがヘリウムであり、参照結果が：
    －充填ステップの開始後の所与の時間における事前定義された圧力であるか、または
    －または、内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）において少なくとも１つの圧力測定部材（９）によって検出されたヘリウム漏出速度の時間微分を計算することによって、充填ステップの開始後の所与の時間に取得された、事前定義された圧力降下閾値である、請求項１０、１１、１２または１３に記載の試験方法。
15. 充填ステップが、可撓性バッグ（２）を互いに離れて向かい合う２つの拡張制限プレート（１２、１４）の間に保持するために実行され、それらに対して配置された可撓性バッグ（２）の壁（Ｗ）における漏出を妨害しないことに適している、請求項１０、１１、１２、１３または１４に記載の試験方法。
16. 可撓性バッグ（２）が、バイオ医薬品を受け入れることを目的とした試験対象の装置を構成するか、またはその一部であり、それぞれが試験対象の装置のそれぞれのポート（１１、１２ａ、１２ｂ）に接続された、いくつかの可撓性パイプ（７、９ａ、９ｂ）を備えており、試験対象の装置は、真空吸引を行う前にチャンバー（ＣＨ）に配置され、
    準備段階において、真空吸引を実行することは、筐体（１０）内の可撓性バッグ（２）の内側および外側の真空を得るために、筐体（１０）の異なる吸引領域でガスを排出することを意味する、請求項１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載の試験方法。

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