JP2022523324A - 肺への核酸送達のための犠牲細胞透過性複合体 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、とりわけ、細胞への核酸を含む治療剤、診断剤、および撮像剤の送達のための複合体、組成物、および方法が提供される。複合体、組成物、および方法は、インビトロおよびインビボの両方での、肺細胞および肺組織へのオリゴヌクレオチドおよびポリアニオン性カーゴの複合体形成、保護、送達、および放出を促進し得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８００，４０６号（これは、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる）の利益を主張するものである。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、政府の支援を受けて、米国エネルギー省によって付与された契約番号ＤＥ－ＳＣ００１８１６８、米国国立科学財団によって付与された契約番号ＣＨＥ－１６０７０９２、ならびに米国国立衛生研究所によって付与された契約番号ＣＡ０３１８４１およびＣＡ０３１８４５の下で行われたものである。政府は、本発明における一定の権利を有する。
広範な臨床用途、診断用途、および／または研究用途に必要とされるように、治療剤、診断プローブ、および／または研究ツールを細胞の形質膜および他の生物学的障壁を越えて送達することを可能にするか、またはそれを促進する、新たな材料および戦略に対するニーズが存在する。そのようなカーゴ、例えば、核酸の送達には、感染症に対するワクチン接種戦略、癌免疫療法、タンパク質療法、および遺伝子編集に関連してかなりの臨床的可能性がある。これら問題および当該技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
第１の態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000002
 を有する。
式（ＸＩＩ）および（ΧΙＩＩ）では、Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
ＬＰ１およびＬＰ２は、独立して、親油性ポリマードメインである。
Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。
Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。
Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
ｎ１は、０～５０の整数である。
ｚ１およびｚ３は、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。
ｚ４は、１～１００の整数である。
ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
別の態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000003
 を有する。
式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）では、Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
ＬＰ１およびＬＰ２は、独立して、親油性ポリマードメインである。
Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。
Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
Ｒ４０およびＲ４１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。
Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、
－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
ｎ１は、０～５０の整数である。
ｚ１およびｚ３は、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。
ｚ４は、１～１００の整数である。
ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000004
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数である。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000005
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、
－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、
－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、ｚ２が、２～１００の整数であり、ｚ４が、１～１００の整数であり、ｚ５が、１～１０の整数である。
一態様では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび第２のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000006
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、
または－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数であり、第１のカチオン性両親媒性ポリマーと第２の両親媒性ポリマーは、異なる。
別の態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物が提供される。
別の態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、核酸を細胞にトランスフェクトする方法が提供される。この方法は、細胞を、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。
別の態様では、核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法が提供され、この方法は、該対象に、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。
別の態様では、肺疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供される。この方法は、治療有効量の、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。
別の態様では、核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法が提供される。この方法は、第１の細胞透過性複合体および第２の細胞透過性複合体を対象に投与することを含み、第１の細胞透過性複合体は、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体であり、第１の細胞透過性複合体と第２の細胞透過性複合体は、化学的に異なる。
別の態様では、核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法が提供される。この方法は、第１の両親媒性ポリマーおよび第２の両親媒性ポリマーを対象に投与することを含み、第１の両親媒性ポリマーは、その実施形態を含む本明細書に提供されるような両親媒性ポリマーであり、第１の両親媒性ポリマーと第２の両親媒性ポリマーは、化学的に異なる。
一態様では、核酸を網状赤血球にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、その実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。
一態様では、核酸を造血幹細胞にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。
ポリマーの分解動態を示す。（図１Ａ）いくつかのホモポリマーを、ｐＨ６．５の緩衝液中に溶解し、１Ｈ ＮＭＲを使用して分解生成物についてモニタリングした。 ポリマーの分解動態を示す。（図１Ｂ～１Ｄ）いくつかのホモポリマーの分解動態を示す。 ポリマーの分解動態を示す。（図１Ｂ～１Ｄ）いくつかのホモポリマーの分解動態を示す。 ポリマーの分解動態を示す。（図１Ｂ～１Ｄ）いくつかのホモポリマーの分解動態を示す。 ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（グリシン）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、ＣＡＲＴ－混合についてのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ（カチオン電荷変化放出性トランスポーター）ＮＰ（ナノ粒子）特性データを示す。（図２Ａ）ｍＲＮＡ ＣＡＲＴ ＮＰのＤＬＳサイズ測定（図２Ｂ）インターカレートフルオロフォア（ｑ－Ｂｉｔ）を使用してｍＲＮＡカプセル化を経時的にモニタリングするｍＲＮＡ放出アッセイ。（図２Ｃ）ＤＬＳを使用して、培地に曝露したときのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰのサイズを経時的にモニタリングした。（図２Ｄ）ゼータ電位を使用して、ｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰの表面電荷を経時的に測定した。 ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（グリシン）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、ＣＡＲＴ－混合についてのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ（カチオン電荷変化放出性トランスポーター）ＮＰ（ナノ粒子）特性データを示す。（図２Ａ）ｍＲＮＡ ＣＡＲＴ ＮＰのＤＬＳサイズ測定（図２Ｂ）インターカレートフルオロフォア（ｑ－Ｂｉｔ）を使用してｍＲＮＡカプセル化を経時的にモニタリングするｍＲＮＡ放出アッセイ。（図２Ｃ）ＤＬＳを使用して、培地に曝露したときのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰのサイズを経時的にモニタリングした。（図２Ｄ）ゼータ電位を使用して、ｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰの表面電荷を経時的に測定した。 ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（グリシン）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、ＣＡＲＴ－混合についてのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ（カチオン電荷変化放出性トランスポーター）ＮＰ（ナノ粒子）特性データを示す。（図２Ａ）ｍＲＮＡ ＣＡＲＴ ＮＰのＤＬＳサイズ測定（図２Ｂ）インターカレートフルオロフォア（ｑ－Ｂｉｔ）を使用してｍＲＮＡカプセル化を経時的にモニタリングするｍＲＮＡ放出アッセイ。（図２Ｃ）ＤＬＳを使用して、培地に曝露したときのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰのサイズを経時的にモニタリングした。（図２Ｄ）ゼータ電位を使用して、ｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰの表面電荷を経時的に測定した。 ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（グリシン）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、ＣＡＲＴ－混合についてのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ（カチオン電荷変化放出性トランスポーター）ＮＰ（ナノ粒子）特性データを示す。（図２Ａ）ｍＲＮＡ ＣＡＲＴ ＮＰのＤＬＳサイズ測定（図２Ｂ）インターカレートフルオロフォア（ｑ－Ｂｉｔ）を使用してｍＲＮＡカプセル化を経時的にモニタリングするｍＲＮＡ放出アッセイ。（図２Ｃ）ＤＬＳを使用して、培地に曝露したときのｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰのサイズを経時的にモニタリングした。（図２Ｄ）ゼータ電位を使用して、ｍＲＮＡ－ＣＡＲＴ－ＮＰの表面電荷を経時的に測定した。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビトロでのレポーターおよび毒性アッセイを示す。インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示し、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示し、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す。インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施し、細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。 インビボでのカチオン混合物スクリーニングを示す。（図４Ａ）５ｕｇのＦｌｌｕｃ ｍＲＮＡをＩＶ投与した。８時間で、ＢＬＩを実施した。図４Ａの左上の構造の左側の変数ｎは、１３であり得、図４Ａの左上の構造の右側の変数ｎは、１１であり得る。したがって、構造は、
Figure 2022523324000007
 であり得る。
インビボでのカチオン混合物スクリーニングを示す。（図４Ａ）５ｕｇのＦｌｌｕｃ ｍＲＮＡをＩＶ投与した。８時間で、ＢＬＩを実施した。図４Ａの左上の構造の左側の変数ｎは、１３であり得、図４Ａの左上の構造の右側の変数ｎは、１１であり得る。したがって、構造は、
Figure 2022523324000008
 であり得る。
表現型検査に使用される蛍光ＣＡＲＴを示す。（図５Ａ）２つの蛍光ＣＡＲＴ：ＢＤＫ－ＣＡＲＴ－ｌｙｓ（ジフルオロボロン－β－ジケトネートフルオロフォアで官能化されたリジンＣＡＲＴ）およびＢＤＫ－ＣＡＲＴ－ｇｌｙ（ジフルオロボロン－β－ジケトネートフルオロフォアで官能化されたグリシンＣＡＲＴ、ｎ＝１３、ｍ＝０、ｐ＝１１）。 表現型検査に使用される蛍光ＣＡＲＴを示す。（図５Ｂ）トランスフェクション後の脾臓および肺。 病理学的研究を示す。１０μｇのｍＲＮＡによるＩＶ処置。マウスを８時間で屠殺し、次いで、器官を採取し、凍結し、切片化した。組織学的所見：顕微鏡的所見：心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、大脳、小脳、目、生殖器官、唾液腺、膵臓、舌、気管、甲状腺、食道、胃、小腸、大腸、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、胸腺、リンパ節、および有毛皮膚の切片を検査する。検査されたすべての組織は、組織学的に正常範囲内である。Ｈ＆Ｅ染色されたスライドにおいて光学顕微鏡によって分解され得る明らかな変化は存在しなかった。 病理学的研究を示す。１０μｇのｍＲＮＡによるＩＶ処置。マウスを８時間で屠殺し、次いで、器官を採取し、凍結し、切片化した。組織学的所見：顕微鏡的所見：心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、大脳、小脳、目、生殖器官、唾液腺、膵臓、舌、気管、甲状腺、食道、胃、小腸、大腸、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、胸腺、リンパ節、および有毛皮膚の切片を検査する。検査されたすべての組織は、組織学的に正常範囲内である。Ｈ＆Ｅ染色されたスライドにおいて光学顕微鏡によって分解され得る明らかな変化は存在しなかった。 ビボデータの概要を示す。マウスにＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（ＤＡ）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、または１：１のＣＡＲＴ－ＧｌｙとＣＡＲＴ－Ｌｙｓの混合物（混合）のいずれかに製剤化されたＰＢＳまたは５ｕｇのｆＬＵＣ ｍＲＮＡを静脈注射した後の、マウス全体（および選択した器官）の代表的な生物発光画像。処置の８時間後の画像化。それぞれ、肺および脾臓におけるＣＡＲＴ－ＧｌｙおよびＣＡＲＴ－Ｌｙｓのトランスフェクション効果の代表的なデータ（ドットプロット）および概要データ（棒グラフ）。マウスに、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴ－ＧｌｙまたはＣＡＲＴ－Ｌｙｓに製剤化された５ｕｇの対照ｍＲＮＡを注射した。 ビボデータの概要を示す。マウスにＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（ＤＡ）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、または１：１のＣＡＲＴ－ＧｌｙとＣＡＲＴ－Ｌｙｓの混合物（混合）のいずれかに製剤化されたＰＢＳまたは５ｕｇのｆＬＵＣ ｍＲＮＡを静脈注射した後の、マウス全体（および選択した器官）の代表的な生物発光画像。処置の８時間後の画像化。それぞれ、肺および脾臓におけるＣＡＲＴ－ＧｌｙおよびＣＡＲＴ－Ｌｙｓのトランスフェクション効果の代表的なデータ（ドットプロット）および概要データ（棒グラフ）。マウスに、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴ－ＧｌｙまたはＣＡＲＴ－Ｌｙｓに製剤化された５ｕｇの対照ｍＲＮＡを注射した。 ビボデータの概要を示す。マウスにＣＡＲＴ－Ｇｌｙ（ＤＡ）、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ（リジン）、または１：１のＣＡＲＴ－ＧｌｙとＣＡＲＴ－Ｌｙｓの混合物（混合）のいずれかに製剤化されたＰＢＳまたは５ｕｇのｆＬＵＣ ｍＲＮＡを静脈注射した後の、マウス全体（および選択した器官）の代表的な生物発光画像。処置の８時間後の画像化。それぞれ、肺および脾臓におけるＣＡＲＴ－ＧｌｙおよびＣＡＲＴ－Ｌｙｓのトランスフェクション効果の代表的なデータ（ドットプロット）および概要データ（棒グラフ）。マウスに、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴ－ＧｌｙまたはＣＡＲＴ－Ｌｙｓに製剤化された５ｕｇの対照ｍＲＮＡを注射した。 ＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物が全身シグナルを発する。リジンＣＡＲＴおよびＤＡ ＣＡＲＴ（本明細書ではグリシンＣＡＲＴとも称される）（ＤＡとリジンを１：１で混合）で製剤化されたｆＬｕｃ ｍＲＮＡの静脈内注射後のｆＬｕｃ発現の代表的な図。マウスに、１：１のＤＡ：リジンＣＡＲＴ混合物で製剤化された５ｕｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡを尾静脈に注射した。８時間後、マウスに３３μｇのルシフェリンを注射し、ｆＬｕｃ活性による生物発光シグナルを画像化した。 生物発光は、赤血球溶解前の血液では検出されるが、赤血球溶解後は検出されない。これは、生物発光シグナルが赤血球区画に由来することを示唆する。マウスに、ＤＡ ＣＡＲＴ単独、リジンＣＡＲＴ単独、または１：１でリジンとＤＡ ＣＡＲＴを混合したもので製剤化された５ｕｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡを静脈内注射した。２時間後、１０ｕｌの血液を採取し、ルシフェリンと混合して、生物発光を測定した（非溶解、黒色の棒）。この最初の測定の後、ＡＣＫ緩衝液を使用して赤血球を溶解し、生物発光を再度測定した（溶解、白色の棒）。 ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、ＢＤＫシグナルは、ＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物でトランスフェクトされたマウスの赤血球集団（Ｔｅｒ１１９＋細胞）では検出されるが、いずれかのＣＡＲＴ単独では検出されない。ＢＤＫ（ジフルオロボロン－β－ジケトネートフルオロフォア）は、ＣＡＲＴに結合することができるフルオロフォアである。マウスに、ＢＤＫ－ＤＡ ＣＡＲＴ単独、ＢＤＫ－リジンＣＡＲＴ単独、または１：１でリジンとＢＤＫ－ＤＡ ＣＡＲＴを混合したもので製剤化された５ｕｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡを静脈内注射した。４５分後、１０ｕｌの血液を採取し、赤血球集団を特定するために抗Ｔｅｒ１１９抗体で標識した。 成熟赤血球は、ｍＲＮＡをタンパク質に翻訳することができない。したがって、血液中に検出されたルシフェラーゼシグナルは、核が失われているが残留リボソームを含有する若い赤血球である網状赤血球に由来するはずである。リボタンパク質染色により、血液中の網状赤血球を特定する（黒色の矢印）。 網状赤血球計数ＢＤ（チアゾールオレンジ）は、ＤＮＡおよびｍＲＮＡを染色し、かつＦＩＴＣチャネルにおいて検出可能な挿入色素である。網状赤血球は、成熟赤血球には存在しないＲＮＡおよびＤＮＡを含有する、残留リボソームおよびミトコンドリアを含有する。この色素を使用することにより、ＣＤ７１を使用して網状赤血球を特定することができることを確認した。 ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、５ｕｇのＧＦＰ ｍＲＮＡをＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物で製剤化した。尾静脈注射の４５分後、マウスから採血し、全血をＴｅｒ１１９およびＣＤ７１で染色した。網状赤血球（ＣＤ７１＋）の約２０％がＢＤＫ陽性であった。 ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、５ｕｇのＧＦＰ ｍＲＮＡをＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物で製剤化した。尾静脈注射の４５分後、マウスから採血し、全血をＴｅｒ１１９およびＣＤ７１で染色した。網状赤血球（ＣＤ７１＋）の約２０％がＢＤＫ陽性であった。 ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、５ｕｇのＧＦＰ ｍＲＮＡをＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物で製剤化した。尾静脈注射の４５分後、マウスから採血し、全血をＴｅｒ１１９およびＣＤ７１で染色した。網状赤血球（ＣＤ７１＋）の約２０％がＢＤＫ陽性であった。 ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、５ｕｇのＧＦＰ ｍＲＮＡをＤＡとリジンＣＡＲＴの混合物で製剤化した。尾静脈注射の４５分後、マウスから採血し、全血をＴｅｒ１１９およびＣＤ７１で染色した。網状赤血球（ＣＤ７１＋）の約２０％がＢＤＫ陽性であった。 トランスフェクションの１日後、網状赤血球においてＧＦＰ発現が検出される。成熟赤血球とは対照的に、網状赤血球はリボソームを有し、かつｍＲＮＡをＧＦＰタンパク質に翻訳することができる。網状赤血球（ＣＤ７１＋）は、３日後に赤血球（ＣＤ７１－）に成熟する。したがって、注射後の最初の３日間に、網状赤血球においてＧＦＰ発現を検出することを予測する。その後、ＧＦＰが成熟赤血球（ＣＤ７１－）において見出されるはずである。注射の１日後、ＧＦＰ陽性細胞はＣＤ７１＋網状赤血球である。 トランスフェクションの１日後、網状赤血球においてＧＦＰ発現が検出される。成熟赤血球とは対照的に、網状赤血球はリボソームを有し、かつｍＲＮＡをＧＦＰタンパク質に翻訳することができる。網状赤血球（ＣＤ７１＋）は、３日後に赤血球（ＣＤ７１－）に成熟する。したがって、注射後の最初の３日間に、網状赤血球においてＧＦＰ発現を検出することを予測する。その後、ＧＦＰが成熟赤血球（ＣＤ７１－）において見出されるはずである。注射の１日後、ＧＦＰ陽性細胞はＣＤ７１＋網状赤血球である。 トランスフェクションの４日後、成熟ＲＢＣにおいて検出されたＧＦＰ発現。注射後４日目に、ＧＦＰ＋網状赤血球は成熟して成熟赤血球となった。ここで、ＧＦＰ陽性細胞はＣＤ７１－である。 トランスフェクションの４日後、成熟ＲＢＣにおいて検出されたＧＦＰ発現。注射後４日目に、ＧＦＰ＋網状赤血球は成熟して成熟赤血球となった。ここで、ＧＦＰ陽性細胞はＣＤ７１－である。 トランスフェクションの１４日後、成熟ＲＢＣにおいてＧＦＰ発現が検出される。成熟赤血球は、長期生存型細胞である。注射の２週間後、ＧＦＰ発現を検出することができた。 細胞型間のＢＤＫ＋細胞の分布を示す。網状赤血球は、トランスフェクトされる唯一の細胞ではない。ＢＤＫ ＣＡＲＴを使用して、５匹のマウスに、リジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物で製剤化された５ｕｇのｍＲＮＡを注射した。トランスフェクションの１時間後、各マウスから血液、脾臓、肺を採取し、各器官から単細胞懸濁液を調製した。赤血球を血液試料中に溶解した。細胞を細胞集団特異的マーカーで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。グラフは、血液（図１７Ａ）、脾臓（図１７Ｂ）、および肺（図１７Ｃ）における特定された細胞集団におけるＢＤＫ＋細胞の割合を示す。 細胞型間のＢＤＫ＋細胞の分布を示す。網状赤血球は、トランスフェクトされる唯一の細胞ではない。ＢＤＫ ＣＡＲＴを使用して、５匹のマウスに、リジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物で製剤化された５ｕｇのｍＲＮＡを注射した。トランスフェクションの１時間後、各マウスから血液、脾臓、肺を採取し、各器官から単細胞懸濁液を調製した。赤血球を血液試料中に溶解した。細胞を細胞集団特異的マーカーで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。グラフは、血液（図１７Ａ）、脾臓（図１７Ｂ）、および肺（図１７Ｃ）における特定された細胞集団におけるＢＤＫ＋細胞の割合を示す。 細胞型間のＢＤＫ＋細胞の分布を示す。網状赤血球は、トランスフェクトされる唯一の細胞ではない。ＢＤＫ ＣＡＲＴを使用して、５匹のマウスに、リジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物で製剤化された５ｕｇのｍＲＮＡを注射した。トランスフェクションの１時間後、各マウスから血液、脾臓、肺を採取し、各器官から単細胞懸濁液を調製した。赤血球を血液試料中に溶解した。細胞を細胞集団特異的マーカーで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。グラフは、血液（図１７Ａ）、脾臓（図１７Ｂ）、および肺（図１７Ｃ）における特定された細胞集団におけるＢＤＫ＋細胞の割合を示す。 ヒト血液を３人のドナーから採取し、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、エクスビボでトランスフェクトした。血球を、リジンＣＡＲＴ、ＤＡ ＣＡＲＴ、またはリジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物でトランスフェクトした。４５分後、細胞をヒト赤血球マーカーＣＤ２３５ａで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。図１８Ａ、１８Ｂ、および１８Ｃは、それぞれ、ドナー１、２、および３に対応する。 ヒト血液を３人のドナーから採取し、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、エクスビボでトランスフェクトした。血球を、リジンＣＡＲＴ、ＤＡ ＣＡＲＴ、またはリジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物でトランスフェクトした。４５分後、細胞をヒト赤血球マーカーＣＤ２３５ａで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。図１８Ａ、１８Ｂ、および１８Ｃは、それぞれ、ドナー１、２、および３に対応する。 ヒト血液を３人のドナーから採取し、ＢＤＫ標識ＣＡＲＴを使用して、エクスビボでトランスフェクトした。血球を、リジンＣＡＲＴ、ＤＡ ＣＡＲＴ、またはリジンとＤＡ ＣＡＲＴの混合物でトランスフェクトした。４５分後、細胞をヒト赤血球マーカーＣＤ２３５ａで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。図１８Ａ、１８Ｂ、および１８Ｃは、それぞれ、ドナー１、２、および３に対応する。 赤血球前駆細胞を骨髄にトランスフェクトする。１匹のマウスに、ＢＤＫでタグ付けされたＤＡとリジンの混合物で製剤化されたｆＬｕｃ ｍＲＮＡを尾静脈に注射した。注射の４５分後にマウスを屠殺し、骨髄細胞を大腿骨から単離した。細胞を、造血幹細胞のマーカーである抗ＣＤ３４で染色した。造血幹細胞の６％がＢＤＫ陽性であった。 オルニチン由来ＣＡＲＴの合成：リバースブロック戦略：トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に、トルエン中のベンジルアルコール開始剤および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エンの溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を－７８℃に冷却した。２０分後、トルエン中の脂質官能化モノマーの溶液を添加した。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに７分間撹拌した。トルエン中の酢酸の溶液を添加した。溶液を２分間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。続いて、生成物を、ジクロロメタン中の１０％のｐ－トルエンスルホン酸を使用して脱保護して、オルニチン由来のＣＡＲＴを得、これをジメチルスルホキシド中の２ｍＭの溶液として保存した。フォワードブロック戦略：トルエン中のドデシルＭＴＣの溶液に、トルエン中のベンジルアルコール開始剤および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エンの溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、室温で撹拌した。７分後、ドデシルＭＴＣ、開始剤、および触媒の溶液を、トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に添加した。溶液を－７８℃に冷却し、１５分間撹拌し、その時点の後、トルエン中の無水酢酸の溶液を添加した。これを室温に加温させた。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。続いて、生成物を、ジクロロメタン中の１０％のｐ－トルエンスルホン酸を使用して脱保護して、オルニチン由来のＣＡＲＴを得、これをジメチルスルホキシド中の２ｍＭの溶液として保存した。変数ｍおよびｎの値については、図２１Ｂを参照されたい。 オルニチン由来ＣＡＲＴの合成：リバースブロック戦略：トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に、トルエン中のベンジルアルコール開始剤および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エンの溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を－７８℃に冷却した。２０分後、トルエン中の脂質官能化モノマーの溶液を添加した。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに７分間撹拌した。トルエン中の酢酸の溶液を添加した。溶液を２分間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。続いて、生成物を、ジクロロメタン中の１０％のｐ－トルエンスルホン酸を使用して脱保護して、オルニチン由来のＣＡＲＴを得、これをジメチルスルホキシド中の２ｍＭの溶液として保存した。フォワードブロック戦略：トルエン中のドデシルＭＴＣの溶液に、トルエン中のベンジルアルコール開始剤および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エンの溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、室温で撹拌した。７分後、ドデシルＭＴＣ、開始剤、および触媒の溶液を、トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に添加した。溶液を－７８℃に冷却し、１５分間撹拌し、その時点の後、トルエン中の無水酢酸の溶液を添加した。これを室温に加温させた。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。続いて、生成物を、ジクロロメタン中の１０％のｐ－トルエンスルホン酸を使用して脱保護して、オルニチン由来のＣＡＲＴを得、これをジメチルスルホキシド中の２ｍＭの溶液として保存した。変数ｍおよびｎの値については、図２１Ｂを参照されたい。 オルニチン由来のＣＡＲＴの試料ライブラリのインビトロ試験。図２１Ａ：Ａ型（リバースブロック）およびＢ型（フォワードブロック）のオルニチンＣＡＲＴを単離した。変数ｍおよびｎの値については、図２１Ｂを参照されたい。 オルニチン由来のＣＡＲＴの試料ライブラリのインビトロ試験。図２１Ｂ：４つのＣＡＲＴ（３つのＡ型（エントリ１～３）および１つのＢ型（エントリ４））を試験した。 オルニチン由来のＣＡＲＴの試料ライブラリのインビトロ試験。図２１Ｃ：第１世代のＤ１３：Ａ１１ ＣＡＲＴおよびリジン由来のＤ１４：Ｌｙｓ８と比較した、オルニチン由来のＣＡＲＴのインビトロ試験。ＨｅＬａ細胞を、黒色壁の９６ウェルプレート中の血清含有ＤＭＥＭ中に１５，０００細胞／ウェルで播種した。播種の１８時間後、培地を無血清ＤＭＥＭに交換した。ＣＡＲＴを、ホタルルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡ（０．２ｍｇ／ｍｌの溶液で保存）をＰＢＳ ５．５中に希釈し、適切な量のＣＡＲＴ ＤＭＳＯ溶液（２ｍＭの溶液で保存）を添加して、１０：１（＋／－）の電荷比を得ることによって製剤化した。溶液を２０秒間混合し、次いで、すぐに細胞にピペットで移した。各ウェルを、合計５０ｎｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡで処置した。処置の５．５時間後、各ウェルに、１５μｇのＤ－ルシフェリンを添加した。細胞を５分間インキュベートし、次いで、ＩＶＩＳ ５０で画像化した。Ｄ１３：Ａ１１は第１世代のＣＡＲＴであり、Ｄ１４：Ｌｙｓ８はリジン由来のＣＡＲＴである。各点は６つのウェルの平均であり、誤差は＋／－標準偏差として表す。放射輝度（ｐ／秒／ｃｍ２／ｓｒ）。 オルニチン由来のＣＡＲＴの試料ライブラリのインビトロ試験。図２２Ｄ：オルニチン由来のＣＡＲＴの電荷比スクリーニング。ＨｅＬａ細胞を、黒色壁の９６ウェルプレート中の血清含有ＤＭＥＭ中に１５，０００細胞／ウェルで播種した。播種の１８時間後、培地を無血清ＤＭＥＭに交換した。ＣＡＲＴを、ホタルルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡ（０．２ｍｇ／ｍｌの溶液で保存）をＰＢＳ ５．５中に希釈し、適切な量のＯｍ７：Ｄ１４ ＣＡＲＴ ＤＭＳＯ溶液（２ｍＭの溶液で保存）を添加して、５：１、１０：１、２５：１、または５０：１（＋／－）の電荷比を得ることによって製剤化した。Ｄ１３：Ａ１１を、１０：１（＋／－）の電荷比で使用した。各ウェルを、合計５０ｎｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡで処置した。処置の５．５時間後、各ウェルに１５μｇのＤ－ルシフェリンを添加した。細胞を５分間インキュベートし、次いで、ＩＶＩＳ ５０で画像化した。各点は６つのウェルの平均であり、誤差は＋／－標準偏差として表す。放射輝度（ｐ／秒／ｃｍ２／ｓｒ）。 オルニチン由来のＣＡＲＴのインビボでの試験。雌のＢＡＬＢ／ｃマウスを、トランスフェクション剤を含まない（下）か、または１０：１（＋／－）の電荷比で製剤化されたオルニチン由来のＣＡＲＴ Ｏｍ７：Ｄ１４を含む（上）かのいずれかで、５μｇのｆＬｕｃ ｍＲＮＡで処置した。マウスにｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ／ＣＡＲＴを静脈内注射した（尾静脈）。６時間後、マウスにＤ－ルシフェリンを腹腔内注射し、Ａｍｉ ＨＴ画像化システムで画像化した。
本開示の様々な実施形態および態様が本明細書に示され説明されているが、そのような実施形態および態様が例としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。当業者は、本開示から逸脱することなく、多くの変形、変更、および置換を思いつくであろう。本開示の実施に際して、本明細書に記載されている本開示の実施形態の様々な代替物が使用され得ることが理解されるべきである。
文脈から別途示されない限り、本明細書に記載の本開示の様々な特徴は、任意の組み合わせで使用することができることが明確に意図されている。さらに、本開示はまた、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせを除外または省略することができることも企図している。例示するために、複合体が成分Ａ、Ｂ、およびＣを有することが本明細書に記載されている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣ、またはこれらの組み合わせのいずれかが、単一でまたは任意の組み合わせで省略および排除され得ることが特に意図されている。
本明細書および添付の請求項で使用される場合、文脈から別途明確に示されない限り、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という単数形には、複数の指示対象が含まれることに留意されたい。したがって、例えば、「癌細胞」への言及には、複数の癌細胞が含まれる。他の例では、「核酸（ａ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）」または「核酸（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）」への言及には、複数の核酸分子、すなわち、複数の核酸が含まれる。
「約」という用語は、特定の値を含む値の範囲を意味し、当業者であれば、特定の値に合理的に類似しているとみなすであろう。実施形態では、約は、当該技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の±１０％に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、その指定された値を意味する。
また、本明細書で使用される場合、「および／または」は、関連する列挙事項のうちの１つ以上の考えられ得るありとあらゆる組み合わせを、代替（「または」）の意味で解釈される場合には組み合わせを含まずに指し、かつこれらを包含する。
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することが意図されている。本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という移行句（および文法的変形）は、列挙された材料またはステップ、および列挙された実施形態の「基本的および新規の特性に実質的に影響を及ぼさないもの」を包含すると解釈されるべきである。したがって、本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、「含む」と同等であると解釈されるべきではない。「からなる」とは、微量元素を超える他の成分、および本明細書に開示される組成物を投与するための実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される態様は、本開示の範囲内である。
定義
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造および化学式は、化学で既知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等しい。
本明細書で使用される場合、「オリゴマー」および「ポリマー」という用語は、複数の繰り返しサブユニットを（例えば、重合モノマー）有する化合物を指す。「コオリゴマー」または「コポリマー」という用語は、２つ以上の異なる残基（本明細書で互換的に使用される、モノマー単位またはモノマー）を含む、オリゴマーまたはポリマーを指す。オリゴマーのモノマーの数は、一般に、ポリマーのモノマーの数よりも少ない。したがって、いくつかの例では、オリゴマーは、１～約１０個のモノマー、１～約２０個のモノマー、１～約３０個のモノマー、１～約４０個のモノマー、１～約５０個のモノマー、１～約１００個のモノマー、１～約１５０個のモノマー、１～約２００個のモノマー、１～約２５０個のモノマー、１～約３００個のモノマー、１～約３５０個のモノマー、１～約４００個のモノマー、１～約４５０個のモノマー、または１～約５００個のモノマーの長さを有し得る。いくつかの例では、オリゴマーは、約５００個未満のモノマー、約４５０個未満のモノマー、約４００個未満のモノマー、約３５０個未満のモノマー、約３００個未満のモノマー、約２５０個未満のモノマー、約２００個未満のモノマー、約１５０個未満のモノマー、約１００個未満のモノマー、約５０個未満のモノマー、約４０個未満のモノマー、約３０個未満のモノマー、約２０個未満のモノマー、または約１０個未満のモノマーの長さを有し得る。ポリマーの文脈において、ポリマーのモノマーの数は、一般に、オリゴマーのモノマーの数よりも多い。したがって、いくつかの例では、ポリマーは、約５００～約１０００個のモノマー、約５００～約２０００個のモノマー、約５００～約３０００個のモノマー、約５００～約４０００個のモノマー、約５００～約５０００個のモノマー、約５００～約６０００個のモノマー、約５００～約７０００個のモノマー、約５００～約８０００個のモノマー、約５００～約９０００個のモノマー、約５００～約１００００個のモノマー、または１００００超個のモノマーの長さを有し得る。
「重合性モノマー」という用語は、ポリマー化学分野におけるその意味に従って使用され、他のモノマー分子（同じであるかまたは異なる他の重合性モノマーなど）に化学的に共有結合して、ポリマーを形成し得る化合物を指す。
「ブロックコポリマー」という用語は、その通常の意味に従って使用され、共有結合によって連結された重合モノマーの２つ以上の部分（例えば、ブロック）を指す。実施形態では、ブロックコポリマーは、ポリマーの繰り返しパターンである。実施形態では、ブロックコポリマーは、周期的（例えば、繰り返しパターン）配列で２つ以上のモノマーを含む。例えば、ジブロックコポリマーは、式：－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－を有し、式中、「Ｂ」は、第１のサブユニットであり、「Ａ」は、第２のサブユニットであり、共に共有結合している。したがって、トリブロックコポリマーは、３つの異なるブロック有するコポリマーであり、そのうちの２つが同じであり得る（例えば、－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－）か、または３つすべてが異なっており（例えば、－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ａ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｂ－Ｃ－Ｃ－Ｃ－Ｃ－Ｃ－）、式中、「Ａ」は、第１のサブユニットであり、「Ｂ」は、第２のサブユニットであり、「Ｃ」は、第３のサブユニットであり、共に共有結合している。
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価または多価不飽和であり得、一価、二価、および多価ラジカルを含むことができる。アルキルは、指定された炭素数を含み得る（例えば、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環化鎖である。飽和炭化水素官能基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチルなどの基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級ホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して、分子の残りの部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つより多くの二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－に例示されるが、これに限定されない。通常、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳ）を含む安定した直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３，－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、任意に、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－に例示されるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’という用語は、冗長でも相互排他的でもないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものと解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別途明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、または一緒に縮合している（すなわち、縮合環アリール）もしくは共有結合している多環（好ましくは１～３環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合している多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に－Ｏ－結合され得る。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記に定義されるようなアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合しているラジカルを含み、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）によって置き換えられているアルキル基も含む。
記号
Figure 2022523324000009
 は、分子または化学式の残部への化学部分の結合点を示す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、Ｒ’は、上記に定義されるようなアルキル基である。Ｒ’は、指定された数の炭素を有し得る（例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキルスルホニル」）。
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）に共有結合しているアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、以下の式を有する：
Figure 2022523324000010
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカーで（例えば、炭素２、３、４、または６で）、ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキルで置換され得る。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換および非置換形態の両方を含む。各種類の官能基の好ましい置換基が、以下に提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されるそれらの基を含む）のための置換基は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’が、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、
－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、
－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択されるがこれらに限定されない、様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が１つより多くのＲ基を含む場合、例えば、これらの基のうちの１個より多くが存在する場合、Ｒ基は各々独立して、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’、およびＲ’’’’基として選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’には、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は変化し、かつ、例えば、０から芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数で、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、
－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、
－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、
－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲＯＲ’’、から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、基が２つ以上存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（一般に浮遊置換基と称される）として示され得る。このような場合、置換基は、（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合してもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１つのメンバーと関連するものとして示される置換基（単一の環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の浮遊置換基）であり得る。置換基が特定の原子ではなく環に結合しており（浮遊置換基）、置換基の下付き文字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあり得、各置換基は、任意に異なり得る。分子の残りの部分への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、その環の任意の原子であり得、縮合環またはスピロ環式環の場合には、化学原子価の規則に従って、縮合環またはスピロ環式環のうちのいずれかの任意の原子であり得る。環、縮合環、またはスピロ環式環が１個以上の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環、またはスピロ環式環がもう１つの浮遊置換基（分子の残りの部分への結合点を含むが、これに限定されない）とともに示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合し得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造または式において１個以上の水素に結合していることが示される場合（例えば、環原子への２つの結合および水素への第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されると、置換基は、化学原子価の規則に従いながら水素を置き換えることが理解されるであろう。
２つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもそうとは限らないが、環状基礎構造に結合していることが見出される。実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、その塩基構造の単一のメンバーに結合している。例えば、環状塩基構造の単一のメンバーに結合している２個の環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、その塩基構造の隣接していないメンバーに結合している。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、任意に、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－（式中、ＴおよびＵは独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、または単結合であり、ｑは０～３の整数である）の環を形成し得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、任意に、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－（式中、ＡおよびＢは独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒが、１～４の整数である）の置換基で置換され得る。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で任意に置き換えられ得、式中、ｓおよびｄが、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’が、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、
－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、
－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、
－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、
非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、
－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、
－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、
－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、
非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）であって、以下：オキソ、
ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、
－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、
－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－Ｎ３、
非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール。
本明細書で使用される場合、「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述されるすべての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述されるすべての置換基から選択される基を意味し、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１個のサイズ限定置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべてが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
本明細書における化合物の他の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。本明細書における化合物の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２～２０員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリーレンであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５～１０員ヘテロアリーレンである。
実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリールである。実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２～８員ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換もしくは非置換Ｃ６～Ｃ１０アリーレンであり、かつ／または各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換もしくは非置換５～９員ヘテロアリーレンである。実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化学種である。
実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換もしくは非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換である（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンである）。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は異なる。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－またはアミノ酸に関して（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－と定義され得るエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、および個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野で既知である化合物を含まない。本開示は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図されている。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技法を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何非対称中心を含有する場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本開示のある特定の化合物が互変異性体形態で存在し得、そのような互変異性体形態の化合物のすべてが本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するＲおよびＳ配置を含むことも意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物もまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１個以上において非天然の割合の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。本開示の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
本出願を通じて、選択肢、例えば、１つより多くの可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置は、マーカッシュの群で記載されることに留意すべきである。マーカッシュ群の各メンバーは、別個に考慮されるべきであり、したがって別の実施形態を含み、マーカッシュ群を単一の単位として読み取るべきではないことが特に企図される。
本明細書で使用される場合、「バイオコンジュゲート」および「バイオコンジュゲートリンカー」という用語は、バイオコンジュゲート反応性基またはバイオコンジュゲート反応性部分の原子間または分子間の結果として生じる会合を指す。会合は、直接的または間接的であり得る。例えば、本明細書に提供される、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、または－マレイミド）と第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル、硫黄含有アミノ酸、アミン、アミン側鎖含有アミノ酸、またはカルボキシレート）との間のコンジュゲートは、例えば、共有結合もしくはリンカー（例えば、第２のリンカーの第１のリンカー）による直接的なもの、または、例えば、非共有結合（例えば、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子－双極子、双極子－誘起双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（ｐｉ効果）、疎水性相互作用など）による間接的なものであり得る。実施形態では、バイオコンジュゲートまたはバイオコンジュゲートリンカーは、求核置換（例えば、アミンおよびアルコールと、ハロゲン化アシル、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、ならびに炭素－炭素および炭素－ヘテロ原子多重結合への付加（例えば、マイケル反応、ディールス－アルダー付加）を含むがこれらに限定されない、バイオコンジュゲート化学（すなわち、２つのバイオコンジュゲート反応性基の会合）を使用して形成される。これらおよび他の有用な反応は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６、およびＦｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１９８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８２において考察されている。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ハロアセチル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ピリジル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－スルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。
本明細書のバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応性部分には、例えば、以下が挙げられる。
（ａ）Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族エステルを含むがこれらに限定されない、カルボキシル基およびそれらの様々な誘導体；
（ｂ）エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換され得る、ヒドロキシル基；
（ｃ）ハロゲン化物が、例えば、アミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンなどの求核基で後に置換され得、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合をもたらす、ハロアルキル基；
（ｄ）例えば、マレイミドまたはマレイミド基などのディールス－アルダー反応に関与することができる、ジエノフィル基；
（ｅ）例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、もしくはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、またはグリニャール付加もしくはアルキルリチウム付加などの機序を介して、その後の誘導体化が可能であるようなアルデヒドまたはケトン基；
（ｆ）アミンと後続反応して、例えば、スルホンアミドを形成するための、ハロゲン化スルホニル基；
（ｇ）ジスルフィドに変換され得るか、ハロゲン化アシルと反応され得るか、金などの金属に結合され得るか、またはマレイミドと反応され得る、チオール基；
（ｈ）例えば、アシル化、アルキル化、または酸化され得る、アミンまたはスルフヒドリル基（例えば、システイン中に存在する）；
（ｉ）例えば、環化付加、アシル化、マイケル付加などを受け得る、アルケン；
（ｊ）例えば、アミンおよびヒドロキシル化合物と反応し得る、エポキシド；
（ｋ）核酸合成に有用なホスホロアミダイトおよび他の標準的な官能基；
（ｌ）金属酸化ケイ素結合；
（ｍ）反応性リン基（例えば、ホスフィン）と結合して、例えば、リン酸ジエステル結合を形成している金属；
（ｎ）銅触媒環化付加クリックケミストリーを使用してアルキンに結合したアジド；および
（ｏ）ビオチンコンジュゲートは、アビジンまたはストレプトアビジンと反応して、アビジン－ビオチン複合体またはストレプトアビジン－ビオチン複合体を形成することができる。
バイオコンジュゲート反応性基は、それらが本明細書に記載のコンジュゲートの化学的安定性に関与しない、または干渉しないように選択することができる。あるいは、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与することから保護することができる。実施形態では、バイオコンジュゲートは、マレイミドなどの不飽和結合とスルフヒドリル基との反応から得られる分子実体を含む。
「類似体（ａｎａｌｏｇ）」、「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」、または「誘導体」は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の置換え、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による１つの官能基の置換え、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および表示の点で同様または同等であるが、構造または起源の点では異なる化合物である。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたはすべてのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルまたは非置換２～２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、１つ以上の非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２～２０員ヘテロアルキルを含有し得る。
さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換」と称され得る。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学種（式（Ｉ）など）の説明中に存在する場合、ローマ字アルファベット記号が、その特定のＲ基の各表示を区別するために使用され得る。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等と区別され得、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等は各々、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。
さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換」と称され得る。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学種（式（Ｉ）など）の説明中に存在する場合、ローマ字アルファベット記号が、その特定のＲ基の各表示を区別するために使用され得る。例えば、複数のＲ２０１置換基が存在する場合、各Ｒ２０１置換基は、Ｒ２０１Ａ、Ｒ２０１Ｂ、Ｒ２０１Ｃ、Ｒ２０１Ｄ等と区別され得、Ｒ２０１Ａ、Ｒ２０１Ｂ、Ｒ２０１Ｃ、Ｒ２０１Ｄ等の各々は、Ｒ２０１の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。
「求核性部分」という用語は、１つ以上の電子（例えば、２つ）を求電子試薬に供与することができる化学種または官能基を指す。実施形態では、求核性部分は、化学反応において電子を求電子試薬に供与して結合を形成することができる化学種または官能基を指す。
「求電子性部分」という用語は、１つ以上の電子（例えば、２つ）を受容することができる化学種または官能基を指す。実施形態では、求電子性部分は、空軌道を有し、したがって、化学反応において結合を形成するために電子を受け入れることができる化学種または官能基を指す。
「オリゴグリコール部分」という用語は、一般式：Ｒ４００－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ３００－
Figure 2022523324000011
 を有する化学成分を指し、式中、Ｒ４００が、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ３００が、１以上の整数である。いくつかの実施例では、Ｒ４００は、Ｈまたはアルキルである。
本開示の化合物の記載は、当業者に既知である化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、および本質的に不安定ではない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に既知である化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図されている。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩など、および有機酸塩、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照のこと）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸等との塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物をもたらす化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば、好適な酵素または化学試薬と接触したとき等に、エクスビボ環境下で化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換され得る。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図されている。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法、装置、および材料を、本開示の実施において使用することができる。以下の定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を促進するために提供されており、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
「核酸」とは、一本鎖、二本鎖、もしくは多本鎖のいずれかの形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそれらのポリマー、あるいはそれらの相補体を指す。「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「オリゴ」などの用語は、通常のおよび慣習的な意味において、ヌクレオチドの線状配列を指す。「ヌクレオチド」という用語は、通常のおよび慣習的な意味において、単一のポリヌクレオチド単位、すなわち、モノマーを指す。ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはそれらの修飾型であり得る。本明細書で企図されるポリヌクレオチドの例には、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖ＤＮＡとＲＮＡの混合物を有するハイブリッド分子が含まれる。本明細書で企図される核酸、例えばポリヌクレオチドの例としては、任意のタイプのＲＮＡ、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）、およびそれらの任意の断片が挙げられる。ポリヌクレオチドの文脈における「二本鎖」という用語は、通常のおよび慣習的な意味において、二本鎖性を指す。核酸は、直鎖状または分岐状であり得る。例えば、核酸は、ヌクレオチドの直鎖であり得るか、または核酸は、例えば、核酸がヌクレオチドの１つ以上のアームまたは分岐を有するように分岐し得る。任意に、分岐状核酸は、繰り返し分岐して、デンドリマーなどの高次構造を形成する。
例えばホスホチオエート骨格を有する核酸を含む核酸は、１つ以上の反応性部分を含み得る。本明細書で使用される場合、反応性部分という用語は、共有結合、非共有結合、または他の相互作用を介して別の分子、例えば、核酸またはポリペプチドと反応することができる任意の基を含む。例として、核酸は、共有結合、非共有結合、または他の相互作用を介してタンパク質またはポリペプチド上のアミノ酸と反応するアミノ酸反応性部分を含み得る。
この用語はまた、既知のヌクレオチド類似体または修飾された骨格残基もしくは結合を含有する核酸も包含し、合成、天然に存在する、および天然に存在せず、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様の方法で代謝される。このような類似体の例としては、例えば、ホスホルアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホロチオエート（ホスフェートの酸素を二重結合硫黄で置換するホスホチオエートとしても既知）、ホスホロジチオエート、ホスホノカルボン酸、ホスホノカルボキシレート、ホスホノ酢酸、ホスホノギ酸、メチルホスホネート、ホスホン酸ホウ素、またはＯ－メチルホスホロアミダイト結合を含むホスホジエステル誘導体（Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，ＯＬＩＧＯＮＵＣＬＥＯＴＩＤＥＳ ＡＮＤ ＡＮＡＬＯＧＵＥＳ：Ａ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓを参照）、ならびに５－メチルシチジンまたはプソイドウリジンの場合などのヌクレオチド塩基に対する修飾、ならびにペプチド核酸の骨格および結合が挙げられるが、これらに限定されない。他の類似体核酸としては、米国特許第５，２３５，０３３号および同第５，０３４，５０６号、ならびに第６章および第７章、ＡＳＣ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０、ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮＳ ＩＮ ＡＮＴＩＳＥＮＳＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｓａｎｇｈｕｉ＆Ｃｏｏｋ，ｅｄｓ．に記載されているものを含む、陽性骨格、非イオン性骨格、修飾糖、および非リボース骨格（例えば、当該技術分野で既知のホスホロジアミデートモルホリノオリゴまたは架橋型核酸（ＬＮＡ））を有するものが挙げられる。１つ以上の炭素環式糖を含有する核酸も、核酸の１つの定義内に含まれる。リボース－ホスフェート骨格の修飾は、例えば、生理学的環境におけるそのような分子の安定性および半減期を増加させるために、またはバイオチップ上のプローブとして、様々な理由で行うことができる。天然に存在する核酸と類似体との混合物が作製され得るか、あるいは、異なる核酸類似体の混合物、および天然に存在する核酸と類似体の混合物が作製され得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ中のヌクレオチド間結合は、ホスホジエステル、ホスホジエステル誘導体、または両方の組み合わせである。
核酸は、非特異的配列を含み得る。本明細書で使用される場合、「非特異的配列」という用語は、任意の他の核酸配列に相補的であるか、または部分的にのみ相補的であるように設計されていない一連の残基を含有する核酸配列を指す。例として、非特異的核酸配列は、細胞または生物と接触した場合に阻害性核酸として機能しない核酸残基の配列である。「阻害性核酸」とは、標的核酸（例えばタンパク質に翻訳可能なｍＲＮＡ）に結合して、その標的核酸の転写（例えばＤＮＡからｍＲＮＡへ）を低下させるか、標的核酸（例えばｍＲＮＡ）の翻訳を低下させるか、または転写産物のスプライシングを変化させる（例えば一本鎖モルホリノオリゴ）ことができる核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド類似体のポリマー）である。実施形態では、核酸は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）である。実施形態では、核酸は、１０～１００，０００塩基の長さである。実施形態では、核酸は、５０～１０，０００塩基の長さである。実施形態では、核酸は、５０～５，０００塩基の長さである。実施形態では、核酸は、５０～１，０００塩基の長さである。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書で互換的に使用され、ポリマーは、アミノ酸から構成されない部分に結合され得る。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに対して適用される。これらの用語は、大環状ペプチド、ペプチド以外の官能基で修飾したペプチド、ペプチド模倣体、ポリアミド、およびマクロラクタムにも適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組換えにより発現される２つ以上の別個のタンパク質配列をコードするキメラタンパク質を指す。
「ペプチジル」および「ペプチジル部分」という用語は、一価のペプチドを意味する。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコード化されたもの、ならびに後で修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸類似体とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、つまり、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。アミノ酸模倣物とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。「天然に存在しないアミノ酸」および「非天然アミノ酸」という用語は、天然には見られないアミノ酸類似体、合成アミノ酸、およびアミノ酸模倣物を指す。
アミノ酸は、本明細書では、それらの一般的に既知である３文字記号またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般的に認められている一文字コードによって参照され得る。
「接触させる」とは、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化学化合物）が反応、相互作用、または物理的に接触するのに十分に近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接生成され得るか、または反応混合物中に生成され得る添加された試薬のうちの１つ以上由来の中間体から生成され得ることを理解されたい。実施形態では、接触は、例えば、核酸をエンドヌクレアーゼと相互作用させることを含む。
「対照」試料または値は、試験試料との比較のための参照となる、通常は既知の参照となる試料を指す。例えば、試験試料は、例えば、試験化合物の存在下での試験条件から採取され得、例えば、試験化合物の非存在下（陰性対照）、または既知の化合物の存在下（陽性対照）での既知の条件からの試料と比較され得る。対照は、いくつかの試験または結果から収集された平均値を表すこともできる。当業者は、対照を任意の数のパラメータの評価のために設計し得ることを認識するであろう。例えば、薬理学的データ（例えば、半減期）または治療手段（例えば、副作用の比較）に基づいて治療効果を比較するための対照を考案することができる。当業者であれば、どの標準対照が所与の状況において最も適切であるかを理解し、標準対照値との比較に基づいてデータを分析することができるであろう。標準対照はまた、データの有意性（例えば、統計的な優位性）を決定するためにも有用である。例えば、所与のパラメータの値が標準対照において大きく変動する場合、試験試料の変動は有意であるとみなされない。
「標識」または「検出可能部分」とは、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的または他の物理的手段によって検出可能な組成物である。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素（例えば、ＥＬＩＳＡにおいて一般的に使用されているようなもの）、ビオチン、ジゴキシゲニンまたはハプテンと、例えば、標的ペプチドとの特異的反応性を持つペプチドまたは抗体に放射性標識を導入することで検出可能にできるタンパク質またはその他の物質が挙げられる。抗体を標識にコンジュゲートさせるための当該技術分野において既知の任意の適切な方法（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １９９６，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載の方法を使用する）が用いられ得る。
「生体試料」または「試料」とは、対象もしくは患者から得たか、またはそれらに由来する材料を指す。生体試料には、生検試料および解剖試料のような組織切片と、組織学上の目的で採取した凍結切片が含まれる。そのような試料としては、血液、血液画分、または血液生成物（例えば、血清、血漿、血小板、赤血球など）、痰、組織、培養細胞（例えば、初代培養液、外植片、およびトランスフォーメーション細胞）便、尿、滑液、関節組織、滑膜組織、滑膜細胞、線維芽細胞様滑膜細胞、マクロファージ様滑膜細胞、免疫細胞、造血細胞、線維芽細胞、マクロファージ、Ｔ細胞などが挙げられる。生体試料は、典型的には、哺乳動物（霊長類、例えば、チンパンジーまたはヒト；ウシ；イヌ；ネコ；げっ歯類、例えば、モルモット、ラット、マウス；ウサギなど）、または鳥類、爬虫類、あるいは魚類などの真核生物から得られる。
本明細書で使用される場合、「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝または他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の染料による染色、子孫を産生する能力、または配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて、生存能力のある子孫を生み出す能力を含む、当該技術分野において周知の方法によって特定することができる。細胞には、原核細胞および真核細胞が含まれ得る。原核細胞には、細菌が含まれるが、これに限定されない。真核細胞には、酵母細胞ならびに植物および動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）、およびヒト細胞が含まれるが、これらに限定されない。
「幹細胞（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）」または「幹細胞（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ）」という用語は、多能性であり、ひいてはいくつかの分化した細胞型を生成することができる、クローン性自己再生性細胞集団を指す。
「遺伝子」という用語は、タンパク質の産生に関与するＤＮＡのセグメントを意味し、これには、コード領域の前後の領域（リーダーとトレーラー）、および個々のコードセグメント（エクソン）間の介在配列（イントロン）が含まれる。リーダー、トレーラー、およびイントロンには、遺伝子の転写および翻訳中に必要な調節エレメントが含まれている。さらに、「タンパク質遺伝子産物」は、特定の遺伝子から発現されるタンパク質である。
遺伝子への言及において本明細書で使用される場合、「発現」または「発現された」という用語は、その遺伝子の転写および／または翻訳産物を意味する。細胞におけるＤＮＡ分子の発現レベルは、細胞に存在する対応のｍＲＮＡの量、またはその細胞によって産生されたＤＮＡによってコードされたタンパク質の量のいずれかに基づいて決定され得る（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，１８．１－１８．８８）。
トランスフェクトされた遺伝子の発現は、細胞において一過性または安定的に発生する可能性がある。「一過性発現」の間、トランスフェクトされた遺伝子は、細胞分裂中に娘細胞には伝わらない。その発現はトランスフェクトされた細胞に限定されるため、遺伝子の発現は経時的に失われる。対照的に、トランスフェクトされた細胞に、選択時の利便性を付与する別の遺伝子と、トランスフェクトされた遺伝子を同時トランスフェクトすると、トランスフェクション遺伝子の安定発現を行うことができる。そのような選択の利点は、細胞に提示される特定の毒素に対する耐性である可能性がある。
「プラスミド」という用語は、遺伝子および／または遺伝子の発現に必要な調節エレメントをコードする核酸分子を指す。プラスミドからの遺伝子の発現は、シスまたはトランスで起こり得る。遺伝子がシスで発現される場合、遺伝子および調節エレメントは、同じプラスミドによってコードされる。トランスでの発現とは、遺伝子と調節エレメントが別個のプラスミドによってコードされている場合を指す。
「外因性」という用語は、所与の細胞または生物の外部に由来する分子または物質（例えば、核酸またはタンパク質）を指す。逆に、「内因性」という用語は、所与の細胞もしくは生物に天然に備わっているか、または細胞もしくは生物の中に由来する分子もしくは物質を指す。
「ベクター」は、別の核酸を細胞に輸送することができる核酸である。ベクターは、適切な環境に存在する場合、ベクターによって運ばれる１つ以上の遺伝子によってコードされる単数または複数のタンパク質の発現を誘導することができる。
「コドン最適化」という用語は、様々な宿主へのトランスフォーメーション用の核酸分子の遺伝子またはコード領域に言及する場合、ＤＮＡによってコードされるポリペプチドを改変せずに、宿主生物の典型的なコドン使用頻度を反映するように、その核酸分子の遺伝子またはコード領域におけるコドンを改変することを指す。そのような最適化としては、少なくとも１つ、２つ以上または有意な数のコドンを、宿主生物の遺伝子での使用頻度がより高い１つ以上のコドンに置き換えることが挙げられる。広範な動物、植物および微生物種に利用可能な多数の遺伝子配列を考えると、相対的なコドン使用頻度を算出可能である。コドン使用頻度表は、例えば、ｗｗｗ．ｋａｚｕｓａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｏｄｏｎ／で入手可能な「Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ｄａｔａｂａｓｅ」で容易に入手可能である。当業者は、各生物におけるコドン使用頻度またはコドン優先度に関する知見を利用することにより、その頻度を任意の所定のポリペプチド配列に適用し、そのポリペプチドをコードするが、所定の種に最適なコドンを使用するコドン最適化コード領域の核酸断片を作製することができる。コドン最適化コード領域は、当業者に既知の様々な方法によって設計することができる。
「細胞培養液」は、生体外に存在する細胞のインビトロ集団である。細胞培養液は、細胞バンクもしくは動物から単離した初代細胞、またはその細胞源の１つに由来するとともに、長期インビトロ培養用に不死化されている二代細胞から確立できる。
「トランスフェクション」、「形質導入」、「トランスフェクトする」または「形質導入する」という用語は、互換的に使用することができ、核酸分子および／またはタンパク質を細胞に導入するプロセスとして定義される。非ウイルスのまたはウイルスベースの方法を使用して、核酸を細胞に導入することができる。核酸分子は、完全なタンパク質またはその機能的部分をコードする配列であり得る。典型的には、タンパク質発現に必要な要素（例えば、プロモーター、転写開始部位など）を有する核酸ベクターである。トランスフェクションの非ウイルス方法には、核酸分子を細胞に導入するための送達システムとしてウイルスＤＮＡまたはウイルス粒子を使用しない任意の適切な方法が含まれる。例示的な非ウイルストランスフェクション方法としては、カルシウムホスフェートトランスフェクション、リポソームトランスフェクション、ヌクレオフェクション、ソノポレーション、ヒートショックを通じたトランスフェクション、マグネトフェクションおよびエレクトロポレーションが挙げられる。ウイルスベースの方法の場合、任意の有用なウイルスベクターを本明細書に記載の方法で使用することができる。ウイルスベクターの例には、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルスベクターが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、核酸分子は、当該技術分野で周知の標準的な手順に従って、レトロウイルスベクターを使用して細胞に導入される。「トランスフェクション」または「形質導入」という用語はまた、外部環境から細胞にタンパク質を導入することを指す。通常、タンパク質の形質導入またはトランスフェクションは、細胞膜を横断できるペプチドまたはタンパク質の、目的のタンパク質への付着に依存する。例えば、Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：１－４およびＰｒｏｃｈｉａｎｔｚ（２００７）Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ４：１１９－２０を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、生理学的条件下で比較的安定である複合体（例えば、リボ核タンパク質およびトランスフェクションペプチド）を形成する２つの分子を指す。
リガンドが別の種（例えば、タンパク質もしくは核酸）と結合するかどうかを決定する方法、および／またはそのようなリガンドと種との相互作用の親和性を決定する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、タンパク質へのリガンドの結合は、以下に限定するものではないが、ウエスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ，ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、等温滴定熱測定（ＩＴＣ）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの様々な技法を使用して検出および／または定量化することができる。
リガンドの免疫特異的結合および交差反応性を分析するために使用することのできるイムノアッセイとしては、ウエスタンブロット、ＲＩＡ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射定量アッセイ、および蛍光イムノアッセイなどの技法を使用する競合および非競合アッセイ系が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアッセイは、常法であり、当該技術分野で周知である。
「抗体」という用語は、抗原に特異的に結合し、認識する、免疫グロブリン遺伝子またはその機能的断片によってコードされるポリペプチドを指す。認識される免疫グロブリン遺伝子には、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が含まれる。軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれかとして分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、これらは、同様に、免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥをそれぞれ定義する。
「抗原」および「エピトープ」という用語は、分子（例えば、ポリペプチド）の部分を互換的に指し、これは、免疫系の成分、例えば、抗体、Ｔ細胞受容体、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上の受容体のような他の免疫受容体によって特異的に認識される。本明細書で使用される場合、「抗原」という用語は、抗原性エピトープおよびその抗原性断片を包含する。
例示的な免疫グロブリン（抗体）構造単位は、テトラマーを有することができる。各テトラマーは、２つの同一の対のポリペプチド鎖からなり、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１本の「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を有する。各鎖のＮ末端は、抗原認識に主に関与する約１００～１１０以上のアミノ酸の可変領域を規定している。「可変重鎖」、「ＶＨ」、または「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂを含む免疫グロブリン重鎖の可変領域を指し、一方、「可変軽鎖」、「ＶＬ」、または「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、またはＦａｂを含む免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
抗体機能性断片の例としては、完全抗体分子、Ｆｖなどの抗体断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＶＬ（軽鎖可変領域）、ＶＨ（重鎖可変領域）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２’、およびこれらの任意の組み合わせまたは標的抗原に結合することができる免疫グロブリンペプチドの任意の他の機能的部分（例えば、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ （Ｐａｕｌ ｅｄ．， ４ｔｈ ｅｄ．２００１）を参照）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者には理解されるように、様々な抗体断片は、様々な方法、例えば、ペプシンなどの酵素による無傷抗体の消化、またはデノボ合成によって得ることができる。抗体断片は、しばしば、化学的にまたは組換えＤＮＡ方法論を使用することによってデノボ合成される。したがって、本明細書で使用される場合、抗体という用語は、全抗体の修飾によって産生されるか、または組換えＤＮＡ方法論を使用してデノボ合成される（例えば、一本鎖Ｆｖ）か、またはファージディスプレイライブラリを使用して特定されるかのいずれかの抗体断片を含む（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２を参照されたい）。「抗体」という用語には、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含まれる。二価および二重特異性分子は、例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７、Ｐａｃｋ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ（１９９２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：１５７９、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３），ＰＮＡＳＵＳＡ ９０：６４４４、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６：７８１、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３０５５、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：４０２６、およびＭｃＣａｒｔｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：３０１に記載されている。
本明細書で使用される場合、「犠牲」、「自己犠牲」、「自己犠牲機序」、「犠牲部分」、「犠牲ドメイン」などの用語は、本明細書では、化学基が分子内反応を受けることによって、その化学基が化学転位を起こし、その転位した化学基が、結合していた化合物の残りの部分から放出されることができる能力を指す。「ｐＨ感受性」犠牲ドメインは、低めのｐＨ範囲内では犠牲反応を受け、その低めのｐＨ範囲（例えば、ｐＨ約１～５、ｐＨ約５～７、またはｐＨ約７～１０）外では、犠牲反応を実質的に受けない化学基を指す。実施形態では、低めのｐＨ範囲は、ｐＨ１～３、ｐＨ２～４、ｐＨ３～５、ｐＨ４～６、ｐＨ５～７、ｐＨ６～８、ｐＨ７～９、またはｐＨ８～１０である。実施形態では、ｐＨ感受性犠牲領域は、カチオン性アルファアミノエステル（オリゴ（α－アミノエステル））を含む。実施形態では、カチオン性アルファアミノエステルのカチオン性成分は、正に帯電した窒素原子（例えば、カチオン性アミン）である。実施形態では、カチオン性アルファアミノエステルのカチオン性成分は、グアニジニウム基ではない。実施形態では、カチオン性アルファアミノエステルのカチオン性成分は、ピペリジニウム基ではない。
「細胞透過性複合体」などの用語は、通常のおよび慣習的な意味において、細胞（真核細胞または原核細胞などの生体細胞）を透過できる化学複合体（例えば、本明細書に開示される複合体または組成物、およびその実施形態）を指す。実施形態では、細胞透過性複合体は、カチオン性両親媒性ポリマーにイオン結合した核酸を含む。実施形態では、核酸は、カチオン性両親媒性ポリマーの非存在下で細胞を実質的に透過することができない。したがって、実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、細胞への核酸の輸送を促進する。本明細書で使用される場合、「カチオン性電荷変動性放出性トランスポーター」、「ＣＡＲＴ」などの用語は、本明細書に開示される細胞透過性複合体を指す。ＣＡＲＴ化合物は、カチオン性両親媒性ポリマー成分内のｐＨ感受性犠牲ドメインの作用（細胞内ｐＨに応答して反応することによって、核酸を細胞内で放出する作用）を通じて、細胞内で核酸成分を放出できる。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、細胞内で速やかに分解する（例えば、ｐＨ７．４で６時間未満のＴ１／２）。少なくともいくつかの実施形態では、ポリプレックス、複合体、静電的複合体、ＣＡＲＴ／ｍＲＮＡ複合体、ＣＡＲＴ／オリゴヌクレオチド複合体、およびナノ粒子を互換的に使用して、細胞透過性複合体を指すことができる。
本明細書で使用される場合、「両親媒性ポリマー」という用語は、親水性部分と疎水性部分の両方を含有するポリマーを指す。実施形態では、親水性部分対疎水性部分は、１対１の質量比で存在する。実施形態では、親水性部分対疎水性部分は、１対２の質量比で存在する。実施形態では、親水性対疎水性部分は、１対５の質量比で存在する。実施形態では、親水性対疎水性部分は、２対１の質量比で存在する。実施形態では、親水性部分対疎水性部分は、５対１の質量比で存在する。両親媒性ポリマーは、ジブロックまたはトリブロックコポリマーであり得る。実施形態では、両親媒性ポリマーは、２つの親水性部分（例えば、ブロック）および１つの疎水性部分（例えば、ブロック）を含み得る。
多くの場合「脂質ブロック」と称される「親油性ポリマードメイン」などの用語は、親水性ではない（例えば、水のみに不溶性である）カチオン性両親媒性ポリマーの領域を指す。実施形態では、親油性ポリマードメインは、水への溶解度が低い。例えば、水への低い溶解度は、水に溶解する約０．０００５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬである親油性ポリマードメインの溶解度を指す。
「開始剤」という用語は、重合反応を開始することを目的とするカチオン性両親媒性ポリマーを合成する反応に関与する化合物を指す。したがって、開始剤は、通常、合成されたポリマーの末端に組み込まれる。例えば、１種類（式）のモノマーまたは２種以上のモノマー（例えば異なる２種類のモノマー）の複数の分子を開始剤と反応させて、カチオン性両親媒性ポリマーを提供することができる。開始剤は、得られるポリマーの少なくとも一端に存在することができ、ポリマー中に存在する繰り返し（または重合）単位を構成することはできない。
「疾患」または「状態」という用語は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、または方法で治療することができる対象の存在状態または健康状態を指す。疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌疾患、感染症、代謝性疾患、発達性疾患、心血管疾患、肝疾患、腸疾患、内分泌疾患、神経疾患またはその他の疾患であることができる。いくつかの例では、疾患は、癌（例えば、乳癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌（例えばメルケル細胞癌）、精巣癌、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、大腸癌、前立腺癌、膵癌、メラノーマ、神経芽腫）である。
「感染」または「感染症」という用語は、細菌、ウイルス、真菌または任意の他の病原性微生物剤などの生物によって引き起こされ得る疾患または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫、および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見出されるすべての種類の癌、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物、医薬組成物、または方法により治療され得る例示的な癌としては、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、乳管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、膠芽腫、卵巣癌、肺癌、扁平上皮細胞癌（例えば、頭部、頸部、または食道）、結腸直腸癌、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫が挙げられる。追加の例としては、甲状腺癌、内分泌系癌、脳癌、乳癌、頸部癌、結腸癌、頭頸部癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、または髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭様甲状腺癌、肝細胞癌、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、乳管癌、膵星細胞癌、肝星細胞癌、または前立腺癌が挙げられる。
本明細書で定義されているように、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、分子（例えば、ポリヌクレオチドまたはタンパク質）の活性および／または機能性に関しては、その阻害の非存在下におけるタンパク質の活性または機能と比べて、分子の活性または機能にマイナスの影響を及ぼす（例えば、分子の活性または機能を低下または低減する）ことを意味する。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質もしくはポリヌクレオチドの量を、減少させること、阻止すること、または活性化を遅延させること、または不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することを含む。同様に、「阻害剤」とは、例えば、標的生体分子（すなわち、核酸、ペプチド、炭水化物、脂質、または天然に見られる任意の他の分子）を、例えば、標的生体分子の活性を結合、部分的もしくは完全にブロック、減少、阻止、遅延、不活性化、脱感作、または下方調節することによって阻害する化合物である。疾患予防治療の文脈では、阻害剤は、疾患または疾患の症状の低減を指す。
「治療」、「治療すること」、および「治療する」とは、薬剤によって疾患、障害、または状態に作用して、その疾患、障害、もしくは状態、および／またはその症状の有害なもしくは任意の他の望ましくない作用を低減または改善することとして定義される。治療が必要な状態もしくは対象を「治療すること」、または「治療」とは、（１）症状の低減などの臨床結果を含む有益なもしくは所望の結果を得るためのステップを取ること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状の発症を抑止もしくは低減すること、（３）疾患を軽減すること、例えば、疾患もしくはその臨床症状を退縮させること、または（４）疾患を遅延させることを指す。例えば、有益または所望な臨床結果としては、癌細胞の低減および／または排除、ならびに癌細胞の転移の予防および／または低減が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患の文脈における「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患の症状をまだ経験していないかまたは示していない対象において、疾患の臨床症状を発生させないことを指す。いくつかの例では、そのような予防は、疾患の素因があるとみなすことができる対象に適用することができるが、他のいくつかの例では、対象は必ずしも疾患の素因があるとみなされない場合がある。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、当業者に既知の任意の様々な方法および送達システムを使用して、対象に組成物を物理的に導入することを指す。本明細書に記載の組成物の好ましい投与経路としては、例えば注射または注入による、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄または他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される場合、「非経口投与」という語句は、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、胸骨内注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本明細書に記載の組成物は、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または局所などの非経口経路を介して投与することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１つ以上の長期間にわたって実施することができる。
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」、および「転移性癌」という用語は、互換的に使用することができ、ある器官もしくは別の隣接しない器官または体の一部からの、増殖性疾患または障害、例えば、癌の広がりを指す。癌は、原発性腫瘍、例えば、原発性乳癌と称される発生源部位、例えば乳房で発生する。原発性腫瘍または発生部位における一部の癌細胞は、局所領域での周囲の正常組織を透過して浸潤する能力、ならびに／またはリンパ系もしくは血管系の壁を透過し、系を介して体の他の部位および組織へと循環する能力を獲得する。原発性腫瘍の癌細胞から形成された臨床的に検出可能な二次的な腫瘍は、転移性または二次性腫瘍と呼ばれる。癌細胞が転移した場合、転移性腫瘍およびその細胞は元の腫瘍のものと同様であると推定される。したがって、肺癌が乳房に転移する場合、乳房の部位の二次性腫瘍は、異常な肺細胞からなり、異常な乳房細胞からなるのではない。乳房の二次性腫瘍は、転移性肺癌と称される。したがって、転移性癌という語句は、対象が、原発性腫瘍を有するかまたは有していた、１つ以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。非転移性癌または転移性ではない癌を有する対象という語句は、対象が原発性腫瘍を有するが１つ以上の二次性腫瘍を有しない疾患を指す。例えば、転移性肺癌は、原発性肺腫瘍の病歴を有するかまたは病歴を有し、例えば乳房の第２の場所または複数の場所に１つ以上の二次性腫瘍を有する対象における疾患を指す。
「抗癌剤」は、癌の治療または予防において使用され得る抗癌活性を有する治療剤である。抗癌剤は、大分子または小分子であり得る。抗癌剤の例としては、抗体、小分子、および大分子またはそれらの組み合わせが挙げられる。抗癌活性の例としては、癌細胞数の低減、癌の大きさの縮小、癌細胞の死滅、転移の低減および／または阻害、ならびに癌細胞の成長および／または増殖の低減が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患に関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈において、「関連する」または「に関連する」という用語は、その疾患が（全体的にまたは部分的に）引き起こされるか、または疾患の症状が（全体的にまたは部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。この用語が、症状、例えば、疾患または状態に関連する症状の文脈において使用される場合、この用語は、症状が、その症状を示す対象において存在する疾患または状態を示し得ることを意味する。
「対象」、「個体」、「宿主」、または「それを必要とする対象」という用語は、疾患もしくは状態に罹患しているか、または将来疾患もしくは状態を有する可能性がある生物を指す。「患者」という用語は、すでに疾患または状態を有する生物、例えば、疾患もしくは状態と診断された、または疾患もしくは状態に関連する１つ以上の症状を有する患者を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
「ワクチン」という用語は、特定の疾患または病原体に対する能動的獲得免疫および／または治療効果（例えば治療）を提供することができる組成物を指す。ワクチンは典型的には、対象において、病原体または疾患、すなわち、標的病原体または標的疾患に対する免疫応答を誘導することができる１つ以上の薬剤を含有する。免疫原性剤は、体の免疫系を刺激して、標的病原体または標的疾患の存在の脅威または指標としてその薬剤を認識させることによって、その免疫系が、それ以降にその病原体に曝露されたときに、その病原体をいずれも、さらに容易に認識および破壊できるように、免疫記憶を誘導する。ワクチンは、予防的（例えば、あらゆる自然もしくは病原体による将来の感染の影響、または素因を有する対象において予想される癌の発症を予防もしくは改善する）または治療的（例えば、癌を有すると診断されている対象において癌を治療する）であり得る。ワクチンの投与は、予防接種と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、核酸、例えば、抗原性分子（例えばペプチド）をコードするｍＲＮＡを対象に提供することができる。対象において、ワクチン組成物を介して送達する核酸は、抗原分子に発現して、その対象に、その抗原分子に対する免疫を獲得させることができる。感染症に対するワクチン接種の文脈において、ワクチン組成物は、特定の病原体と関連する抗原分子、例えば、病原体（例えば、病原性細菌または病原性ウイルス）で発現することが知られている１つ以上のペプチドをコードするｍＲＮＡを提供することができる。癌ワクチンの文脈において、ワクチン組成物は、癌と関連する特定のペプチド、例えば、実質的に癌細胞においてのみ発現するか、または正常細胞よりも、癌細胞で高度に発現するペプチドをコードするｍＲＮＡを提供することができる。対象は、癌ワクチン組成物によるワクチン接種後、癌と関連するペプチドに対する免疫を有するとともに、癌細胞を特異的に死滅させることができる。
本明細書で使用される「免疫応答」という用語には、「獲得免疫応答」としても既知である「適応免疫応答」が含まれるが、これに限定されず、この適応免疫は、その免疫応答が標的とする特定の病原体または特定の種類の細胞に対する初期応答後に免疫記憶を惹起し、それ以降、標的に遭遇すると、その標的に対して増強された応答を引き起こす。免疫記憶の誘導によって、ワクチン接種の土台を提供することができる。
「免疫原性」または「抗原性」という用語は、免疫応答性のある対象に投与された場合、免疫応答、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答、Ｂ細胞応答（例えば、エピトープと特異的に結合する抗体の産生）、ＮＫ細胞応答、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する化合物または組成物を指す。したがって、免疫原性組成物または抗原組成物は、免疫応答性のある対象において、免疫応答を惹起できる組成物である。例えば、免疫原性組成物または抗原組成物は、免疫応答の標的となる病原体または特異的種類の細胞と関連する１つ以上の免疫原性エピトープを含むことができる。加えて、免疫原性組成物は、抗原ポリペプチドの免疫原性エピトープを１つ以上コードする単離核酸コンストラクト（ＤＮＡまたはＲＮＡ）であって、そのエピトープを発現させるために使用することができる（したがって、このポリペプチドまたは標的の病原体または細胞種に関連する関連ポリペプチドに対する免疫応答を惹起するために使用することができる）単離核酸コンストラクトを含むことができる。
本発明に提供される方法に従って、対象に、本明細書で互換的に使用される１つ以上の薬剤、組成物または複合体（例えば、細胞透過性複合体またはワクチン組成物）の有効量を投与することができる。「有効量」および「有効投与量」という用語は、互換的に使用される。「有効量」という用語は、所望の効果（例えば、細胞への核酸のトランスフェクション、およびトランスフェクトされた核酸の意図される結果を呈する）を生み出すために必要な任意の量として定義される。薬剤を投与するための有効な量およびスケジュールは、当業者によって実験的に決定することができる。投与の投与量範囲は、例えば、核酸のトランスフェクション、遺伝子発現の調節、遺伝子編集、幹細胞の誘導、免疫応答の誘導など、所望の効果を生み出すのに十分な大きさの範囲である。投与量は、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などの実質的な有害な副作用を引き起こすほど多くてはならない。一般に、投与量は、年齢、状態、性別、疾患の種類、疾患もしくは障害の程度、投与経路、または他の薬物がレジメンに含まれるかどうかによって変化する可能性があり、当業者によって決定することができる。いずれかの禁忌が発生した場合は、個々の医師が投与量を調整できる。投与量は変動する可能性があり、１日または数日間、毎日１回以上の投与で投与することができる。指針は、所定のクラスの医薬品の適切な投与量に関する文献で見ることができる。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増加または減少を示し得る。有効性は、「倍」の増加または減少としても表され得る。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上効果的であり得る。正確な用量および配合は、治療目的に左右されることがあり、当業者は、既知の技法を使用して、正確な用量および配合を確定することができる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄｉｔｏｒ（２００３）およびＰｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９））を参照されたい）。
癌治療に関する「死滅させる」という用語は、癌細胞または癌細胞集団の少なくとも一部を死に至らしめることになる任意のタイプの操作を含むことを対象とする。
細胞透過性複合体
その実施形態を含む本明細書に提供される細胞透過性複合体は、（例えば、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および（ＸＶ）を有する）カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む。カチオン性両親媒性ポリマー（またはその複数）は、それらが結合している核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）を、インビトロおよびインビボで様々な細胞に送達することができる。カチオン性両親媒性ポリマーの化学組成に応じて、核酸が送達される細胞、組織、または器官は異なり得る。例えば、実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、核酸を肺に送達する。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、核酸を全身的に送達する。さらに他の実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、核酸を網状赤血球に送達する。さらに他の実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、核酸を造血幹細胞（ＨＰＣ）に送達する。その実施形態を含む本明細書に提供される細胞透過性複合体は、複数（２つ以上、例えば、２つ）のカチオン性両親媒性ポリマータイプ（例えば、第１のカチオン性両親媒性ポリマーと第２の両親媒性ポリマーの混合物）をさらに含み得、カチオン性両親媒性ポリマータイプの各々は、化学的に異なる。
一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＩ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＩＩ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＶ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＶ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む複合体が提供される。
一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＩ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＩＩ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＩＶ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体が提供される。一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような式（ＸＶ）のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体が提供される。
第１の態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体（例えば、式（ＸＩＩ）、（ΧＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および（ＸＶ）を有する）が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインを含む（例えば、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、および（ＸＸＩ）を有する）。実施形態では、１つ以上の対イオン（例えば、アニオン）もまた、カチオン性両親媒性ポリマーの正電荷に対する対電荷として存在し得る。実施形態では、核酸は、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合している。実施形態では、核酸は、カチオン性両親媒性ポリマーにイオン結合している。実施形態では、細胞透過性複合体は、複数の任意に異なる核酸（例えば、１～１０個の追加の核酸、１～５個の追加の核酸、１～５個の追加の核酸、２個の追加の核酸、または１個の追加の核酸）を含む。実施形態では、核酸は、ＤＮＡである。実施形態では、核酸は、ＲＮＡである。実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡである。
実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、カチオン性両親媒性ポリマー分子中のカチオンの数と、核酸分子上のアニオンとの数の比率は、約１：１、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１０２：１、約１０３：１、約１０４：１、約１０５：１、約１０６：１、約１０７：１、約１０８：１、約１０９：１、約１０１０：１もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。他の実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、核酸分子上のアニオンの数と、カチオン性両親媒性ポリマー分子上のカチオンの数との比率は、約１：１、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１０：１、約１０２：１、約１０３：１、約１０４：１、約１０５：１、約１０６：１、約１０７：１、約１０８：１、約１０９：１、約１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、この比率は、両親媒性ポリマー分子上のおよそ１０個のカチオン電荷対、核酸上の１個の負電荷である。他の実施形態は、両親媒性ポリマー分子の５個のカチオン電荷から核酸の１個の負電荷、または両親媒性ポリマー分子の２０個のカチオン電荷から核酸の１個の負電荷を有することができる。
実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、カチオン性両親媒性ポリマー分子中のカチオンの数と、核酸分子上のアニオンの数との比率は、１：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１０２：１、１０３：１、１０４：１、１０５：１、１０６：１、１０７：１、１０８：１、１０９：１、１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。他の実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、核酸分子上のアニオンの数と、カチオン性両親媒性ポリマー分子上のカチオンの数との比率は、１：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１０：１、１０２：１、１０３：１、１０４：１、１０５：１、１０６：１、１０７：１、１０８：１、１０９：１、１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。いくつかの好ましい実施形態では、この比率は、両親媒性ポリマー分子上のおよそ１０個のカチオン電荷対、核酸上の１個の負電荷である。他の実施形態は、両親媒性ポリマー分子の５個のカチオン電荷から核酸の１個の負電荷、または両親媒性ポリマー分子の２０個のカチオン電荷から核酸の１個の負電荷を有することができる。
実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、核酸分子の数と、カチオン性両親媒性ポリマー分子の数との比率は、約１：１、約１０：１、約１０２：１、約１０３：１、約１０４：１、約１０５：１、約１０６：１、約１０７：１、約１０８：１、約１０９：１、約１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。他の実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、カチオン性両親媒性ポリマー分子の数と、核酸分子の数との比率は、約１：１、約１０：１、約１０２：１、約１０３：１、約１０４：１、約１０５：１、約１０６：１、約１０７：１、約１０８：１、約１０９：１、約１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。
実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、核酸分子の数と、カチオン性両親媒性ポリマー分子の数との比率は、１：１、１０：１、１０２：１、１０３：１、１０４：１、１０５：１、１０６：１、１０７：１、１０８：１、１０９：１、１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。他の実施形態では、細胞透過性複合体中に存在する、カチオン性両親媒性ポリマー分子の数と、核酸分子の数との比率は、１：１、１０：１、１０２：１、１０３：１、１０４：１、１０５：１、１０６：１、１０７：１、１０８：１、１０９：１、１０１０：１、もしくはこれよりも大きい比率、または前述の値の間の任意の範囲であり得る。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、カチオン性電荷変動性放出性トランスポーター（ＣＡＲＴ）であり得る。実施形態では、ＣＡＲＴは、カチオン性から中性へ、またはカチオン性からアニオン性への電荷のｐＨ感受性変化を受ける一連のカチオン性配列を含有するオリゴマー鎖を含み得る。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、（例えば、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、および（ＸＸＩ）の）ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメイン（例えば、ＬＰ１、ＬＰ２、ＬＰ３）を有する。実施形態では、親油性ポリマードメインは、細胞透過、細胞送達、および／または細胞膜を通過する輸送を促進し得る。実施形態では、親油性ポリマードメインは、水に実質的に不溶性であり得る（例えば、約０．０００５ｍｇ／ｍＬ未満～約１０ｍｇ／ｍＬの水に溶解する）。実施形態では、親油性ポリマードメインは、カチオン性両親媒性ポリマーのナノ粒子への凝集を促進し得る。実施形態では、そのようなナノ粒子は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍの平均最長寸法を有し得る。実施形態では、親油性ポリマードメインは、エンドソーム内への侵入および犠牲に続く、カチオン性両親媒性ポリマーの残骸のエンドソーム融合を促進し得る。実施形態では、本開示の細胞透過性複合体は、核酸カーゴを分解から保護する。「核酸カーゴ」などの用語は、通常のおよび慣習的な意味において、本明細書に開示される細胞透過性複合体およびその実施形態による細胞への輸送が所望される種を指す。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000012
 式中、環Ａが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ＣＡＲＴが、式：－Ｌ１－［（ＬＰ１）ｚ１－（ＬＰ２）ｚ３－（ＩＭ）ｚ２］ｚ４－Ｌ２－Ｒ２Ａを有し、
式中、Ｒ２Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、
－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－Ｏ ＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－
Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、ＬＰ１またはＬＰ２のうちの少なくとも一方が、親油性ポリマードメインであり、ＩＭが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000013
 ｚ５が、１～１０の整数であり、ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、ｚ４が、１～１００の整数であり、ｚ２が、２～１００の整数である。
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。Ｒ１３は、
水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ｎ１は、０～５０の整数である。ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルまたはナフタレニルである。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000014
 を有し、式中、ＩＭは、以下の式：
Figure 2022523324000015
 を有し、式中、置換基および変数は、本明細書に記載されるように定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000016
 を有し、式中、ＩＭは、以下の式：
Figure 2022523324000017
 を有し、式中、置換基および変数は、本明細書に記載されるように定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000018
 を有し、式中、ＣＡＲＴ１、ＣＡＲＴ２、およびＣＡＲＴ３は、独立して、本明細書に定義されるようなＣＡＲＴである。
実施形態では、ｚ５は、１～３の整数である。実施形態では、ｚ５は、１または３である。実施形態では、ｚ５は、１である。実施形態では、ｚ５は、３である。実施形態では、Ｒ２Ａは、水素である。実施形態では、Ｌ２は、結合である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000019
 を有し、式中、環Ａが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ＣＡＲＴが、式：－Ｌ１－［（ＬＰ１）ｚ１－（ＩＭ）ｚ２－（ＬＰ２）Ｚ３］ｚ４－Ｌ２－Ｒ２Ａを有し、式中、Ｒ２Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－
Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、結合または親油性ポリマードメインであり、ＬＰ１またはＬＰ２のうちの少なくとも一方が、親油性ポリマードメインであり、ＩＭが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000020
 ｚ５が、１～１０の整数であり、ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、ｚ４が、１～１００の整数であり、ｚ２が、２～１００の整数である。
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり得る。Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ１は、０～５０の整数である。ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルまたはナフタレニルである。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000021
 式中、ＩＭは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000022
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000023
 式中、ＩＭは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000024
 実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000025
 を有し、式中、ＣＡＲＴ１、ＣＡＲＴ２、およびＣＡＲＴ３は、独立して、本明細書に定義されるようなＣＡＲＴである。
実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。いくつかの他の実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルである。さらにいくつかの他の実施形態では、環Ａは、置換または非置換アリールである。さらにいくつかの他の実施形態では、環Ａは、置換または非置換フェニルまたはナフタレニルである。
実施形態では、環Ａは、非置換アリール（すなわち、ＣＡＲＴ部分以外は非置換である）である。実施形態では、環Ａは、非置換フェニル（すなわち、ＣＡＲＴ部分以外は非置換である）である。実施形態では、環Ａは、非置換フェニルまたはナフタレニル（すなわち、ＣＡＲＴ部分以外は非置換である）である。実施形態では、環Ａは、置換アリール（すなわち、ＣＡＲＴ部分に加えて、置換されている）である。実施形態では、環Ａは、置換フェニル（すなわち、ＣＡＲＴ部分に加えて、置換されている）である。実施形態では、環Ａは、置換フェニルまたはナフタレニル（すなわち、ＣＡＲＴ部分に加えて、置換されている）である。
実施形態では、細胞透過性複合体は、検出可能な薬剤（例えば、フルオロフォア）を有する。
実施形態では、Ｒ１Ａは、メトキシリンカーで置換されたアリールである。実施形態では、Ｒ１Ａは、リンカー（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－）で置換されたアリールである。Ｒ１Ａがメトキシリンカーで置換されたアリールである非限定的な例は、以下の式：
Figure 2022523324000026
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、およびｚ５が、本明細書のとおり定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式（ＩＸ）：
Figure 2022523324000027
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、およびz５が、本明細書のとおり定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式（Ｘ）：
Figure 2022523324000028
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、およびz５が、本明細書のとおり定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式（ＸＩ）を有し、
Figure 2022523324000029
 式中、ＣＡＲＴ１、ＣＡＲＴ２、およびＣＡＲＴ３が、独立して、式（ＶＩＩＩ）（例えば、－Ｌ１－［（ＬＰ１）ｚ１－（ＩＭ）ｚ２－（ＬＰ２）ｚ３］ｚ４－Ｌ２－Ｒ２Ａ）に定義されるようなＣＡＲＴ部分である。実施形態では、各ＣＡＲＴ部分は、任意に異なる。
実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000030
式（ＸＩＩ）および（ΧＩＩＩ）では、Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
ＬＰ１およびＬＰ２は、独立して、親油性ポリマードメインである。
Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。
Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。
Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
ｎ１は、０～５０の整数である。
ｚ１およびｚ３は、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。
ｚ４は、１～１００の整数である。
ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000031
式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）では、Ｒ１Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ２Ａは、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
ＬＰ１およびＬＰ２は、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。
Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
Ｒ４０およびＲ４１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。
Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
ｎ１は、０～５０の整数である。
ｚ１およびｚ３は、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。ｚ４は、１～１００の整数である。ｚ２は、２～１００の整数である。ｚ５は、１～１０の整数である。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000032
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数である。
一態様では、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000033
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、ｚ２が、２～１００の整数であり、ｚ４が、１～１００の整数であり、ｚ５が、１～１０の整数である。
実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ２である。
実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ７アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ７アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ５アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ３アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである。
実施形態では、Ｌ４は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレン（例えば、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４、またはＣ２）である。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレン（例えば、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ４、またはＣ２）である。実施形態では、Ｌ４は、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである。
実施形態では、置換Ｌ４（例えば、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｌ４が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｌ４は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｌ４は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｌ４は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ４０は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４０は、独立して、水素、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。
実施形態では、置換Ｒ４０（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ４０が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４０は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４０は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４０は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ４１は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４１は、独立して、水素、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。
実施形態では、置換Ｒ４１（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ４１が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４１は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４１は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４１は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４２は、独立して、水素、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基のうちの少なくとも１つで置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。
実施形態では、置換Ｒ４２（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、および／または置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換Ｒ４２が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４２は、置換されている場合、少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４２は、置換されている場合、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４２は、置換されている場合、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素または置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素または－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２のうちの少なくとも２つは、水素であり、１つは、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１Ａは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換へテロシクロアルキル（例えば、２～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ１Ａは、非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換アリールである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換フェニルである。さらにいくつかの他の実施形態では、Ｒ１Ａは、置換または非置換アリールである。さらにいくつかの他の実施形態では、Ｒ１Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはナフタレニルである。
実施形態では、Ｒ２Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２Ａは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２Ａは、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ２Ａは、非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
実施形態では、Ｒ３Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ３Ａは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５～６員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換アリールである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換フェニルである。さらにいくつかの他の実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換アリールである。さらにいくつかの他の実施形態では、Ｒ３Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはナフタレニルである。
実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５～Ｃ６シクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換へテロシクロアルキル（例えば、３～８員へテロシクロアルキル、３～６員へテロシクロアルキル、または５～６員へテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。実施形態では、Ｒ３Ａは、非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）である。
その実施形態を含む本明細書に提供されるような式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶでは、Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり得る。実施形態では、Ｌ１は、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ１は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または置換もしくは非置換２～３員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ１は、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリーレン（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニレン）、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ１は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリーレン、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、または非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ１は、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン）である。実施形態では、Ｌ１は、結合である。
実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－である。
実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－、
Figure 2022523324000034
 である。実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022523324000035
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022523324000036
 である。実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022523324000037
 である。
その実施形態を含む本明細書に提供されるような式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶでは、Ｌ２は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり得る。実施形態では、Ｌ２は、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または置換もしくは非置換２～３員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ２は、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリーレン（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニレン）、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ２は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリーレン、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ２は、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、または非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ２は、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン）である。実施形態では、Ｌ２は、結合である。
その実施形態を含む本明細書に提供されるような式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶでは、Ｌ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり得る。実施形態では、Ｌ４は、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン、または置換もしくは非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ３アルキレン、または置換もしくは非置換２～３員ヘテロアルキレンである。
本明細書に提供されるＬ４は、脂肪族リンカー、ペプチドリンカー、またはペグ化リンカーであり得る。実施形態では、Ｌ４は、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリーレン（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニレン）、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ４は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリーレン、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、または非置換ヘテロアリーレンである。実施形態では、Ｌ４は、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン）である。実施形態では、Ｌ４は、結合である。
その実施形態を含む本明細書に提供されるような式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶでは、ｚ２は、２～９０（例えば、５～９０、１０～９０、または２０～９０）、２～８０（例えば、５～８０、１０～８０、または２０～８０）、２～７０（例えば、５～７０、１０～７０、または２０～７０）、２～５０（例えば、５～５０、１０～５０、または２０～５０）、または２～２５の整数であり得る。実施形態では、ｚ１およびｚ３は、独立して、０～９０（例えば、５～９０、１０～９０、または２０～９０）、０～８０（例えば、５～８０、１０～８０、または２０～８０）、０～７０（例えば、５～７０、１０～７０、または２０～７０）、０～５０（例えば、５～５０、１０～５０、または２０～５０）、または２～２５の整数である。実施形態では、ｚ１およびｚ３は、独立して、２～９０（例えば、５～９０、１０～９０、または２０～９０）、２～８０（例えば、５～８０、１０～８０、または２０～８０）、２～７０（例えば、５～７０、１０～７０、または２０～７０）、２～５０（例えば、５～５０、１０～５０、または２０～５０）、または２～２５の整数である。実施形態では、ｚ４は、独立して、１～９０（例えば、５～９０、１０～９０、または２０～９０）、１～８０（例えば、５～８０、１０～８０、または２０～８０）、１～７０（例えば、５～７０、１０～７０、または２０～７０）、１～５０（例えば、５～５０、１０～５０、または２０～５０）、または２～２５の整数である。実施形態では、ｚ４は、独立して、２～９０（例えば、５～９０、１０～９０、または２０～９０）、２～８０（例えば、５～８０、１０～８０、または２０～８０）、２～７０（例えば、５～７０、１０～７０、または２０～７０）、２～５０（例えば、５～５０、１０～５０、または２０～５０）、または２～２５の整数である。
細胞透過性複合体の実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、第１の求核性部分（例えば、Ｚ）および第１の求電子性部分を含み、第１の求核性部分は、ｐＨ範囲内の第１の求電子性部分と反応性であり、そのｐＨ範囲（例えば、ｐＨ約１～５、ｐＨ約５～７またはｐＨ約７～１０）外の求電子性部分とは実質的に反応性ではない。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ１～３、ｐＨ２～４、ｐＨ３～５、ｐＨ４～６、ｐＨ５～７、ｐＨ６～８、ｐＨ７～９、またはｐＨ８～１０である。求核性部分は、化学におけるその明白な通常の意味に従って使用され、電子を与えることができる部分（例えば、官能基）を指す。
実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ１～３である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ２～４である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ３～５である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ４～６である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ５～７である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ６～８である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ７～９である。実施形態では、第１の求核性部分が第１の求電子性部分と最も反応性であるｐＨ範囲は、ｐＨ８～１０である。実施形態では、ｐＨは、１である。実施形態では、ｐＨは、２である。実施形態では、ｐＨは、３である。実施形態では、ｐＨは、４である。実施形態では、ｐＨは、５である。実施形態では、ｐＨは、６である。実施形態では、ｐＨは、７である。実施形態では、ｐＨは、８である。実施形態では、ｐＨは、９である。実施形態では、ｐＨは、１０である。実施形態では、ｐＨは、約１である。実施形態では、ｐＨは、約２である。実施形態では、ｐＨは、約３である。実施形態では、ｐＨは、約４である。実施形態では、ｐＨは、約５である。実施形態では、ｐＨは、約６である。実施形態では、ｐＨは、約７である。実施形態では、ｐＨは、約８である。実施形態では、ｐＨは、約９である。実施形態では、ｐＨは、約１０である。
実施形態では、第１の求核性部分は、低ｐＨ（例えば、ｐＨ約１～約５）で実質的にプロトン化される。実施形態では、第１の求核性部分は、ｐＨ５～７の範囲で実質的にプロトン化される。実施形態では、第１の求核性部分は、カチオン性である。実施形態では、第１の求核性部分は、カチオン性窒素（例えば、カチオン性アミン）を含む。
実施形態では、第１の求核性部分は、ｐＨ不安定性の保護基に結合することができる。「ｐＨ不安定性の保護基」などの用語は、通常のおよび慣習的な意味において、その基に結合している別の官能基を保護できる化学部分を指し、その保護基は、特定のｐＨ条件（例えば、ｐＨを低下させる条件）下で切断され得るか、あるいは保護基として不活性化され得る。一実施形態では、ｐＨ不安定性の保護基は、－ＣＯ２－ｔ－Ｂｕであり、酸性条件（例えば、ｐＨ７未満）下で除去される基である。追加の求核剤保護基としては、光、熱、求核剤、および塩基によって切断される保護基も挙げることができる。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000038
 式中、
ｚ２が、２以上の整数であり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
Ｚが、求核性部分であり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000039
 式中、
ｚ２が、２以上の整数であり、
Ｚが、求核性部分であり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１．１、Ｒ１．２、Ｒ２．１、Ｒ２．２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式の構造を有する。
Figure 2022523324000040
 式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１は、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ５）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－である。Ｘ２は、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、Ｒ１３は、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、
－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ１は、０～５０の整数であり、ｚ２は、２～１００の整数であり、ｚ５は、１～１０の整数である。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩＩ）では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり得る。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、水素である。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式：
Figure 2022523324000041
 を有し、式中、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｚ２は、１～５０の整数である。
実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１．１、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、独立して、水素である。
その実施形態を含む本明細書に提供される式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（ＸＩＸ）では、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）であり得る。実施形態では、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３は、水素である。
その実施形態を含む本明細書に提供される式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、および（ＸＩＸ）では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）であり得る。実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態ではＲ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素である。
実施形態では、Ｚは、求核性部分である。実施形態では、Ｚは、－Ｓ－、－ＯＲ１３－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、Ｒ１３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｚは、－Ｓ－である。実施形態では、Ｚは、－Ｓ＋Ｒ１３－である。実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１３－である。実施形態では、Ｚは、－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－である。実施形態では、Ｚは、－Ｓ＋Ｈ－である。実施形態では、Ｚは、－ＮＨ－である。実施形態では、Ｚは、－Ｎ＋Ｈ２－である。実施形態では、Ｚは、－ＯＨ－である。実施形態では、Ｚは、－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、Ｒ１３は、水素である。
実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ１３は、水素である。実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ３ ＋である。実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＨ２である。
実施形態では、Ｒ１３Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ１３Ａは、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３Ａは、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１Ａ３は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ１３Ａは、水素である。実施形態では、Ｒ１３Ａは、－ＮＨ３ ＋である。実施形態では、Ｒ１３Ａは、－ＮＨ２である。
実施形態では、Ｚは、
Figure 2022523324000042
 であり、Ｘ３は、－Ｃ（Ｒ１５）－または－Ｎ－であり、Ｘ４は、結合、
－Ｃ（Ｏ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）２－、－Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１７）２－、－Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）－、または－Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）－Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）－であり、Ｘ５は、求核性部分であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｘ３は、－ＣＨである。
実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｘ５は、－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）であり、Ｒ１３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式（ＸＸ）：
Figure 2022523324000043
 を有し、式中、ｚ２は、本明細書に定義されるとおりである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式（ＸＸｂ）：
Figure 2022523324000044
 を有し、式中、ｚ２は、本明細書に定義されるとおりである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式（ＸＸＩ）：
Figure 2022523324000045
 （ＸＸＩ）を有し、式中、ｚ２およびＲ１３Ａは、本明細書に定義されるとおりである。
実施形態では、ｐＨ感受性犠牲ドメインは、以下の式（ＸＸＩａ）：
Figure 2022523324000046
 を有し、式中、ｚ２およびＲ１３Ａは、本明細書に定義されるとおりである。
実施形態では、親油性ポリマードメイン（ＬＰ１またはＬＰ２）は、以下の式：
Figure 2022523324000047
 を有し、式中、ｎ２は、１～１００の整数であり、Ｒ２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２０は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２０は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１１アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１２アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１１アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ１０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ９アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換Ｃ２アルケニルである。
実施形態では、Ｒ２０は、ステアリル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０は、オレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０は、リノレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０は、ドデシル部分（例えば、非置換Ｃ１２アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０は、ノネニル部分（例えば、非置換Ｃ９アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０は、
Figure 2022523324000048
 である。
実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
実施形態では、ｎ１は、２である。
実施形態では、Ｘ２は、－Ｏ－である。
実施形態では、ｚ１またはｚ３は、独立して、１０～４０の整数である。
実施形態では、ｚ２は、独立して、３～２０の整数である。
実施形態では、ＬＰ１は、以下の式を有し、
Figure 2022523324000049
式中、ｎ２１が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、ｎ２１は、１０～４０である。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２０１は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２０１は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０１は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１１アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１２アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１１アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ９アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０１は、非置換Ｃ２アルケニルである。
実施形態では、Ｒ２０１は、ステアリル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０１は、オレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０１は、リノレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０１は、ドデシル部分（例えば、非置換Ｃ１２アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０１は、ノネニル部分（例えば、非置換Ｃ９アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０１は、
Figure 2022523324000050
 である。
実施形態では、ｎ２１は、５であり、Ｒ２０１は、非置換Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、非置換Ｃ１８アルケニルは、オレイルである。
実施形態では、ＬＰ２は、以下の式：
Figure 2022523324000051
 を有する。ｎ２２は、１～１００の整数である。Ｒ２０２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２０２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２０２は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０２は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１１アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１２アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１１アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ２アルケニルである。
実施形態では、Ｒ２０２は、ステアリル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０２は、オレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０２は、リノレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０２は、ドデシル部分（例えば、非置換Ｃ１２アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０２は、ノネニル部分（例えば、非置換Ｃ９アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０２は、
Figure 2022523324000052
 である。
実施形態では、ｎ２２は、１０～３５である。実施形態では、Ｒ２０２は、非置換Ｃ１２アルケニルである。
実施形態では、ｎ２２は、５であり、Ｒ２０２は、非置換Ｃ９アルケニルである。実施形態では、非置換Ｃ９アルケニルは、ノネニルである。
実施形態では、親油性ポリマードメインは、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2022523324000053
 の化合物であり、式中、Ｘ６が、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ２Ｃ－、または
－ＮＨＣＯであり得、式中、Ｒ２０が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２１が、水素、置換もしくは非置換アルキルであり、ｎが、１～１００の整数である。実施形態では、Ｒ２０は、オリゴグリコール部分である。
実施形態では、Ｒ２０は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２０は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｒ２１は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２１は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２１は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２１は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、親油性ポリマーは、以下の構造：
Figure 2022523324000054
 を有し、式中、Ｘ７が、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＯ２－、－ＣＯＮＨ－、－Ｏ２Ｃ－、または－ＮＨＣＯ－であり、Ｒ２２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ２３が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２２は、オリゴグリコール部分である。
実施形態では、Ｒ２２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２２は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２２は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２２は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、親油性ポリマードメイン（例えば、ＬＰ１、ＬＰ２）は、以下の式：
Figure 2022523324000055
 を有し、式中、Ｒ１００が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ１００は、２以上の整数であり、本明細書に定義されるとおりである。
実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素である。
実施形態では、親油性ポリマードメインは、以下の式（Ｉｃ）：
Figure 2022523324000056
 を有し、式中、Ｒ２００は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｎ２００は、２以上の整数である。実施形態では、Ｒ２００は、オリゴグリコール部分である。実施形態では、Ｒ２００は、アミン末端オリゴグリコール部分である。「オリゴグリコール部分」という用語は、
Figure 2022523324000057
 を指し、「アミン末端オリゴグリコール部分」は、
Figure 2022523324000058
 を指し、ｎ２００は、２以上の整数である。
実施形態では、Ｒ２００は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２００は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２００は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２００は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。実施形態では、Ｒ２００は、水素である。
実施形態では、親油性ポリマードメインは、以下の式：
Figure 2022523324000059
 を有し、式中、Ｒが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３００およびＲ３０１が、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、ｎ３００が、本明細書に定義されるとおりである。実施形態では、Ｒ３０２は、オリゴグリコール部分である。実施形態では、Ｒは、アミン末端オリゴグリコール部分である。実施形態では、Ｒ３００、Ｒ３０１、およびＲ３０２は、水素である。
実施形態では、Ｒ３００、Ｒ３０１、およびＲ３０２は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ３００、Ｒ３０１、およびＲ３０２は、独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３００、Ｒ３０１、およびＲ３０２は、独立して、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３００、Ｒ３０１、およびＲ３０２は、独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、親油性ポリマードメインは、以下の式を有し、式中、Ｒは、ステアリル、オレイル、リノレイル、ドデシル、ノネイル、およびコレステロールとして、その中に定義される。
Figure 2022523324000060
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000061
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が、本明細書のとおり定義される。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000062
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が、本明細書のとおり定義される。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000063
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が、本明細書のとおり定義される。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000064
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２Ａ、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が、本明細書のとおり定義される。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式：
Figure 2022523324000065
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、本明細書のとおり定義される。実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、
以下の式：
Figure 2022523324000066
 を有し、式中、ＬＰ１、ＬＰ２、ＩＭ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ２Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、本明細書のとおり定義される。
実施形態では、ｚ１、ｚ３、およびｚ４は、独立して、２～１００、２～９０、２～８０、２～７０、２～６０、２～５０、２～４０、２～３０、２～２、または２～１０の範囲の整数であり得、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。実施形態では、ｚ１、ｚ３、およびｚ４は、独立して、２～１００または２～５０の範囲の整数であり得、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方は、０ではない。
実施形態では、ｚ１は、０である。実施形態では、ｚ１は、１である。実施形態では、ｚ１は、２である。実施形態では、ｚ１は、３である。実施形態では、ｚ１は、４である。実施形態では、ｚ１は、５である。実施形態では、ｚ１は、６である。実施形態では、ｚ１は、７である。実施形態では、ｚ１は、８である。実施形態では、ｚ１は、９である。実施形態では、ｚ１は、１０である。実施形態では、ｚ１は、１１である。実施形態では、ｚ１は、１２である。実施形態では、ｚ１は、１３である。実施形態では、ｚ１は、１４である。実施形態では、ｚ１は、１５である。実施形態では、ｚ１は、１６である。実施形態では、ｚ１は、１７である。実施形態では、ｚ１は、１８である。実施形態では、ｚ１は、１９である。実施形態では、ｚ１は、２０である。実施形態では、ｚ１は、２１である。実施形態では、ｚ１は、２２である。実施形態では、ｚ１は、２３である。実施形態では、ｚ１は、２４である。実施形態では、ｚ１は、２５である。実施形態では、ｚ１は、２６である。実施形態では、ｚ１は、２７である。実施形態では、ｚ１は、２８である。実施形態では、ｚ１は、２９である。実施形態では、ｚ１は、３０である。実施形態では、ｚ１は、３１である。実施形態では、ｚ１は、３２である。実施形態では、ｚ１は、３３である。実施形態では、ｚ１は、３４である。実施形態では、ｚ１は、３５である。実施形態では、ｚ１は、３６である。実施形態では、ｚ１は、３７である。実施形態では、ｚ１は、３８である。実施形態では、ｚ１は、３９である。実施形態では、ｚ１は、４０である。実施形態では、ｚ１は、４１である。実施形態では、ｚ１は、４２である。実施形態では、ｚ１は、４３である。実施形態では、ｚ１は、４４である。実施形態では、ｚ１は、４５である。実施形態では、ｚ１は、４６である。実施形態では、ｚ１は、４７である。実施形態では、ｚ１は、４８である。実施形態では、ｚ１は、４９である。実施形態では、ｚ１は、５０である。実施形態では、ｚ１は、５１である。実施形態では、ｚ１は、５２である。実施形態では、ｚ１は、５３である。実施形態では、ｚ１は、５４である。実施形態では、ｚ１は、５５である。実施形態では、ｚ１は、５６である。実施形態では、ｚ１は、５７である。実施形態では、ｚ１は、５８である。実施形態では、ｚ１は、５９である。実施形態では、ｚ１は、６０である。実施形態では、ｚ１は、６１である。実施形態では、ｚ１は、６２である。実施形態では、ｚ１は、６３である。実施形態では、ｚ１は、６４である。実施形態では、ｚ１は、６５である。実施形態では、ｚ１は、６６である。実施形態では、ｚ１は、６７である。実施形態では、ｚ１は、６８である。実施形態では、ｚ１は、６９である。実施形態では、ｚ１は、７０である。実施形態では、ｚ１は、７１である。実施形態では、ｚ１は、７２である。実施形態では、ｚ１は、７３である。実施形態では、ｚ１は、７４である。実施形態では、ｚ１は、７５である。実施形態では、ｚ１は、７６である。実施形態では、ｚ１は、７７である。実施形態では、ｚ１は、７８である。実施形態では、ｚ１は、７９である。実施形態では、ｚ１は、８０である。実施形態では、ｚ１は、８１である。実施形態では、ｚ１は、８２である。実施形態では、ｚ１は、８３である。実施形態では、ｚ１は、８４である。実施形態では、ｚ１は、８５である。実施形態では、ｚ１は、８６である。実施形態では、ｚ１は、８７である。実施形態では、ｚ１は、８８である。実施形態では、ｚ１は、８９である。実施形態では、ｚ１は、９０である。実施形態では、ｚ１は、９１である。実施形態では、ｚ１は、９２である。実施形態では、ｚ１は、９３である。実施形態では、ｚ１は、９４である。実施形態では、ｚ１は、９５である。実施形態では、ｚ１は、９６である。実施形態では、ｚ１は、９７である。実施形態では、ｚ１は、９８である。実施形態では、ｚ１は、９９である。実施形態では、ｚ１は、１００である。
実施形態では、ｚ３は、０である。実施形態では、ｚ３は、１である。実施形態では、ｚ３は、２である。実施形態では、ｚ３は、３である。実施形態では、ｚ３は、４である。実施形態では、ｚ３は、５である。実施形態では、ｚ３は、６である。実施形態では、ｚ３は、７である。実施形態では、ｚ３は、８である。実施形態では、ｚ３は、９である。実施形態では、ｚ３は、１０である。実施形態では、ｚ３は、１１である。実施形態では、ｚ３は、１２である。実施形態では、ｚ３は、１３である。実施形態では、ｚ３は、１４である。実施形態では、ｚ３は、１５である。実施形態では、ｚ３は、１６である。実施形態では、ｚ３は、１７である。実施形態では、ｚ３は、１８である。実施形態では、ｚ３は、１９である。実施形態では、ｚ３は、２０である。実施形態では、ｚ３は、２１である。実施形態では、ｚ３は、２２である。実施形態では、ｚ３は、２３である。実施形態では、ｚ３は、２４である。実施形態では、ｚ３は、２５である。実施形態では、ｚ３は、２６である。実施形態では、ｚ３は、２７である。実施形態では、ｚ３は、２８である。実施形態では、ｚ３は、２９である。実施形態では、ｚ３は、３０である。実施形態では、ｚ３は、３１である。実施形態では、ｚ３は、３２である。実施形態では、ｚ３は、３３である。実施形態では、ｚ３は、３４である。実施形態では、ｚ３は、３５である。実施形態では、ｚ３は、３６である。実施形態では、ｚ３は、３７である。実施形態では、ｚ３は、３８である。実施形態では、ｚ３は、３９である。実施形態では、ｚ３は、４０である。実施形態では、ｚ３は、４１である。実施形態では、ｚ３は、４２である。実施形態では、ｚ３は、４３である。実施形態では、ｚ３は、４４である。実施形態では、ｚ３は、４５である。実施形態では、ｚ３は、４６である。実施形態では、ｚ３は、４７である。実施形態では、ｚ３は、４８である。実施形態では、ｚ３は、４９である。実施形態では、ｚ３は、５０である。実施形態では、ｚ３は、５１である。実施形態では、ｚ３は、５２である。実施形態では、ｚ３は、５３である。実施形態では、ｚ３は、５４である。実施形態では、ｚ３は、５５である。実施形態では、ｚ３は、５６である。実施形態では、ｚ３は、５７である。実施形態では、ｚ３は、５８である。実施形態では、ｚ３は、５９である。実施形態では、ｚ３は、６０である。実施形態では、ｚ３は、６１である。実施形態では、ｚ３は、６２である。実施形態では、ｚ３は、６３である。実施形態では、ｚ３は、６４である。実施形態では、ｚ３は、６５である。実施形態では、ｚ３は、６６である。実施形態では、ｚ３は、６７である。実施形態では、ｚ３は、６８である。実施形態では、ｚ３は、６９である。実施形態では、ｚ３は、７０である。実施形態では、ｚ３は、７１である。実施形態では、ｚ３は、７２である。実施形態では、ｚ３は、７３である。実施形態では、ｚ３は、７４である。実施形態では、ｚ３は、７５である。実施形態では、ｚ３は、７６である。実施形態では、ｚ３は、７７である。実施形態では、ｚ３は、７８である。実施形態では、ｚ３は、７９である。実施形態では、ｚ３は、８０である。実施形態では、ｚ３は、８１である。実施形態では、ｚ３は、８２である。実施形態では、ｚ３は、８３である。実施形態では、ｚ３は、８４である。実施形態では、ｚ３は、８５である。実施形態では、ｚ３は、８６である。実施形態では、ｚ３は、８７である。実施形態では、ｚ３は、８８である。実施形態では、ｚ３は、８９である。実施形態では、ｚ３は、９０である。実施形態では、ｚ３は、９１である。実施形態では、ｚ３は、９２である。実施形態では、ｚ３は、９３である。実施形態では、ｚ３は、９４である。実施形態では、ｚ３は、９５である。実施形態では、ｚ３は、９６である。実施形態では、ｚ３は、９７である。実施形態では、ｚ３は、９８である。実施形態では、ｚ３は、９９である。実施形態では、ｚ３は、１００である。
実施形態では、ｚ４は、１である。実施形態では、ｚ４は、２である。実施形態では、ｚ４は、３である。実施形態では、ｚ４は、４である。実施形態では、ｚ４は、５である。実施形態では、ｚ４は、６である。実施形態では、ｚ４は、７である。実施形態では、ｚ４は、８である。実施形態では、ｚ４は、９である。実施形態では、ｚ４は、１０である。実施形態では、ｚ４は、１１である。実施形態では、ｚ４は、１２である。実施形態では、ｚ４は、１３である。実施形態では、ｚ４は、１４である。実施形態では、ｚ４は、１５である。実施形態では、ｚ４は、１６である。実施形態では、ｚ４は、１７である。実施形態では、ｚ４は、１８である。実施形態では、ｚ４は、１９である。実施形態では、ｚ４は、２０である。実施形態では、ｚ４は、２１である。実施形態では、ｚ４は、２２である。実施形態では、ｚ４は、２３である。実施形態では、ｚ４は、２４である。実施形態では、ｚ４は、２５である。実施形態では、ｚ４は、２６である。実施形態では、ｚ４は、２７である。実施形態では、ｚ４は、２８である。実施形態では、ｚ４は、２９である。実施形態では、ｚ４は、３０である。実施形態では、ｚ４は、３１である。実施形態では、ｚ４は、３２である。実施形態では、ｚ４は、３３である。実施形態では、ｚ４は、３４である。実施形態では、ｚ４は、３５である。実施形態では、ｚ４は、３６である。実施形態では、ｚ４は、３７である。実施形態では、ｚ４は、３８である。実施形態では、ｚ４は、３９である。実施形態では、ｚ４は、４０である。実施形態では、ｚ４は、４１である。実施形態では、ｚ４は、４２である。実施形態では、ｚ４は、４３である。実施形態では、ｚ４は、４４である。実施形態では、ｚ４は、４５である。実施形態では、ｚ４は、４６である。実施形態では、ｚ４は、４７である。実施形態では、ｚ４は、４８である。実施形態では、ｚ４は、４９である。実施形態では、ｚ４は、５０である。実施形態では、ｚ４は、５１である。実施形態では、ｚ４は、５２である。実施形態では、ｚ４は、５３である。実施形態では、ｚ４は、５４である。実施形態では、ｚ４は、５５である。実施形態では、ｚ４は、５６である。実施形態では、ｚ４は、５７である。実施形態では、ｚ４は、５８である。実施形態では、ｚ４は、５９である。実施形態では、ｚ４は、６０である。実施形態では、ｚ４は、６１である。実施形態では、ｚ４は、６２である。実施形態では、ｚ４は、６３である。実施形態では、ｚ４は、６４である。実施形態では、ｚ４は、６５である。実施形態では、ｚ４は、６６である。実施形態では、ｚ４は、６７である。実施形態では、ｚ４は、６８である。実施形態では、ｚ４は、６９である。実施形態では、ｚ４は、７０である。実施形態では、ｚ４は、７１である。実施形態では、ｚ４は、７２である。実施形態では、ｚ４は、７３である。実施形態では、ｚ４は、７４である。実施形態では、ｚ４は、７５である。実施形態では、ｚ４は、７６である。実施形態では、ｚ４は、７７である。実施形態では、ｚ４は、７８である。実施形態では、ｚ４は、７９である。実施形態では、ｚ４は、８０である。実施形態では、ｚ４は、８１である。実施形態では、ｚ４は、８２である。実施形態では、ｚ４は、８３である。実施形態では、ｚ４は、８４である。実施形態では、ｚ４は、８５である。実施形態では、ｚ４は、８６である。実施形態では、ｚ４は、８７である。実施形態では、ｚ４は、８８である。実施形態では、ｚ４は、８９である。実施形態では、ｚ４は、９０である。実施形態では、ｚ４は、９１である。実施形態では、ｚ４は、９２である。実施形態では、ｚ４は、９３である。実施形態では、ｚ４は、９４である。実施形態では、ｚ４は、９５である。実施形態では、ｚ４は、９６である。実施形態では、ｚ４は、９７である。実施形態では、ｚ４は、９８である。実施形態では、ｚ４は、９９である。実施形態では、ｚ４は、１００である。
実施形態では、ｎは、２である。実施形態では、ｎは、３である。実施形態では、ｎは、４である。実施形態では、ｎは、５である。実施形態では、ｎは、６である。実施形態では、ｎは、７である。実施形態では、ｎは、８である。実施形態では、ｎは、９である。実施形態では、ｎは、１０である。実施形態では、ｎは、１１である。実施形態では、ｎは、１２である。実施形態では、ｎは、１３である。実施形態では、ｎは、１４である。実施形態では、ｎは、１５である。実施形態では、ｎは、１６である。実施形態では、ｎは、１７である。実施形態では、ｎは、１８である。実施形態では、ｎは、１９である。実施形態では、ｎは、２０である。実施形態では、ｎは、２１である。実施形態では、ｎは、２２である。実施形態では、ｎは、２３である。実施形態では、ｎは、２４である。実施形態では、ｎは、２５である。実施形態では、ｎは、２６である。実施形態では、ｎは、２７である。実施形態では、ｎは、２８である。実施形態では、ｎは、２９である。実施形態では、ｎは、３０である。実施形態では、ｎは、３１である。実施形態では、ｎは、３２である。実施形態では、ｎは、３３である。実施形態では、ｎは、３４である。実施形態では、ｎは、３５である。実施形態では、ｎは、３６である。実施形態では、ｎは、３７である。実施形態では、ｎは、３８である。実施形態では、ｎは、３９である。実施形態では、ｎは、４０である。実施形態では、ｎは、４１である。実施形態では、ｎは、４２である。実施形態では、ｎは、４３である。実施形態では、ｎは、４４である。実施形態では、ｎは、４５である。実施形態では、ｎは、４６である。実施形態では、ｎは、４７である。実施形態では、ｎは、４８である。実施形態では、ｎは、４９である。実施形態では、ｎは、５０である。実施形態では、ｎは、５１である。実施形態では、ｎは、５２である。実施形態では、ｎは、５３である。実施形態では、ｎは、５４である。実施形態では、ｎは、５５である。実施形態では、ｎは、５６である。実施形態では、ｎは、５７である。実施形態では、ｎは、５８である。実施形態では、ｎは、５９である。実施形態では、ｎは、６０である。実施形態では、ｎは、６１である。実施形態では、ｎは、６２である。実施形態では、ｎは、６３である。実施形態では、ｎは、６４である。実施形態では、ｎは、６５である。実施形態では、ｎは、６６である。実施形態では、ｎは、６７である。実施形態では、ｎは、６８である。実施形態では、ｎは、６９である。実施形態では、ｎは、７０である。実施形態では、ｎは、７１である。実施形態では、ｎは、７２である。実施形態では、ｎは、７３である。実施形態では、ｎは、７４である。実施形態では、ｎは、７５である。実施形態では、ｎは、７６である。実施形態では、ｎは、７７である。実施形態では、ｎは、７８である。実施形態では、ｎは、７９である。実施形態では、ｎは、８０である。実施形態では、ｎは、８１である。実施形態では、ｎは、８２である。実施形態では、ｎは、８３である。実施形態では、ｎは、８４である。実施形態では、ｎは、８５である。実施形態では、ｎは、８６である。実施形態では、ｎは、８７である。実施形態では、ｎは、８８である。実施形態では、ｎは、８９である。実施形態では、ｎは、９０である。実施形態では、ｎは、９１である。実施形態では、ｎは、９２である。実施形態では、ｎは、９３である。実施形態では、ｎは、９４である。実施形態では、ｎは、９５である。実施形態では、ｎは、９６である。実施形態では、ｎは、９７である。実施形態では、ｎは、９８である。実施形態では、ｎは、９９である。実施形態では、ｎは、１００である。
実施形態では、ｎ１は、０である。実施形態では、ｎ１は、１である。実施形態では、ｎ１は、２である。実施形態では、ｎ１は、３である。実施形態では、ｎ１は、４である。実施形態では、ｎ１は、５である。実施形態では、ｎ１は、６である。実施形態では、ｎ１は、７である。実施形態では、ｎ１は、８である。実施形態では、ｎ１は、９である。実施形態では、ｎ１は、１０である。実施形態では、ｎ１は、１１である。実施形態では、ｎ１は、１２である。実施形態では、ｎ１は、１３である。実施形態では、ｎ１は、１４である。実施形態では、ｎ１は、１５である。実施形態では、ｎ１は、１６である。実施形態では、ｎ１は、１７である。実施形態では、ｎ１は、１８である。実施形態では、ｎ１は、１９である。実施形態では、ｎ１は、２０である。実施形態では、ｎ１は、２１である。実施形態では、ｎ１は、２２である。実施形態では、ｎ１は、２３である。実施形態では、ｎ１は、２４である。実施形態では、ｎ１は、２５である。実施形態では、ｎ１は、２６である。実施形態では、ｎ１は、２７である。実施形態では、ｎ１は、２８である。実施形態では、ｎ１は、２９である。実施形態では、ｎ１は、３０である。実施形態では、ｎ１は、３１である。実施形態では、ｎ１は、３２である。実施形態では、ｎ１は、３３である。実施形態では、ｎ１は、３４である。実施形態では、ｎ１は、３５である。実施形態では、ｎ１は、３６である。実施形態では、ｎ１は、３７である。実施形態では、ｎ１は、３８である。実施形態では、ｎ１は、３９である。実施形態では、ｎ１は、４０である。実施形態では、ｎ１は、４１である。実施形態では、ｎ１は、４２である。実施形態では、ｎ１は、４３である。実施形態では、ｎ１は、４４である。実施形態では、ｎ１は、４５である。実施形態では、ｎ１は、４６である。実施形態では、ｎ１は、４７である。実施形態では、ｎ１は、４８である。実施形態では、ｎ１は、４９である。実施形態では、ｎ１は、５０である。
実施形態では、ｎ２は、１である。実施形態では、ｎ２は、２である。実施形態では、ｎ２は、３である。実施形態では、ｎ２は、４である。実施形態では、ｎ２は、５である。実施形態では、ｎ２は、６である。実施形態では、ｎ２は、７である。実施形態では、ｎ２は、８である。実施形態では、ｎ２は、９である。実施形態では、ｎ２は、１０である。実施形態では、ｎ２は、１１である。実施形態では、ｎ２は、１２である。実施形態では、ｎ２は、１３である。実施形態では、ｎ２は、１４である。実施形態では、ｎ２は、１５である。実施形態では、ｎ２は、１６である。実施形態では、ｎ２は、１７である。実施形態では、ｎ２は、１８である。実施形態では、ｎ２は、１９である。実施形態では、ｎ２は、２０である。実施形態では、ｎ２は、２１である。実施形態では、ｎ２は、２２である。実施形態では、ｎ２は、２３である。実施形態では、ｎ２は、２４である。実施形態では、ｎ２は、２５である。実施形態では、ｎ２は、２６である。実施形態では、ｎ２は、２７である。実施形態では、ｎ２は、２８である。実施形態では、ｎ２は、２９である。実施形態では、ｎ２は、３０である。実施形態では、ｎ２は、３１である。実施形態では、ｎ２は、３２である。実施形態では、ｎ２は、３３である。実施形態では、ｎ２は、３４である。実施形態では、ｎ２は、３５である。実施形態では、ｎ２は、３６である。実施形態では、ｎ２は、３７である。実施形態では、ｎ２は、３８である。実施形態では、ｎ２は、３９である。実施形態では、ｎ２は、４０である。実施形態では、ｎ２は、４１である。実施形態では、ｎ２は、４２である。実施形態では、ｎ２は、４３である。実施形態では、ｎ２は、４４である。実施形態では、ｎ２は、４５である。実施形態では、ｎ２は、４６である。実施形態では、ｎ２は、４７である。実施形態では、ｎ２は、４８である。実施形態では、ｎ２は、４９である。実施形態では、ｎ２は、５０である。実施形態では、ｎ２は、５１である。実施形態では、ｎ２は、５２である。実施形態では、ｎ２は、５３である。実施形態では、ｎ２は、５４である。実施形態では、ｎ２は、５５である。実施形態では、ｎ２は、５６である。実施形態では、ｎ２は、５７である。実施形態では、ｎ２は、５８である。実施形態では、ｎ２は、５９である。実施形態では、ｎ２は、６０である。実施形態では、ｎ２は、６１である。実施形態では、ｎ２は、６２である。実施形態では、ｎ２は、６３である。実施形態では、ｎ２は、６４である。実施形態では、ｎ２は、６５である。実施形態では、ｎ２は、６６である。実施形態では、ｎ２は、６７である。実施形態では、ｎ２は、６８である。実施形態では、ｎ２は、６９である。実施形態では、ｎ２は、７０である。実施形態では、ｎ２は、７１である。実施形態では、ｎ２は、７２である。実施形態では、ｎ２は、７３である。実施形態では、ｎ２は、７４である。実施形態では、ｎ２は、７５である。実施形態では、ｎ２は、７６である。実施形態では、ｎ２は、７７である。実施形態では、ｎ２は、７８である。実施形態では、ｎ２は、７９である。実施形態では、ｎ２は、８０である。実施形態では、ｎ２は、８１である。実施形態では、ｎ２は、８２である。実施形態では、ｎ２は、８３である。実施形態では、ｎ２は、８４である。実施形態では、ｎ２は、８５である。実施形態では、ｎ２は、８６である。実施形態では、ｎ２は、８７である。実施形態では、ｎ２は、８８である。実施形態では、ｎ２は、８９である。実施形態では、ｎ２は、９０である。実施形態では、ｎ２は、９１である。実施形態では、ｎ２は、９２である。実施形態では、ｎ２は、９３である。実施形態では、ｎ２は、９４である。実施形態では、ｎ２は、９５である。実施形態では、ｎ２は、９６である。実施形態では、ｎ２は、９７である。実施形態では、ｎ２は、９８である。実施形態では、ｎ２は、９９である。実施形態では、ｎ２は、１００である。
実施形態では、ｚ２は、２である。実施形態では、ｚ２は、３である。実施形態では、ｚ２は、４である。実施形態では、ｚ２は、５である。実施形態では、ｚ２は、６である。実施形態では、ｚ２は、７である。実施形態では、ｚ２は、８である。実施形態では、ｚ２は、９である。実施形態では、ｚ２は、１０である。実施形態では、ｚ２は、１１である。実施形態では、ｚ２は、１２である。実施形態では、ｚ２は、１３である。実施形態では、ｚ２は、１４である。実施形態では、ｚ２は、１５である。実施形態では、ｚ２は、１６である。実施形態では、ｚ２は、１７である。実施形態では、ｚ２は、１８である。実施形態では、ｚ２は、１９である。実施形態では、ｚ２は、２０である。実施形態では、ｚ２は、２１である。実施形態では、ｚ２は、２２である。実施形態では、ｚ２は、２３である。実施形態では、ｚ２は、２４である。実施形態では、ｚ２は、２５である。実施形態では、ｚ２は、２６である。実施形態では、ｚ２は、２７である。実施形態では、ｚ２は、２８である。実施形態では、ｚ２は、２９である。実施形態では、ｚ２は、３０である。実施形態では、ｚ２は、３１である。実施形態では、ｚ２は、３２である。実施形態では、ｚ２は、３３である。実施形態では、ｚ２は、３４である。実施形態では、ｚ２は、３５である。実施形態では、ｚ２は、３６である。実施形態では、ｚ２は、３７である。実施形態では、ｚ２は、３８である。実施形態では、ｚ２は、３９である。実施形態では、ｚ２は、４０である。実施形態では、ｚ２は、４１である。実施形態では、ｚ２は、４２である。実施形態では、ｚ２は、４３である。実施形態では、ｚ２は、４４である。実施形態では、ｚ２は、４５である。実施形態では、ｚ２は、４６である。実施形態では、ｚ２は、４７である。実施形態では、ｚ２は、４８である。実施形態では、ｚ２は、４９である。実施形態では、ｚ２は、５０である。実施形態では、ｚ２は、５１である。実施形態では、ｚ２は、５２である。実施形態では、ｚ２は、５３である。実施形態では、ｚ２は、５４である。実施形態では、ｚ２は、５５である。実施形態では、ｚ２は、５６である。実施形態では、ｚ２は、５７である。実施形態では、ｚ２は、５８である。実施形態では、ｚ２は、５９である。実施形態では、ｚ２は、６０である。実施形態では、ｚ２は、６１である。実施形態では、ｚ２は、６２である。実施形態では、ｚ２は、６３である。実施形態では、ｚ２は、６４である。実施形態では、ｚ２は、６５である。実施形態では、ｚ２は、６６である。実施形態では、ｚ２は、６７である。実施形態では、ｚ２は、６８である。実施形態では、ｚ２は、６９である。実施形態では、ｚ２は、７０である。実施形態では、ｚ２は、７１である。実施形態では、ｚ２は、７２である。実施形態では、ｚ２は、７３である。実施形態では、ｚ２は、７４である。実施形態では、ｚ２は、７５である。実施形態では、ｚ２は、７６である。実施形態では、ｚ２は、７７である。実施形態では、ｚ２は、７８である。実施形態では、ｚ２は、７９である。実施形態では、ｚ２は、８０である。実施形態では、ｚ２は、８１である。実施形態では、ｚ２は、８２である。実施形態では、ｚ２は、８３である。実施形態では、ｚ２は、８４である。実施形態では、ｚ２は、８５である。実施形態では、ｚ２は、８６である。実施形態では、ｚ２は、８７である。実施形態では、ｚ２は、８８である。実施形態では、ｚ２は、８９である。実施形態では、ｚ２は、９０である。実施形態では、ｚ２は、９１である。実施形態では、ｚ２は、９２である。実施形態では、ｚ２は、９３である。実施形態では、ｚ２は、９４である。実施形態では、ｚ２は、９５である。実施形態では、ｚ２は、９６である。実施形態では、ｚ２は、９７である。実施形態では、ｚ２は、９８である。実施形態では、ｚ２は、９９である。実施形態では、ｚ２は、１００である。
実施形態では、ｚ５は、１である。実施形態では、ｚ５は、２である。実施形態では、ｚ５は、３である。実施形態では、ｚ５は、４である。実施形態では、ｚ５は、５である。実施形態では、ｚ５は、６である。実施形態では、ｚ５は、７である。実施形態では、ｚ５は、８である。実施形態では、ｚ５は、９である。実施形態では、ｚ５は、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｚ２が２～１００の整数である前述の式のいずれかを有する。実施形態では、ｚ２は、２～１００、２～９０、２～８０、２～７０、２～６０、２～５０、２～４０、２～３０、２～２、または２～１０の範囲内の整数であり得る。実施形態では、ｚ２は、２～１００または２～５０の整数である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、ｚ５が１～３の整数である前述の式のいずれかを有する。他の実施形態では、ｚ５は、１または３である。さらにいくつかの他の実施形態では、ｚ５は、１である。いくつかの他の実施形態では、ｚ５は、３である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、Ｒ２が水素である前述の式のいずれかを有する。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、Ｌ２が結合である前述の式のいずれかを有する。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000067
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000068
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000069
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000070
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000071
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000072
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000073
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000074
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000075
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000076
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000077
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000078
 式中、ｎ２１が、４であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000079
 式中、ｎ２１が、４であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000080
 式中、ｎ２１が、４であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000081
 式中、ｎ２１が、４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000082
 式中、ｎ２１が、４であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000083
 式中、ｎ２１が、４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、４であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000084
 式中、ｎ２１が、５であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000085
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000086
 式中、ｎ２１が、５であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000087
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000088
 式中、ｎ２１が、５であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000089
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、ｎ２２が、６であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000090
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000091
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000092
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000093
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000094
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000095
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000096
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000097
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000098
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000099
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000100
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000101
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000102
 式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、３～１０の整数である。
実施形態では、ｎ２１は、１４であり、Ｒ２０１は、ドデシルであり、ｚ２は、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000103
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、Ｌ１が、本明細書に記載されるとおりである。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000104
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２１が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000105
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２１が、１２であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０１が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、６である。
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、３～１０の整数である。
実施形態では、ｎ２１は、１４であり、Ｒ２０１は、ドデシルであり、ｚ２は、８である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000106
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、５～２０の整数である。
実施形態では、ｎ２２は、１４であり、Ｒ２０２は、ドデシルであり、ｚ２は、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000107
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、Ｌ１が、本明細書のとおりに定義される。
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、５～２０の整数である。
実施形態では、ｎ２２は、１４であり、Ｒ２０２は、ドデシルであり、ｚ２は、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000108
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２２が、３１であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０２が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、１０である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000109
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２２が、１５であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０２が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、５である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000110
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２２が、１４であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０２が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、７である。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000111
 式中、Ｒ１Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、ｎ２２が、１６であり、Ｌ１が、－Ｏ－であり、Ｒ２０２が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｚ２が、１５である。
実施形態では、細胞透過性複合体は、第２のカチオン性両親媒性ポリマーをさらに含み、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、カチオン性両親媒性ポリマーとは異なる。
実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000112
ｎ２３が、１～１００の整数であり、
ｚ６が、５～１５の整数であり、
Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000113
ｎ２３が、１～１００の整数であり、
ｚ６が、５～１５の整数であり、
Ｌ３Ａが、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２０３は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ６、またはＣ５～Ｃ６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、または５～６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６～Ｃ１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ２０３は、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２０３は、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。
実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１１アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ７アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ５アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ３アルキルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８～Ｃ３０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９～Ｃ２０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９～Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１２アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１１アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ１０アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ９アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ８アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ７アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ６アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ５アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ４アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ３アルケニルである。実施形態では、Ｒ２０３は、非置換Ｃ２アルケニルである。
実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000114
 式中、Ｒ３Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｌ３Ａが、－Ｏ－であり、ｚ６が、１６であり、Ｒ２０３が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｎ２３が、１５である。
実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000115
 式中、Ｒ３Ａが、本明細書に記載されるとおりであり、Ｌ３Ａが、－Ｏ－であり、ｚ６が、１１であり、Ｒ２０３が、Ｃ１２Ｈ２５であり、ｎ２３が、１３である。
実施形態では、Ｒ２０３は、ステアリル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０３は、オレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０３は、リノレイル部分（例えば、非置換Ｃ１８アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０３は、ドデシル部分（例えば、非置換Ｃ１２アルキル）である。実施形態では、Ｒ２０３は、ノネニル部分（例えば、非置換Ｃ９アルケニル）である。実施形態では、Ｒ２０３は、
Figure 2022523324000116
実施形態では、ｎ２３は、１３であり、ｚ６は、１１であり、Ｒ２０３は、ドデシルである。
実施形態では、ＣＡＲＴは、以下の式を有する。
Figure 2022523324000117
Figure 2022523324000118
Figure 2022523324000119
一態様では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび第２のカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体が提供され、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000120
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数であり、第１のカチオン性両親媒性ポリマーと第２の両親媒性ポリマーは、異なる。
第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、その実施形態を含む本明細書に提供されるカチオン性両親媒性ポリマーのいずれかであり得る。第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、その実施形態を含む本明細書に提供されるカチオン性両親媒性ポリマーのいずれかであり得るか、または本明細書に提供される複合体に有用な任意の他のカチオン性両親媒性ポリマーであり得る。実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、ＷＯ２０１８／０２２９３０として公開されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１７／４４２３８号（これは、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されているカチオン性両親媒性ポリマーのいずれかである。
実施形態では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000121
 式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、３～１０の整数である。
実施形態では、ｎ２１は、１４であり、Ｒ２０１は、ドデシルであり、ｚ２は、８である。
実施形態では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000122
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、５～２０の整数である。
実施形態では、ｎ２２は、１４であり、Ｒ２０２は、ドデシルであり、ｚ２は、７である。
実施形態では、第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000123
式中、ｎ２３が、１～１００の整数であり、
ｚ６が、５～１５の整数であり、
Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ３Ａが、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、ｎ２３は、１３であり、ｚ６は、１１であり、Ｒ２０３は、ドデシルである。
実施形態では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000124
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８であり、
第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000125
 式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である。
実施形態では、第１のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000126
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、３～１５であり、
第２のカチオン性両親媒性ポリマーは、以下の式を有し、
Figure 2022523324000127
 式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である。
一態様では、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物が提供される。
一態様では、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と、医薬賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
実施形態では、核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）などの、ＤＮＡまたはＲＮＡである。細胞透過性複合体は、タンパク質またはペプチドをさらに含み得る。
実施形態では、核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、またはゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）である。
本明細書に開示されている細胞透過性複合体およびその実施形態に加えて、実施形態では、細胞透過性複合体は、複数の親油性部分をさらに含む。
本明細書に開示されている細胞透過性複合体およびその実施形態に加えて、実施形態では、細胞透過性複合体は、複数の犠牲ドメインをさらに含む。
本明細書に開示されている細胞透過性複合体およびその実施形態に加えて、実施形態では、上記のカチオン性配列に対する対アニオンとしては、例えば、アセテート、トリフルオロアセテート、トリフレート、クロライド、ブロミド、サルフェート、ホスフェート、スクシネート、またはシトレートなどの当該技術分野で既知の一般的な対イオンが挙げられる。実施形態では、対アニオンは、アセテート、トリフルオロアセテート、トリフレート、クロライド、ブロミド、サルフェート、ホスフェート、スクシネート、またはシトレートである。
一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物が提供される。
一態様では、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を含む、医薬組成物が提供される。
トランスフェクション
別の態様では、核酸を細胞にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、本明細書に開示されるような細胞透過性複合体またはその実施形態と接触させることを含む。その実施形態を含む本明細書に提供される組成物は、とりわけ、肺への核酸の標的化送達に有用である。
実施形態では、本方法は、カチオン性両親媒性ポリマーを細胞内で分解させ、それにより分解生成物を形成することをさらに含む。実施形態では、分解生成物は、置換または非置換ジケトピペラジンである。
核酸を細胞にトランスフェクトする方法の任意の実施形態に加えて、実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡである。実施形態では、この方法は、ｍＲＮＡを細胞内で発現させることをさらに含む。実施形態では、細胞は、生物の一部を形成する。実施形態では、生物は、ヒトである。
本明細書に提供されるのは、とりわけ、オリゴヌクレオチドおよびポリアニオン性カーゴ、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の、インビトロおよびインビボの両方での、標的細胞、組織、および器官への複合体形成、保護、送達、および放出を可能または増強する新規の材料および戦略である。
例えば、本明細書に開示されているｍＲＮＡ送達戦略の１つは、ｍＲＮＡなどのポリアニオンと静電的に複合体を形成することが分かった生分解性ポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）オリゴマーとその変種を使用して達成され、ｍＲＮＡカーゴを保護するとともに、細胞に容易に進入して、オリゴヌクレオチドカーゴを独自に放出する非共有結合巨大分子粒子を作製する。次に、細胞内で放出されたｍＲＮＡは、細胞プロセスによって、ペプチドおよびタンパク質（その配列と、その結果、活性は、ｍＲＮＡの配列によって定められる）に変換される。
したがって、例えば、核酸そのものと、既知の遺伝子送達ベクターを使う場合と比べて、細胞へのトランスフェクション効率を大幅に向上させることをもたらす。また、ｍＲＮＡの送達に使用されるこの材料および戦略を使用して、ｓｉＲＮＡ、ｐＤＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびｇＤＮＡなどの他のオリゴヌクレオチドを送達することもできる。この材料および戦略をさらに利用して、ヘパリン、無機ポリホスフェート、およびイノシトールポリホスフェート（例えば、ＩＰ３、ＩＰ７、ＩＰ８）などの他のアニオン性生体分子を送達することができる。この送達は、様々なヒト細胞株および非ヒト細胞株によって、筋肉内、静脈内、腹腔内、眼内、鼻腔内、皮下、口腔内、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない複数の投与方法を通じて、インビボで行うことができる。本明細書に開示されているポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）は、例えば、生物医学的な療法、画像化およびデバイスの用途において、カスタマイズ可能な生分解性生体適合性材料として利用することができる。バレロラクトン、カプロラクトン、ラクチド、および環状カーボネートのような無毒の生分解性化合物材との共重合化によって、カーゴ放出速度、疎水性、標的化リガンドの導入、体内分布、および毒性を含む物理的特性および生物学的特性を調整できる。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明に提供される薬剤には、環状アミノエステルモノマーおよび環状メチルトリメチレンカーボネート（ＭＴＣ）モノマーに由来し得るオリゴマー、ポリマー、コオリゴマー、およびコポリマーが含まれる。環状アミノエステルは、モルホリン－２－オンおよびその相同体の基本構造を有するとともに、以下のものを含め複数の置換パターンは可能である。
（１）様々な疎水性基（例えば、Ｒ＝アルキル、アルケニル、アリール、ステロイドを含む多環、ヘテロ環）、カチオン性基（例えば、アンモニウム、ホスホニウム、スルホニウム、グアニジニウム、（グリシン、リジン、オルニチン、アルギニンのようなアミノ酸によるアシル化を含む））、アニオン性基（例えば、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート）、または親水性（例えばＰＥＧ）カルバメートによるＮ－アシル化。Ｎ－ＢｏｃまたはＮ－Ｃｂｚ基でモルホリン窒素を保護してから、有機分子触媒的開環オリゴマー化または重合を行うと、脱保護後、カチオン性ポリマー、またはオリゴマー主鎖を得ることができる。
（２）上述の可能な官能基を選択して、カーゴ複合体の形成と、その後の生分解によるカーゴ放出を可能にした、エステルカルボニルの隣におけるアルファ－アルキル化または官能化。
（３）上述の官能基による、モルホリン窒素の近位におけるアルキル化。
（４）上記の修飾の組み合わせ。
加えて、コポリマーまたはコオリゴマー（ブロックまたは統計的）は、２つ以上のモルホリン－２－オンモノマーを混合することによって、または１つもしくは複数のモルホリン－２－オンモノマーを、本明細書に記載されている１つもしくは複数の環状カーボネートモノマーと共重合（もしくはコオリゴマー化）することによって作製することができる。これらのカーボネートモノマーには、同様の多様性の側鎖官能基、高親油性基またはカチオン性基を組み込んで、オリゴヌクレオチドの安定性、送達および放出の特性を調節できる。さらに、ラクチド、グリコリド、バレロラクトンおよび／またはカプロラクトンが挙げられるが、これらに限定されない、様々な他の市販の環状エステルモノマーを使用して、親油性官能基を組み込むことができる。
ポリアミノエステルとポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）の合成は、モルホリン－２－オンモノマーと環状カーボネートモノマーの開環重合および／または共重合によって達成される。Ｎ－Ｂｏｃ保護モルホリノン（ＭＢｏｃ）は、有機分子触媒系を使用して、高転化率（８５％超）、調整可能なＭｎ（１ｋＤａ～２０ｋＤＡ）および低分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ：１．１～１．３）に重合する。重合後のＢｏｃ基の脱保護によって、カチオン性（ジプロトン性、二級アミン）水溶性ポリマーが得られる（Ｄ２０に－－０．５Ｍ、３日超安定）。さらに、ＭＢｏｃをＭＴＣ－ドデシルカーボネートモノマーと共重合してから脱保護すると、適度に帯電したカチオン性材料が高収率（６０％超）、狭い多分散性度（１．４ＰＤＩ未満）、調整可能なブロック長で得られる。ブロック長は、開始剤とモノマーとの比率によって制御する。
ポリアミノエステルおよびポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）は、生体適合性かつ生分解性である。カチオン性ポリアミノエステルは、新規のｐＨ依存性および緩衝液依存性の犠牲機序を通して速やかに分解して、一実施形態では、ビス－Ｎ－ヒドロキシエチル－２，５－ピペリジンジオンビス－ヒドロキシエチルグリシンを生成する。この予想外の分解により、処置濃度において無毒である生成物が得られ、そのモノマー形態（さらなる加水分解の予想される生成物）は、メイラード反応におけるリン脂質修飾に対する天然のバイオマーカーである。このアミノエステル／カーボネートコポリマーのカーボネートセグメントは、加水分解と脱炭酸を通じて分解し、その副生成物は、無毒であることが以前示されている。新規のポリおよびオリゴ（カーボネート－コ－アミノエステル）は、その独自の分解機序により、遺伝子送達剤としての予想外の性能を呈する。これらの新規材料は、適度な理論的電荷比（例えば、約１０：１）でｍＲＮＡと非共有結合で複合体を形成し、ｍＲＮＡを保護、送達および放出し、その結果、優れたトランスフェクション効率（いくかのケースでは９９％超）をもたらし、インビトロおよびインビボで遺伝子発現を強固に誘導する。この戦略は、様々な長さ（１０００および２０００ヌクレオチドの試験転写産物）のｍＲＮＡ分子の送達に有効である。一実施形態では、遺伝子送達は、カチオン性ポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）とアニオン性カーゴを配合して、２００～４００ｎｍのサイズの自己組織化粒子を形成することを通じて達成される。これらの粒子は、細胞内遺伝子送達に必要なタイムスケールにおいて安定しており、その後、細胞に進入すると、オリゴヌクレオチドカーゴを放出する。任意の特定の理論に束縛されるものではないが、これらの材料は、ビス－Ｎ－ヒドロキシエチル－２，５－ピペリジンジオン生成物であるビス－ヒドロキシエチルグリシンに分解する。このｍＲＮＡ／両親媒性物質複合体で、様々なヒト細胞株とヒト以外の細胞株（例えば、ＨｅＬａ、ＨａＣａＴ、Ｊ７７４、ＨＥＫ２９３）を処置すると、インビトロにおいて、および複数の投与方法（試験した筋肉内投与および静脈内投与）を通じてインビボにおいて、タンパク質の発現（例えば、ＧＦＰ、ルシフェラーゼ）が誘導される。
タンパク質の発現は、蛍光レポーター遺伝子をコードするｍＲＮＡを使用して、フローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡（ＧＦＰ）、ならびに生物発光（ホタルルシフェラーゼ）によって測定されている。このポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）は、市販の標準的なＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００と、ｓｉＲＮＡの送達に関して過去に説明された他の多くの鉛化合物よりも効率的なトランスフェクション剤であることが示されている。
実施形態では、遺伝子送達は、得られる複合体の安定性とサイズを調整し、細胞取り込み量を増加させ、その複合体からのｍＲＮＡの放出速度を調整し、カーゴｍＲＮＡの発現を増加させるように選択した第３の成分の存在下で、混合両親媒性オリゴマーとｍＲＮＡカーゴとを配合することによって達成される。第３の成分としては、配位性金属（Ｚｎ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２など）、動的非共有結合性架橋剤（炭水化物など）、対イオン（Ｃｌ－、ＡｃＯ－、サクシネートおよびシトレートなど）、ならびに溶解性調節剤（脂質およびＰＥＧなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
この技術の用途としては、以下のものが挙げられ得る。臨床用途：（１ａ）核酸トランスフェクションベクター：ＤＮＡとＲＮＡの使用は長年、遺伝病を治療するものとして提案されてきているが、遺伝子療法の臨床での使用への最大の障壁は依然として、オリゴヌクレオチドカーゴの有効な送達である。（１ｂ）感染症を予防するためのＲＮＡワクチンの接種：ｍＲＮＡベースのワクチンには、安全面で、ＤＮＡワクチンを上回る大きなメリットがあるが、現時点では、臨床においては、細胞へのｍＲＮＡの送達によって制限されている。本出願は現在、臨床試験が行われているが、最新技術では、エレクトロポレーションによるインビトロトランスフェクション用に、初代細胞を患者から取り出してから、その後、トランスフォーメーション細胞を患者に再導入することが必要である。この方法は、インビボでｍＲＮＡの発現を直接誘導するための本発明の送達技術を使用して、有意に改善することができる。（１ｃ）幹細胞誘導：本発明の技術を使用して、４つの既知の転写因子の発現を誘導することによって、未分化幹細胞における多能性を誘導することができる。ポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）送達ビヒクルのモジュール型の性質により、同時に、４つのすべての必要なｍＲＮＡ転写産物を容易に送達可能になる。（１）基礎研究用途には、培養細胞のインビトロトランスフェクション、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を使用する遺伝子編集、組み合わせ遺伝子発現（ｍＲＮＡ翻訳）を使用する経路検証、および遺伝子ノックダウン（ＲＮＡｉ）が含まれるが、これらに限定されない。癌免疫療法、アレルギー耐性、タンパク質補充療法、遺伝子編集、診断法、
本発明に開示される複合体、組成物、および方法の利点としては、例えば、下記が挙げられ得る。
（１）トランスフェクションが難しい細胞株（Ｊ７７４マクロファージなど）でも、市販のトランスフェクション剤（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００など）よりも、インビトロでのｍＲＮＡトランスフェクション効率が高く、それにより、有効性が向上すると同時に、忍容性が高くなる。
（２）インビボ（ＢＡＬＢ／ｃマウス）での強固な遺伝子発現により、この技術の臨床への適用性が示されており、この技術により、リポフェクタミンなどのカチオン性担体の毒性が回避され、臨床において、遺伝子の送達と発現のエキソビボ法に対する代替策を提供する。
（３）異なる投与経路によって異なるインビボ遺伝子発現を実現でき、静脈内注射を行うと、肝臓と脾臓での発現が優勢となり、（例えば）筋肉内送達では、投与部位で局所発現が維持される。経鼻送達は、粘膜および／または肺への取り込み経路をもたらす。
（４）既知の代謝物（ビス－ヒドロキシエチルグリシン）に速やかに分解され、これにより、効率的な遺伝子発現が可能になる。
（５）例えば、オリゴヌクレオチド担持粒子により、低ｐＨ環境（皮膚または腸管など）では安定性を示し、高ｐＨ環境では分解するなど、ｐＨ依存的な形でｍＲＮＡを放出する。
（６）分子量が目標値であり、分散性に対する制御が高度なオリゴマー、ポリマーまたはブロック／統計コポリマーもしくはコオリゴマーを作製するために、無金属合成を通じて、材料が容易に手に入る。
（７）形成される粒子の表面に標的化リガンド（フォレートまたはビオチンなど）を付加するか、またはモノクローナル抗体に結合することによって、材料を標的化しやすい。
（８）単離可能な中性小分子へのカチオン性ポリアミノエステルドメインの特異的な犠牲機序により、生体適合性／生分解性生成物であるビス－Ｎ－ヒドロキシエチル－２，５－ピペリジンジオン（ヒドロキシエチルグリシンの環状ダイマー）の形成がもたらされる。
複合体、組成物および方法の特徴としては、下記のものが挙げられる。実施形態では、ポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）ポリ（アミノエステル）と、それに由来するカチオン性材料は、下記の特性と機能のうちの少なくとも１つを示すことができる。
（１）生体適合性／生分解性ヒドロキシエチルグリシンダイマーをもたらす、カチオン性ポリアミノエステルの特有のｐＨ応答性犠牲機序。オリゴヌクレオチドカーゴの放出を導く、これらの材料のドメインは、カチオン性アンモニウムを不可逆的に中和させて、アニオン性カーゴの放出を速やかに誘発する予想外の分子内結合形成イベントを介して生じるという点で、その他の応答性生体材料の中でも独特である。
（２）分子内分解の単離可能生成物（ヒドロキシエチルグリシンにさらに分解するビス－Ｎ－ヒドロキシエチル－２，５－ピペリクラ－７－イネディオンなど）。
（３）送達用にアニオン性カーゴを粒子に静電的にパッケージングしてから、細胞インターナリゼーション後に、速やかに放出するように、活性の時間的ウインドウを提供する。
（４）巨大分子構造に対する制御を行いながら、複数のラクトンモノマーの共重合を可能にする。官能化モノマーをブロックまたは統計構造で重合でき、さらに、これにより、環状カーボネートまたはホスフェートのように、複数のモノマー種の組み合わせが可能になる。
（５）これらの材料のインビボ使用は、局所投与または全身投与したときでも、急性毒性なしに行うことができ、治療的応答に必要な濃度での高い忍容性が示されている。
（６）遺伝子送達ビヒクルとして、ポリ（カーボネート－コ－アミノエステル）を使用することにより、メッセンジャーＲＮＡを含むオリゴヌクレオチドの効率的な送達と放出が可能になる。ＭＴＣ－ドデシルカーボネートモノマーとＮ－Ｂｏｃモルホリン－２－オンモノマーの両親媒性ブロックコオリゴマーを巨大なアニオン性カーゴ（ｍＲＮＡなど）と配合して、安定な４００ｎｍ未満の粒子を形成することができる。得られるこれらの粒子は、細胞に有効に取り込まれて、そのｍＲＮＡカーゴを放出して、強固な遺伝子発現をもたらすことができる。この概念は、複数の細胞株においてインビトロで、また、マウス研究においてインビボで実証されている。これらの材料の有効性は、中性小分子であるビス－Ｎ－ヒドロキシエチル－２，５－ピペリジンジオンビス－ヒドロキシエチルグリシンを形成する、カチオン性アミノエステルブロックのｐＨ応答性転位によるものであることが示されている。過去に、他のカチオン性遺伝子送達ビヒクルが報告されているが、上記のオリゴ（カーボネート－コ－アミノエステル）は、細胞取り込みに適するタイムスケールでｍＲＮＡ（またはその他のオリゴヌクレオチド）カーゴを放出する特有の能力と、その忍容性により、独特のものであり、最高レベルの性能を持つものである。
（７）ＭＴＣ－ドデシルカーボネートドメインとＮ－Ｂｏｃモルホリン－２－オンドメインの両方における平均ＤＰ １２のジブロックが最適に機能する点で、実験によって定められた、ｍＲＮＡの送達に最適な長さは、本発明者の従来技術からかけ離れた教示である。この長さは、市販のカチオン性ポリアミンベクター（ＰＥＩなど）よりもかなり短く、本発明者が以前発見したｓｉＲＮＡ送達ベクターよりも長い（参照：ＷＯ２０１３／０３６５３２（Ａ１）およびＰＮＡＳ２０１２，１０９（３３），１３１７１－１３１７６）。
一態様では、核酸を細胞（例えば、肺細胞）にトランスフェクトする方法が本明細書に提供される。この方法は、細胞を、その実施形態を含む本明細書に記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む。実施形態では、この方法は、細胞において遺伝子編集を引き起こす。実施形態では、遺伝子編集には、単離または操作ヌクレアーゼ系を使用して、生物のゲノムにおいて、ＤＮＡを挿入、欠失または置換するタイプの遺伝子操作であるゲノム編集（ｇｅｎｏｍｅ－ｅｄｉｔｉｏｎ）またはゲノム編集（ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｉｎｇ）を包含することができる。特定の実施形態では、本明細書に開示されている方法を使用して、トランスフェクトされた細胞において遺伝子編集を行わせることができる遺伝学的ツールまたは系を送達することができる。遺伝子編集のための遺伝学的ツールまたは系のいくつかの非限定的な例としては、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系およびトランスポゾン系が挙げられる。
一態様では、いくつかの実施形態によるトランスフェクション方法によってトランスフェクトする核酸（すなわちカーゴ核酸）は、細胞のゲノムにおける標的配列とハイブリダイズするＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系ガイドＲＮＡをコードする第１のヌクレオチド配列と、Ｃａｓ９タンパク質をコードする第２のヌクレオチド配列とを有するベクターを１つ以上有することができる。特定の実施形態では、第１のヌクレオチド配列と第２のヌクレオチド配列は、同じまたは異なるベクターに配置することもできる。
一般に、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を採用した系は、遺伝子編集のための高度な忠実度と比較的単純な構造を提供する。系は、その特異性に関しては、標的配列とプロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）という２つの因子に依存することができる。標的配列は、例えば、ｃｒＲＮＡアレイにおける各ＣＲＩＳＰＲ座位の一部として、２０塩基長であることができる。ｃｒＲＮＡアレイは、特有の標的配列を複数有することができる。Ｃａｓ９タンパク質は、宿主ＤＮＡ上の塩基対と結合する配列を利用することによって、宿主のゲノム上の正確な位置を選択することができる。宿主ゲノムのＰＡＭ配列は、Ｃａｓ９によって認識できる。要素が組織化され、例えば１つ以上のプラスミドにされ、細胞にトランスフェクトされると、Ｃａｓ９タンパク質はｃｒＲＮＡの助けを借りて、宿主細胞のＤＮＡにおいて正確な配列を見出し、Ｃａｓ９バリアントに依存して、そのＤＮＡにおいて一本鎖切断または二本鎖切断を作成する。宿主ＤＮＡにおける適切な間隔の切断によって、相同配向型修復を誘発できる。ＤＮＡ修復用鋳型を提供することで、ゲノム内の意図する位置に、特定のＤＮＡ配列を挿入することができる。新たな配列は、導入されると、細胞の遺伝材料の一部となり、その娘細胞に受け継ぐことができる。当該技術分野においては、有効なｓｇＲＮＡ配列の設計を補助するために、多くのオンラインツールが入手可能である。いくつかの実施形態によれば、本発明による特定の実施形態による方法と組成物は、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系ガイドＲＮＡをコードするヌクレオチド配列と、Ｃａｓ９タンパク質をコードするヌクレオチド配列を送達またはトランスフェクトして、トランスフェクトされた細胞において遺伝子編集を誘導することができる。
いくつかの実施形態では、特定の実施形態によるトランスフェクション方法によってトランスフェクトするカーゴ核酸は、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）を有することができる。いくつかの実施形態では、このｃｒＲＮＡは、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系ガイドＲＮＡをコードする第１のヌクレオチド配列の同じベクター内にあり得る。
いくつかの実施形態では、特定の実施形態によるトランスフェクション方法によってトランスフェクトするカーゴ核酸は、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）を有することができる。いくつかの実施形態では、このｔｒａｃｒＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質をコードする第２のヌクレオチド配列の同じベクター内にあり得る。
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態によるトランスフェクション方法で利用されるＣａｓ９タンパク質は、トランスフェクトされた細胞での発現に合わせてコドン最適化され得る。
別の態様では、いくつかの実施形態によるトランスフェクション方法によってトランスフェクトする核酸（すなわちカーゴ核酸）は、トランスポザーゼをコードする第１のヌクレオチド配列と、トランスポザーゼ認識部位に隣接する目的遺伝子の核酸配列を有する第２のヌクレオチド配列とを有する１つ以上のベクターを有することができる。いくつかの実施形態では、第１のヌクレオチド配列と第２のヌクレオチド配列は、同じまたは異なるベクターに配置することもできる。
転移因子（またはトランスポゾン）は、一般に、ゲノム内のその位置を変えることのできるＤＮＡ配列を指し、変異を起こしたりまたは逆転したりするとともに、細胞の遺伝的組成とゲノムサイズを変更したりすることがある。トランスポザーゼは、一般に、トランスポゾンに結合して、例えばカットアンドペーストの機序または複製型転移の機序によって、ゲノムの別の部分へのトランスポゾンの移動を触媒できる酵素を指す。細胞において、トランスポザーゼと、トランスポザーゼ認識部位に隣接する目的遺伝子を導入することによって、目的遺伝子の細胞ゲノムへの挿入を誘導することができる。いくつかの実施形態によれば、本発明による特定の実施形態による方法および組成物は、トランスポザーゼをコードする核酸と目的遺伝子を送達またはトランスフェクトして、トランスフェクトされた細胞において遺伝子編集を誘導することができる。
実施形態では、いくつかの実施形態によるトランスフェクション方法において使用されるトランスポザーゼは、ゲノム配列を認識および切除することができる。いくつかの他の実施形態では、そのトランスフェクション方法を介してトランスフェクトする目的遺伝子の核酸配列は、トランスフェクトされた細胞のゲノムに組み込むことができる。
実施形態では、いくつかの実施形態によるトランスフェクション方法を介して行われる遺伝子編集により、以下：ＤＮＡの欠失、遺伝子の破壊、ＤＮＡの挿入、ＤＮＡの逆位、点変異、ＤＮＡの置換、ノックイン、およびノックダウンのうちの１つ以上を行うことができる。
一態様では、核酸を細胞にトランスフェクトする方法が提供される。この方法は、細胞を、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。実施形態では、細胞は、肺細胞である。
肺送達のための方法および組成物。
別の態様では、核酸を（例えば、それを必要とする対象においてインビトロまたはインビボで）肺細胞に送達する方法が本明細書に提供される。実施形態では、方法は、その実施形態を含む本明細書に提供される細胞透過性複合体を使用して疾患または状態を治療および／または予防することができる。本方法は、一般に、治療有効量の、その実施形態を含む本明細書に記載の細胞透過性複合体または本明細書に記載の細胞透過性複合体を有する医薬組成物を、単独で（例えば、単独療法で）、または１つ以上の追加の成分、例えば、薬学的に許容される賦形剤および／もしくは追加の治療剤と組み合わせて（例えば、併用療法で）、それを必要とする対象に投与することを伴う。
したがって、一態様では、核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法が提供され、この方法は、該対象に、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。
実施形態では、細胞透過性複合体は、肺に直接投与されない。
実施形態では、細胞透過性複合体は、静脈内投与される。実施形態では、細胞透過性複合体は、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、局所的、経管栄養毎に、または眼内に投与される。
一態様では、肺疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供される。この方法は、治療有効量の、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。「肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）」、「肺疾患（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）」、「肺障害」などの用語は、本明細書では互換的に使用される。この用語は、呼吸困難、咳、気道の不快感および炎症、粘液の増加、および／または肺線維症を特徴とする肺障害を広く指すために使用される。肺疾患の非限定的な例としては、肺癌、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気腫、気管支拡張症、肺浮腫、肺線維症、サルコイドーシス、肺高血圧症、肺炎、結核、間質性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、呼吸性気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢＩＬＤ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、閉塞性細気管支炎（組織性肺炎（ＢＯＯＰ）、拘束性肺疾患、または胸膜炎を伴う）が挙げられる。
一態様では、核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法が提供される。この方法は、第１の細胞透過性複合体および第２の細胞透過性複合体を対象に投与することを含み、第１の細胞透過性複合体は、その実施形態を含む本明細書に提供されるような細胞透過性複合体であり、第１の細胞透過性複合体と第２の細胞透過性複合体は、化学的に異なる。第１の細胞透過性複合体と第２の細胞透過性複合体が化学的に異なる場合、第１の細胞透過性複合体は、第２の細胞透過性複合体の属に含まれない。実施形態では、第２の細胞透過性複合体は、公開されたＰＣＴ出願第ＷＯ２０１８／０２２９３０号（これは、参照によりその全体およびすべての目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されている任意の細胞透過性複合体である。
実施形態では、複数の組織は、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、および副腎のうちの少なくとも２つを含む。
一態様では、核酸を細胞にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。実施形態では、細胞は、肺細胞である。実施形態では、細胞は、網状赤血球である。実施形態では、細胞は、造血幹細胞である。
一態様では、核酸を網状赤血球にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。
一態様では、核酸を造血幹細胞にトランスフェクトする方法が提供され、この方法は、細胞を、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体と接触させることを含む。
一態様では、核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法が提供され、この方法は、対象に、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。実施形態では、細胞透過性複合体は、肺に直接投与されない。実施形態では、細胞透過性複合体は、静脈内投与される。
一態様では、核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法が提供され、この方法は、実施形態を含む本明細書に記載されるような細胞透過性複合体を投与することを含む。
実施形態では、複数の組織は、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、または副腎のうちの少なくとも１つを含む。
その実施形態を含む本明細書に提供される細胞透過性複合体、または本明細書に提供される細胞透過性複合体を含む医薬組成物は、細胞透過性複合体またはその医薬組成物を投与された対象において免疫応答を誘導することができるワクチンとして使用され得る。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、対象において疾患または状態の発症を予防するかまたはその発症の可能性を低減できるように、予防活性を有することができる。ワクチンが予防目的で使用されるいくつかの例では、対象は、疾患または状態を有さない動物、例えば、疾患もしくは状態を有すると診断されなかったか、または疾患もしくは状態に関連する顕著な症状を有さないヒトであり得る。いくつかの他の実施形態では、ワクチンには、疾患または状態の治療に使用できるような治療効果がある。治療用ワクチンのいくつかの例としては、すでに癌に罹患している患者に投与することができる癌ワクチンを挙げることができるが、これに限定されない。この癌ワクチンは、１つ以上の抗癌活性、例えば、癌細胞数の低減、癌の大きさの縮小、癌細胞の死滅、転移の低減および／または阻害、ならびに癌細胞の成長および／または増殖の低減を示すことができる。いくつかの他の実施形態では、癌ワクチンはまた、特に、癌の素因があるとみなされているが現時点では癌を有していない対象において、予防目的で使用することもできる。特定の癌の素因がある対象に予防ワクチンを投与して、その対象において、その癌を予防したり、またはその癌の発症の可能性を低減したりできる。
一態様では、本発明による開示は、疾患に対する免疫応答を誘導する必要がある対象において、疾患に対する免疫応答を誘導する方法を提供する。この方法は、有効量の細胞透過性複合体を対象に投与することを含有し得る。
いくつかの実施形態では、細胞透過性複合体は、その複合体を投与される対象において免疫応答を誘導することができるワクチンとして使用することができる。この複合体は、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含有することができ、そのカチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインを有することができる。
いくつかの実施形態では、ワクチンまたはワクチン組成物の標的とする疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、癌疾患、感染症、代謝性疾患、発達性疾患、心血管疾患、肝疾患、腸疾患、内分泌疾患、神経疾患またはその他の疾患を挙げることができるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ワクチンまたはその組成物に含まれる核酸は、抗原または免疫原性エピトープをコードする核酸配列であることができる。例えば、感染症が懸念されるときには、ワクチンに含まれる核酸は、その感染症の病原体（例えば病原性細菌またはウイルス）で発現することが知られている１つ以上のペプチドをコードでき、対象に投与すると免疫応答を誘導することができる。疾患が特定のタイプの癌である別の例では、ワクチン組成物を使用して対象に投与される核酸は、その癌に関連する１つ以上のペプチド、例えば、実質的にそのタイプの癌のみで発現するペプチド、またはその発現レベルが、非癌細胞よりも、その癌細胞において顕著に高いペプチドをコードすることができる。抗原ペプチドまたは免疫原性ペプチドをコードする核酸を対象に投与して、対象の特定の細胞に送達（すなわちトランスフェクト）すると、トランスフェクトされた核酸は最終的には翻訳されて、抗原ペプチドが発現できる。発現したペプチドには、抗原性または免疫原性があるので、対象においてその発現ペプチドに対する免疫応答を誘導することができる。誘導された免疫応答は、例えば、対象がすでに疾患に罹患している場合には特異性を有する罹患細胞集団を低減し、治療効果を示すことによって、標的疾患を治療するように機能することができる。あるいは、対象は、適応免疫応答の標的となる免疫原性ペプチドに対する初期応答後、適応免疫が免疫記憶を惹起できるこのワクチン接種によって、獲得免疫応答を有することができ、その後、標的に遭遇すると、標的に対して、増強された応答が示され、予防効果が発揮される。
いくつかの実施形態では、ワクチン接種では、２つの別個の種類（または配列）の核酸を単一のワクチン組成物で送達することによって、治療効果と予防効果の二重の活性をもたらすことができる。この２つの別個の核酸は、２つの異なる免疫原性ペプチドをコードできる。したがって、いくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、（１）既存の疾患または状態に対して、より迅速な治療効果を誘導することができる第１の免疫原性ペプチドをコードする第１の核酸と、（２）異なる疾患または状態の今後の発症に備えて、対象において、適応免疫を誘導することを目的とする異なる第２の免疫原性ペプチドをコードする第２の核酸とをトランスフェクトすることができる。いくつかの実施形態では、ワクチンは、２つ以上の異なる核酸を対象に送達でき、各核酸は独立して、それぞれ治療効果または予防効果を発揮する。
実施形態では、ワクチン組成物は、２つ以上の異なる種類（または異なる式）のカチオン性両親媒性ポリマーを有することができる。あるいは、ワクチン組成物は、単一の種類（または単一の式）のみのカチオン性両親媒性ポリマーを有することができる。いくつかの実施形態では、単一の種類のカチオン性両親媒性ポリマーは、１種類（配列）の核酸に非共有結合することができる。あるいは、単一の種類のカチオン性両親媒性ポリマーは、２つ以上の種類（配列）の核酸に非共有結合することができる。したがって、いくつかの例では、２つ以上の配列（または種類）の核酸を送達するために、各々が異なる配列の核酸に結合している異なる種類のカチオン性両親媒性ポリマーの混合物を対象に投与することができる。あるいは、２つ以上の配列（または種類）の核酸を送達するために、複数の種類（または配列）の核酸に結合している単一の種類（または式）のカチオン性両親媒性ポリマーを対象に投与することができる。あるいは、単一の配列（または種類）の核酸に結合している単一の種類（または式）のカチオン性両親媒性ポリマーを対象に投与することもできる。
いくつかの実施形態では、ワクチンまたはその組成物に含まれる核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）であることができる。代替的な実施形態では、ワクチンまたはその組成物に含有される核酸は、ｍＲＮＡであり得る。いくつかの実施形態では、対象において、ワクチン接種によって、核酸を１つ以上の細胞にトランスフェクトする。いくつかの実施形態では、ワクチン組成物によって、１つまたは２つ以上の核酸配列をトランスフェクトできる。したがって、いくつかの実施形態では、ワクチン組成物は、２つの異なる核酸を含有し、その各核酸は、それぞれ異なる抗原ペプチドをコードする。したがって、ワクチン接種が必要な対象にワクチンを投与すると、対象において、２つ以上の種類の抗原エピトープを発現させ、免疫応答を誘導することができる。代替的な実施形態では、対象において、１つの種類のエピトープを発現させて、免疫応答を誘導することができるように、ワクチン接種によって、１つの種類の核酸をトランスフェクトすることができる。
いくつかの実施形態では、免疫応答の誘導を必要とする対象においてそれを誘導する方法は、有効量の細胞透過性複合体を対象に投与することに加えて、１つ以上の追加の医薬組成物を有効量で対象に投与することを有し得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬組成物は、抗癌剤と、任意に、薬学的に許容される担体と、を含有し得る。追加の抗癌剤は、例えば、抗体、小分子、および大分子、またはこれらの組み合わせであり得る。抗癌活性の例としては、癌細胞数の低減、癌の大きさの縮小、癌細胞の死滅、転移の低減および／または阻害、ならびに癌細胞の成長および／または増殖の低減が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細胞透過性複合体と追加の医薬組成物の投与は、個別に投与した場合の効果を合わせたものを上回る相乗効果をもたらすことができる。
医薬組成物
実施形態では、本明細書に提供される組成物は、治療目的で使用される。いくつかの実施形態では、治療的目的には、予防目的（疾患または状態の発症を防ぐ目的）と、治療目的（既存の疾患または状態を治療する目的）が含まれる。組成物が、カチオン性両親媒性ポリマーを有するが、カーゴ核酸を有さないときには、対象に投与する前に、治療効果を発揮できるカーゴ核酸をカチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合させることができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、ワクチンまたはその組成物、すなわち、ワクチンおよび任意で薬学的に許容される担体を含有する組成物であり得る。ワクチンまたはワクチン組成物を使用して、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態に関連する病原体を予防および／または治療することができる。いくつかの実施形態では、ワクチンまたはワクチン組成物は、カチオン性両親媒性ポリマーおよびカーゴ核酸を有する細胞透過性複合体を含有する。いくつかの実施形態では、細胞透過性複合体は、対象に投与されると、免疫応答、すなわち免疫原性を誘導することができる。この免疫原性は、少なくとも部分的には、カーゴ核酸によってコードされる１つ以上の抗原ペプチドが、トランスフェクトされた細胞において発現される場合に誘導され得る。
一態様では、本明細書に開示されているカチオン性両親媒性ポリマーまたは細胞透過性複合体は、医薬組成物に配合できる。カチオン性両親媒性ポリマーは、ｐＨ感受性犠牲ドメインを有することができる。一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤および／または薬学的に許容される担体をさらに含有することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、活性成分として、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合している核酸を有する細胞透過性複合体を有し、投与経路に応じて、薬学的に許容される賦形剤または添加剤をさらに含有することができる。そのような賦形剤または添加剤の例としては、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ナトリウムアルギネート、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加剤は、適宜、本開示の剤形に応じて、上記の添加剤またはそれらを組み合わせ（ただし、これらに限定されない）から選択され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、免疫学的アジュバントである。いくつかの例では、免疫アジュバントとしては、トール様レセプター（ＴＬＲ）のアゴニスト、ＳＴＩＮＧ経路のアゴニスト、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、またはＰＤ１－Ｌに対するアゴニスト抗体、フロイントアジュバント、ブリオスタチン、およびＣＤ４０、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４に対するリガンド、ならびにこれらの任意の組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、細胞透過性複合体とともに対象に併用投与すると、細胞透過性複合体によって誘導される免疫原性を向上させることができる。
本開示の医薬組成物の製剤は、選択される投与経路によって異なり得る（例えば、液剤、乳剤）。投与経路は、例えば、筋肉内経路、皮下経路、静脈内経路、リンパ内経路、皮下経路、筋肉内経路、眼内経路、局所皮膚経路、局所結膜経路、経口経路、膀胱内（膀胱）経路、動脈内経路および膣内経路であることができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、凍結保護剤を含むことができる。凍結保護剤の非限定的な例としては、グリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびグリセロール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、スクロース、トレハロース、デキストロース、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製剤は、徐放性製剤である。「徐放性製剤」という用語には、徐放性および持続放出性の製剤が含まれる。徐放性製剤は、当該技術分野において周知である。これらの製剤は、組成物の徐放、周期的放出、パルス放出または遅延放出を可能にする賦形剤を含む。徐放性製剤としては、組成物をマトリックスに埋め込んだ製剤、腸溶性コーティング、マイクロカプセル化、ゲルおよびヒドロゲル、インプラント、ならびに組成物の放出制御を可能にする任意の他の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、細胞透過性複合体またはその組成物を有する部分のキットを提供する。別の態様では、核酸に結合していないカチオン性両親媒性ポリマーまたはその組成物を有する部分のキットを提供する。このキットは、カチオン性両親媒性ポリマーおよびカーゴ核酸を使用して細胞透過性複合体を作製するためのプロトコルを説明する文書または説明書をさらに含有し得る。このキットの文書または説明では、その組成物の投与が必要な対象に組成物を投与するためのプロトコルも説明できる。
本明細書に記載されている治療製剤は、純度が所望の程度である活性成分、すなわち、免疫原性剤と、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤とを混合することによって、保存用に調製できる。許容される担体、賦形剤または安定剤は、用いる投与量と濃度において、被投与者に無毒であることができ、緩衝液（ホスフェート、シトレート、およびその他の有機酸など）、抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）、保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンズアルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなど）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノールおよびｍ－クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなど）、単糖、二糖およびその他の炭水化物（グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖（スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、金属複合体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）、および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられる。
本発明の製剤はまた、２つ以上の活性化合物（例えば、細胞透過性複合体を有する免疫原性剤に加えて、第２の活性剤）も含有し得、それらは、相互に悪影響を及ぼさない相補的活性を得られるように選択され得る。そのような分子は好適には、意図する目的に有効であり得る量で共存できる。
投与
態様では、所望の活性を細胞または対象にもたらすように、その実施形態を含む本明細書に提供される組成物を細胞または対象に送達するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合しているカーゴ核酸を有する細胞透過性複合体を含有する。カーゴ核酸は、細胞にトランスフェクトしたり、または対象に投与したりすると、その核酸配列の性質に応じて、様々な意図する作用をもたらすことができる。意図する作用のいくつかの非限定的な例としては、遺伝子発現の調節、細胞経路の調節、ゲノム編集および免疫応答の誘導が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、対象において意図される効果の少なくとも一部を到達するのに十分である有効量で、対象に投与することができる。
「投与」、「投与すること」などは、組成物に関連して使用される場合、直接的投与（細胞へのインビトロ投与、細胞へのインビボ投与、医療従事者による対象への投与もしくは対象による自己投与であり得る）、および／または間接的投与（本開示の組成物を処方する行為であり得る）の両方を指す。細胞に関して本明細書で使用される場合、組成物を細胞に導入することを指す。典型的には、有効量が投与され、その量は、当業者が決定することができる。任意の投与方法が使用され得る。化合物（例えば、薬物および抗体）は、例えば、細胞培養培地への化合物の添加、またはインビボ注射によって、細胞に投与され得る。対象への投与は、例えば、血管内注射、直接的腫瘍内送達などによって行うことができる。
投与は、対象への経口投与、座剤としての投与、局所接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与、もしくは皮下投与、または徐放器具、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味し得る。投与は非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法などの癌療法の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に、単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物（２つ以上の化合物）を個別に、もしくは組み合わせて、同時投与または順次投与することを含むことが意図されている。
対象に行う投与の量と頻度（単回投与または複数投与）は、様々な要因、例えば、対象が別の疾患を罹患しているか、投与経路、被投与者の体格、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数および食事、治療する疾患の症状の性質と程度、併用治療の種類、治療する疾患に起因する合併症、または健康に関連するその他の問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは治療剤を、その実施形態を含む本明細書に記載の方法および組成物と併せて使用することができる。確立された投与量（例えば、頻度および持続時間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、さらに、特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画し得る。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択が含まれるべきである。
いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類動物、マウス（すなわち、マウスおよびラット）、イヌ、ネコまたはウマである。一実施形態では、対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、組成物は、対象の体重１ｋｇあたり約１ｎｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５０ｎｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１００ｎｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５００ｎｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１ｕｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５０ｕｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約２５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約３００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約３５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約３７５μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約４００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり４５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約６００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約６５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約７００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約７５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約８００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約８５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約９００μｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５０ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約５００ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約１ｇ、もしくはこれを上回る値、または前述の値の間の任意の範囲の用量（または量）で投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．５μｇ、約１．０μｇ、約１．５μｇ、約２．０μｇ、約２．５μｇ、約３．０μｇ、約３．５μｇ、約４．０μｇ、約４．５μｇ、約５．０μｇ、約５．５μｇ、約６．０μｇ、約６．５μｇ、約７．０μｇ、約７．５μｇ、約８．０μｇ、約８．５μｇ、約９．０μｇ、約９．５μｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１ｇ、もしくはこれを上回る値、または前述の値の間の任意の範囲の用量（または量）で投与することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、対象の体重１ｋｇあたり約７．５μｇまたは約０．３７５ｍｇの用量（または量）で投与することができる。投与は、所望の期間にわたって繰り返すことができ、例えば、約１日～約５日の期間にわたって、または数日（例えば、約５日）に１回、約１カ月にわたって、約２カ月にわたってなどで繰り返すことができる。本明細書の重量は、細胞透過性複合体の重量、またはその組成物もしくは医薬製剤の重量であり得る。いくつかの実施形態では、
一実施形態では、組成物は、６時間毎、１２時間毎、毎日もしくは隔日、または毎週もしくは毎月、全身投与または局所投与（例えば、腫瘍内注射、静脈内注射）されて、所望の効果を誘発することができるか、あるいは、治療効果を提供することができる。
一実施形態では、組成物、特に癌ワクチンに対する奏効率をベースライン参照または対照参照（ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）よりも低減させることができる。「奏効率」という用語は、本明細書では、その慣習的な意味において、治療後に癌の退縮に応答する患者の割合を示すために使用されている。奏効率には、例えば、部分退縮または完全退縮が含まれる。部分奏効としては、癌細胞の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％または約９９％の退縮が挙げられる。いくつかの実施形態では、対照参照は、健常な対象、癌を有する対象（例えば、治療されている癌を有する対象、もしくは別の癌を有する対象）、またはこれらの任意の集団から得る。
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきである。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。
実施形態では、カチオン性両親媒性ポリマーを細胞内で分解させ、それにより分解生成物を形成する。実施形態では、分解生成物は、置換または非置換ジケトピペラジンである。
実施形態では、核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）をコードするＣＡＲを含む。
実施形態では、この方法は、ｍＲＮＡを細胞内で発現させることをさらに含む。実施形態では、細胞は、真核細胞である。実施形態では、細胞は、哺乳動物またはヒト細胞である。実施形態では、細胞は、生物の一部を形成する。実施形態では、生物は、ヒトである。実施形態では、細胞は、リンパ系細胞または骨髄系細胞である。実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。実施形態では、細胞は、骨髄系細胞である。
一態様では、免疫応答の誘導を必要とする対象においてそれを誘導する方法が提供され、この方法は、有効量の、その実施形態を含む本明細書に提供されるような複合体を投与することを含む。実施形態では、免疫応答は、抗癌免疫応答である。
一態様では、癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供される。この方法は、有効量の、その実施形態を含む本明細書に提供されるような複合体を投与することを含む。実施形態では、投与は、静脈内注射または皮下注射を含む。
実施形態
実施形態Ｐ１．カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体であって、該カチオン性両親媒性ポリマーが、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、
該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000128
 式中、
Ｒ１Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１、ｚ３、およびｚ４が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数である、細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ２．Ｘ１が、ＣＨ２である、実施形態Ｐ１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ３．Ｌ４が、置換または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態Ｐ１またはＰ２に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ４．Ｌ４が、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態Ｐ１～Ｐ３のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ５．Ｌ４が、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである、実施形態Ｐ１～Ｐ４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ６．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または置換ヘテロアルキルである、実施形態Ｐ１～Ｐ５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ７．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態Ｐ１～Ｐ６のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ８．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２のうちの少なくとも２つが、水素であり、１つが、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態Ｐ１～Ｐ７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ９．ＬＰ１が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000129
 式中、
ｎ２１が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ１～Ｐ８のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１０．ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、非置換Ｃ１８アルケニルである、実施形態Ｐ９に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１１．該非置換Ｃ１８アルケニルが、オレイルである、実施形態Ｐ１０に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１２．ＬＰ２が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000130
 式中、
ｎ２２が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ１～Ｐ１１のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１３．ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、非置換Ｃ９アルケニルである、実施形態Ｐ１２に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１４．該非置換Ｃ９アルケニルが、ノネニルである、実施形態Ｐ１３に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１５．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000131
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である、実施形態Ｐ１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１６．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000132
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、実施形態Ｐ６に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１７．該核酸が、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、またはゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）である、実施形態Ｐ１～Ｐ１６のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１８．実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物。
実施形態Ｐ１９．実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を含む、医薬組成物。
実施形態Ｐ２０．核酸を細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２１．該細胞が、肺細胞である、実施形態Ｐ２０に記載の方法。
実施形態Ｐ２２．核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法であって、該対象に、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２３．該細胞透過性複合体が、肺に直接投与されない、実施形態Ｐ２２に記載の方法。
実施形態Ｐ２４．該細胞透過性複合体が、静脈内投与される、実施形態Ｐ２２またはＰ２３に記載の方法。
実施形態Ｐ２５．肺疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２６．核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法であって、該方法が、第１の細胞透過性複合体および第２の細胞透過性複合体を該対象に投与することを含み、該第１の細胞透過性複合体が、実施形態Ｐ１～Ｐ１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体であり、該第１の細胞透過性複合体と該第２の細胞透過性複合体が、化学的に異なる、方法。
実施形態Ｐ２７．該複数の組織が、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、または副腎のうちの少なくとも１つを含む、実施形態Ｐ２６に記載の方法。
追加の実施形態
実施形態１．カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体であって、該カチオン性両親媒性ポリマーが、ｐＨ感受性犠牲ドメインおよび親油性ポリマードメインを含み、該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000133
 式中、
Ｒ１Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、
－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、
－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１、ｚ３、およびｚ４が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数である、細胞透過性複合体。
実施形態２．Ｘ１が、ＣＨ２である、実施形態１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態３．Ｌ４が、置換または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態１または２に記載の細胞透過性複合体。
実施形態４．Ｌ４が、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態５．Ｌ４が、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態６．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または置換ヘテロアルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態７．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態８．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２のうちの少なくとも２つが、水素であり、１つが、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態９．ＬＰ１が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000134
 式中、
ｎ２１が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態１０．ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、非置換Ｃ１８アルケニルである、実施形態９に記載の細胞透過性複合体。
実施形態１１．該非置換Ｃ１８アルケニルが、オレイルである、実施形態１０に記載の細胞透過性複合体。
実施形態１２．ＬＰ２が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000135
 式中、
ｎ２２が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態１３．ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、非置換Ｃ９アルケニルである、実施形態１２に記載の細胞透過性複合体。
実施形態１４．該非置換Ｃ９アルケニルが、ノネニルである、実施形態１３に記載の細胞透過性複合体。
実施形態１５．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000136
 式中、ｎ２１が、５であり、Ｒ２０１が、オレイルであり、ｎ２２が、５であり、Ｒ２０２が、ノネニルであり、ｚ２が、７である、実施形態１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態Ｐ１６．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000137
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、実施形態１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態１７．該核酸が、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、トランス活性化ＲＮＡ（ｔｒａｃｒＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、ミニサークルＤＮＡ、またはゲノムＤＮＡ（ｇＮＤＡ）である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態１８．実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物。
実施形態１９．実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を含む、医薬組成物。
実施形態２０．核酸を細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
実施形態２１．該細胞が、肺細胞である、実施形態２０に記載の方法。
実施形態２２．核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法であって、該対象に、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態２３．該細胞透過性複合体が、肺に直接投与されない、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．該細胞透過性複合体が、静脈内投与される、実施形態２２または２３に記載の方法。
実施形態２５．肺疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態２６．核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法であって、該方法が、第１の細胞透過性複合体および第２の細胞透過性複合体を該対象に投与することを含み、該第１の細胞透過性複合体が、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体であり、該第１の細胞透過性複合体と該第２の細胞透過性複合体が、化学的に異なる、方法。
実施形態２７．該複数の組織が、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、または副腎のうちの少なくとも１つを含む、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８．カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む細胞透過性複合体であって、
該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000138
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３
、
－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
かつ
ｚ５が、１～１０の整数である、細胞透過性複合体。
実施形態２９．Ｘ１が、ＣＨ２である、実施形態２８に記載の細胞透過性複合体。
実施形態３０．Ｌ４が、独立して、置換または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態２８または２９に記載の細胞透過性複合体。
実施形態３１．Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３２．Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３３．Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ３アルキレンまたは非置換Ｃ４アルキレンである、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３４．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または置換ヘテロアルキルである、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３５．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３６．Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２のうちの少なくとも２つが、水素であり、１つが、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、実施形態２８～３５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３７．Ｚが、－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、Ｒ１３が、水素である、実施形態２８～３６のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３８．Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、実施形態２８～３７のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態３９．ｎ１が、２である、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４０．Ｘ２が、－Ｏ－である、実施形態２８～３９のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４１．ｚ１またはｚ３が、独立して、１０～４０の整数である、実施形態２８～４０のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４２．ｚ２が、独立して、３～２０の整数である、実施形態２８～４１のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４３．ＬＰ１が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000139
 式中、
ｎ２１が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態２８～４２のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４４．ｎ２１が、１０～４０である、実施形態４３に記載の細胞透過性複合体。
実施形態４５．Ｒ２０１が、非置換Ｃ１２アルキルである、実施形態４３～４４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４６．ＬＰ２が、以下の式を有し、
Figure 2022523324000140
 式中、
ｎ２２が、１～１００の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態４７．ｎ２２が、１０～３５である、実施形態４６に記載の細胞透過性複合体。
実施形態４８．Ｒ２０２が、非置換Ｃ１２アルケニルである、実施形態４６または４７に記載の細胞透過性複合体。
実施形態４９．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000141
 式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、３～１０の整数である、実施形態２８～４５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態５０．ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、実施形態４９に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５１．該カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000142
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、５～２０の整数である、実施形態２８～４５のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態５２．ｎ２２が、１４であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、７である、実施形態５３に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５３．第２のカチオン性両親媒性ポリマーをさらに含み、該第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、該カチオン性両親媒性ポリマーとは異なる、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態５４．該第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000143
 ｎ２３が、１～１００の整数であり、
ｚ６が、５～１５の整数であり、
Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３
、
－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態５３に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５５．ｎ２３が、１３であり、ｚ６が、１１であり、Ｒ２０３が、ドデシルである、実施形態５４に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５６．第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび第２の両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体であって、該第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000144
 式中、
Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３
、
－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｚは、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｎ１が、０～５０の整数であり、
ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
ｚ２が、２～１００の整数であり、
ｚ４が、１～１００の整数であり、
ｚ５が、１～１０の整数であり、
該第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび該第２の両親媒性ポリマーが、異なる、細胞透過性複合体。
実施形態５７．該第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000145
 式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、３～１０の整数である、実施形態５６に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５８．ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、実施形態５７に記載の細胞透過性複合体。
実施形態５９．該第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000146
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ｚ２が、独立して、５～２０の整数である、実施形態５６に記載の細胞透過性複合体。
実施形態６０．ｎ２２が、１４であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、７である、実施形態５９に記載の細胞透過性複合体複合体。
実施形態６１．該第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000147
 式中、ｎ２３が、１～１００の整数であり、
ｚ６が、５～１５の整数であり、
Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
－
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３
、
－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態５６～６０のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態６２．ｎ２３が、１３であり、ｚ６が、１１であり、Ｒ２０３が、ドデシルである、実施形態６１に記載の細胞透過性複合体。
実施形態６３．該第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000148
 式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８であり、
該第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000149
 式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である、実施形態５６～６２のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態６４．該第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000150
 式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、３～１５であり、
該第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
Figure 2022523324000151
 式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である、実施形態５６～６２のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体。
実施形態６５．実施形態２８～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物。
実施形態６６．実施形態２８～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と、医薬賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態６７．核酸を細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、実施形態２８～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
実施形態６８．該細胞が、肺細胞である、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．該細胞が、網状赤血球である、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７０．該細胞が、造血幹細胞である、実施形態６７に記載の方法。
実施形態７１．核酸を網状赤血球にトランスフェクトする方法であって、細胞を、実施形態５３～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
実施形態７２．核酸を造血幹細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、実施形態５３～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
実施形態７３．核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法であって、該対象に、実施形態２８～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態７４．該細胞透過性複合体が、肺に直接投与されない、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５．該細胞透過性複合体が、静脈内投与される、実施形態７３または７４に記載の方法。
実施形態７６．核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法であって、実施形態５３～６４のいずれか１つに記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
実施形態７７．該複数の組織が、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、または副腎のうちの少なくとも１つを含む、実施形態７６に記載の方法。
実施例１：アミノ酸由来のＣＡＲＴの潜在的な標的および合成方法
アミノ酸は、新規の、多様な、明らかに有用なクラスの環状ラクトンモノマーを合成するための広大な化学空間を提供する。本出願者らは、この種類のモノマーを生成するための戦略を開発し、ＣＡＲＴ ｍＲＮＡ送達ビヒクルに組み込まれた場合、顕著な生物学的活性を提供することを示している。
一般的な戦略：本手順における出発アミノ酸誘導体は、アミノ酸メチルエステルＨＣｌ塩である。これは、ＤエナンチオマーとＬエナンチオマーの両方を用いて行うことができ、これにより、キラルＣＡＲＴを生成することが可能となる。本アミノ酸ベース合成では、アミノ酸メチルエステルＨＣｌ塩のアルキル化とそれに続くＮ－Ｂｏｃ保護を実施する。この生成物を精製し、続いて酸触媒環化を行って、ラクトンモノマーを生成する（スキーム１）。
スキーム１．アミノ酸由来のモノマーの合成：
Figure 2022523324000152
実施例２：アミノ酸由来のＣＡＲＴの基質範囲および方法論
アミノ酸由来のモノマーは比較的反応性が低いが、開環重合有機触媒（スキーム２に示す尿素アニオン触媒）を使用して低温で重合を行うことにより、中程度の転化率まで重合することができる。
スキーム２．アミノ酸で官能化されたＣＡＲＴを生成するための合成手順。
Figure 2022523324000153
一般的な方法および実験
材料
試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、別途明記されない限り、受領したままの状態で使用した。１－（３，５－ビス－トリフルオロメチル－フェニル）－３－シクロヘキシル－チオ尿素（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ３９（２３）：７８６３－７８７１）、ＭＴＣ－グアニジンモノマー（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３１（４５）：１６４０１－１６４０３）、ＭＴＣ－ドデシルモノマー（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １０９（３３）：１３１７１－１３１７６）、ＭＴＣ－ピペリジンモノマー（Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ（１）：１１４－１１６）、Ｎ－Ｂｏｃモルホリノンモノマー（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３６（２６）：９２５２－９２５５）、およびダンシルアルコール（Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３１（４５）：１６４０１－１６４０３）はすべて、文献の手順に従って調製した。別途明記されない限り、すべての市販の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、窒素圧を使用してアルミナ乾燥カラム（Ｓｏｌｖ－ｔｅｋ Ｉｎｃ．）に通した。石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した。重水素化溶媒は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。再生セルロース透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）６ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＲＣ、ＭＷＣＯ １０００）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から購入した。
ｍＲＮＡ
以下のすべての実施例では、ｅＧＦＰ ｍＲＮＡ（５ｍｅＣ、ψ、Ｌ－６１０１）、Ｆｌｕｃ ｍＲＮＡ（５ｍｅＣ、ψ、Ｌ－６１０７）、ＯＶＡ ｍＲＮＡ（５ｍｅＣ、ψ、Ｌ－７２１０）、およびＣｙ５－ｅＧＦＰ ｍＲＮＡ（５ｍｅＣ、ψ、Ｌ－６４０２）は、ＴｒｉＬｉｎｋ ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．から購入した。
計装
粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ９０で動的光散乱により測定した。フローサイトメトリー分析は、ＢＤ ＬＳＲＩＩ ＦＡＣＳアナライザーで実施した（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈａｒｅｄ ＦＡＣＳ Ｆａｃｉｌｉｔｙ）。レーザー走査共焦点顕微鏡観察は、４０×ＨＣ ＰＬ ＡＰＯ、ＣＳ２油浸対物レンズを備えたＬｅｉｃａ ＳＰ８ Ｗｈｉｔｅ Ｌｉｇｈｔ Ｃｏｎｆｏｃａｌ顕微鏡を使用して行った（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｙ）。生物発光は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ（ＩＶＩＳ１００、Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）を使用して測定し、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析した。落射蛍光顕微鏡観察は、Ｘ－Ｃｉｔｅ １２０Ｑ広視野励起光源およびＧＦＰフィルターセットを備えたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ．Ｚ１で実施した。画像は、Ｃｏｏｌ ＳＮＡＰ ＨＱ２カメラで取得し、画像分析のためにコンピュータに転送した。
実施例３：合成方法；
実施例３Ａ．リジンＣＡＲＴの合成方法：
実施例３Ａ．１．（ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－オキソモルホリン－４－カルボキシレート、ＭＬｙｓモノマーの合成：
Figure 2022523324000154
 Ｍｌｙｓ前駆体（メチルＮ２，Ｎ６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ２－（２－ヒドロキシエチル）リシネート、１ａ）の合成：丸底フラスコに、１２ｍＬのアセトニトリル中のＮ－イプシロン－Ｂｏｃ－Ｌ－リジンメチルエステルＨＣｌ（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７５０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を８５℃で１時間還流し、次いで、ブロモエタノール（３００μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を一晩撹拌し、濾過し、次いで、濃縮した。この残留物を４ｍＬのＭｅＯＨ中に再懸濁し、５分間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（９５０ｕＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。一晩撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、１．７ｇの黄色の残留物を粗生成物として得、これをシリカゲルに充填し、２：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分の濃縮により、８５７ｍｇの透明な残留物を得た（２．１２ｍｍｏｌ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ－クロロホルム）：４．６～４．５（ｂｒ、１Ｈ）、４．２～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７～３．５（ｍ、６Η）、３．３～３．０（ｍ、３Ｈ）、２．０５～１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．２５（ｍ、２０Ｈ）
（ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２－オキソモルホリン－４－カルボキシレート、ＭＬｙｓモノマー）の合成：直鎖アルコール中間体１ａ（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を触媒ＰＴｓＯＨ（５ｍｇ、触媒）とともに１５ｍＬのトルエンに取り、１２０℃で還流し、ＴＬＣ（９：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）による反応の進行をモニタリングした。合計２０分後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルに充填し、９：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する画分の濃縮により、１１５ｍｇの透明な残留物を得た（０．３１ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ－クロロホルム）：４．７５～４．５（ｂｒ、２Ｈ）、４．４５～４．３（ｂｒ、２Ｈ）、４．０～３．７（ｂｒ、２Ｈ）、３．５～３．３５（ｂｒ、１Η）、３．２～３．０（ｂｒ、２Ｈ）、１．９～１．８（ｑ、２Ｈ）、１．６～１．４（ｍ、２２Ｈ）
実施例３Ｂ．ホモポリマーの合成：
実施例３Ｂ．１．ｐ（ＨＥ－リジン）の合成：
Figure 2022523324000155
 ｐ（ＨＥ－リジン）の合成：火炎乾燥したバイアルに、７５ｕＬのＴＨＦ中のＭｌｙｓ（３８．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５４当量）を充填した。この溶液に、２５ｕＬのＴＨＦ中のＫＨ（０．０８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｎＯＨ（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１当量）、および尿素（１．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を添加した。室温で３０秒間撹拌した後、反応混合物を－７８℃のアセトン／ドライアイス浴中に沈めた。反応物を２０分間撹拌させ、次いで、１００ｕＬのＴＨＦ中の５ｕＬのＡｃＯＨでクエンチした。クエンチされた反応物を－７８℃で２分間撹拌した後、溶液を室温に加温し、転化率を１Ｈ ＮＭＲによって決定した。次いで、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で一晩透析した（１ｋＤａ透析用バッグ）。透析されたポリマー１の濃縮により、３１．５ｍｇの透明な残留物を得た（収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ－クロロホルム）：７．４５～７．３５（ｂｒ、５Ｈ）、５．１５～５．１（ｓ、２Ｈ）、５．０～４．７５（ｂｒ、３２Ｈ）、４．５４～３．９５（ｍ、１２６Ｈ）、３．６５～２．７５（ｍ、１８８Ｈ）、２．０～１．６５（ｂｒ、１０６Ｈ）、１．６～１．１５（１０３０Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分析により、４２のブロック長を有するホモポリマーが明らかになった。このＤＰを、模倣者シグナル（７．３５～７．３、５Ｈ）をリジンポリマーのアミドプロトンのシグナル（５．０５～４．７５、３２ Ｈ）と比較することによって決定した。ＧＰＣ：Ｍｎ＝５４５７、ＰＤＩ＝１．２０
実施例３Ｂ．２．ドデシルマクロ開始剤の合成：
Figure 2022523324000156
 ドデシルマクロ開始剤の合成：０．５ｍＬのトルエン中のドデシルカーボネート（３５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、５００ｕＬのトルエン中のＤＢＵ（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＵ（１８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を１．５時間撹拌し、次いで、５滴のＡｃＯＨでクエンチした。反応物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で一晩透析した。回収されたポリマーの濃縮により、３０２ｍｇの透明な残留物を得た（収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ－クロロホルム）：７．４５～７．３５（ｂｒ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４～４．２（ｍ、３８Ｈ）、４．１５～４．０５（ｔ、２１Ｈ）、３．７５～３．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５～１．５５（ｂｒ、２６Ｈ）、１．３５～１．１５（２２０Ｈ）、０．９～０．８（ｔ、３２Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ分析により、１２のブロック長を有するホモポリマーが明らかになった。このＤＰを、模倣者シグナル（７．４５～７．３５、５Ｈ）をドデシルブロックの末端メチル基のシグナル（０．９～０．８、３２Ｈ）と比較することによって決定した。ＧＰＣ
実施例３Ｃ．保護ＣＡＲＴの合成：
実施例３Ｃ．１．Ｄ：リジンＣＡＲＴの合成：
Figure 2022523324000157
 Ｄ：リジンＣＡＲＴの合成：ＤＰ １２ドデシルカーボネートマクロ開始剤（５８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＭｌｙｓ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を充填された、火炎乾燥したバイアルを、６２ｕＬのＴＨＦ中で、室温で５分間撹拌して、反応物を均質化した。この混合物に、ＫＨ（０．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および尿素７（３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。６０μＬのＴＨＦ中。室温で３０秒間撹拌した後、反応物をアセトン／ドライアイス浴中に沈めた。反応物を－７８℃で２０分間撹拌させ、次いで、１００ｕＬのＴＨＦ中の５ｕＬのＡｃＯＨでクエンチした。クエンチされた反応物を－７８℃で２分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、１Ｈ ＮＭＲによって転化率を分析した。次いで、生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で一晩透析した（１ｋＤａ透析用バッグ）。回収されたポリマーの濃縮により、８４ｍｇの透明な残留物を得た（収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ－クロロホルム）：７．４～７．３（ｍ、５Ｈ）、５．１５～５．１（ｍ、２Ｈ）、４．９～４．５（ｂｒ、７Η）、４．５～４．０（ｍ、１０２Ｈ）、３．６～３．１（ｍ、１６Ｈ）、３．１～２．９５（ｂｒ、１６Η）、２．０～１．０（５２６Η）、０．９～０．８（ｔ、４２Η）。１Ｈ ＮＭＲ分析により、１４：８のドデシル：Ｍｌｙｓブロック長を有するジブロックが明らかになった。これらのＤＰを、開始剤シグナル（７．４５～７．３５、５Ｈ）をリジンブロックのシグナル（３．１～２．９５、１６Ｈ）およびドデシルブロックからのシグナル（０．９～０ ８ｐｐｍ、４２Ｈ）と比較することによって決定した。ＧＰＣ（ＴＨＦ中）：Ｍｎ＝１．４６ｋＤａ、ＰＤＩ＝１．７８。
実施例３Ｄ．ＣＡＲＴポリマーの脱保護：
実施例３Ｄ．１．ホモリジンの脱保護：
Figure 2022523324000158
 ホモリジンの脱保護：ｐ（ＨＥ－ｌｙｓ）ポリマー（３０ｍｇ）を、３ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。この溶液に、０．３ｍＬのＴＦＡを添加し、Ｎ２下で撹拌させた。４時間後、反応物を濃縮し、３３ｍｇの泡状の黄褐色の残留物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４中５００ＭＨｚ）：７．４５～７．３５（ｍ、５Ｈ）、４．７～４．６（ｂｒ、４１Ｈ）、４．６～４ ５（４０Ｈ）、４．３～４．２（ｍ、４０Ｈ）、３．６５～３．４５（ｂｒ、８０Η）、３．０～２．９（ｂｒ、８１Η）。２．２～２．０（ｂｒ、８６Η）、１．８～１．４５（ｍ、２０８Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分析（メタノール－ｄ４中５００ＭＨｚ）により、ＤＰ ４０のブロック長が明らかになった。
実施例３Ｄ．２．１４：８のＤ：Ｌｙｓの脱保護：
Figure 2022523324000159
 １４：８のＤ：Ｌｙｓの脱保護：ＣＡＲＴｌｙｓ（３５ｍｇ）ポリマーを、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を添加し、Ｎ２下で撹拌させた。４時間後、反応物を濃縮し、３６ｍｇの泡状の黄褐色の残留物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４中５００ＭＨｚ）：７．５～７．３（ｂｒ、５Ｈ）、５．１５（ｂｒ、２Ｈ）、４．７～４．０（ｍ、１０５Ｈ）、３．６５～３．４（ｂｒ、１４Η）、３．０～２．９（ｔ、１６Η）、２．２～１．９（ｂｒ、１５Η）、１．８～１．０（ｍ、３６８Ｈ）、０．９５～０．８５（ｔ、４２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ分析により、１４：８のＤ：Ｍリジンブロック長を有するジブロックが明らかになった。これらのＤＰを、開始剤シグナル（５．１５～５．１、２Ｈ）をリジンブロックのシグナル（３．０～２．９、１６Ｈ）およびドデシルブロックからのシグナル（０．９５～０．８５ｐｐｍ、４２Ｈ）と比較することによって決定した。
実施例３Ｅ．オルニチン由来のＣＡＲＴの合成方法：
実施例３Ｅ．１．オルニチン由来のモルホリノン（Ｍｏｒｎ）モノマーの合成
Figure 2022523324000160
 オルニチン由来のモルホリノンの合成。丸底フラスコ中のアセトニトリル（２１ｍｌ）中のＮｄ－Ｂｏｃ－Ｌ－オミチンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）および重炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液を、１５分間撹拌しながら還流した。２－ブロモエタノール（６０１μｌ、８．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。反応物を、１Ｈ ＮＭＲによって決定されるように２－ブロモエタノールの消費が定常に達するまで、２０時間還流で撹拌した。粗生成物を冷却し、アセトン中で希釈し、セライトを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物をメタノール（７．８ｍｌ）中に再懸濁した。溶液に窒素を５分間散布し、次いで、溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．６２ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を黄色の油として得た。カラムクロマトグラフィー（２：１の酢酸エチル：ジクロロメタン）による精製により、生成物であるジ－Ｂｏｃ保護Ｎ－ヒドロキシルオルニチンメチルエステルを無色の油として得た。
単離されたジ－Ｂｏｃ保護Ｎ－ヒドロキシルオルニチンメチルエステルおよびｐ－トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ）の溶液を、トルエン中で加熱還流した。反応物を還流で４５分間撹拌し、その後、溶液を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー（９：１の酢酸エチル：ジクロロメタン）による精製により、生成物であるオルニチン由来のモルホリノン（ＭＯrn、１．４３ｇ、３ステップにわたって収率５６％）を粘稠な白色の油として得た。
オルニチン型ＣＡＲＴを単離するための２つの方法：リバースブロック（オルニチン、次いで脂質カーボネートを重合する）、および無水酢酸を有するエンドキャップ脂質－オルニチン「フォワード」ブロックを開発した。
実施例３Ｅ．２．オルニチン由来のＣＡＲＴの合成：重合。Ａ型リバースブロック戦略：
Figure 2022523324000161
リバースブロックオルニチン由来のＣＡＲＴの合成。トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に、トルエン中のアルコール開始剤および開環重合触媒の溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を－７８℃に冷却した。２０分後、トルエン中の脂質官能化モノマーの溶液を添加した。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに７分間撹拌した。トルエン中の酢酸の溶液を添加した。溶液を２分間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。
代表的な手順。トルエン（３５μｌ）中のオルニチン由来のモルホリノン（１７．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液に、トルエン（１５μｌ）中のベンジルアルコール（０．３２ｕｌ、０．００３１３ｍｍｏｌ、１当量）および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エン（０．３５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を窒素雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、２０分間撹拌し、その時点で、トルエン（５０μｌ）中のドデシルＭＴＣ（１９．７ｍｇ、１９．２当量）の溶液を添加した。溶液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに７分間撹拌した。トルエン（１００μｌ）中の酢酸（５滴）の溶液を添加した。溶液を２分間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析して（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）、透明な油（１９．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、７つのオルニチンユニットおよび１４個のドデシルＭＴＣユニットを有するオリゴマーが明らかになる。
実施例３Ｅ．３．オルニチン由来のＣＡＲＴの合成：重合。Ｂ型フォワードブロック、エンドキャッピング戦略：
Figure 2022523324000162
 フォワードブロックオルニチン由来のＣＡＲＴの合成。トルエン中のドデシルＭＴＣの溶液に、トルエン中のアルコール開始剤および開環重合触媒の溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、室温で撹拌した。７分後、ドデシルＭＴＣ、開始剤、および触媒の溶液を、トルエン中のオルニチン由来のモルホリノンの溶液に添加した。溶液を－７８℃に冷却し、１５分間撹拌し、その時点の後、トルエン中の無水酢酸の溶液を添加した。これを室温に加温させた。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析した（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）。生成物を１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析して、重合の度合いを決定した。
代表的な手順。トルエン（３５μｌ）中のドデシルＭＴＣ（１７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１３当量）の溶液に、トルエン（１５μｌ）中のベンジルアルコール（０．４０ｕｌ、０．００３８ｍｍｏｌ、１当量）および１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デス－５－エン（０．３５ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、室温で撹拌した。７分後、ドデシルＭＴＣ、開始剤、および触媒の溶液を、トルエン中のオルニチン由来のモルホリノン（２３．４ｍｇ）の溶液に添加した。溶液を－７８℃に冷却し、１５分間撹拌し、その時点の後、トルエン（４０μｌ）中の無水酢酸（１８μｌ、０．１９ｍｍｏｌ、５０当量）の溶液を添加した。これを室温に加温させた。粗残留物をジクロロメタン中に再溶解し、次いで、メタノールに対して１８時間透析して（再生セルロースチューブ、ＭＷＣＯ １ｋＤ）、透明な油（２５．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、１５個のオルニチンユニットおよび１６個のドデシルＭＴＣユニットを有するオリゴマーが明らかになる。
実施例３Ｅ．４．オルニチン由来のＣＡＲＴの合成：脱保護。Ａ型リバースブロック：
Figure 2022523324000163
 リバースブロックオルニチン由来のＣＡＲＴの脱保護。乾燥した脱気したジクロロメタン中のリバースブロックオルニチンＣＡＲＴの溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、その時点の後、生成物を濃縮乾固して、透明な油を得た。生成物をジメチルスルホキシド中に溶解して、２ｍＭの溶液を作製し、さらに精製することなくインビトロおよびインビボ実験において使用した。
代表的な手順。乾燥した脱気したジクロロメタン（６００μｌ）中のリバースブロックオルニチンＣＡＲＴ（ｍ＝７、ｎ＝１４、６．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６０μｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、その時点の後、生成物を濃縮乾固して、透明な油（４．１ｍｇ）を得た。生成物をジメチルスルホキシド中に溶解して、２ｍＭの溶液を作製し、さらに精製することなくインビトロおよびインビボ実験において使用した。
実施例３Ｅ．５．オルニチン由来のＣＡＲＴの合成：脱保護。Ｂ型フォワードブロック。
Figure 2022523324000164
 フォワードブロックオルニチン由来のＣＡＲＴの合成。乾燥した脱気したジクロロメタン中のフォワードブロックオルニチンＣＡＲＴの溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、その時点の後、生成物を濃縮乾固して、透明な油を得た。生成物をジメチルスルホキシド中に溶解して、２ｍＭの溶液を作製し、さらに精製することなくインビトロおよびインビボ実験において使用した。
代表的な手順：乾燥した脱気したジクロロメタン（５３０μｌ）中のフォワードブロックオルニチンＣＡＲＴ（ｎ＝１６、ｍ＝１５、５．３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５３μｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下で４時間撹拌し、その時点の後、生成物を濃縮乾固して、透明な油（６．０ｍｇ）を得た。生成物をジメチルスルホキシド中に溶解して、２ｍＭの溶液を作製し、さらに精製することなくインビトロおよびインビボ実験において使用した。
実施例４：ポリマー分解動態：
いくつかのホモポリマー（図１Ａ）を、ｐＨ６．５の緩衝液中に溶解し、１Ｈ ＮＭＲを使用して分解生成物についてモニタリングした。分解の速度および分解生成物の両方は、元のカチオン性ポリ－アルファアミノエステル骨格から生じる分解の速度および分解生成物とは異なる（図１Ｂ～Ｄ）。ポリ（Ｎ－ヒドロキシエチルリジン）は、ポリ（ヒドロキシエチルグリシン）とは有意に異なる分解の速度を示す。ポリ（Ｎ－ヒドロキシエチルリジン）の半減期はおよそ１２分であり、一方ポリ（ヒドロキシエチルグリシン）の半減期はおよそ３分である。
実施例５：ナノ粒子（ＮＰ）の特性評価：
ｍＲＮＡと複合体形成された場合のＮＰ形成を、ＤＬＳによって決定した。ＣＡＲＴ－ｇｌｙとＣＡＲＴ－ｌｙｓの１：１の混合物（ＣＡＲＴ－混合）もまた研究した。ＣＡＲＴ－ｌｙｓ、およびＣＡＲＴ－ｇｌｙとＣＡＲＴ－ｌｙｓの１：１の混合物の両方が、ＣＡＲＴ－ｇｌｙよりも小さいＮＰを形成する（図２Ａ）。経時的にサイズの変化をモニタリングすることにより、ＣＡＲＴ－ｌｙｓおよびＣＡＲＴ－混合が、それらの初期サイズをＣＡＲＴ－ｇｌｙよりも維持したことが明らかになった（図２Ｃ）。ゼータ電位の測定は、ＣＡＲＴ－ｇｌｙについては２０分以内にカチオン特性の急速な低下を示すが、ＣＡＲＴ－ｌｙｓおよびＣＡＲＴ－混合は正のゼータ電位を２時間にわたって予期せず維持する（図２Ｄ）。ｍＲＮＡ放出アッセイは、ｍＲＮＡが１時間以内にＣＡＲＴ－ｇｌｙ－ＮＰから放出され、ＣＡＲＴ－ｌｙｓおよびＣＡＲＴ－混合が１００分にわたってｍＲＮＡカプセル化を維持するという同様の傾向を示す（図２Ｂ）。
実施例６：インビトロおよびレポーター毒性アッセイ：
インビトロ送達アッセイ：ＨｅＬａ、ＤＣ ２．４、およびＬＬＣ（ルイス肺細胞癌）の処置は、ＣＡＲＴ間の細胞株特異的トランスフェクション効率を示す（図３Ａ～Ｃ）。ＣＡＲＴ－Ｇｌｙは、ＨｅＬａおよびＤＣ２．４細胞において優れたトランスフェクションを示す（図３Ｂ～Ｃ）。ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、ＬＬＣにおいて優れたトランスフェクションを示す（図３Ｃ）。
インビトロ毒性アッセイ：ＭＴＴ増殖アッセイは、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ、ＣＡＲＴ－混合、ＣＡＲＴ－Ｇｌｙ単独、ＣＡＲＴ－Ｌｙｓ単独、およびリジン分解生成物であるヒドロキシエチルリジンとの３日間のインキュベーション後に実施した（図３Ｄ－Ｆ）。細胞の生存率は、いずれの条件にも影響を受けなかった。
実施例７：インビボでのカチオン混合物スクリーニング：
ＣＡＲＴ－ｌｙｓは、予期していなかったが、高い選択性で肺を標的化する（図４Ａ）。加えて、ＣＡＲＴ－混合は、これもまた予期していなかったが、ｍＲＮＡを全身的に送達する（図４Ａ）。
実施例８：表現型検査に使用される蛍光ＣＡＲＴ：
レポーター遺伝子からの細胞シグナルとＣＡＲＴフルオロフォアからの細胞シグナルが強く相関していることを以前示した。このフルオロフォアタグにより、ＦＡＣＳによる細胞の表現型検査が可能となる。
ＢＤＫ標識ＣＡＲＴのＩＶ投与：マウスを屠殺した６時間後に、肺および脾臓を採取し、次いで、均質化した。個々の器官のうち、高レベルの細胞にｍＲＮＡをトランスフェクトした。脾臓においては、ＣＡＲＴ－ｇｌｙの割合が高く、ＢＤＫ－ＣＡＲＴ－ｌｙｓを投与した場合、集団は小さい（図５Ａ）。肺細胞の大きな集団に、ＢＤＫ－ＣＡＲＴ－ｌｙｓをトランスフェクトする（図５Ｂ）。
実施例９：病理学的研究および組織学的所見：
顕微鏡的所見：心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、大脳、小脳、目、生殖器官、唾液腺、膵臓、舌、気管、甲状腺、食道、胃、小腸、大腸、白色脂肪組織、褐色脂肪組織、胸腺、リンパ節、および有毛皮膚の切片を検査する。検査されたすべての組織は、組織学的に正常範囲内である。
診断：体全体が正常範囲内。コメント：この動物において検査された様々な器官（器官のリストについては上記を参照）からの切片は、組織学的に正常範囲内であった。Ｈ＆Ｅ染色されたスライドにおいて光学顕微鏡によって分解され得る明らかな変化は存在しなかった（図６Ａ～Ｂ）。
実施例１０：結論：
ＣＡＲＴの新規ファミリー（予期しない重合）を可能にするための新しい化学を開発した。
新しいポリマーのカチオン性部分は、元のＣＡＲＴとは異なる速度で異なる生成物に分解する。
新しいＣＡＲＴは、陽イオン電荷を保持し、かつ元のＣＡＲＴよりもはるかに長く（約２０分に対して２時間超）ｍＲＮＡをカプセル化する、安定したナノ粒子を形成する。これにより、観察された組織選択性につながり得るＣＡＲＴ ＮＰの物理的特性が変更される。
肺癌細胞において、ＣＡＲＴ－ｌｙｓはＣＡＲＴ－ｇｌｙより優れているが、ＨｅＬａにおいて、ＣＡＲＴ－ｇｌｙははるかに良好に機能する。
ＣＡＲＴ－ｇｌｙのインビボＩＶ投与は脾臓を選択的に標的とした（９９％）が、ＣＡＲＴ－ｌｙｓは肺を標的とする（－６０％）（完全に予期せず）。
２つのＣＡＲＴを１：１の比率で混合することにより、ＩＶ注射後に全身送達がもたらされる（２：１でも同様の効果がある）。これには、脳のいくらかのトランスフェクションが含まれるが、これは私たちの知る限りでは一度も報告されていない。
ＣＡＲＴは、急性毒性または病状を有さない。
参考文献
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Ｂｌａｋｅ ＴＲ，Ｗａｙｍｏｕｔｈ ＲＭ（２０１４）Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｔｉｃ ｒｉｎｇ－ｏｐｅｎｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｎｅｓ：Ｎｅｗ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３６：９２５２－９２５５．

Claims (50)

  1. カチオン性両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体であって、
    前記カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000165
     式中、
    Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    －ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
    －ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
    独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－
    ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
    －ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    －ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
    ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
    Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
    －Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
    Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    －ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
    Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
    Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
    ＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
    －ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｎ１が、０～５０の整数であり、
    ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
    ｚ２が、２～１００の整数であり、
    ｚ４が、１～１００の整数であり、
    かつ
    ｚ５が、１～１０の整数である、細胞透過性複合体。
  2. Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  3. Ｌ４が、独立して、置換または非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  4. Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ２～Ｃ８アルキレンである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  5. Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ２アルキレン、非置換Ｃ３アルキレン、または非置換Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  6. Ｌ４が、独立して、非置換Ｃ３アルキレンまたは非置換Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の細胞透過性複合体o。
  7. Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  8. Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素または－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  9. Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２のうちの少なくとも２つが、水素であり、１つが、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  10. Ｚが、－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、Ｒ１３が、水素である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  11. Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  12. ｎ１が、２である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  13. Ｘ２が、－Ｏ－である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  14. ｚ１またはｚ３が、独立して、１０～４０の整数である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  15. ｚ２が、独立して、３～２０の整数である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  16. ＬＰ１が、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000166
     式中、
    ｎ２１が、１～１００の整数であり、
    Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  17. ｎ２１が、１０～４０である、請求項１６に記載の細胞透過性複合体。
  18. Ｒ２０１が、非置換Ｃ１２アルキルである、請求項１６に記載の細胞透過性複合体。
  19. ＬＰ２が、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000167
     式中、
    ｎ２２が、１～１００の整数であり、
    Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１６に記載の細胞透過性複合体。
  20. ｎ２２が、１０～３５である、請求項１９に記載の細胞透過性複合体。
  21. Ｒ２０２が、非置換Ｃ１２アルケニルである、請求項１９に記載の細胞透過性複合体。
  22. 前記カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000168
     式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
    Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｚ２が、独立して、３～１０の整数である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の細胞透過性複合体。
  23. ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、請求項２２に記載の細胞透過性複合体。
  24. 前記カチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000169
     式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
    Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｚ２が、独立して、５～２０の整数である、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  25. ｎ２２が、１４であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、７である、請求項２６に記載の細胞透過性複合体。
  26. 第２のカチオン性両親媒性ポリマーをさらに含み、前記第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、前記カチオン性両親媒性ポリマーとは異なる、請求項１に記載の細胞透過性複合体。
  27. 前記第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000170
     ｎ２３が、１～１００の整数であり、
    ｚ６が、５～１５の整数であり、
    Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    －ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－
    ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
    －
    ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、
    －ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２６に記載の細胞透過性複合体。
  28. ｎ２３が、１３であり、ｚ６が、１１であり、Ｒ２０３が、ドデシルである、請求項２７に記載の細胞透過性複合体。
  29. 第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび第２の両親媒性ポリマーに非共有結合した核酸を含む、細胞透過性複合体であって、
    前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000171
     式中、
    Ｒ１Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    －ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
    －ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    独立して、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
    独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
    －ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ１およびＬ２が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    －ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
    ＬＰ１およびＬＰ２が、独立して、親油性ポリマードメインであり、
    Ｘ１が、結合、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－、－Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－、または
    －Ｏ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－であり、
    Ｘ２が、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ４が、独立して、結合、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    －ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
    Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
    Ｚが、－Ｓ－、－Ｓ＋Ｒ１３－、－ＮＲ１３－、または－Ｎ＋（Ｒ１３）（Ｈ）－であり、
    Ｒ１３が、水素、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＯＨ、
    ＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、
    －ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｎ１が、０～５０の整数であり、
    ｚ１およびｚ３が、独立して、０～１００の整数であり、ｚ１またはｚ３のうちの少なくとも一方が、０ではなく、
    ｚ２が、２～１００の整数であり、
    ｚ４が、１～１００の整数であり、
    ｚ５が、１～１０の整数であり、
    前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーおよび前記第２の両親媒性ポリマーが、異なる、細胞透過性複合体。
  30. 前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000172
     式中、ｎ２１が、１０～２０の整数であり、
    Ｒ２０１が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｚ２が、独立して、３～１０の整数である、請求項２９に記載の細胞透過性複合体。
  31. ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８である、請求項３０に記載の細胞透過性複合体。
  32. 前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000173
     式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、
    Ｒ２０２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｚ２が、独立して、５～２０の整数である、請求項２９に記載の細胞透過性複合体。
  33. ｎ２２が、１４であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、７である、請求項３２に記載の細胞透過性複合体複合体。
  34. 前記第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000174
     式中、ｎ２３が、１～１００の整数であり、
    ｚ６が、５～１５の整数であり、
    Ｒ３Ａが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、
    －ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、
    －ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、
    －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、
    －ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２０３が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項２９に記載の細胞透過性複合体。
  35. ｎ２３が、１３であり、ｚ６が、１１であり、Ｒ２０３が、ドデシルである、請求項３４に記載の細胞透過性複合体。
  36. 前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000175
     式中、ｎ２１が、１４であり、Ｒ２０１が、ドデシルであり、ｚ２が、８であり、
    前記第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000176
     式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である、請求項２９に記載の細胞透過性複合体。
  37. 前記第１のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000177
     式中、ｎ２２が、１０～３５の整数であり、Ｒ２０２が、ドデシルであり、ｚ２が、３～１５であり、前記第２のカチオン性両親媒性ポリマーが、以下の式を有し、
    Figure 2022523324000178
     式中、ｎ２３が、１３であり、Ｒ２０３が、ドデシルであり、ｚ６が、１１である、請求項３４に記載の細胞透過性複合体。
  38. 請求項１または２９に記載の細胞透過性複合体を複数含む、ナノ粒子組成物。
  39. 請求項１または２９に記載の細胞透過性複合体と、医薬賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  40. 核酸を細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、請求項１、２６、または２９に記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
  41. 前記細胞が、肺細胞である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記細胞が、網状赤血球である、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記細胞が、造血幹細胞である、請求項４０に記載の方法。
  44. 核酸を網状赤血球にトランスフェクトする方法であって、細胞を、請求項２６または２９のいずれか一項に記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
  45. 核酸を造血幹細胞にトランスフェクトする方法であって、細胞を、請求項２６または２９のいずれか一項に記載の細胞透過性複合体と接触させることを含む、方法。
  46. 核酸の送達を必要とする対象の肺にそれを送達する方法であって、前記対象に、請求項１、２６、または２９のいずれか一項に記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
  47. 前記細胞透過性複合体が、前記肺に直接投与されない、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記細胞透過性複合体が、静脈内投与される、請求項４６に記載の方法。
  49. 核酸の送達を必要とする対象の複数の組織にそれを送達する方法であって、請求項２６または２９のいずれか一項に記載の細胞透過性複合体を投与することを含む、方法。
  50. 前記複数の組織が、脾臓、肝臓、肺、腎臓、心臓、胸腺、筋肉、脳、卵巣、腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）、膵臓、骨髄、リンパ節、造血系起源の循環細胞、または副腎のうちの少なくとも１つを含む、請求項４９に記載の方法。
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