JP2022520287A - 疾患の治療のための転写インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターの組み合わせ - Google Patents

Abstract

転写インヒビター（例えば、STAT3インヒビター）と免疫チェックポイント阻害療法（例えば、抗PD-1療法、抗PD-L1療法、抗CTLA-4療法）の組み合わせを用いて患者を治療する方法が、本明細書において提供される。患者は、増殖性疾患、例えば、癌または乾癬を有し得る。患者は病原性感染を有し得る。TIFF2022520287000003.tif164170

Description

関連出願の参照
本出願は、2019年4月2日に出願された米国仮出願第62/828,175号の優先権の恩恵を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。

1. 分野
本発明は、一般に、医薬および腫瘍学の分野に関する。より詳細には、本発明は、STAT3インヒビターと1種または複数種の免疫チェックポイントインヒビターを含む増殖性疾患を治療するための併用療法に関する。

2. 関連技術の説明
膵管腺癌（PDAC）は、唯一の治癒的モダリティである手術以外の治療選択肢が限られている、最も致命的な悪性腫瘍の1つのままである。周囲の腫瘍微小環境は非常に複雑であり、免疫抑制細胞が浸潤した高密度の線維炎症性間質によって主に構成され、これは、腫瘍発生および大抵の療法への応答の欠如と関係づけられている。いくつかの免疫療法アプローチが過去10年間で現れたが、単一剤の免疫チェックポイントインヒビターは、膵臓癌の治療で効果的であると証明されていない。したがって、抗腫瘍免疫を支持するための有効なストラテジーを開発することが緊急に必要である。

概要
したがって、STAT3を阻害し、それによって、腫瘍誘導性免疫抑制を低減させることにより抗腫瘍免疫応答を促進することによって免疫療法の有効性を高める方法が、本明細書において提供される。癌などの増殖性疾患を治療するために有用なこれらの方法は、2種の治療剤：（1）STAT3インヒビター（例えば、WP1066、WP1732など）と（2）1種または複数種の免疫チェックポイントインヒビターの組み合わせを用いて患者を治療することを含む。

一態様では、患者の疾患を治療する方法であって、組み合わせた有効量の転写インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターとを患者に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの局面では、転写インヒビターはSTAT3インヒビターである。ある特定の局面では、転写インヒビターはα,β-不飽和シアノカルボキサミドである。ある特定の局面では、転写インヒビターはWP1066またはWP1732である。いくつかの局面では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗PD1療法、抗PD-L1療法、および抗CTLA-4療法の1つまたは複数を含む。ある特定の局面では、抗PD1療法は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、PF-06801591、AK105、BCD-100、BI-754091、HLX10、JS001、LZM009、MEDI 0680、MGA012、Sym021、TSR-042、MGD013、AK104、および／またはXmAb20717を含む。ある特定の局面では、抗PD-L1療法は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、FS118、BCD-135、BGB-A333、CBT502、CK-301、CS1001、FAZ053、KN035、MDX-1105、MSB2311、SHR-1316、M7824、LY3415244、CA-170、およびCX-072を含む。ある特定の局面では、抗CTLA-4療法は、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AK104、および／またはXmAb20717を含む。

いくつかの局面では、疾患は増殖性疾患である。ある特定の局面では、増殖性疾患は癌である。ある特定の局面では、方法は、癌細胞の生存または増殖を阻害する。ある特定の局面では、患者は、以前に免疫チェックポイントインヒビターの投与に応答しなかった。ある特定の局面では、方法は免疫チェックポイントインヒビター療法に対する抵抗性を克服する方法である。ある特定の局面では、方法は、さらなる抗癌療法を患者に施すことをさらに含む。ある特定の局面では、さらなる抗癌療法は、手術療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である。いくつかの局面では、さらなる抗癌療法は、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、またはドセタキセルを含む。

いくつかの局面では、癌は、神経膠腫、膵臓癌、乳癌、黒色腫、リンパ腫、または白血病である。ある特定の局面では、白血病はAMLである。いくつかの局面では、患者は少なくとも1ラウンドの抗癌療法を以前に受けたことがある。いくつかの局面では、増殖性疾患は乾癬である。いくつかの局面では、疾患は病原性感染である。いくつかの局面では、患者はヒトである。

本明細書において使用される場合、特定の成分の観点から「本質的に含まない」は、特定の成分のいずれも意図的に組成物中に配合されていないこと、および／または混入物として、もしくは微量でしか存在しないことを意味するように本明細書において使用される。したがって、組成物の任意の意図されない混入に起因する特定の成分の総量は0.05％をはるかに下回り、好ましくは0.01％未満である。標準的な分析方法で特定の成分の量が検出され得ない組成物が最も好ましい。

本明細書において使用される場合、「1つ（a）」または「1つ（an）」は、1つまたは複数を意味し得る。特許請求の範囲で使用される場合、単語「含む」と併せて使用される場合、単語「1つ（a）」または「1つ（an）」は、1つまたは1つより多くを意味し得る。

特許請求の範囲における用語「または」の使用は、本開示は、代替物のみ、および「および／または」を指す定義を支持するが、代替物のみを指すことが明確に示されない限り、または代替物が相互排他的でない限り、「および／または」を意味するように使用される。本明細書において使用される場合、「別の」は少なくとも第2またはそれ以上を意味し得る。

本出願の全体を通して、用語「約」は、値が、該値を決定するために用いられる装置、方法に関する誤差の固有の変動、研究対象の間に存在する変動、または記載された値の10％以内である値を含むことを示すために使用される。

本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明および特定例は、本発明の好ましい態様を示すが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかとなると考えられるので、例示のみとして与えられることを理解されたい。

以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の局面をさらに示すために含まれる。本明細書において提示される特定の態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の1つまたは複数を参照することにより、本発明をより良く理解することができる。
膵臓癌の同系同所性モデルにおけるWP1066と抗PD-1／CTLA-4抗体の併用療法。 図2A～B：膵臓癌の同系同所性モデルにおけるWP1732と抗PD-1／CTLA-4抗体の併用療法。図2Aは、各処置群の生存パーセントを示すカプラン－マイヤー曲線を提供する。 図2A～B：膵臓癌の同系同所性モデルにおけるWP1732と抗PD-1／CTLA-4抗体の併用療法。図2Bは、各処置群におけるマウスに対する生物発光画像を経時的に提供する。

詳細な説明
本発明は、転写インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターの組み合わせを用いて、増殖性障害を有する患者を治療する方法を提供する。そのような治療は、化学療法などの別の治療レジームと組み合わせることもできる。

I. 転写インヒビター
転写インヒビターは、STAT3インヒビター、例えば、α,β-不飽和カルボキサミド含有化合物、例えば、WP1066またはWP1732であり得る。これらの化合物は、薬物様特性を有する強力なp-STAT3インヒビターである。化合物WP1066は、現在、経口投与剤として第I相臨床試験（NCT01904123）で評価されている。WP1732は、IV投与に適した、WP1066の類似体である。シグナル伝達性転写因子3（STAT3）は、膵管腺癌（PDAC）を含めた複数の悪性病変における発癌、化学感受性および放射線感受性、転移、ならびに免疫回避で中心的役割を果たす。その活性化は、腫瘍および腫瘍微小環境へのT細胞の動員を低下させ、TregおよびMDSCなどの免疫抑制細胞の活性および蓄積を増大させ、それによって、免疫抑制性腫瘍微小環境に寄与する。

WP1066、WP1732、および他のα,β-不飽和シアノカルボキサミド含有化合物は、強力な抗腫瘍効果を有する。WP1066、WP1732、および類似化合物の抗増殖効果は、幅広い癌のタイプにおいてインビトロおよびインビボで示されている。炎症性および増殖性状態、例えば癌が、細胞増殖、生存、および細胞分化に関与する因子の転写につながる通常のシグナリング経路の利用に依拠することが確証されている。WP1066および関連化合物の抗癌活性は、シグナル伝達性転写因子（「STAT」として公知である）、より具体的にはSTAT3と称される特定のクラスのタンパク質ならびに関連した重要な発癌性転写因子、すなわち、c-MycおよびHIF-1αの抑制を介して媒介される。

活性化形態のSTAT3（p-STAT3－チロシン705リン酸化型STAT3）に対するWP1066の効果は十分に実証されている。p-STAT3は、疾患細胞の生存および増殖、血管新生、ならびに免疫系機能のプロセスの調節で重要な役割を果たし、多数のヒト炎症性プロセスおよび過剰増殖性疾患で持続的に活性化される。特に、STAT3は、多くの様々な上流誘導物質のうちのいずれか1つによって活性化され得、最終的にp-STAT3につながり、次いで、これが細胞核に進入し、遺伝子転写を誘発する二量体を形成する。p-STAT3の存在を阻害することによって、WP1066は遺伝子転写を阻害することにより腫瘍細胞に直接的に影響を及ぼす。

本方法で使用が企図されるα,β-不飽和カルボキサミド含有化合物のファミリーには、米国特許第7,745,468号；第8,119,827号；第8,143,412号；第8,450,337号；第8,648,102号；第8,779,151号；第9,096,499号；第8,809,377号；および第9,868,736号；米国出願第16/185,669号；米国特許出願公開第2016/0237082号；第2005/0277680号；第2011/0021805号；第2011/0053992号；第2010/0152143号；第2014/0329901号；および第2012/0214850号；ならびに国際（PCT）出願公開第WO2010/005,807号および第WO2015/187,427号の明細書に記載されているものが含まれ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

II. 免疫チェックポイントインヒビター
免疫チェックポイントは、シグナルを大きくする（例えば、共刺激性分子）かまたはシグナルを小さくするかのいずれかである。免疫チェックポイント阻害によって標的となり得る阻害性免疫チェックポイントとしては、アデノシンA2A受容体（A2AR）、B7-H3（CD276としても公知である）、BおよびTリンパ球アテニュエーター（BTLA）、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4。CD152としても公知である）、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）、キラー細胞免疫グロブリン（KIR）、リンパ球活性化遺伝子－3（LAG3）、プログラム死1（PD-1）、プログラム死－リガンド1（PD-L1）、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3（TIM-3）、ならびにT細胞活性化のV－ドメインIgサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T cell activation）（VISTA）が挙げられる。特に、免疫チェックポイントインヒビターは、PD-1軸および／またはCTLA-4を標的にする。

免疫チェックポイントインヒビターは、薬物、例えば、小分子、組換え形態のリガンドもしくは受容体、または抗体、例えば、ヒト抗体（例えば、国際特許公報第WO2015/016718号；Pardoll, Nat Rev Cancer, 12(4): 252-264, 2012；両方とも参照により本明細書に組み入れられる）でもよい。免疫チェックポイントタンパク質の公知のインヒビターまたはそれらの類似体を使用することができ、特に、キメラ化、ヒト化、またはヒト形態の抗体を使用することができる。当業者に公知であるように、本開示で言及されるある特定の抗体について代替および／または同等の名前が使用されている可能性がある。そのような代替および／または同等の名前は、本開示において互換的である。例えば、ランブロリズマブは、MK-3475およびペンブロリズマブという代替および同等の名前でも公知である。

いくつかの態様では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PD-1リガンド結合パートナーはPD-L1および／またはPD-L2である。別の態様では、PD-L1結合アンタゴニストは、PD-L1のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PD-L1結合パートナーはPD-1および／またはB7-1である。別の態様では、PD-L2結合アンタゴニストは、PD-L2のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の局面では、PD-L2結合パートナーはPD-1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドでもよい。例示的抗体は、米国特許第8,735,553号、第8,354,509号、および第8,008,449号に記載されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において提供される方法で使用するための他のPD-1軸アンタゴニストは、米国特許出願公開第2014/0294898号、第2014/022021号、および第2011/0008369号に記載されているように当技術分野において公知であり、これらのすべては、参照により本明細書に組み入れられる。

いくつかの態様では、PD-1結合アンタゴニストは、抗PD-1抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの態様では、抗PD-1抗体は、ニボルマブ（MDX-1106-04、MDX-1106、MK-347、ONO-4538、BMS-936558、およびOPDIVO（登録商標）としても公知である；WO2006/121168に記載されている）、ペンブロリズマブ（MK-3475、Merck 3475、ランブロリズマブ、KEYTRUDA（登録商標）、およびSCH-900475としても公知である；WO2009/114335）、ピディリズマブ（CT-011、hBAT、またはhBAT-1としても公知である；WO2009/101611）、セミプリマブ（LIBTAYO（登録商標）、REGN-2810、REGN2810、SAR-439684、SAR439684としても公知である）、ティスレリズマブ（BGB-A317、hu317-1／IgG4mt2としても公知である；米国特許第8,735,553号）、スパルタリズマブ（PDR001、PDR-001、NPV-PDR001、NPVPDR001としても公知である；米国特許第9,683,048号）、PF-06801591、AK105、BCD-100、BI-754091、HLX10、JS001、LZM009、MEDI 0680、MGA012、Sym021、TSR-042、MGD013、AK104（抗CTLA4と二重特異性）、ならびにXmAb20717（抗CTLA4と二重特異性）からなる群より選択される。

いくつかの態様では、PD-1結合アンタゴニストはイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のFc領域）に融合したPD-L1またはPD-L2の細胞外またはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、AMP-224（B7-DCIgとしても公知である）は、WO2010/027827およびWO2011/066342に記載されているPD-L2-Fc融合可溶性受容体である。

いくつかの態様では、PD-L1結合アンタゴニストは、抗PD-L1抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの態様では、抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ（テンセントリク（Tencentriq）、MPDL3280Aとしても公知である；米国特許第8,217,149号に記載されている）、アベルマブ（BAVENCIO（登録商標）、MSB-0010718C、MSB0010718Cとしても公知である）、デュルバルマブ（IMFINZI（登録商標）、MEDI-4736、MEDI4736としても公知である；WO2011/066389に記載されている）、FS118、BCD-135、BGB-A333、CBT502（TQB2450としても公知である）、CK-301、CS1001（WBP3155としても公知である）、FAZ053、KN035、MDX-1105、MSB2311、SHR-1316、M7824、LY3415244、CA-170、およびCX-072からなる群より選択される。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の免疫チェックポイントタンパク質は、CD152としても公知である細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）である。ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列はGenBankアクセッション番号L15006を有する。CTLA-4はT細胞の表面に見出され、抗原提示細胞の表面上のCD80またはCD86に結合した場合に「オフ」スイッチとして作用する。CTLA-4はT細胞共刺激性タンパク質、CD28と類似しており、両方の分子は、抗原提示細胞上のそれぞれB7-1およびB7-2とも呼ばれるCD80およびCD86に結合する。CTLA-4は阻害性シグナルをT細胞に伝達するが、CD28は刺激性のシグナルを伝達する。細胞内CTLA-4は調節性T細胞においても見出され、それらの機能に重要であり得る。T細胞受容体およびCD28を通じたT細胞活性化は、B7分子に対する阻害性受容体であるCTLA-4の発現の増大につながる。

いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗CTLA-4抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトCTLA-4抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗CTLA-4抗体を使用することができる。例えば、米国特許第8,119,129号；PCT公開第WO 01/14424号、第WO 98/42752号、第WO 00/37504号（トレメリムマブとしても公知であるCP675,206；以前はチシリムマブ）；米国特許第6,207,156号；Hurwitz et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA, 95(17): 10067-10071；Camacho et al. (2004) J Clin Oncology, 22(145): Abstract No. 2505（抗体CP-675206）；およびMokyr et al. (1998) Cancer Res, 58: 5301-5304で開示されている抗CTLA-4抗体を、本明細書において開示する方法で使用することができる。前述の刊行物のそれぞれの教示は、参照により本明細書に組み入れられる。これらの当技術分野で認められた抗体のいずれかとCTLA-4への結合について競合する抗体も、使用することができる。例えば、ヒト化CTLA-4抗体は、国際特許出願第WO2001/014424号、第WO2000/037504号、および米国特許第8,017,114号に記載されており、すべて参照により本明細書に組み入れられる。

例示的抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ（10D1、MDX-010、MDX-101、MDX-CTLA4、およびYERVOY（登録商標）としても公知である）またはその抗原結合断片および変異体である（例えば、WO 01/14424を参照されたい）。他の態様では、抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖CDRまたはVRを含む。したがって、一態様では、抗体は、イピリムマブのVH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメイン、ならびにイピリムマブのVL領域のCDR1、CDR2、およびCDR3ドメインを含む。別の態様では、抗体は、上記の抗体と同じCTLA-4上のエピトープとの結合について競合する、および／または該エピトープに結合する。別の態様では、抗体は、上記の抗体と少なくとも約90％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、イピリムマブと少なくとも約90％、95％、または99％の可変領域同一性）を有する。

いくつかの態様では、CTLA-4結合アンタゴニストは、抗CTLA-4抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの態様では、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブ（10D1、MDX-010、MDX-101、MDX-CTLA4、およびYERVOY（登録商標）としても公知である；WO 01/14424に記載されている）、トレメリムマブ（CP-675,206、CP-675、チシリムマブとしても公知である；WO 00/37504に記載されている）、BMS-986218、AK104（抗PD-1と二重特異性）、およびXmAb20717（抗PD-1と二重特異性）からなる群より選択される。

CTLA-4をモジュレートするための他の分子としては、すべて参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5844905号、第5885796号、ならびに国際特許出願第WO1995001994号および第WO1998042752号に記載されているようなCTLA-4のリガンドおよび受容体、ならびに例えば参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8329867号に記載されているようなイムノアドヘシンが挙げられる。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の免疫チェックポイントタンパク質は、CD223としても公知であるリンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）である。ヒトLAG-3の完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP-002277を有する。LAG-3は、活性化T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、および形質細胞様樹状細胞の表面上に見出される。LAG-3は、抗原提示細胞の表面上のMHCクラスIIに結合した場合に「オフ」スイッチとして作用する。LAG-3の阻害は、エフェクターT細胞とインヒビター調節性T細胞の両方を活性化する。いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗LAG-3抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトLAG-3抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗LAG-3抗体を使用することができる。例示的抗LAG-3抗体は、レラトリマブ（BMS-986016としても公知である）またはその抗原結合断片および変異体である（例えば、WO 2015/116539を参照されたい）。他の例示的抗LAG-3抗体としては、TSR-033（例えば、WO 2018/201096を参照されたい）、MK-4280、およびREGN3767が挙げられる。MGD013は、WO 2017/019846に記載されている抗LAG-3／PD-1二重特異性抗体である。FS118は、WO 2017/220569に記載されている抗LAG-3／PD-L1二重特異性抗体である。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の免疫チェックポイントタンパク質は、C10orf54としても公知であるT細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー（VISTA）である。ヒトVISTAの完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP_071436を有する。VISTAは白血球細胞上に見出され、T細胞のエフェクター機能を阻害する。いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗VISTA3抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトVISTA抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗VISTA抗体を使用することができる。例示的抗VISTA抗体は、JNJ-61610588（オンバチリマブとしても公知である）（例えば、WO 2015/097536、WO 2016/207717、WO 2017/137830、WO 2017/175058を参照されたい）である。VISTAは、PD-L1とVISTAの両方を選択的に標的にする小分子CA-170でも阻害され得る（例えば、WO 2015/033299、WO 2015/033301を参照されたい）。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の免疫チェックポイントタンパク質は、CD38である。ヒトCD38の完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP_001766を有する。いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗CD38抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトCD38抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗CD38抗体を使用することができる。例示的抗CD38抗体はダラツムマブ（例えば、米国特許第7,829,673号を参照されたい）である。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の免疫チェックポイントタンパク質は、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体（TIGIT）である。ヒトTIGITの完全なタンパク質配列はGenBankアクセッション番号NP_776160を有する。いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗TIGIT抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトTIGIT抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗TIGIT抗体を使用することができる。例示的抗TIGIT抗体は、MK-7684（例えば、WO 2017/030823、WO 2016/028656を参照されたい）である。

共刺激性分子は、免疫細胞の表面上の受容体と相互作用するリガンド、例えば、CD28、4-1BB、OX40（CD134としても公知である）、ICOS、およびGITRである。一例を挙げると、ヒトOX40の完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP_003318を有する。いくつかの態様では、免疫調節剤は、抗OX40抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトOX40抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗OX40抗体を使用することができる。例示的抗OX40抗体は、PF-04518600（例えば、WO 2017/130076を参照されたい）である。ATOR-1015は、CTLA4およびOX40を標的とする二重特異性抗体である（例えば、WO 2017/182672、WO 2018/091740、WO 2018/202649、WO 2018/002339を参照されたい）。

本明細書において提供される方法で標的となり得る別の共刺激性分子は、CD278としても公知であるICOSである。ヒトICOSの完全なタンパク質配列はGenBankアクセッション番号NP_036224を有する。いくつかの態様では、免疫チェックポイントインヒビターは、抗ICOS抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトICOS抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗ICOS抗体を使用することができる。例示的抗ICOS抗体としては、JTX-2011（例えば、WO 2016/154177、WO 2018/187191を参照されたい）およびGSK3359609（例えば、WO 2016/059602を参照されたい）が挙げられる。

本明細書において提供される方法で標的となり得るさらに別の共刺激性分子は、TNFRSF18およびAITRとしても公知であるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（GITR）である。ヒトGITRの完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP_004186を有する。いくつかの態様では、免疫調節剤は、抗GITR抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、もしくはキメラ抗体）、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドである。本方法における使用に適する抗ヒトGITR抗体（またはそれに由来するVHおよび／もしくはVLドメイン）は、当技術分野において十分に公知である方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗GITR抗体を使用することができる。例示的抗GITR抗体は、TRX518（例えば、WO 2006/105021を参照されたい）である。

免疫調節の標的となり得る他の免疫阻害性分子としては、STAT3およびインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）が挙げられる。例として、ヒトIDOの完全なタンパク質配列は、GenBankアクセッション番号NP_002155を有する。いくつかの態様では、免疫調節剤は小分子IDOインヒビターである。例示的小分子としては、BMS-986205、エパカドスタット（INCB24360）、およびナボキシモド（GDC-0919）が挙げられる。

III. 治療方法
本明細書において使用される場合、用語「対象」または「患者」は、対象となる方法が行われる任意の個体を指す。一般に、患者はヒトであるが、当業者が認識するように、患者は動物でもよい。したがって、哺乳動物、例えば、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、およびモルモットを含める）、ネコ、イヌ、ウサギ、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタなど、ならびに霊長類（サル、チンパンジー、オランウータン、およびゴリラを含める）を含めた他の動物が、患者の定義内に含まれる。

「治療」および「治療する」は、疾患または健康関連状態の治療的利益を得るための、対象への治療剤の投与もしくは適用、または対象に対する手順もしくはモダリティの実行を指す。例えば、治療は、化学療法、免疫療法、放射線療法の適用、手術の実行、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。

本明細書において記載される方法は、細胞（例えば、腫瘍細胞）の生存または増殖を阻害する、増殖性疾患（例えば、癌、乾癬）を治療する、および病原性感染を治療するのに有用である。一般に、用語「癌」および「癌性」は、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理状態を指すか、または説明する。より具体的には、本明細書において提供される方法に関連して治療される癌としては、限定されないが、固形腫瘍、転移性癌、または非転移性癌が挙げられる。ある特定の態様では、癌は、肺、腎臓、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯茎、頭部、肝臓、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、または子宮で発生し得る。

癌は、特に以下の組織型のものであり得るが、これらに限定されない：新生物、悪性；癌腫；非小細胞肺癌；腎臓癌；腎細胞癌；腎明細胞癌腫；リンパ腫；芽腫；肉腫；癌腫、未分化；髄膜腫；脳腫瘍；中咽頭癌；鼻咽頭癌；胆道癌；褐色細胞腫；膵島細胞癌；リー・フラウメニ腫瘍；甲状腺癌；副甲状腺癌；下垂体腫瘍；副腎腫瘍；骨原性肉腫腫瘍；神経内分泌腫瘍；乳癌；肺癌；頭頸部癌；前立腺癌；食道癌；気管癌；肝臓癌；膀胱癌；胃癌；膵臓癌；卵巣癌；子宮癌；子宮頸癌；精巣癌；結腸癌；直腸癌；皮膚癌；巨細胞および紡錘細胞癌；小細胞癌；小細胞肺癌；乳頭癌；口腔癌；中咽頭癌；鼻咽頭癌；呼吸器癌；泌尿生殖器癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛基質癌；移行上皮癌；乳頭移行上皮癌；腺癌；胃腸癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の複合型；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープ内腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺癌；乳頭腺癌腫；嫌色素性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭状・ろ胞腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘膜表皮癌；嚢胞腺癌腫；乳頭状嚢腺癌；乳頭状漿液嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；ページェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌腫；扁平上皮化生随伴腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；血管球血管肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑内悪性黒色腫；悪性黒子型黒色腫；末端性ほくろ性黒色腫；結節性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎生期癌；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛上皮腫；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管外皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；内分泌もしくは神経内分泌癌または造血器癌；松果体腫、悪性；脊索腫；中枢または末梢神経系組織癌；神経膠腫、悪性；上衣腫；星状細胞腫；原形質性星状細胞腫；線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起神経膠腫；乏突起膠芽細胞腫；原始神経外胚葉腫瘍；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；B細胞リンパ腫；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン（Hodgkin’s）；低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫；パラ肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞型、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症；マントル細胞リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球増殖症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ様白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥胖細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；慢性リンパ性白血病（CLL）；急性リンパ性白血病（ALL）；ヘアリーセル白血病；慢性骨髄芽球性白血病；ならびにヘアリーセル白血病。

本出願の全体を通して使用される用語「治療的利益」または「治療的に有効」は、この状態の医学的治療に関して対象の健康な状態を促進または増強する任意のものを指す。これは、限定されないが、疾患の徴候または症状の頻度または重症度の低減を含む。例えば、癌治療は、例えば、腫瘍の侵襲性の低減、癌の増殖速度の低減、または転移の防止を含むことができる。癌治療は、癌を有する対象の生存を延ばすことを指すこともできる。

同様に、患者の有効な応答または治療に対する患者の「応答性」は、疾患もしくは障害の危険性があるかまたは疾患もしくは障害を罹患している患者に与えられる臨床的または治療的利益を指す。そのような利益としては、細胞応答もしくは生物学的応答、完全応答、部分応答、安定疾患（進行も再発もない）、または晩期再発をともなう応答を挙げることができる。例えば、有効な応答は、癌と診断された患者における腫瘍サイズの低減または無増悪生存期間であり得る。

新生物状態の治療に関しては、新生物状態のステージに応じて、新生物状態の治療は以下の療法の1つまたは組み合わせを含む：新生物組織を除去するための手術、放射線療法、および化学療法。他の治療レジメンを、抗癌剤、例えば、治療的組成物および化学療法剤の投与と組み合わせることができる。例えば、そのような抗癌剤で治療される患者はまた、放射線療法を受けることができ、かつ／または手術を受けることができる。

疾患の治療について、治療的組成物の適切な投薬量は、上記で定義された治療される疾患のタイプ、疾患の重症度および経過、以前の療法、患者の病歴および前記剤に対する応答、ならびに医師の裁量に依存するであろう。前記剤は、一度にまたは一連の治療にわたって患者に適切に投与することができる。

IV. 併用療法
併用療法を含む方法および組成物は、治療的もしくは保護的効果を増強する、および／または別の抗癌もしくは抗過剰増殖療法の治療効果を高める。治療的および予防的な方法および組成物は、所望の効果、例えば、癌細胞の死滅および／または細胞の過剰増殖の阻害を達成するのに有効な組み合わされた量で提供され得る。組織、腫瘍、または細胞は、1種もしくは複数種の作用物質を含む1種もしくは複数種の組成物もしくは薬理学的製剤と、組織、腫瘍、および／もしくは細胞を、2種以上の異なる組成物もしくは製剤と接触させることによって、接触させることができる。さらに、そのような併用療法は、放射線療法、手術療法、または免疫療法と併せて使用できることが企図される。

組み合わせでの投与は、同じ剤形における2種以上の作用物質の同時投与、別々の剤形における同時投与、および別々の投与を含むことができる。すなわち、対象となる治療的組成物および別の治療的作用物質を、同じ剤形中に一緒に製剤化することができ、同時に投与することができる。あるいは、対象となる治療的組成物および別の治療的作用物質を、同時に投与することができ、両方の作用物質は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、治療的作用物質を投与して、その直後に他の治療的作用物質を投与することができ、または逆も同様である。別々の投与プロトコールでは、対象の治療的組成物および別の治療的作用物質を、数分間離して、または数時間離して、または数日間離して投与することができる。

第1の抗癌治療は、第2の抗癌治療に対して、その前に、その間に、その後に、または様々な組み合わせで、投与することができる。投与は、同時から数分、数日、数週までの範囲の間隔でもよい。第2の治療とは別に第1の治療が患者に提供される態様では、一般に、2つの化合物が有利に組み合わされた効果を依然として患者に発揮することができるように、各送達の時間の間で有意な期間が途切れないことを確実にするべきである。そのような場合、第1の療法および第2の療法を互いの約12～24または72時間以内に、より詳細には互いの約6～12時間以内に患者に提供できることが企図される。場合によっては、治療のための期間を著しく延ばすことが望ましい場合もあり、この場合、それぞれの投与の間に、数日（2、3、4、5、6、または7）～数週間（1、2、3、4、5、6、7、または8）が経過する。

ある特定の態様では、一連の治療は1～90日以上（このような範囲はその間の日を含む）続くであろう。1つの作用物質が1日目～90日目（このような範囲はその間の日を含む）の任意の日またはそれらの任意の組み合わせに与えられてもよく、別の作用物質が1日目～90日目（このような範囲はその間の日を含む）の任意の日またはそれらの任意の組み合わせに与えられることが企図される。1日（24時間周期）以内に、患者は前記作用物質の1回または複数回投与を受けることができる。さらに、一連の治療後に、抗癌治療が施されない期間があることが意図される。この期間は、患者の状態、例えば、患者の予後、体力、健康状態などに応じて、1～7日、および／または1～5週、および／または1～12か月もしくはそれ以上（このような範囲はその間の日を含む）続き得る。必要に応じて治療サイクルが繰り返されることが期待される。

様々な組み合わせを用いることができる。以下の例では、転写インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターの組み合わせは「A」であり、別の抗癌療法は「B」である。

本発明の任意の化合物または療法の患者への投与は、もしあれば、前記作用物質の毒性を考慮して、そのような化合物の投与のための一般的なプロトコールに従う。したがって、いくつかの態様では、併用療法に起因し得る毒性をモニタリングする工程が存在する。

A. 化学療法
多種多様の化学療法剤を本発明に従って使用することができる。用語「化学療法」は、癌を治療するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、癌治療で投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの剤または薬物は、細胞内でのそれらの活性様式、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、およびどのステージで細胞周期に影響を及ぼすかによって分類される。あるいは、剤は、DNAに直接架橋結合する能力、DNA中にインターカレートする能力、または核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体および有糸分裂の異常を誘導する能力に基づいて、特徴付けされ得る。

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドパ（meturedopa）、およびウレドパ（uredopa）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホルアミド（triethiylenethiophosphoramide）、およびトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含める）；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065（そのアドゼレシン、カルゼルシン、およびビゼレシン合成類似体を含める）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含める）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマlIおよびカリケアマイシンオメガI1）；ジネミシン、例えばジネミシンA；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連した色素タンパクエネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authrarnycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノド-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含める）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（nogalarnycin）、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル（5-FU）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリン、およびトリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン；抗副腎剤、例えば、ミトタンおよびトリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン（lonidainine）；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK多糖類複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；2,2',2”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、T-2毒素、ベラクリンA（verracurin A）、ロリジンA、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル・ゲムシタビン；6-チオグアニン；メルカプトプリン；白金配位化合物、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、CPT-11）；トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（DFMO）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン（plicomycin）、ゲムシタビエン（gemcitabien）、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランス白金、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。

B. 放射線療法
DNA損傷を引き起こし、広く使用されている他の因子としては、γ線、X線、および／または腫瘍細胞への放射性同位体の指向的送達として一般に公知であるものが挙げられる。マイクロ波、陽子ビーム照射（米国特許第5,760,395号および第4,870,287号）、ならびにUV照射などの、DNA損傷因子の他の形態も企図される。これらの因子のすべてが、DNA、DNAの前駆物質、DNAの複製および修復、ならびに染色体のアセンブリーおよび維持に対する幅広い損傷に影響を及ぼす可能性が最も高い。X線の放射線量範囲は、長期間（3～4週）に対する50～200レントゲンの1日線量から2000～6000レントゲンの単回用量の範囲である。放射性同位体に対する放射線量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、ならびに新生物細胞による取り込みに依存する。

C. 免疫療法
当業者は、本発明の方法と組み合わせて、またはそれと併せて、追加的な免疫療法が使用できることを理解するであろう。癌治療において、免疫療法は一般に、免疫エフェクター細胞および癌細胞を標的とし、破壊する分子の使用に依拠する。リツキシマブ（リツキサン（登録商標））はそのような例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに対して特異的な抗体でもよい。抗体は単独で療法のエフェクターとして働くことができ、または他の細胞を動員して、細胞死滅に実際に影響を及ぼすことができる。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）にコンジュゲートさせることができ、単にターゲティング剤として働くことができる。あるいは、エフェクターは、直接的か間接的かのいずれかで腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を保有するリンパ球でもよい。様々なエフェクター細胞には、細胞障害性T細胞およびNK細胞が含まれる。

免疫療法の一局面では、腫瘍細胞は、ターゲティングに適している、すなわち他の細胞の大部分には存在しない、何らかのマーカーを有さなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのうちのいずれかが、本発明におけるターゲティングに適し得る。一般的な腫瘍マーカーとしては、CD20、癌胎児抗原、チロシナーゼ（p97）、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、ラミニン受容体、erb B、およびp155が挙げられる。免疫療法の代替の局面は、抗癌効果を免疫刺激効果と組み合わせることである。以下を含めて、免疫刺激分子も存在する：サイトカイン、例えば、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、ガンマ-IFN、ケモカイン、例えば、MIP-1、MCP-1、IL-8、および増殖因子、例えば、FLT3リガンド。

現在研究中または使用されている免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えば、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物（米国特許第5,801,005号および第5,739,169号；Hui and Hashimoto, Infection Immun., 66(11): 5329-5336, 1998；Christodoulides et al., Microbiology, 144(Pt 11): 3027-3037, 1998）；サイトカイン療法、例えば、インターフェロンα、βおよびγ、IL-1、GM-CSF、ならびにTNF（Bukowski et al., Clinical Cancer Res., 4(10): 2337-2347, 1998；Davidson et al., J. Immunother., 21(5): 389-398, 1998；Hellstrand et al., Acta Oncologica, 37(4): 347-353, 1998）；遺伝子療法、例えば、TNF、IL-1、IL-2、およびp53（Qin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(24): 14411-14416, 1998；Austin-Ward and Villaseca, Revista Medica de Chile, 126(7): 838-845, 1998；米国特許第5,830,880号および第5,846,945号）；ならびにモノクローナル抗体、例えば、抗CD20、抗ガングリオシドGM2、および抗p185（Hanibuchi et al., Int. J. Cancer, 78(4): 480-485, 1998；米国特許第5,824,311号）である。本明細書において記載される抗体療法とともに1種または複数種の抗癌療法を用いることができることが企図される。

いくつかの態様では、免疫療法は、エクスビボで生成した自己抗原特異的T細胞の移入を含む、養子免疫療法であり得る。養子免疫療法のために使用されるT細胞は、抗原特異的T細胞の拡大または遺伝子工学によるT細胞のリダイレクションのいずれかによって生成することができる。腫瘍特異的T細胞の単離および移入は、黒色腫の治療で成功したことが示されている。T細胞の新規な特異性が、トランスジェニックT細胞受容体またはキメラ抗原受容体（CAR）の遺伝子移入を通じて首尾よくもたらされている。CARは、単一融合分子中の1つまたは複数のシグナリングドメインと結合しているターゲティング部分からなる合成受容体である。一般に、CARの結合部分は、可動性リンカーによって結合したモノクローナル抗体の軽鎖可変性断片を含む、単鎖抗体（scFv）の抗原結合ドメインからなる。受容体またはリガンドドメインに基づく結合部分も首尾よく使用されている。第1世代CARのためのシグナリングドメインは、CD3ゼータまたはFc受容体ガンマ鎖の細胞質領域に由来する。CARによって、リンパ腫および固形腫瘍を含めた様々な悪性腫瘍由来の腫瘍細胞の表面で発現している抗原に対してT細胞をリダイレクトすることが首尾よく可能になった。

一態様では、本出願は癌治療のための併用療法を提供し、該併用療法は、養子T細胞療法およびチェックポイントインヒビターを含む。一局面では、養子T細胞療法は、自己および／または同種T細胞を含む。別の局面では、自己および／または同種T細胞は、腫瘍抗原に対して標的とされる。

D. 手術
癌を有する人のおよそ60％は、防止的、診断的または病期分類的、治癒的、および姑息的手術を含めた何らかのタイプの手術を受けるであろう。治癒的手術は、癌性組織のすべてまたは一部が物理的に除去される、切除される、および／または破壊される切除を含み、他の療法、例えば、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および／または代替療法と併せて使用することができる。腫瘍切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除に加えて、手術による治療としては、レーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御手術（モース手術）が挙げられる。

癌性の細胞、組織、または腫瘍の一部またはすべての切除の際に、体内に腔が形成される可能性がある。治療は、さらなる抗癌療法を用いた領域の灌流、直接注入、または局部的適用によって達成され得る。そのような治療は、例えば、1、2、3、4、5、6、もしくは7日ごとに、または1、2、3、4、および5週ごとに、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12か月ごとに繰り返すことができる。同様に、これらの治療は様々な投薬量のものでもよい。

E. 他の剤
治療の治療有効性を向上させるために、他の剤を本発明のある特定の局面と組み合わせて使用できることが企図される。これらのさらなる剤としては、細胞表面レセプターおよびGAPジャンクションのアップレギュレーションに影響を及ぼす剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着のインヒビター、アポトーシス誘導物質に対して過剰増殖細胞の感受性を高める剤、または他の生物学的剤が挙げられる。GAPジャンクションの数を増やすことによる細胞間シグナリングの増大によって、近傍の過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果が高められるであろう。他の態様では、治療の抗過剰増殖有効性を向上させるために、細胞増殖抑制剤または分化剤を本発明のある特定の局面と組み合わせて使用することができる。細胞接着のインヒビターは、本発明の有効性を向上させることが企図される。細胞接着インヒビターの例は、接着斑キナーゼ（FAK）インヒビターおよびロバスタチンである。治療有効性を向上させるために、アポトーシスに対して過剰増殖細胞の感受性を高める他の剤、例えば、抗体c225を本発明のある特定の局面と組み合わせて使用できることがさらに企図される。

V. キット
本発明の様々な局面では、診断剤、治療剤、および／または送達剤を含むキットが想定される。いくつかの態様では、本発明は、本発明の療法を調製する、および／または投与するためのキットを企図する。キットは、本発明の活性なまたは有効な剤の投与において使用することができる試薬を含むことができる。キットの試薬は、併用療法の1種または複数種の抗癌成分、ならびに本発明の成分を調製する、製剤化する、および／もしくは投与するための、または本発明の方法の1つもしくは複数を実施するための試薬を含むことができる。いくつかの態様では、キットは、適切な容器手段も含むことができ、これは、キットの成分と反応しない容器、例えば、エッペンドルフチューブ、アッセイプレート、シリンジ、ボトル、またはチューブである。容器は、プラスチックまたはガラスなどの滅菌可能な材料から作られ得る。キットは、方法の手順工程の概要を述べ、本明細書において記載されているか、または当業者に公知であるものと同じ手順に実質的に従う指示書をさらに含むことができる。

VI. 実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。以下の実施例で開示されている技法が、本発明の実施で十分に機能することが本発明者によって発見された技法を示し、それにより、その実施のための好ましい様式を構成すると考えられ得ることを、当業者は理解されたい。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの変更が開示される特定の態様において行われてもよく、同様または類似の結果を依然として得ることができることを認識すべきである。

実施例1－膵臓癌の同系同所性モデルにおけるWP1066と抗PD-1／CTLA-4抗体の併用療法
WP1066およびWP1732はp-STAT3のインヒビターであり、PDAC腫瘍モデルに対してインビトロおよびインビボ活性が実証されている。WP1066およびWP1732の化学合成ならびにそれらの特徴付けをU.T. MD Anderson Cancer Centerで行った。患者由来および市販のPDAC細胞株のパネルにおいて増殖およびアポトーシス誘導アッセイを使用して両方のインヒビターを評価した。ウエスタンブロット（WB）および免疫蛍光法を使用して、p-STAT3の阻害を研究した。WP1066とWP1732の両方とも、試験したすべてのPDAC細胞株においてアポトーシスを誘導し、p-STAT3およびその核局在化を阻害することが示された。観察されたIC₅₀値は、0.5～2μMの範囲であった。

WP1732の急性かつ多回投与毒性を、CD-1マウスで試験した。マウスは、WP1732に良好な耐容性を示した（LD₅₀ 85 mg/kg IV投与）。質量分析LC/MS/MSを使用してナイーブCD-1マウスで、または放射標識された作用物質を使用する液体シンチレーション計数（LSC）によってラットで、静脈内投与後のWP1732の薬物動態パラメーターを評価した。薬物動態および生体内分布研究は、薬物の単回ボーラス注射後に、薬物の高血漿レベルと、マウスおよびラットの膵臓におけるWP1732の有意な蓄積とを示す。単独のまたは免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせた両方の作用物質の有効性をPDAC腫瘍モデルで試験した。

ホタルルシフェラーゼを安定して発現するPanc02細胞を使用して、経口投与されるWP1066 40mg/kgを、膵管腺癌の同系同所性マウスモデルにおいて試験した（図1）。マウスの1つの群にビヒクルを投与し、1つの群に100および250μg／マウスの抗CTLA-4／PD-1抗体を腹腔内（IP）注射によって投与し、1つの群に40mg/kgのWP1066を経口投与し、1つの群に組み合わせを投与した。薬物投与は3週にわたる7日間のスケジュールであり、薬物は各週の1日目および5日目に投与した。4週間後、ビヒクルを受けたマウスおよび単一剤療法を受けたマウスは、2週間目に測定したベースラインの2～4倍の腫瘍生物発光を示した。これは、各単独療法で腫瘍が増殖したことを意味する。併用療法を受けたマウスは、平均して、ベースライン未満の生物発光を示した（図1）。したがって、WP1066と抗PD-1／CTLA-4抗体の組み合わせの相加／相乗効果が、免疫適格性マウスにおけるPanc02腫瘍の同所性モデルで観察された。

実施例2－膵臓癌の同系同所性MT04-Lyt2モデルにおける、単一剤としての、および免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせたWP1732（最適以下の用量）の活性
ホタルルシフェラーゼを安定して発現するMT04-Lyt2細胞およびWP1732 20mg/kg IPを使用した、異なるタイプの膵臓癌の同系同所性マウスモデルにおける類似した実験も行った。2.5×10⁵個のルシフェラーゼ発現MT04-Lyt2マウス膵臓癌細胞を、BL6アルビノ雄オスマウスに手術的に移植した。投薬スケジュールは、手術後10日目に開始した。薬物投与は、合計で3週にわたって7日間のスケジュールで行った。免疫チェックポイント抗体カクテル（抗CTLA4、100μg／マウスおよび抗PD-1、250μg／マウス）を、投薬スケジュールの1日目および5日目にi.p投与し、WP1732を、投薬スケジュールの1～5日目にi.p投与した（20mg/kg）。IVIS Spectrumイメージャーを使用して、手術後7、14、21、および28日目から開始して、ルシフェリンを用いてマウスを毎週イメージングし、発光（総カウント／秒）を分析した。生存データは、カプラン－マイヤー方法およびゲーハン－ブレスロウ－ウィルコクソン統計解析を使用して、GraphPad Prismで分析した。生存期間中央値は未処置マウスについて18日、WP1732単独療法マウスについて21.5日、チェックポイントインヒビターのマウスについて26日、および併用療法のWP1732とチェックポイントインヒビター（CTLA4およびPD-1抗体）のマウスについて40日（図2A～B）であった。本インビボ試験は、免疫チェックポイントインヒビターの抗腫瘍活性がWP1066およびWP1732によって非常に有意な方法でブーストされることを示した。

本明細書において開示され、主張される方法のすべては、本開示に照らして、必要以上の実験をしないで作製および実行することができる。本発明の組成物および方法を好ましい態様の観点から記載してきたが、本発明の概念、趣旨および範囲を逸脱することなく、本明細書において記載される方法および方法の工程または工程の順序に変形形態を適用することができることは当業者に明らかであろう。より具体的には、化学的および生理的の両方に関連したある特定の作用物質を本明細書において記載される作用物質と置換することができ、それと同時に同じまたは類似の結果が達成されることは明らかであろう。当業者に明らかなそのような類似の置換および改変のすべては、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨、範囲、および概念内であるとみなされる。

Claims (22)

1. 患者の疾患を治療する方法であって、組み合わせた有効量の転写インヒビターと免疫チェックポイントインヒビターとを該患者に投与することを含む、方法。
2. 前記転写インヒビターがSTAT3インヒビターである、請求項1記載の方法。
3. 前記転写インヒビターがα,β-不飽和シアノカルボキサミドである、請求項2記載の方法。
4. 前記転写インヒビターがWP1066またはWP1732である、請求項2記載の方法。
5. 前記免疫チェックポイントインヒビターが、抗PD1療法、抗PD-L1療法、および抗CTLA-4療法の1つまたは複数を含む、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
6. 前記抗PD1療法が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、PF-06801591、AK105、BCD-100、BI-754091、HLX10、JS001、LZM009、MEDI 0680、MGA012、Sym021、TSR-042、MGD013、AK104、および／またはXmAb20717を含む、請求項5記載の方法。
7. 前記抗PD-L1療法が、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、FS118、BCD-135、BGB-A333、CBT502、CK-301、CS1001、FAZ053、KN035、MDX-1105、MSB2311、SHR-1316、M7824、LY3415244、CA-170、およびCX-072を含む、請求項5記載の方法。
8. 前記抗CTLA-4療法が、イピリムマブ、トレメリムマブ、BMS-986218、AK104、および／またはXmAb20717を含む、請求項5記載の方法。
9. 前記疾患が増殖性疾患である、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
10. 前記増殖性疾患が癌である、請求項9記載の方法。
11. 癌細胞の生存または増殖を阻害する、請求項9記載の方法。
12. 前記患者が以前に免疫チェックポイントインヒビターの投与に応答しなかった、請求項10または11記載の方法。
13. 免疫チェックポイントインヒビター療法に対する抵抗性を克服する方法である、請求項12記載の方法。
14. さらなる抗癌療法を前記患者に施すことをさらに含む、請求項9～13のいずれか一項記載の方法。
15. 前記さらなる抗癌療法が、手術療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、請求項14記載の方法。
16. 前記さらなる抗癌療法が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、またはドセタキセルを含む、請求項14記載の方法。
17. 前記癌が、神経膠腫、膵臓癌、乳癌、黒色腫、リンパ腫、または白血病である、請求項10～16のいずれか一項記載の方法。
18. 前記白血病がAMLである、請求項17記載の方法。
19. 前記患者が少なくとも1ラウンドの抗癌療法を以前に受けたことがある、請求項10～18のいずれか一項記載の方法。
20. 前記増殖性疾患が乾癬である、請求項9記載の方法。
21. 前記疾患が病原性感染である、請求項1記載の方法。
22. 前記患者がヒトである、請求項1～21のいずれか一項記載の方法。

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