JP2022520990A - 呼吸器疾患の治療の方法 - Google Patents

Abstract

本明細書に記載されるのは、治療を必要とするヒト患者において喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するために、前記患者を有害な免疫抑制に曝露することなく、抗炎症医薬品ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与する方法である。負荷投与量およびそれに続く維持投与量を含む経口投与のための投与計画が記載される。また、ノルケトチフェンが経口吸入によって投与される方法および症状が記載される。その上、副鼻腔炎、咽頭炎、鼻咽頭炎および様々な形態の鼻炎などの気道疾患の炎症性症候を軽減または排除するために、ノルケトチフェンを治療を必要とする前記ヒト患者の鼻腔に直接投与する方法をさらに含む。

Description

本明細書に開示される実施形態は、ノルケトチフェン、特にＲＳ－ノルケトチフェンを用いる気道および肺疾患の治療方法に関連する。

喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患は、人における重大な肺の問題である。喘息は、全ての年齢層の患者を冒す肺の炎症性疾患であり、息切れおよび喘鳴の再発性発作（悪化）によって特徴づけられる。喘息の世界的な有病数は約３億６０００万人で、年間約４０００００人の喘息関連の死亡率を有する。喘息関連の死亡は、その疾患の悪化（「発作」）に関連して生じる。ＣＯＰＤは、「肺気腫」および「慢性気管支炎」などのある炎症性肺疾患を含むように使用される包括的な用語である。ＣＯＰＤの推定される世界的な有病数は、１億７５００万人であり、推定年間３２０万人のＣＯＰＤ関連の死亡率を有する。ＣＯＰＤ関連の死亡は、その疾患の悪化に関連して生じる。

ヒトにおいて、喘息およびＣＯＰＤの両方は、吸入抗炎症コルチコステロイド、吸入気管支拡張剤、およびそれらの組み合わせで現在治療されている。それらのステロイドは、たいてい、様々なタイプの吸入器を使用することにより、直接肺に投与される。

現在、有害な免疫抑制効果のない強力な炎症性医薬品は入手可能ではない。抗炎症モノクローナル抗体でさえ、免疫系の有害な抑制を強力に示す。
肺炎症症状の治療に必要とされるものは、ステロイドの、または選択的ロイコトリエン阻害剤の副作用を有さない、非ステロイド性長時間作用性経口抗炎症医薬品である。

一態様において、治療を必要とするヒト患者における呼吸器疾患の治療方法は、治療を必要とするヒト患者に治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、１日負荷投与量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩が約３～７日間投与され、１日負荷投与量の約３～７日間の満了翌日に、１日維持投与量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩が少なくとも１０日間投与され、１日維持投与量は、１日負荷投与量の半分以下、３分の１以下、または４分の１以下である。

治療を必要とするヒト患者における喘息またはＣＯＰＤの治療方法は、喘息またはＣＯＰＤを患う患者に、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を経口吸入によって投与することを含み、前記患者の肺は呼吸器細菌感染症、呼吸器真菌感染症、または呼吸器カビ感染症に冒され、前記治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、その細菌、真菌またはカビの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値以上の肺濃度を提供する。

治療を必要とするヒト患者における気道疾患を治療する方法は、治療を必要とするヒト患者の鼻腔に、気道疾患の症候を低減するために治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記気道疾患は、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、または鼻咽頭炎である。

本明細書には、呼吸器疾患の治療において良く知られているステロイドプレドニゾン／プレドニゾロンよりもノルケトチフェンがさらにより強力であることを示す研究が記載されるが、重要なことに、ノルケトチフェンは、ステロイドの有害な免疫抑制効果のない初の強力な抗炎症性肺医薬品である。したがって、有害な免疫抑制作用のない強力な抗炎症医薬品として、ノルケトチフェンを使用することができる。

ノルケトチフェンは、一般的に、喘息およびＣＯＰＤなどの肺疾患を患う患者の肺、および、炎症性気道疾患を患う患者の肺にも感染するいくつかのタイプの細菌、真菌およびカビに対する抗菌効果を示すこともここに示される。本開示の前に、経口投与されたノルケトチフェンが肺の抗菌効果を有することは示されていなかった。本明細書に示されるように、吸入性ノルケトチフェンは、疑いようがなく、抗菌効果に必要な肺濃度に達し超える。

本明細書に記載される方法は、ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与することによって、経口吸入投与によって、または鼻吸入投与によって、気道疾患および肺疾患を含む呼吸器疾患を治療する方法に関連する。一態様において、前記化合物はＲＳ－ノルケトチフェンである。本開示の前に、経口および吸入投与されたノルケトチフェンの呼吸器治療効果は確かめられていない。ノルケトチフェンは低毒性の医薬品であるので、ノルケトチフェンの経口用量は、肺症状のある患者において、ノルケトチフェンで経口または吸入治療を始めた後の初期負荷フェーズ中、高くされ得る。経口負荷用量期間は、１週間以上続く場合があり、維持治療が続き得る。個々の患者の負荷用量治療の毎日の用量および継続期間は、その患者の医師または介護者によって決定され得る。

呼吸器疾患は、気道疾患および肺疾患の両方を含む。気道疾患は、鼻炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球症候群を伴う非アレルギー性鼻炎（ＮＡＲＥＳ）、慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、老人性鼻炎、脳脊髄液漏出、副鼻腔炎、咽頭炎、急性気管支炎、咳、慢性気管支炎、および鼻咽頭炎などの疾患を含む。

鼻炎は鼻粘膜の炎症であり、しばしば、鼻膜の腫れ、鼻詰まり、鼻漏として表れ、痒み、くしゃみ、および化膿などの様々な、かつ、良く知られている症候を伴う。
アレルギー性鼻炎は、鼻粘膜の炎症であり、アレルゲンのＩｇＥタイプ抗体との相互作用によって引き起こされ、それがひいては炎症誘導性細胞の放出およびそのような細胞の脱顆粒につながる。

鼻炎の残りの形態は、非アレルギー性鼻炎（ＮＡＲ）と言及される。ＮＡＲは血管運動性鼻炎（非アレルギー性鼻症とも呼ばれる）、好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎（ＮＡＲＥＳ）、慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、老人性鼻炎、および脳脊髄液漏出を含む。

血管運動性鼻炎（ＶＭＲ）は、鼻粘膜の断続的な血管の鬱血が水性鼻漏および繰り返すくしゃみにつながる慢性炎症症状である。病因は不明であるが、アレルギーは特定できない。乾燥した雰囲気がこの症状を悪化させるようである。推定１４００万人のアメリカ人が血管運動性鼻炎を患い、世界の有病数は３億２０００万人に近づいている。経口投与または鼻腔内投与されたノルケトチフェンは、この医薬品の長時間作用性抗炎症作用、全身投与後の肺分布、および免疫抑制性副作用の欠如のために、治療的有用性がある。

好酸球性の非アレルギー性鼻炎（ＮＡＲＥＳ）は鼻粘膜の炎症であり、浮腫および血管拡張およびしばしば鼻漏として表れる。鼻細胞診分析は、２０パーセントより多い好酸球を実証する。無嗅覚症（嗅覚の低下）は顕著な特徴である。ＮＡＲＥＳは、鼻ポリープの発症を伴う自己永続的な慢性好酸球性鼻炎症である。マスト細胞もＮＡＲＥＳで重要な役割を果たし得る。ＶＭＲはＮＡＲの最も一般的なサブタイプであるが、ＮＡＲＥＳは、残りの診断の大部分を占める。例えば、経口投与または経鼻投与されたノルケトチフェンは、その医薬品の抗炎症作用による浮腫を強力に低減することが期待される一方で、例えば鼻スプレイ装置によって投与されたノルケトチフェンは、その医薬品が、その医薬品の抗炎症効果および鎮痒効果に加えて、抗菌効果をも与えるために十分に高濃度のノルケトチフェンを送達するであろう。

慢性鼻炎は鼻粘膜の炎症であり、しばしば、亜急性炎症性鼻炎または感染性鼻炎の延長である。慢性鼻炎は、乾燥した気候への長期曝露または飛行機内の乾燥した空気への長期暴露によって引き起こされ得る。慢性鼻炎は、しばしば、鼻閉塞、化膿性鼻漏および／または鼻血として表れる。

萎縮性鼻炎の初期トリガーは粘膜上皮の細菌感染であり、鼻粘膜の慢性炎症につながる。その慢性症状は、好ましくは、長時間作用性抗炎症医薬品で治療される。ノルケトチフェンは免疫抑制性医薬品ではないので、免疫抑制性コルチコステロイドに対して利点を有する。感染症の患者を免疫抑制性医薬品で治療するのは好ましくない。

老人性鼻炎は老人人口における鼻炎である。老人性鼻炎は鼻粘膜の炎症であり、鼻詰まり、鼻漏、鼻の痒み、後鼻漏、くしゃみ、鼻の中の痂皮、咳、嗅覚喪失および／または鼻の乾燥によって特徴づけられる。老人性鼻炎を含む非アレルギー性鼻炎は、プレドニゾロンなどの経口ステロイドでしばしば治療される。ノルケトチフェンはＮＡＲの治療におけるステロイドに取って代わることができ、ノルケトチフェンはプレドニゾロンと同等であること、またはプレドニゾロンより抗炎症医薬品としてより効果的であることが示されている。ノルケトチフェンの使用は、有害な免疫抑制だけでなく全てのステロイド性副作用を回避し得るであろう。

脳脊髄液漏出は、通常、外科的に矯正される非アレルギー性鼻炎の１つのタイプである。
副鼻腔炎は、米国人の約１０パーセントおよび欧州人の３０パーセントの年間有病率である一般的な疾患である。副鼻腔炎は、副鼻腔を裏打ちする鼻粘膜の炎症として定義され、ほとんどの場合、ウイルス、細菌、真菌の感染症またはアレルギー反応によって引き起こされる。急性副鼻腔炎は３０日未満で消散され、亜急性副鼻腔炎は通常３０～９０日以内で消散するが、再発性（または慢性）副鼻腔炎は、そのような発病の間に約１～２週間の無症状の発病で表れる。急性および亜急性副鼻腔炎は、コルチコステロイドで、または非免疫抑制性医薬品ノルケトチフェンで治療され得、それは副鼻腔内の炎症性圧力を減少させ、それによって鼻汁を改善し患者の痛みを減少させ得る。再発性（慢性）副鼻腔炎は、鼻汁を改善するための手術を必要とする場合がある。

咽頭炎は咽頭の炎症性疾患であり、通常、酷使またはウイルス感染による。慢性咽頭炎の年間発症率は、１０００人あたり約３．５症例と計算されている。ステロイド性抗炎症医薬品が通常処方され、ノルケトチフェンは強力な、長時間作用性かつ非ステロイド性抗炎症医薬品であるので、したがって咽頭炎に対する経口吸入療法として好ましい場合があるので、最適な医薬品になると考えられている。ノルケトチフェンを含有するシロップでのうがいは、生体相に直接高濃度のノルケトチフェンを投与するための好ましいルートであり得る。ノルケトチフェンは、咽頭炎の治療のためのプロトンポンプ阻害剤と共投与され得る。

急性気管支炎、および、咳を伴う急性気管支炎は、炎症によって引き起こされる。咳に加えて、急性気管支炎の症候は、喘鳴、息切れ、および胸痛を含む。気管支炎は、急性または慢性であり得る。急性気管支炎は通常、約３週間続く咳を有し、ほとんどの場合、ウイルス感染によって引き起こされる。咳を伴う急性気管支炎の治療は、通常、炎症の減少に焦点を当てて、コルチコステロイドがしばしば処方される。ノルケトチフェンは非免疫抑制性の、コルチコステロイドの代替品であり、セルフメディケーションの店頭のＮＳＡＩＤを使用した現在の治療に代わる、はるかに強力でより長く作用する抗炎症薬である。急性気管支炎の有病率は高く、毎年約５パーセントの成人が罹患し、子供の約６パーセントは１年に少なくとも１回の急性気管支炎の発病がある。

慢性気管支炎は、少なくとも２年間、１年あたり３か月以上続く喀痰を伴う咳として定義される。通常、炎症性細胞浸潤は、患者慢性気管支炎を患う患者の気道壁において見られ、これは炎症誘導性好酸球の蓄積および脱顆粒に加えて、これらの患者においてノルケトチフェンの有益な効果を与え得る。

鼻咽頭炎は、炎症症状である。鼻咽頭炎は、ほとんどの場合ウイルス感染によって、典型的にはライノウイルス、またはヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスによって引き起こされる。例えば咳、喉の痛み、鼻詰まり、失語症状および気道の浮腫などの鼻咽頭炎の症候は、ウイルス感染からの、または付随する細菌感染からの炎症疾患である。局所的に適用されたステロイドは有益な抗炎症作用を有するが、強力な免疫抑制性医薬品であり、したがって感染性疾患の症候を治療するために使用してはならない。鼻うっ血除去剤は鼻腔吸入後に鼻血管収縮を引き起こすが、通常、アドレナリン作用性アルファ受容体アゴニストであるこれらの医薬品は、繰り返し使用した後に強いタキフィラキシーを発症し、実際に血管拡張および鼻詰まりの悪化を引き起こし得、薬物性鼻炎と呼ばれる。一般的な風邪を患う個人によるセルフメディケーションは、ほとんどの場合、イブプロフェンまたはアスピリンなどのＮＳＡＩＤＳを含む。鼻咽頭炎患者が必要とするのは、ノルケトチフェンなど免疫抑制を引き起こさないが、長時間作用性および強力な抗炎症作用を示し得る、抗炎症医薬品である。

気道疾患の治療において、ノルケトチフェンは有害な局所的または全身的な免疫抑制を引き起こすことなく、強力な抗炎症作用を示す。
本明細書に使用されるとき、肺疾患は減少した気流によって特徴づけられ、炎症をも含む。肺疾患は、喘息およびＣＯＰＤを含む。

喘息は、気道の一般的な長期の炎症性疾患である。喘息は、変化する繰り返す症候、可逆性気道閉塞、および簡単に誘発される気管支痙攣によって特徴づけられる。症候は、喘鳴、咳、胸部圧迫感、および息切れの発病を含む。喘息は、アトピー性および非アトピー性に分類できる。喘息の症候は、時には、アレルゲンおよび刺激物などのトリガーを避けることによって、および、喘息の炎症性症候を防ぐ急性抗炎症医薬品または長時間作用性医薬品などの吸入抗炎症医薬品の使用によって、防ぐことができる。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、閉塞性炎症が引き起こした気道の阻害および乏しい呼吸によって特徴づけられる。古い用語「慢性気管支炎」は、喀痰を伴う再発性の咳を定義するために使用されるが、用語「肺気腫」は、まだ使用されていて、肺組織内の空気の存在を表す。喘息とは対照的に、ＣＯＰＤ患者における気管支拡張剤の使用では、気流の減少はあまり改善されない。タバコの喫煙は、ＣＯＰＤの発症の主要なリスク因子である。

好酸球性喘息は、１パーセント～３パーセントの喀痰細胞カウントを伴う喘息と定義される。好酸球性ＣＯＰＤは、少なくとも２パーセントの血中好酸球のカットオフレベルのＣＯＰＤとして定義され得る。好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎を患う患者は、２０パーセントより多い好酸球を伴う鼻細胞診分析を示す。ノルケトチフェンは、良く知られている実験動物モデルにおける肺好酸球蓄積の抑制において特に強力であり（実施例１；表１）、したがってノルケトチフェンはヒト患者においても好酸球蓄積を抑制すると結論づけた。

ヒトにおいて喘息およびＣＯＰＤの両方は、現在、抗炎症コルチコステロイド、吸入気管支拡張剤、および、ほとんどの場合それらの組み合わせで治療される。全身性の副作用を減少させるため、および、薬の作用発現時間を短縮するため、コルチコステロイドは、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）およびネブライザーなどの吸入装置によって肺に直接投与される。カンジダ症（口腔酵母感染症）および嗄声を生じる可能性はあるが、吸入装置の使用からの副作用は少ない。カンジダ症は経口抗真菌投薬で治療され、嗄声は通常口をすすぐこと（うがい）によって治療される。

喘息およびＣＯＰＤの治療のためにノルケトチフェンを使用する利点は、有害な全身性免疫抑制のリスクが減少することである。可能な限り低い用量で投与する必要があるコルチコステロイドとは異なり、特にノルケトチフェンの経口投与は驚くほど高い肺濃度の医薬品をもたらすことが現在見出されているので、ノルケトチフェンはステロイドで可能な経口用量より高い経口用量で使用される場合がある。

加えて、ノルケトチフェンの使用は、副腎の萎縮；白内障；顔の毛の成長；緑内障；子供の発育遅延；頭痛；高血圧；血糖値の上昇および糖尿病コントロールの喪失；カリウムの喪失；月経不順；筋力低下；肥満；骨粗鬆症；顔の腫れ（満月様顔貌）；遅い創傷治癒；浮腫および体重増加を引き起こすナトリウムおよび体液の貯留；皮膚の菲薄化および、あざができやすくなる；胃および十二指腸の潰瘍；およびその他、などのコルチコステロイドの副作用を回避することができる。

コルチコステロイドの代替として、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）は、経口投与されるロイコトリエン阻害剤である。モンテルカストは、運動誘発喘息を患う患者にとって好ましい。モンテルカストは子供においてさえ、鬱病および自殺念慮に関連している。ロイコトリエン阻害剤ではなくノルケトチフェンの使用はまた、ロイコトリエン阻害剤の副作用を回避できる。

呼吸器疾患の治療のために必要なものは、ステロイドの副作用またはモンテルカストなどのロイコトリエン阻害剤の副作用を有さない、非ステロイド性の長時間作用性経口抗炎症医薬品である。

呼吸器疾患の治療において、ノルケトチフェンはステロイドとは対照的に有害な免疫抑制を引き起こさない。したがって、ノルケトチフェンは、ステロイドで可能なものに比べて、より高い用量およびより高い濃度でより長期間使用してよい。

本明細書に記載される方法は、ノルケトチフェンまたはその異性体またはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の経口投与によって、経口吸入によって、または鼻吸入によって、ヒト患者における肺疾患および気道疾患などの呼吸器疾患を治療する方法に関連する。一態様において、前記化合物はＲＳ－ノルケトチフェンである。本開示の前に、例えば、経口投与されたノルケトチフェンの呼吸器／肺治療効果は報告されていない。ノルケトチフェンは低毒性の医薬品であるので、ノルケトチフェンの経口用量は、初期負荷フェーズ中では高く、維持フェーズでは減少され得る。

特に注目すべきなのは、経口投与後、ノルケトチフェンは急速に吸収され、驚くほど優先的に肺に分布し、ＲＳ－ノルケトチフェンのその濃度は血漿濃度の１００倍の濃度に達する可能性があり得るのでノルケトチフェンはグルココルチコイドとは異なる。この発見（表３参照）は、肺の医薬品濃度が血漿濃度を超えることはできないという現在の教示に反しているので、特に驚くべきことである。

経口投与に加えて、ＲＳ－ノルケトチフェンは、患者が必要な用量を使用して、かつ患者が必要とする頻度、および、彼／彼女の医師または介護者によって選択された頻度で、点鼻薬または鼻スプレイを使用して、または例えば定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ＨＦＡ吸入器およびネブライザーなどの経口吸入装置によって鼻腔に投与され得る。

本明細書に使用されるとき、ノルケトチフェンは、ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を指す。ＲＳ－ノルケトチフェンは、ラセミ体ノルケトチフェンを指す。一態様において、化合物はＲＳ－ノルケトチフェンフマル酸水素である。

米国特許第７，２２６，９３４号および同第７，５５７，１２８号においてＡｂｅｒｇらによって以前記載されたように、ノルケトチフェンはアキラル分子であり、２つの配座異性体、Ｓ－ノルケトチフェンおよびＲ－ノルケトチフェンを有する。

米国特許第７，２２６，９３４号および同第７，５５７，１２８号に説明されるように、鎮静について技術的に許容されるマウスモデルにおいて研究されたとき、ノルケトチフェンは有意に鎮静作用を有し、さらに鎮静作用はＲ－異性体に起因した。したがって、Ｓ－異性体は、鎮静的な副作用なしに投与することができると提案された。経口投与されたＲＳ－ノルケトチフェンは、犬において（米国特許第８，５５７，８４６号）およびヒトにおいて（米国特許第９，１３８，４３１号および同第９，３４５，６９７号）、鎮静的な副作用がないことが後に見出された。したがって、ケトチフェンとは異なり、ノルケトチフェンの高経口投与の後でさえ、ノルケトチフェンには用量を制限する鎮静的な副作用は期待されていない。

ノルケトチフェンは、その開示がノルケトチフェンの合成の教示のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６８２，９３０号に記載されるように、当技術分野で知られている方法を使用して作ることができる。

ノルケトチフェンのプロドラッグは、そのＮ置換ヒドロキシアルキル類似体またはカルボキシアルキルオキシアルキル類似体を含む。そのような分子は、米国特許第６，２９７，６８３号に記載される。ノルケトチフェンのプロドラッグは、以下の式の分子を含む：

式中、Ｒはヒドロキシ－Ｃ_２－Ｃ_６アルキルまたはカルボキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。追加のプロドラッグは、８位において、１０位において、および／または１２～１７位に置換基を含むか、および／または、ピペリジン環の様々な位置に置換基を含む。

本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」または「それらの薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製されるノルケトチフェン塩を指す。本発明の化合物に関する例示的な薬学的に許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸などを含む。塩酸塩およびフマル酸水素塩は、特に好ましい。

本明細書に開示される実施形態は、呼吸器疾患の治療を必要とするヒト患者にノルケトチフェンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の経口投与を提供する。ノルケトチフェンは強力で、かつ、長時間作用性非ステロイド性抗炎症医薬品であるので、ノルケトチフェンは、例えば非アレルギー性鼻炎（ＮＡＲ）、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療に特に良く適している。

おおよそ１週間以内の呼吸器疾患の治療のためのノルケトチフェンの経口投与（負荷用量）は、その後、より低い維持用量が続き得、それは介護者の裁量において、１週間、１０日間、数週間、数ヶ月、または数年続けられ得る。これは、喘息およびＣＯＰＤなどの症状がほとんどの場合、慢性症状であり、数週間、数ヶ月、または数年の治療を必要とするので、特に重要である。したがって、ノルケトチフェンは、好ましくは最初に、最長１週間、１日１回または２回投与され、それは負荷用量であり、続いてより低い、維持用量のノルケトチフェンが１週間、数週間、１ヶ月間、数ヶ月間、１年間または数年間、１日１回または２回、または１日１回より少ない頻度投与される。

より具体的には、犬における研究で（表２）、１日１回経口投与されたノルケトチフェンは肺に蓄積されることが見出され、その肺内の濃度は血漿中より７０倍高かった。ラットにおける同様の研究で、ノルケトチフェンの肺濃度は、肺内が血漿中より１００倍高かった（表３）。一般的に当技術分野で血液と肺との間の既知のトランスポーターの欠如により、医薬品の肺濃度は対応する血漿－医薬品濃度より高くないと考えられているので、肺内のノルケトチフェンの濃度が血漿医薬品濃度より高いことは、かなり驚くべきことである。

治療を必要とするヒト患者の呼吸器疾患を治療する方法は、治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、１日負荷投与量の経口投与の後、負荷投与量より少ない１日維持投与量の投与が続く。

特定の態様において、治療を必要とするヒト患者において呼吸器疾患を治療する方法は、治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、１日負荷投与量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は約３～７日間投与され、１日負荷投与量の約３～７日間の満了翌日に、１日維持投与量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は少なくとも１０日間投与され、１日維持投与量は１日負荷投与量の半分以下、３分の１以下、または４分の１以下である。一態様において、１日おきまたはそれより少ない頻度で維持用量を投与することが可能である。

一態様において、ノルケトチフェンは、錠剤、カプセル、またはシロップの形態で投与される。別の態様において、本方法は、第２の治療活性のある薬剤、具体的には長時間作用性ムスカリン性拮抗薬、長時間作用性ベータ受容体作用薬、またはそれらの組み合わせをさらに投与することをさらに含む。

一態様において、経口１日負荷投与量は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される約１ｍｇ～約３０ｍｇのノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩であり、毎日１回以上投与される。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇのノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩が負荷投与量として投与され得る。

一態様において、経口１日維持投与量は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される約０．５ｍｇ～約２０ｍｇのノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩であり、１日１回以上投与される。例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇのノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、維持投与量として投与され得る。

一態様において、経口ノルケトチフェンで治療するための呼吸器疾患は、喘息またはＣＯＰＤなどの肺疾患である。
別の態様において、経口ノルケトチフェンでの治療のための呼吸器疾患は、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、老人性鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、急性気管支炎、咳を伴う急性気管支炎、慢性気管支炎、または鼻咽頭炎などの気道疾患である。

一般に、疾患の重症度により、例えばＣＯＰＤの治療のための経口負荷用量は、２倍または３倍高くなり得、負荷用量期間は、喘息患者のための負荷用量期間の最長２倍の長さになり得る。

一態様において、ノルケトチフェンの経口投与は、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ホスホジエステラーゼ－４阻害剤、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）阻害剤および抗炎症モノクローナル抗体などの、それら全ては有害な免疫系抑制を引き起こす、他の強力な抗炎症医薬品の慢性投与に関連する副作用を回避する。

その抗炎症特性に加えて、ノルケトチフェンは、抗菌作用を有し、真菌、具体的にはカビ、およびマラセチア属菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｐ）、トリコフィトン属菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐ．）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、ブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ）を含む細菌などの微生物の肺増殖を抑制することが期待される。肺のブドウ球菌種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）の細菌感染はヒト患者において珍しくなく、臨床研究により、肺感染症の抗生物質治療にもかかわらず、これらの患者の３２パーセントの死亡率が示された。カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ）の肺感染症は良く知られていて、肺マラセチア属菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｐ．）感染症も良く知られている。したがって、本明細書に記載の投薬計画にしたがってノルケトチフェンで治療可能な呼吸器疾患には細菌の、および、真菌の肺感染症を含み得る。

別の態様において、本明細書に開示されるのは治療を必要とするヒト患者において喘息またはＣＯＰＤを治療する方法であり、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を喘息またはＣＯＰＤを患う患者に経口吸入することを含み、前記患者の肺は呼吸器細菌感染症、呼吸器真菌感染症、または呼吸器カビ感染症に罹患している。一態様において、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、細菌、真菌またはカビの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値以上である肺濃度を提供する。表６は、例示的なＭＩＣ値を提供する。

一般に、細菌、真菌またはカビの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値以上である自由肺濃度は、経口的に、例えば、全身投与によっては達成することができない。ノルケトチフェンの経口吸入のみが肺の中の微生物を死滅するために十分に高濃度のノルケトチフェンを提供することができる。経口吸入（例えば乾燥粉末吸入器によって）によるノルケトチフェンの投与は、生命を脅かす肺感染症を引き起こす微生物を死滅することによってＣＯＰＤ患者の命を救うことができる。加えて、ノルケトチフェンは感染に伴う炎症を防ぐ。

別の態様において、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、患者において、呼吸器細菌感染症、呼吸器真菌感染症、または呼吸器カビ感染症の症候を軽減または排除する。呼吸器感染症の例示的な症候は、痰を伴う咳、刺すような胸痛、息切れ、呼吸困難、喘鳴、黄色または緑色の粘液、発熱、悪寒、喉の痛み、鼻汁、または鼻詰まり、頭痛、およびそれらの組み合わせを含む。

肺感染症は、患者が呼吸しているとき、肺内の異音を聞くことによって診断され得る。それに加えて、Ｘ線およびＣＴスキャンは、下気道における細菌性肺炎を診断するために役立ち得る。呼吸器感染症は、医用イメージング（胸部Ｘ線またはＣＴスキャン）、肺活量測定、パルスオキシメトリ、粘液培養、咽頭スワブ、全血球カウント、血液培養または前述の組み合わせによって診断され得る。

一態様において、吸入による投与は、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、ＨＦＡ吸入器、ネブライザー、またはデジタル吸入器を使用して行われる。
一態様において、治療上有効な肺濃度を提供するための吸入性ノルケトチフェン、またはその異性体、またはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効量は、患者（喘息またはＣＯＰＤ）の疾患および付随する肺微生物感染症の重症度に依存し得る。任意の適切な吸入器を使用してよいが、重度の肺感染症を患う患者には作動あたり１０μｇから最大５００μｇの微粉化したノルケトチフェンを送達することができる乾燥粉末吸入器が好ましい場合がある。重度の病気の患者におけるノルケトチフェンの吸入用量は、大容量ＤＰＩ装置からの１日最大６回以上の作動からなり得る。

ノルケトチフェンはペニシリンではないので、および、ノルケトチフェンは肺に蓄積するので、肺におけるペニシリン耐性細菌での感染症の治療において効果的であることが期待される。例示的な細菌は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、医薬品耐性肺炎レンサ球菌（ＤＲＳＰ）および多剤耐性結核菌（ＭＤＲ ＴＢ）を含む。ノルケトチフェンは他の抗菌性医薬品と組み合わせることができることが当業者によって理解可能である。

細菌の成長を抑制することに加えて、ノルケトチフェンは、喘息およびＣＯＰＤのある患者の肺において発見することができる真菌、特にカビであるトリコフィトン・ルブリック（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｉｃ）などのトリコフィトン属の成長を抑制することが見出されている。したがって、一態様において、ノルケトチフェンは、トリコフィトン喘息またはトリコフィトンＣＯＰＤの治療が必要な患者に投与され得る。一態様において、患者は、トリコフィトン属に特異的な血清ＩｇＥの増加によって実証された真菌感作を実証する。一態様において、患者は、トリコフィトン属抗原に対する皮膚試験陽性によって実証された真菌感作を実証する。ＲＳ－ノルケトチフェンは、アルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｐ．）、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐ．）およびペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ）によって引き起こされた肺感染症に対して、効果的であろうことも予想される。

別の態様において、治療を必要とする患者においてトリコフィトン喘息またはトリコフィトンＣＯＰＤを治療する方法は、ノルケトチフェンの驚くべき強力な抗カビ作用に基づいて構築され（実施例６）、治療を必要とする患者に、治療上有効量のラセミ体または異性体ノルケトチフェン、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与および／または吸入投与することを含む。

別の態様において、治療を必要とする患者の気道真菌症を治療する方法は、治療を必要とする患者に、治療上有効量のラセミ体または異性体ノルケトチフェンまたはそれらの薬学的に許容される塩を経口ルートおよび／または吸入ルートによって投与することを含む。

ノルケトチフェンはまた、糸状菌に対するＩ型およびＩＩＩ型過敏反応を介して主に喘息のある患者で発症するアレルギー性気管支肺真菌症（ＡＢＰＭ）の治療を必要とする患者を治療するために使用することができる。アスペルギルス属、とりわけアスペルギルス・フミガツスは、主要な原因真菌である。アスペルギルス・フミガツスは通常土壌中に見つかるが、ある人々においては、その免疫系が肺中のアスペルギルス・フミガツス抗原に反応する。一態様において、患者はアスペルギルス・フミガツスなどの原因菌に特異的な総血清ＩｇＥの増加および／またはＩｇＥ抗体およびＩｇＧ抗体の存在によって実証される真菌感作を示す。別の態様において、患者は、真菌抗原に対する皮膚試験陽性によって実証された真菌感作を実証する。

発明者らはまた、ノルケトチフェンがムスカリン性Ｍ－３受容体を抑制することを予期せず見出した。ムスカリン性Ｍ－３受容体の阻害剤は気管支および細気管支の狭窄を抑制し、それはＣＯＰＤの一形態である喘息および肺気腫の治療において重要になる場合がある。

Ｔｒｅｌｅｇａ Ｅｌｌｉｐｔａ（登録商標）、ＧＳＫなどのＣＯＰＤの新薬は、ステロイド性抗炎症（フルチカゾンなど）と、ＬＡＢＡ（長時間作用性ベータ受容体作用薬、ビランテロールなど）と、ウメクリジン（ｕｍｅｃｌｉｄｉｎｅ）、グリコピロレート、またはチオトロピウムなどのＬＡＭＡ（長時間作用性ムスカリン性拮抗薬）を含有する。

ＬＡＢＡはまた、重度の気管支痙攣を伴う選択された患者にＮＫの併用療法に加えられる場合がある。加えられるＬＡＢＡの一例は、ビランテロールである。
別の態様において、治療を必要とするヒト患者において気道疾患を治療する方法は、その気道疾患の症候を軽減するために、治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を鼻腔に投与することを含み、気道疾患は、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、または鼻咽頭炎である。

非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、または鼻咽頭炎の例示的な症候は、鼻詰まりを伴う鼻膜の炎症、鼻漏、痒み、くしゃみ、化膿、体温の上昇および／または鼻血、およびそれらの組み合わせを含む。

一態様において、鼻腔への投与は鼻腔吸入、鼻吸入または点鼻薬による投与を含む。
一態様において、症候の緩和のための投与のための治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される作動あたり約１０μｇから約１ｍｇである。

一態様において、治療を必要とするヒト患者において呼吸器疾患を治療する方法は、治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量のノルケトチフェンを経口投与すること、および、ホルモテロールなどの気管支拡張性アドレナリンベータ２受容体作用薬を経口投与することを含む。例えば、ホルモテロールは吸入によって投与され得る。一態様において、ノルケトチフェンおよび気管支拡張性アドレナリンベータ２受容体作用薬は、呼吸器疾患を治療するために患者に投与される唯一の医薬品である。例示的な用量は上記されている。

別の態様において、治療を必要とするヒト患者において呼吸器疾患を治療する方法は、治療を必要とするヒト患者に抗炎症有効量のノルケトチフェンを経口投与することを含み、ノルケトチフェンは、呼吸器疾患を治療するために患者に投与される唯一の抗炎症剤である。例示的な用量は上記されている。

本明細書に開示される実施形態はまた、１つ以上の薬学的に許容されるキャリヤと共に製剤されたノルケトチフェンを含む、医薬組成物を提供する。
固体剤形の経口投与のための医薬組成物は、カプセル、錠剤および液体剤形を含む。固体剤形において、活性化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはキャリヤ（例えばクエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなど）、充填剤または増量剤（例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸など）、結合剤（例えばアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）、保湿剤（例えばグリセロールなど）、溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例えばパラフィンなど）、崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、澱粉、アルギン酸、ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど）、吸収剤（例えばカオリン、ベントナイト粘土など）、滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、および／または例えば緩衝剤などの他の賦形剤と混合されてよい。固体形態のカプセル、顆粒、丸薬、および錠剤は、当技術分野で既知のコーティングおよび／またはシェル（例えば腸溶コーティングなど）を有し得る。組成物はまた、消化管のある部分において、または制御放出、徐放または遅延放出様式で有効成分を放出するように設計され得る。活性化合物はまた、上述の賦形剤または他の適切な賦形剤のうちの１つ以上とマイクロカプセル化することができる。

ノルケトチフェンの経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。液体剤形は、一般的に知られている希釈剤（例えば水、他の溶剤、可溶化剤など）、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、オレイン酸、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの乳化剤をも含有し得る。

本明細書に開示される医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、所望の治療効果を得るように変えてよい。したがって、使用される医薬品の量は、変化し、投与形態、疾患の重症度、投薬頻度、および患者、患者の看護人および／または世話をする医師に知られている他の状況（健康全般、体重、年齢など）などの要因に依存し得る。

肺症状のあるヒト患者の治療のために有用なノルケトチフェンの治療上有効な経口用量は、世話をする医師によって決定され得、遊離塩基として、または例えば塩酸塩またはメシル酸塩またはフマル酸水素塩など塩として、一般に０．５ｍｇから５０ｍｇ（ノルケトチフェン遊離塩基として計算される）、毎日１回、２回、またはそれより多く経口投与される。一実施形態において、治療は１日１回投与である。治療上有効用量は１日１回未満、例えば週に１～６回など投与され得、患者、患者の世話人および／または世話をする医師によって決定されるように、投与は少なくとも１週間以上である。

本明細書に開示される複数の実施形態は、ケトチフェンおよび他のベンゾシクロヘプタチオフェン化合物の鎮静的な副作用を回避しながら、かつ、コルチコステロイド（実施例４、５を参照）および他の強力な抗炎症化合物の有害な免疫抑制作用を回避しながら、患者において肺の疾患をノルケトチフェンで治療する方法を提供する。複数の実施形態はまた、ヒト患者における肺微生物疾患の治療を提供する。そのような治療を必要とする患者に投与することは、個々のヒト患者、患者の世話人および／または世話をする医師によって決定される投薬頻度における有効量のノルケトチフェン遊離塩基またはその薬学的に許容される塩からなり得る。一実施形態において、治療の頻度は、治療の最初の週の間のノルケトチフェンの１回以上の用量／日、および続く長期維持治療中の１日１回または２回の用量である。長期維持治療下での投与は、週に１回の投与に減らしてよい。一実施形態において、治療の頻度は、最初の負荷投与期間中および続く維持投与期間中のノルケトチフェンの１回以上の投与／日である。長期維持治療中の投与量は、例えば週に１回の投与など、１日１回未満に減らしてよい。

ヒト患者における単剤投薬としてのノルケトチフェンの使用に加えて、本明細書に開示される複数の実施形態はまた、ノルケトチフェンを以下のクラスのうちの少なくとも１つの医薬品と共投与するための方法が開示される：気管支拡張剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤などの１つ以上のサイトカインの選択的阻害剤、例えばシクロスポリンなどの免疫調節剤。共投与は患者において一時的に、または慢性的に使用されてよい。ノルケトチフェンおよび共投与される医薬品は、患者に別個に投与され得るか、または経口の、非経口の、肺の、または経皮の投与のためにノルケトチフェンと合剤され得る。したがって、一例として、ノルケトチフェンは経口投与され得、共投与された医薬品はまた、経口投与または吸入による投与されてよい。さらにまた、ノルケトチフェンおよび共投与された医薬品は同時に投与されない場合がある。したがって、一例として、ノルケトチフェンは１日１回、または週に１回経口投与され得るが、共投与されたアドレナリン作用薬は、経口または肺（吸入によって）、毎日１回以上投与される必要がある場合がある。

例えば喘息またはＣＯＰＤなどの肺疾患の治療に使用されるとき、ノルケトチフェンは治療上有効用量の気管支拡張性医薬品と組み合わせることができ、気管支拡張性医薬品は、吸入、鼻の、非経口の、局所、経皮、直腸、舌下または経口投与によって独立に投与され得る。一般的な気管支拡張性医薬品は、短時間作用性アドレナリンベータ－受容体作用薬、長時間作用性アドレナリンベータ－受容体作用薬、抗コリン作用性医薬品、および、また、例えばテオフィリンなどメチルキサンチンである。アドレナリンベータ－受容体作用薬は、必ずしもそうとは限らないが、アルブテロール（サルブタモール）、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、およびサルメテロール、およびアドレナリンベータ－受容体作用薬の光学活性な、かつ、治療活性のある異性体からなる群から選択され得る。抗コリン作用性気管支拡張剤の例は、チオトロピウムおよびイプラトロピウムであり、良く知られている気管支拡張性メチルキサンチンは、テオフィリンである。気管支炎症および気管支狭窄の両方は、喘息およびＣＯＰＤの特質であるので、ノルケトチフェンが抗炎症活性および気管支拡張活性の両方を示すことは有利である。追加の気管支拡張が必要である場合、ノルケトチフェンは、アドレナリンベータ－受容体作用薬または追加の抗ムスカリン性Ｍ－３薬など追加の気管支拡張医薬品で補充され得る。

コルチコステロイド薬によるアドレナリンベータ－受容体下方制御の抑制が知られている。ノルケトチフェンは、アドレナリンベータ－受容体のそのような下方制御を抑制する。一実施形態において、本方法は、ノルケトチフェンとアドレナリンベータ－受容体作用薬との共投与をさらに含み、ノルケトチフェンは前記アドレナリンベータ－受容体下方制御を抑制する。

吸入ステロイドと共に現在使用されている一般的な気管支拡張剤は、長時間作用性アドレナリンベータ－２受容体作用薬（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリン性Ｍ－３拮抗剤（ＬＡＭＡ）またはそれらの組み合わせである。喘息の治療のための２つのマーケット・リーダーは、抗炎症コルチコステロイドフルチカゾンと長時間作用性アドレナリンベータ－受容体作用薬サルメテロール（Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ）との組み合わせ、および、抗炎症コルチコステロイドブデソニドと長時間作用性アドレナリンベータ－受容体作用薬ホルモテロール（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ａｓｔｒａ－Ｚｅｎｉｃａ）との組み合わせである。ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡは、ノルケトチフェンと組み合わせてよい。

本発明は、以下の非限定的な例によってさらに説明される。
実施例
実施例１ ノルケトチフェンの経口または非経口投与後のインビボでの肺の抗炎症作用
喘息患者およびＣＯＰＤ患者の肺への好酸球の移行は良く知られている。様々な肺細胞は、接着分子を発現し、それに好酸球が大きい親和力で結合して、蓄積、脱顆粒、および有毒な好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）と、有毒な好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）と好酸球由来神経毒の放出をもたらし、それによって肺組織の重度な炎症性応答を引き起こす。

方法
４００～６００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを本研究に使用した。
ここに記載される主要研究は、Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプによるノルケトチフェンおよびケトチフェンの皮下投与を使用した。ラットにＲＳ－ノルケトチフェンフマル酸水素（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＲＳ－ケトチフェンフマル酸水素（１．０ｍｇ／ｋｇ／日）または生理食塩水のいずれかを投与した。試験物およびビヒクルの皮下注入の５日後、生理食塩水中の０．２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１０μｇのＰＡＦ（血小板凝集因子）を動物に腹腔内投与した。試験物またはビヒクルの皮下注入をさらに２４時間続け、動物をその後バルビツール酸塩の腹腔内注射によって屠殺した。安楽死された動物の気管を露出してカニューレを挿入し、タイロード溶液のアリコート（６×１０ｍｌ）を肺に連続して導入し、胸部の穏やかな加圧によって吸引した。肺液の総回収は通常、８０％を超えた。細胞懸濁液を低速遠心（２００ｇ、１０分間）によって濃縮し、生じた細胞ペレットを１ｍｌのタイロード溶液に再懸濁した。チュルク液に希釈し、メタノールで固定し、レーシュマン染色した後、全細胞カウントを行った。

ここに示される主要研究は、Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプを用いた連続投与後、ノルケトチフェン、ケトチフェン、および生理食塩水（対照）を使用した。ＰＡＦの投与は、表１に示されるように肺の好酸球カウントを２５０パーセントに増加させた。６日間の１ｍｇ／ｋｇ／日のケトチフェンの皮下Ａｌｚｅｔ（登録商標）投与は、ＰＡＦ誘導好酸球増多症をほとんど非ＰＡＦレベルに減少させ、ノルケトチフェン６日間の１．０ｍｇ／ｋｇ／日の皮下投与は、過最大の効果があり、ＰＡＦへの応答を完全に遮断し、さらに、表１に示されるように、好酸球カウントをベースライン（対照）レベルより２６％低く減少させる。

結論
ケトチフェンおよびノルケトチフェンの両方は、ＰＡＦ誘導好酸球増多症を減少させた。ノルケトチフェンはＰＡＦ阻害剤として、ケトチフェンより有意に、より強力であった。したがって、試験物の皮下投与後（表１）、ノルケトチフェンは、ＰＡＦの影響全てを完全に抑制し、さらに好酸球カウントを生理食塩水対照レベルより２６パーセント低いレベルに減少させた。

追跡研究において、主要研究におけるノルケトチフェンの血漿濃度が非常に低いことが見出された：５日間のＲＳ－ノルケトチフェンの皮下注入後４．０±０．２４ｎｇ／ｍｌは、肺ＰＡＦ誘導好酸球増多症に対するノルケトチフェンの驚くほど高い効力を示している。

本研究のケトチフェンの作用のほとんどは、ケトチフェンはげっ歯類において容易にノルケトチフェンに代謝されるので、ノルケトチフェンの作用によるものだと考えられている。

薬理学の当業者において知られているように、ラットへの１ｍｇ／ｋｇの経口用量は、０．１６ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量（ＨＥＤ）、または、６０キログラムの重さのヒトへのおおよそ１ｍｇのヒト総用量に対応する。同様に、ラットへの３ｍｇ／ｋｇの経口用量は、６０ｋｇの重さのヒトへのおおよそ３ｍｇの総用量に対応する。

この研究および同様の研究からの結果および喘息およびＣＯＰＤ、および他の呼吸器疾患における好酸球が果たす重要な役割に基づいて、ノルケトチフェンは、好酸球性喘息、好酸球性ＣＯＰＤおよび好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎などの重度な好酸球性炎症性疾患の治療として特に効果的であろうことが結論付けられた。

実施例２ 犬におけるノルケトチフェン（ＮＫ）の肺／血漿分布
目的：ビーグル犬へのＮＫの経口投与後、肺および血漿中のＮＫの濃度を決定するため。

方法
メスビーグル犬（８～１０ｋｇ／２４～２８ヶ月）の一群（Ｎ＝３）に４日間連続で１１．４６ｍｇ／ｋｇ／日のラセミ体ノルケトチフェンフマル酸水素塩（ＲＳ－ＮＫ－ＨＦ）（１１．４６ｍｇのＮＫ－ＨＦは８．０ｍｇの遊離塩基（ＲＳ－ＮＫ－ＦＢ）に等しい）を投与した。

血漿サンプルを、２、３および４日目に毎日回収した。最後の血液サンプルを４日目の投与の４時間後に回収した。ノルケトチフェンの肺および血漿濃度を認定されたＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析方法を使用して決定した。ＬＬＱは＜０．５ｎｇ／ｍｌであった。４日目の血液回収後すぐに、過剰用量のペントバルビタールを静脈内投与し、続いて放血させることで全ての動物を安楽死させた。肺組織サンプル（それぞれおおよそ１ｇ）を各動物の左胚葉および右肺葉から回収し、サンプルを切り取り、吸収紙を使用してアクセス血液を乾燥させ、重さを測り、その後コニカルチューブに保管してドライアイス上で凍結し、分析まで－８０℃で保管した。各動物からの６サンプル（片側あたり３サンプル）を分析した。データを表２に示す。

結論：３匹の犬におけるこの研究からの結果によって、ノルケトチフェンの濃度は、血漿中に比べて肺中で平均７０倍高いことが実証された。
実施例３ ラットにおけるノルケトチフェンの肺／血漿分布
目的：犬における実施例２の研究からの驚くべき結果により、異なる種およびより多くの力を使用して、実施例２の研究を繰り返すことを決定した。

方法
オスＳＰＤラット群（２００～２３０ｇ）に１０日間連続で２０ｍｇ／ｋｇ／日のラセミ体ノルケトチフェンフマル酸水素（＝１４．４ｍｇ／ｋｇ／日の遊離塩基）を投与した。肺サンプルおよび血漿サンプルを回収し、調製し、ＲＳ－ノルケトチフェンの濃度を注意深く認定されたＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析方法を使用して決定した。ＬＬＱ（定量下限、Ｌｏｗｅｓｔ Ｌｅｖｅｌ ｏｆ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は＜０．５ｎｇ／ｍｌであった。結果を表３に提供する。

結論
ラットの肺におけるノルケトチフェンの有意な蓄積があり、肺におけるノルケトチフェンの濃度は、血漿中よりも約１００倍（１０３倍）高かった。本研究からの結果により、実施例２の研究からの驚くべき結果が確かめられた。

実施例３の研究において使用された高用量のノルケトチフェンは、１日１回の負荷用量のノルケトチフェンの１０日間の使用に対応するよう選択された。本研究からの結果により、７日を超えて負荷用量の使用を延長することに利点がないことが示された。

肺におけるノルケトチフェンの蓄積は驚くべきことであり、本結果に適用し得る、肺蓄積に対する既知の説明は知られていない。
犬およびラットにおける医薬品分布研究からの結果によって、ノルケトチフェンの経口投与は、呼吸器疾患を患う患者にとってステロイド医薬品の吸入投与に取って代わり得ることを示すと結論付けられた。

実施例４：免疫抑制に関する研究
目的：本研究は、ＲＳ－ノルケトチフェンの可能性のある免疫抑制活性を評価するために行った。

方法：２０～２４グラム、７～１２週のオスＢＡＬＢ／ｃマウスを使用した。感作投与（１日目）は、０．１ｍｌの７０％エタノール中の３．０％オキサゾロンで事前に剃った腹部の皮膚の腹側部分を塗布することからなる。１．０％メチルセルロース中、試験物は経口投与され、１日目から開始し、１０日間連続で継続された。チャレンジ用量は、右耳の外側の耳介の両側に０．０５ｍｌの７０％エタノール中の３．０％キサゾロンを適用することからなる。全ての動物の両耳の厚さを、チャレンジ用量の前およびチャレンジ用量の投与の２４時間後（１０日目）、キャリパで測定した。処理されていないマウスの耳の厚さは、０．１９～０．２０ｍｍだった。オキサゾロンは炎症誘導性化合物ではなく、ここに示される結果は、抗炎症作用ではなく免疫抑制作用を示す。結果を表５に示す。

結論：マウスに１０日間１０または３０ｍｇ／ｋｇのＲＳ－ノルケトチフェンを毎日経口投与することは、免疫抑制活性を誘導しなかった。参照化合物、プレドニゾロンは、ノルケトチフェンの濃度の１０分の１の用量において強力な用量依存免疫抑制を示した。

また、反復投与毒性学研究中に調査されたパラメータは、（１）血液学指標；（２）臨床化学指標；（３）組織病理学的指標；（４）臓器および体重の指標の評価の後、免疫系抑制の兆候を示さなかった。

モデルの正当化：古典的なオキサゾロン試験方法をマイナーな変更を加えて使用した。この方法は４０年以上、多数の医薬品開発プロジェクトにおいて使用されてきた。オキサゾロンは、炎症を引き起こさず、ここに示される結果は、免疫抑制効果を表す。

実施例５ ノルケトチフェンおよびプレドニゾロンの抗炎症作用。
目的：ノルケトチフェン（ＮＫ）およびプレドニゾロン（ＰＲＥＤ）の経口用量の抗炎症作用を比較するため。

方法：ＮＫ、ＰＲＥＤおよびビヒクル（水中の５％ＰＥＧ）の影響をＣＤ－１メスのマウスにおいて経口的に試験した。試験プロトコル下、２０μｌのアセトン中１．０％ハズ油を、各群６匹のマウスからなる、３つの群のマウスの両耳に局所的に塗布した。溶剤は３０秒以内に蒸発するので、ハズ油溶液を取り除く試みはされなかった。ＮＫおよびＰＲＥＤの経口用量は、両方の化合物で１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）体重であり、ハズ油の適用の６０分前に投与された。ビヒクル処理したマウスに、試験物のための溶剤でもある５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有する１０ｍｌ／ｋｇの水を投与した。耳の厚さを電子キャリパで測定し、平均の耳の厚さ（Ｎ＝１２；右耳＋左耳）を計算し、ビヒクル処理したマウスの耳の厚さと比較した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）。表５に示されるように、ＰＲＥＤではなくＮＫは、経口投与後、統計的に有意な抗炎症作用を示した。

結論：ビヒクル対照群と比較したとき、ＮＫは統計的に有意な抗炎症作用を示した。この研究において、ＰＲＥＤはおそらく効力がより低いか、作用発現がより遅いか、またはその両方により、抗炎症作用を示さなかった。

実施例６ ノルケトチフェンの抗菌作用
真菌であるアスペルギルス・フミガツス、マラセチア・グロボサ（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂｏｓａ）およびカンジダ・アルビカンス、カビであるトリコフィトン・ルブルムおよびトリコフィトン・インタージギターレ、および、細菌である黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）および肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などの微生物は、ヒトの肺内で、特に免疫力が低下した患者で成長し、そのような患者において、肺内のそのような微生物の増殖は、ステロイドおよび他の免疫抑制性医薬品によって増強される。

目的：この研究は、一般的に免疫力が低下した患者の肺において発見される、選択された有毒な微生物に対するノルケトチフェン（ＮＫ）の抗菌活性を研究するために設計された。

方法：ＮＫのサンプルを１．０×１０^５～１．０×１０^６ｃｆｕ／ｍｌの微生物と接種した。その生物を１０ｍＬのＮＫ溶液を含有する遠心チューブに接種し、１．０ｍＬサンプルを各遠心チューブから毎週分注した。真菌、カビおよび細菌に対してＤＥＢ（Ｄ／Ｅ中和ブロス）に１０^－１から１０^－４希釈することによるプレートカウント法によって微生物濃度の対数減少を決定した。細菌プレートにＳＣＤＡ（大豆カゼイン消化物寒天）を注ぎ、３～５日間３２．５±２．５℃でインキュベートした。ＮＫの水溶性は、約２％（２０ｍｇ／ｍｌ）であった。表６に示されるように、ＮＫのＭＩＣ（最小発育阻止濃度）をプレートから読み取った。

表６に示されるノルケトチフェンのＭＩＣ濃度は高く、ノルケトチフェンの経口投与後に到達しないであろう。ノルケトチフェンのこれらの濃度は、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などの吸入装置の使用によって、患者にノルケトチフェンを投与した後にのみ肺内で到達し得る。

微生物感染は、ＣＯＰＤにおいて病因的要因として重要な役割を果たす。したがって、細菌がＣＯＰＤ－患者における急性悪化の最大５０パーセントを引き起こすことが確立されている。細菌はまた、喘息悪化において主要な役割を果たす。肺および気道中における慢性的な微生物の持続性は無害ではないが、喘息患者において肺炎症および気道閉塞の進行を引き起こす。

実施例７ ムスカリン性Ｍ－３受容体結合へのノルケトチフェンの影響
本研究の目的は、ムスカリン性Ｍ－３受容体結合アッセイでＮＫを試験することであった。

背景：当業者には、アセチルコリンが平滑筋ムスカリン性受容体に結合していることが知られている。気道内のムスカリン性Ｍ－３受容体へのアセチルコリンの結合は、気道狭窄を引き起こし、ムスカリン性受容体の阻害は、気管支平滑筋の拡張を引き起こし得る。

方法論：本研究はヒトＭ－３（ｈＭ３）受容体を使用し、ＮＫフマル酸水素は本研究において拮抗薬であった。本研究は、１．０Ｅ－０８Ｍ～１．０Ｅ－０４Ｍの５つの用量レベルで二重反復実験においてＮＫを使用した。

結果：平均値から計算されるように、Ｋｉ（Ｍ）はノルケトチフェン遊離塩基の２．２Ｅ－０６Ｍであると計算された。
結論：肺におけるＮＫの濃度は、ＮＫの血漿濃度の７０～１００倍高いことがわかったので、ＮＫの肺分布を留意されたい（実施例２、上記）。したがって、喘息またはＣＯＰＤを有する個人に経口投与されたとき、ＬＡＭＡ（長時間作用性－抗ムスカリン性薬剤）はほとんどの患者に必要ないと現在考えられている。

実施例８：好酸球蓄積研究におけるＲＳ－ノルケトチフェンの血漿レベル
ラット血漿におけるノルケトチフェン濃度評価のための検証済みの分析方法が入手可能でなかったので、好酸球蓄積研究中には（実施例１）、血漿サンプルを採取しなかった。検証済みの分析方法が入手可能になってから以下の研究を行った。

方法論
４１０～４３０グラムの重さの１０匹のオスＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、１．０ｍｇ／ｋｇ／日の割合でラセミ体ノルケトチフェンフマル酸水素を連続投与するために準備されたＤｕｒｅｃｔ Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプを皮下移植した。研究期間中、全ての動物を健康状態が悪い兆候がないか綿密に監視した。現在のＬａｂＣａｔ（登録商標）Ｉｎ－Ｌｉｆｅモジュールを使用して、観察を毎日記録し、全ての動物は本研究を通して正常に見えた。

血液を２つの時点でサンプリングした。６日目（５日間のノルケトチフェン皮下注入後）に眼窩静脈叢から血液の一サンプルを回収し、別のサンプルは、おおよそ２４時間後（７日目；６日間のノルケトチフェン皮下注入後）バルビツール酸麻酔中かつ安楽死前に、腹大動脈から回収した。血液サンプルをリチウムヘパリンチューブに回収し、２０分間おおよそ４℃、２０００ｒｐｍで遠心し、各サンプルから得られた血漿を回収し、分析まで冷凍で（－８０℃）貯蔵した。

検証済みの分析方法論を使用して、全ての血漿サンプルをＳ－ノルケトチフェンおよびＲ－ノルケトチフェンに対して分析した。ノルケトチフェンの総濃度は、Ｓ－ノルケトチフェンの濃度＋Ｒ－ノルケトチフェンの濃度として計算された。

結果
ノルケトチフェンの総血漿濃度（静脈；眼窩静脈叢）は６日目（５日間のＲＳ－ノルケトチフェン皮下注入後）に４．０±０．２４ｎｇ／ｍｌであり、７日目に、６日間のＲＳ－ノルケトチフェン皮下注入後、５．６±０．５０ｎｇ／ｍｌ（動脈の；腹大動脈）であった。

結論
定常状態のＮＫの血漿レベルは一桁ｎｇ／ｍｌの範囲内であり、一桁ナノグラム／ｍｌ範囲内のノルケトチフェンの血漿濃度において、ノルケトチフェンは重度のＰＡＦ誘導好酸球増多症を完全に抑制したと結論づけられた。

薬理学の当業者において知られているように、ラットへの１ｍｇ／ｋｇの経口用量は、０．１６ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量（ＨＥＤ）、または、６０キログラムの重さのヒトへのおおよそ１ｍｇのヒト総用量に対応する。同様に、ラットへの３ｍｇ／ｋｇの試験物の経口用量は、６０ｋｇの重さのヒトへのおおよそ３ｍｇの総用量に対応する。

実施例９：例示的な経口投与製剤。
錠剤を作るために、ＮＫは均一なブレンドが形成されるまでラクトースおよびセルロースとブレンドされる。ブルーレイク（ｂｌｕｅ ｌａｋｅ）を添加し、さらにブレンドした。最後にステアリン酸カルシウムをブレンドし、得られた混合物を例えば９／３２－インチ（７ｍｍ）の浅い凹型パンチを使用して錠剤に圧縮する。他の効果の錠剤は、賦形剤に対する、または錠剤の最終的な重量に対する有効成分の比率を変えることによって調製され得る。当業者は、製剤がまた、例えばカプセル、クリーム、軟膏または液体製剤の形態で患者に投与され得ることを理解する。ノルケトチフェン塩およびノルケトチフェン遊離塩基の両方は、錠剤として製剤され得る。

実施例１０：吸入剤形
一態様において、吸入のための剤形は、ネブライザーである。例示的なネブライザー装置は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）、Ｓｏｆｔ Ｍｉｓｔ（商標）吸入器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＥＲｘ（登録商標）肺送達システム（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）、およびＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標）再利用可能ネブライザー（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）を含む。ネブライザー吸入器に使用される一例示的な組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬのノルケトチフェンを含む等張性水溶液を含む。一態様において、そのような溶液は約３．５～６のｐＨである。

あるいは、活性剤／有効成分を含む組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して吸入によって投与され得る。ＤＰＩは、通常、吸気中に患者の気流に分散する自由流動性の粉末として活性剤を投与する。自由流動性の粉末を得るために、活性剤／有効成分は、通常、ラクトース、澱粉、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド－コ－グリコリド、またはそれらの組み合わせなどの適切な賦形剤と製剤される。通常、活性剤／有効成分を微粉化し、賦形剤と組み合わせて吸入に適切なブレンドを形成する。したがって、一態様において、活性剤／有効成分は微粉化形態である。例えば、ＤＰＩ（乾燥粉末吸入器）に使用される代表的な組成物は、約１μｍ～約１００μｍの粒子サイズを有する乾燥ラクトース（例えば、乾燥粉砕ラクトース）と活性剤の微粉化粒子とを含む。そのような乾燥粉末製剤は、例えば、ラクトースを活性剤と組み合わせて、その後その化合物を乾式混合することによって、作ることができる。あるいは、所望の場合、活性剤は賦形剤なしに製剤され得る。その後化合物は、通常、ＤＰＩ中に、またはＤＰＩで使用するために吸入カートリッジ中またはカプセル中に装填される。ＤＰＩは当業者に良く知られ、多くのそのような装置が市販され、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）またはＡｃｃｕｈａｌｅｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅ（商標）またはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（登録商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、および同様のものを含む代表的な装置がある。

あるいは、活性剤を含む組成物は、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して吸入によって投与され得る。そのようなＭＤＩは、通常、圧縮された推進ガスを使用して、測定された量の活性剤を放出する。したがって、オゾン層に影響を与えるクロロフルオロカーボンに関する懸念のためＨＦＡが一般に好ましいが、通常、定量製剤は、ＣＣｌ_３Ｆなどのクロロフルオロカーボン、または、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ ２２７）などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）などの液化推進剤中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。ＨＦＡ製剤の追加の任意選択的な成分は、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン、グリセリンなどの界面活性剤を含む。ＭＤＩにおいて使用するための代表的な組成物は、約０．０１～５ｗｔ％の活性剤、約０～２０ｗｔ％エタノール、および約０～５ｗｔ％の界面活性剤を含み、残りはＨＦＡ推進剤である。そのような組成物は、通常、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に冷却、または、加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、活性剤を微粉化し、その後推進剤と組み合わせた。その後製剤は、エアロゾル容器中に装填され、ＭＤＩの一部を形成する。ＭＤＩは当業者に良く知られていて、多くのそのような装置が市販され、代表的な装置は、ＡｅｒｏＢｉｄ（登録商標）吸入器システム（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）吸入エアロゾル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および同様のものを含む。あるいは、懸濁液製剤は、活性剤の微粉化された粒子上に界面活性剤のコーティングを噴霧乾燥することにより調製され得る。

実施例１１：鼻腔内剤形
鼻腔内剤形は、エアロゾル形態、スプレイ、ミスト、または滴剤の形態で製剤され得る。鼻腔内組成物は、粘膜付着剤、可溶化剤、防腐剤、着香料、ビヒクル、およびそれらの組み合わせを含み得る。

粘膜付着剤の例は、限定するものではないが、カルボポール、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に許容される塩などのポリアクリルポリマー、微結晶性セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわち、ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポロキサマー、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸塩、ゼラチン単独またはそれらの任意の組み合わせを含む。鼻の組成物は、約０．０５～約５％ｗ／ｖの粘膜付着剤を含有し得る。

可溶化剤（または結晶成長阻害剤）の例は、限定するものではないが、ｄ－アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、マクロゴール（１５）－ヒドロキシステアレート（ソルトールＨＳ １５）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー、ポロキサマー１８８などプルロニック）、ＰＥＯ－ＰＬＬＡジブロックコポリマー、ＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧトリブロック、コポリマー、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポビドン、スルホブチルエーテル－ｂ－シクロデキストリン、トリカプリリン、トリオレイン、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０またはマクロゴール－１５－ヒドロキシステレートを含む。鼻の組成物は、約０．２～約１０．０％ｗ／ｖの可溶化剤を含有し得る。

防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、メチル、エチル、プロピルまたはブチルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、ソルビン酸カリウムまたはそれらの組み合わせを含む。鼻の組成物は、約０．０１～約１％ｗ／ｖの防腐剤を含有し得る。ノルケトチフェン分子の抗菌作用は、製剤を自己保存することができるので、ノルケトチフェンを含有する液体組成物は、追加の防腐剤を必要としない場合があり、それは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤は有毒な存在であるので、有利である。

例示的な着香料は、フレーバーアニス、フレーバーアップル、フレーバーアプリコット、フレーバーバナナ、フレーバーバターミント、フレーバーシトラス、フレーバーオレンジ、フレーバーメンソールミント、フレーバーミント、フレーバーペパーミント、フレーバースペアミント、単独またはそれらの任意の組み合わせを含む。開示される鼻の組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖの着香料を含有し得る。

ビヒクルの例は、限定するものではないが、生理食塩水、水、デキストロースまたはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載される組成物のｐＨは、約３．０から約７．４およびその間の全ての値であり得る。

本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容される塩」または「それらの薬学的に許容される塩」はノルケトチフェン塩を指し、薬学的に許容される無毒な酸から調製される。本発明の化合物として薬学的に許容される塩の例は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、フマル酸水素、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸などを含む。塩酸塩およびフマル酸水素塩は、特に好ましい。

用語「抗菌の」は、本明細書に使用されるとき、抗細菌の、抗真菌の、および抗カビ活性または作用または効果を指す。
用語「患者」は、本明細書に使用されるとき、ヒト患者およびイヌ患者を指す。

用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の指示対象（とりわけ以下の特許請求の範囲の文脈において）の使用は、特に本明細書でその他示されなければ、または文脈によって明らかに矛盾していなければ、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈されたい。本明細書に使用されるとき、用語、第１、第２、などは特定の順序を示すことを意味するのではなく、単に複数の例えば、層を示すための便宜のためである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特にその他示されなければ、非限定の用語として（すなわち、「限定するものではないが～を含む」）解釈されたい。

本明細書に使用されるとき、投与量を指す場合、用語「約」は記載値±１０％の量を含む。
本明細書に使用されるとき、用語「慢性投与」は３日以上の連続投与として定義される。ノルケトチフェンの急性投与は、医薬品の単回投与を表す。

値の範囲の列挙は、特に本明細書にその他示されなければ、範囲内にある各個別の値を個別に参照する略記方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。全ての範囲のエンドポイントはその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、特に本明細書にその他示されなければ、またはその他文脈によって明確に矛盾しなければ、適切な順序で行うことができる。任意のおよび全ての例、または例示的な文言（例えば、「など」）は、単に本発明をより良く説明することを意図しており、特にその他クレームされなければ、本発明の範囲に制限を課さない。明細書内のいかなる文言も、本明細書に使用されるとき、クレームされていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべきではない。

本発明は、好ましい実施形態を参照して説明されてきたが、当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更をし得ること、および加えて、その要素を同等物に置き換え得ることが理解されるであろう。加えて、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を、本発明の教示に適合させるために多くの修正を行い得る。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図される最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されないが、本発明は、添付の特許請求の範囲に含まれるすべての実施形態を含むであろうことが意図される。

Claims (15)

1. 治療を必要とするヒト患者において、呼吸器疾患を治療する方法であって、前記方法は治療を必要とするヒト患者に、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を経口投与することを含み、
   １日負荷投与量の前記ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、約３～７日間投与され、
   前記１日負荷投与量の前記約３～７日間の満了翌日に、１日維持投与量の前記ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は少なくとも１０日間投与され、
   前記維持投与量は、前記１日負荷投与量の半分以下である、方法。
2. 前記ノルケトチフェンは、錠剤、カプセル、またはシロップの形態で投与される、請求項１に記載の方法。
3. 長時間作用性ムスカリン性拮抗薬、長時間作用性ベータ受容体作用薬、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 経口での前記１日負荷投与量は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される約１ｍｇ～約３０ｍｇの前記ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩であり、毎日１回以上投与され、
   経口での前記維持投与量は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される約０．５ｍｇ～約２０ｍｇのノルケトチフェン、異性体、プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩であり、毎日１回以上投与される、請求項１に記載の方法。
5. 前記呼吸器疾患は、喘息およびＣＯＰＤから選択される肺疾患である請求項１に記載の方法。
6. 前記呼吸器疾患は、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球性の非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、老人性鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、急性気管支炎、咳を伴う急性気管支炎、慢性気管支炎、および鼻咽頭炎から選択される気道疾患である請求項１に記載の方法。
7. 治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を喘息またはＣＯＰＤを患う患者に経口吸入によって投与することを含む、治療を必要とするヒト患者において喘息またはＣＯＰＤを治療する方法であって、前記患者の肺は呼吸器細菌感染症、呼吸器真菌感染症、または呼吸器カビ感染症に罹患し、前記治療上有効量の前記ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、細菌、真菌またはカビの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値以上であるノルケトチフェンの肺濃度を提供する、方法。
8. 前記治療上有効量の前記ノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、その患者において、前記呼吸器細菌感染症、呼吸器真菌感染症、または呼吸器カビ感染症の症候を軽減または排除する請求項７に記載の方法。
9. 呼吸器感染症の前記症候は、痰を伴う咳、刺すような胸痛、息切れ、呼吸困難、喘鳴、黄色または緑色の粘液、発熱、悪寒、喉の痛み、鼻汁または鼻詰まり、頭痛、またはそれらの組み合わせから選択される請求項８に記載の方法。
10. 呼吸器感染症は、医用イメージング、肺活量測定、パルスオキシメトリ、粘液培養、咽頭スワブ、全血球カウント、血液培養または前述の組み合わせによって診断される請求項７に記載の方法。
11. ノルケトチフェンの投与は、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、ＨＦＡ吸入器、ネブライザー、またはデジタル吸入器を使用して行われる請求項７に記載の方法。
12. 治療を必要とするヒト患者において気道疾患を治療する方法であって、治療を必要とするヒト患者の鼻腔に、前記気道疾患の症候を軽減するために、治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記気道疾患は、非アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、好酸球増多症を伴う非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、または鼻咽頭炎である、方法。
13. 前記気道疾患の前記症候は、鼻詰まりを伴う鼻膜の炎症、鼻漏、痒み、くしゃみ、化膿、体温の上昇、鼻血、またはそれらの組み合わせである請求項１２に記載の方法。
14. ノルケトチフェンを投与することは、鼻腔吸入、鼻吸入または点鼻薬による投与を含む請求項１２に記載の方法。
15. 前記症候の緩和のための前記治療上有効量のノルケトチフェン、その異性体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、ノルケトチフェン遊離塩基として計算される作動あたり約１０μｇから約１ｍｇである請求項１２に記載の方法。