JP2022519781A - 血小板放出物および多血小板フィブリンに関する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月7日に出願された米国仮特許出願第62/802,623号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、バイオテクノロジー、医療製品および細胞培養培地補充物質の商業的製造に関する。実施形態は、細胞培養培地補充物質を含む組成物、および動物血液由来の多血小板血漿からそのような補充物質を調製する方法に関する。
間葉系幹細胞(MSC)は、外傷、創傷ケア(骨および軟骨の再生)、心筋梗塞および自己免疫疾患の処置において広範な用途が見出されている。さらに、例えば、負傷者の処置におけるMSCの使用には、軍事的意義が存在する。
本実施形態は、とりわけ、血小板放出物(hPR)、特に大規模でのhPRの製造に関する組成物および方法を含む。本開示による放出物は、本開示の方法に従って操作(例えば、脱顆粒)された細胞から得られた生成物または抽出物であり、放出物は、細胞を培養または拡大増殖させるための細胞培養培地中の補充物質として使用することができる。hPRは、成長培地のゲル化を防止し、それにより、ヘパリンまたはその他の抗凝固剤の必要性を軽減する。さらに、多血小板フィブリンに関する組成物および方法、特に大規模な多血小板フィブリンの製造を含む実施形態が存在する。
I. 定義
本明細書で使用される「現行優良医薬品製造基準(cGMP)」という用語は、製品が品質基準に従って一貫して製造および管理されることを保証する最小限のガイドラインの系を指す。cGMPは、最終製品の試験を通じて排除することができない医薬品製造に伴うリスクを最小限に抑えるように設計されている。これらのガイドラインは、製造業者の製品がその意図される用途のためにバッチごとに一貫して高品質であることを保証するために、製造業者が満たさなければならない最小要件を規定する。
本発明者らは、FBSおよび血小板溶解物の両方に対するゼノフリーの代替物となる血小板放出物(hPR)を工業的に製造することができる過程を開発した。hPRは、成長培地のゲル化を防止し、ヘパリンまたはその他の抗凝固剤の必要性を軽減する。本開示の過程は、成長因子および細胞増殖にとって有益なその他の化合物が一貫して十分に存在するhPRのバッチをもたらす。いくつかの実施形態において、hPR製造プ過程は、最大10リットル、50リットル、100リットルまたは数百リットルのhPRをもたらすことができる閉じられた系の中で、工業規模で行われる。いくつかの実施形態において、収量は4.5~10Lである。いくつかの実施形態において、収量は、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、もしくは、10リットル、少なくとも約2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、もしくは、10リットル、または多くとも約2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、もしくは、10リットル、またはその中で導き出せる任意の値である。いくつかの実施形態において、収量は、約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300リットル、少なくとも約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300リットル、または多くとも約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300リットルまたはその中で導き出せる任意の値である。いくつかの実施形態において、例えば、10、20、30、40、50、または100リットルのhPRのバッチは、10L、20L、30L、40L、50L、または100Lの袋の中で調製される。いくつかの実施形態において、収量はプールすることができる。
開示される方法の態様は、塩を使用した血小板の活性化を含む。塩は、血小板に添加されると凝固剤として作用し得、ゲル様であり、細胞片を含むフィブリン塊の形成を引き起こし得る。様々な塩が企図され、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む放出物を調製するための開示された方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、カルシウム塩、例えば硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化カルシウム(CaCl2)、酢酸カルシウムおよび/または炭酸カルシウムが使用される。いくつかの実施形態において、塩化カルシウム(CaCl2)が使用される。いくつかの実施形態において、マグネシウム塩、例えば、硫酸マグネシウム(MgSO4)、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、塩化マグネシウム(MgCl2)、酢酸マグネシウムおよび/または炭酸マグネシウムが使用される。
本開示によるhPR産物は、幹細胞、例えば、骨髄由来間葉系幹細胞が、hPRの存在下で拡大増殖されたときに、FBS、血小板溶解物および化学的に組成が明らかな培地と比較して優れた拡大増殖速度を有するような量および/または組み合わせで、成長因子、サイトカインおよびケモカインなどの複数の生物活性成分を保持する。成長因子、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロンまたはその他の成分は、アンフィレグリン(AR)(結腸直腸細胞由来成長因子)(CRDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)(アブリニューリン)、線維芽細胞成長因子2(FGF-2)(塩基性線維芽細胞成長因子)(bFGF)(ヘパリン結合成長因子2)(HBGF-2)、骨形成タンパク質4(BMP-4)(骨形成タンパク質2B)(BMP-2B)、骨形成タンパク質5(BMP-5)、骨形成タンパク質7(BMP-7)(骨形成タンパク質1)(OP-1)(エプトテルミンアルファ)、ベータ神経成長因子(ベータ-NGF)、プロ表皮成長因子(EGF)[切断されて、表皮成長因子(ウロガストロン)になる]、表皮成長因子受容体(EC 2.7.10.1)(プロトオンコジーンc-ErbB-1)(受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB-1)、プロキネチシン-1(内分泌腺由来血管内皮成長因子)(EG-VEGF)(マンバカイン)、線維芽細胞成長因子4(FGF-4)(ヘパリン分泌形質転換タンパク質1)(HST)(HST-1)(HSTF-1)(ヘパリン結合成長因子4)(HBGF-4)(形質転換タンパク質KS3)、線維芽細胞成長因子7(FGF-7)(ヘパリン結合成長因子7)(HBGF-7)(ケラチン生成細胞成長因子)、成長/分化因子15(GDF-15)(マクロファージ阻害性サイトカイン1)(MIC-1)(NSAID活性化遺伝子1タンパク質)(NAG-1)(NSAID調節遺伝子1タンパク質)(NRG-1)(胎盤TGF-ベータ)(胎盤骨形成タンパク質)(前立腺分化因子)、神経膠細胞株由来神経栄養因子(hGDNF)(星状細胞由来栄養因子)(ATF)、ソマトトロピン(成長ホルモン)(GH)(GH-N)(成長ホルモン1)(下垂体成長ホルモン)、プロヘパリン結合性EGF様成長因子[切断されて、ヘパリン結合EGF様成長因子(HB-EGF)(HBEGF)(ジフテリア毒素受容体)(DT-R)になる]、肝細胞成長因子(ヘパトポイエチン-A)(散乱因子)(SF)[切断されて、肝細胞成長因子アルファ鎖;肝細胞増殖因子ベータ鎖になる]、インスリン様成長因子結合タンパク質1(IBP-1)(IGF結合タンパク質1)(IGFBP-1)(胎盤タンパク質12)(PP12)、インスリン様成長因子結合タンパク質2(IBP-2)(IGF結合タンパク質2)(IGFBP-2)、インスリン様成長因子結合タンパク質3(IBP-3)(IGF結合タンパク質3)(IGFBP-3)、インスリン様成長因子結合タンパク質4(IBP-4)(IGF結合タンパク質4)(IGFBP-4)、インスリン様成長因子結合タンパク質6(IBP-6)(IGF結合タンパク質6)(IGFBP-6)、インスリン様成長因子I(IGF-I)(メカノ成長因子)(MGF)(ソマトメジン-C)、インスリン[切断されて、インスリンB鎖;インスリンA鎖になる]、マクロファージコロニー刺激因子1受容体(CSF-1受容体)(CSF-1-R)(CSF-1R)(M-CSF-R)(EC 2.7.10.1)(プロトオンコジーンc-Fms)(CD抗原CD115)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー16(Gp80-LNGFR)(低親和性ニューロトロフィン受容体p75NTR)(低親和性神経成長因子受容体)(NGF受容体)(p75 ICD)(CD抗原CD271)、ニューロトロフィン-3(NT-3)(HDNF)(神経成長因子2)(NGF-2)(神経栄養因子)、ニューロトロフィン-4(NT-4)(ニューロトロフィン-5)(NT-5)(神経栄養因子4)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(破骨細胞形成阻害因子)(オステオプロテジェリン)、血小板由来成長因子サブユニットA(PDGFサブユニットA)(PDGF-1)(血小板由来成長因子A鎖)(血小板由来成長因子アルファポリペプチド)、胎盤成長因子(PlGF)、Kitリガンド(マスト細胞成長因子)(MGF)(幹細胞因子)(SCF)(c-Kitリガンド)[切断されて、可溶性KITリガンド(sKITLG)になる]、マスト/幹細胞成長因子受容体キット(SCFR)(EC 2.7.10.1)(限局性白皮症(Piebald)形質タンパク質)(PBT)(癌原遺伝子c-Kit)(チロシンタンパク質キナーゼKit)(p145 c-kit)(v-kit ハーディー・ザッカーマン(Zuckerman)4ネコ肉腫ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ)(CD抗原CD117)、プロ形質転換成長因子アルファ[切断されて、形質転換成長因子アルファ(TGF-アルファ)(EGF様TGF)(ETGF)(TGF1型)になる]、形質転換成長因子ベータ-1(TGF-ベータ-1)[切断されて、潜伏関連ペプチド(LAP)になる]、形質転換成長因子ベータ-3(TGF-ベータ-3)[切断されて、潜伏関連ペプチド(LAP)になる]、血管内皮成長因子A(VEGF-A)(血管透過性因子)(VPF)、血管内皮成長因子受容体2(VEGFR-2)(EC 2.7.10.1)(胎児肝キナーゼ1)(FLK-1)(キナーゼ挿入ドメイン受容体)(KDR)(タンパク質-チロシンキナーゼ受容体flk-1)(CD抗原CD309)、血管内皮成長因子受容体3(VEGFR-3)(EC 2.7.10.1)(Fms様チロシンキナーゼ4)(FLT-4)(チロシンタンパク質キナーゼ受容体FLT4)、血管内皮成長因子D(VEGF-D)(c-Fos誘導成長因子)(FIGF)の任意の組み合わせまたはこれらの全てであり得る。いくつかの実施形態においては、これらのいずれもが収量中に含まれ得ることが特に企図されるが、他の実施形態においては、これらのいずれもが収量中に含まれ得ないことが特に企図される。
本開示によるhPRを調製する方法は、汚染物質を含まない最終生成物が確実に得られる閉じられた系の中で実施され得る。閉じられた系は、例えば、全血または多血小板血漿の前濾過モジュール、血小板保持モジュール、マイコプラズマおよびウイルス保持モジュールなどを含み得る。モジュールは、副生成物の添加および除去のためのモジュール接続を介して接続され得る。いくつかの実施形態において、血液貯蔵またはバイオリアクターにおいて使用されるような袋が使用される。このような袋は、チューブによって他の袋および濾過システムに接続され得る。接続は、例えば、無菌溶接機およびチューブシーラを使用して行われる。閉じられた系は、クリーンルームの必要性を軽減し得る。輸血のために収集された細胞が周囲の雰囲気に曝されることがなければ、袋の内容物(すなわち、細胞)は無菌のまま保たれる。拡張すると、この様式で(すなわち、1つの袋を別の袋またはフィルターに滅菌溶接することによって)行われる全てのユニット操作および下流過程は、内容物の無菌性を維持するであろう。
いくつかの実施形態において、本開示のhPR組成物は、治療用物質として使用され得る。本開示のいくつかの態様は、本明細書に記載されている放出物を含む製剤に関する。製剤は、骨、筋肉、皮膚、神経、腱、結合組織、眼、歯周組織または心血管組織を含むがこれらに限定されない損傷組織、創傷組織または患部組織の処置などの治療目的のために使用され得る。hPRは、臨床用途における溶解物の改善された代替物として使用することができる。
新鮮なまたは期限切れの多血小板血漿または血小板濃縮物に由来し得る本開示の放出物に加えて、別の有用な生成物であるフィブリン塊を治療目的に使用し得る。固体またはゲル状の血餅材料は、成長因子に富み、医療用途のために、凝固性構造となるのに十分な量および凝固因子を含む。
実施例1-ヒト血小板放出物を調製する方法
hPRは、成人血液由来血小板の期限切れユニットを使用して閉じられた系の中で製造される。期限切れ後すぐの血小板のユニットを分画して、多血小板血漿(PRP)を単離する。白血球除去後、血小板を4000gで10分間の遠心分離によってペレット化した。ABO型決定および感染性疾患試験の結果に基づいて、血小板をバッチにプールした。PRPのプールを撹拌して成長因子を放出させた。この工程の後に、細胞片と凝固因子を分離するために、4000gで15分間の別の回の遠心分離を行った。hPRである上清を一定分量に収集し、-80℃で保存した。hPRのバッチは、図19、図20Aおよび20B、ならびに図21Aおよび21Bに示されるように、(i)総タンパク質、(ii)成長因子濃度、および(iii)MSCの成長速度論を測定することによって特徴付けられた。
1. (多血小板血漿)PRPのユニットを秤量した。
2. 以下のパラメータまたは試験結果を、使用した各ユニットについて記録した:ABO型、血球数、および感染性疾患マーカー(IDM)。
3. O型(Rh+およびRh-)PRPのみを例として使用したが、任意のABO血液型を使用することができる。
4. 期限切れのユニットを、袋あたり250mlの最終容量までプールした。
5. 2つのさらなる空の移送袋に各PRPユニットを接続した。
6. 4℃で4000gに設定した遠心分離に入れて、PRPユニットのバランスを取った。
7. 15分間の遠心分離後、G4/G5エクスプレッサー系にユニットを穏やかに移した。
8. 上清を絞り出した(expressed)、すなわち空の袋中に血漿を入れた。
9. さらに使用するまで、-80℃で血漿袋を保存した。
10. 第2の袋を使用して、さらなる処理のために、濃縮されたPRP(50mlまたはそれを超える)を保存した。
11. 急冷冷凍庫を使用して、袋を-55℃に凍結した。
12. -80℃冷凍庫中で一晩、袋をインキュベートした。
13. 不可欠な製造体積を達成するために、この工程までユニットをインキュベートした。
14. 37℃に設定した水浴を使用して、袋を30分間解凍した。
15. 滅菌された溶接接続を使用して40mMの最終濃度で塩化カルシウムを注入することによって、血小板を活性化した。
16. 38~40℃、250rpmで90分間、オービタルシェーカー装置にユニットを配置することによって、袋の内容物を撹拌した。
17. 撹拌工程後、4℃で4000gに設定された遠心分離機中に、濃縮されたPRPユニットを入れてバランスを取った。
18. ユニットを15分間遠心分離した。
19. G4/G5を使用して、全ての袋(50ml)の中の上清を1リットルの袋に移した。
20. 500mlの最大体積まで、1リットルの袋の中にPRPのユニットをプールした。
21. 次いで、500mlの未濾過ヒト血小板放出物(UN-hPR)を含有する1Lの袋中で、さらなる使用まで4℃でユニットをインキュベートした。
22. この工程以降、すべての操作はバイオセーフティキャビネット(BSC)内で行った。
23. 3段階濾過のための真空式濾過システム(Stericup)を有するバイオセーフティキャビネット(BSC)に袋を移した。
24. 500mlのUN-hPRを0.45ミクロンStericupに移した。
25. 濾過後、Stericupシステムのボトルを回収し、その内容物を2回目の濾過のために0.22ミクロンStericupに移した。
26. 濾過後、0.22ミクロンのStericupシステムの転送ボトル中の内容物を集め、3回目の濾過のために0.10ミクロンのStericupに移した。
27. 濾過後、0.10ミクロンStericupシステムの転送ボトルを回収し、25mlの一定分割量の濾過されたヒト血小板放出物(Fil-hPR)を30mlの貯蔵ボトル中に移した。
28. 貯蔵ボトル(500mlごとに20本のボトル)を-20℃にまたは-80℃未満に設定した冷凍庫に移した。
本発明者らは、抗凝固剤の成長培地への添加を必要としない一貫したロットのhPRを製造する過程を開発した。実施例1に概説したプロトコルまたはその改変を用いたヒト血小板放出物の収量は、スケールアップした場合、4時間未満で最大10LのhPRをもたらすことができる。大規模な細胞拡大系におけるhPRの影響も試験した。hPRの大規模製造では、4時間毎に24Lもの数値を得ることができる。
本発明者は、実施例1のプロトコルを使用する場合の、血餅形成に対する様々な濃度のCaCl2を試験した。試験した濃度には、10mM、20mM、40mM、80mM、100mMおよび200mMが含まれる。予想外にも、10mM未満の低濃度(従来技術の推奨に近い)では、細胞を被包するはっきりとしたフィブリン塊は得られなかった。同様に、より高濃度のCaCl2、すなわち80mMを超えるCaCl2は、はっきりとしたフィブリン塊および透明な上清(放出物)をもたらさなかった。最適なCaCl2濃度は25mM~80mMの範囲であった。このような濃度では、フィブリン塊は、透明な液体として上清を残す、全ての細胞片を含むはっきりとしたゲルである。データを図9に示す。
本発明者は、骨髄由来間葉系幹細胞の集団倍加レベルに対するhPR中の10mM、20mM、40mM、80mM、100mMおよび200mM CaCl2の効果を研究した。この実験のために、室温で保存された期限切れのAcrodoseまたはアフェレーシス血小板を使用した。対照は、FBSに代えて10%の市販ゼノフリー代替物を含む培地中で培養された細胞であった。5日目および7日目の細胞培養物に対して、細胞力価Glo発光アッセイを行った。データを図11に示す。最も高いPDLレベルをもたらした濃度は、20mMおよび40mM CaCl2であった。
本発明者は、骨髄由来間葉系幹細胞の集団倍加レベルに対する血小板撹拌期間の影響を研究した。この実験のために、室温で保存された期限切れのAcrodoseまたはアフェレーシス血小板を使用した。対照は、FBSに代えて10%の市販ゼノフリー代替物を含む培地中で培養された細胞であった。PDL3およびPDL7の時点で、細胞力価Glo発光アッセイを行った。データを図12に示す。60~90分間の撹拌が十分であることが示され、最大180分間の期間が同様の結果を与えた。
本発明者は、骨髄由来間葉系幹細胞の集団倍加レベルに対するhPR遠心分離期間の影響も試験した。この実験のために、室温で保存された期限切れのAcrodoseまたはアフェレーシス血小板を使用した。対照は、FBSに代わる10%の市販を含む培地中で培養された細胞であった。PDL3の時点で、細胞力価Glo発光アッセイを行った。データを図13に示す。結果は、15分間の遠心分離が、十分な集団倍加レベルを与えるhPRを生成するのに十分な期間であったことを示す。
0.5%、1%および2.5%、5%および10%の濃度で市販のヒト血小板溶解物および様々なヒト血小板放出物調製物を補充したα-MEM中で、ヒト骨髄由来MSCを培養した。細胞培養補充物質は、通常、細胞培養培地中に懸濁された1%~20%の範囲で使用した。5,000細胞/ウェルの播種密度で、24ウェル組織培養プレートに細胞を播種した。5日間にわたって細胞倍加をモニターし、CellTiter Glo発光アッセイを用いて評価した。図21Aおよび図21Bに示される結果は、MSCの増殖速度が、FBS、CDMおよびhPLと比較して、hPRが補充された培地において優れていることを示す。いくつかの例において、hPRによって得られた同じPDLレベルに達するために使用された市販の溶解物の量は、2倍以上であった。
以下は、本開示によるヒト多血小板フィブリンを調製するためのプロトコルの一例である。
1. (多血小板血漿)PRPのユニットを秤量した。
2. 以下のパラメータまたは試験結果を、使用した各ユニットについて記録した:ABO型、血球数および感染性疾患マーカー(IDM)。
3. O型(Rh+およびRh-)PRPのみを例として使用したが、任意の他のABO型を使用することができる。
4. 期限切れのユニットを、袋あたり250mlの最終容量までプールした。
5. 2つのさらなる空の移送袋に各PRPユニットを接続した。
6. 4℃で4000gに設定した遠心分離に入れて、PRPユニットのバランスを取った。
7. 15分間の遠心分離後、G4/G5エクスプレッサー系にユニットを穏やかに移した。
8. 上清を絞り出す、すなわち空の袋中に血漿を入れる。
9. さらに使用するまで、-80℃で血漿袋を保存した。
10. 第2の袋を使用して、さらなる処理のために、濃縮されたPRP(50mlまたはそれを超える)を保存した。
11. 急冷冷凍庫を使用して、袋を-55℃に凍結した。
12. -80℃冷凍庫中で一晩、袋をインキュベートした。
13. 不可欠な製造体積を達成するために、この工程までユニットをインキュベートした。
14. 37℃に設定した水浴を使用して、袋を30分間解凍した。
15. 滅菌された溶接接続を使用して40mMの最終濃度で塩化カルシウムを注入することによって、血小板を活性化した。
16. 38℃~40℃、250rpmで90分間、オービタルシェーカー装置にユニットを固定することによって、袋の内容物を撹拌した。
17. 撹拌工程後、4℃で4000gに設定された遠心分離機中に、濃縮されたPRPユニットを入れてバランスを取った。
18. ユニットを15分間遠心分離した。
19. G4/G5を使用して、上清を廃棄する。
20. 沈殿物をホモジナイザーに移す。
21. 線維素溶解を防ぐために、適切な濃度の抗繊維素溶解剤を添加する(例えば、アプロチニンまたはトラネキサム酸またはアミノカプロン酸など)。
22. 多血小板フィブリンを滅菌容器(5cc容量など)に移し、4℃で保存する。
例示的な放出物(放出物F1)の調製
以下は、本開示によるヒト血小板放出物(放出物F1)を調製するためのプロトコルの一例である。
1. (多血小板血漿)PRPのユニットを秤量した。
2. 以下のパラメータまたは試験結果を、各ユニットについて記録した:ABO型、血球数および感染性疾患マーカー(IDM)。
3. O型(Rh+およびRh-)PRPのみを本実施例において使用したが、任意のABO血液型を使用することができる。
4. 袋あたり250mlの最終容量になるようにPRPユニットを調整した。
5. 無菌チューブ溶接機を使用して、300ml容量の空の移送袋に250mLの各重量調整されたPRPユニットを接続した。
6. 4℃で4000gに設定した遠心分離に入れて、PRPユニットのバランスを取った。
7. 15分間の遠心分離後、抽出器システム、例えばFresenius KabiによるCompomat G5にユニットを穏やかに移した。
8. 50mLの血漿を血小板とともに残存させて、上清、すなわち血漿を空の移送袋に移した。
9. 200mLの移された血漿を含む移送袋を、その他の使用または廃棄のために-80℃で保存した。
10. 50mlの血漿、すなわち濃縮されたPRPを有する血小板を含有する袋をさらなる処理のために使用した。
11. 急速冷却冷凍庫を使用して、まず、濃縮されたPRPを含有する袋を-55℃~-80℃に凍結した。
12. 次いで、濃縮されたPRPを含有する袋を貯蔵のために-80℃の冷凍庫に移した。
注:濃縮されたPRPユニットを収集し、処理し、必要不可欠な製造体積に達するまで-80℃で保存した。この保管により、大規模製造のための濃縮されたPRPユニットの蓄積が容易になる。
13. 濃縮されたPRPを含有する袋を-80℃の冷凍庫から取り出し、37℃に設定された水浴を使用して30分間解凍した。
注:大規模製造のために工程1でPRPユニットが豊富に利用可能であれば、工程11、12および13は省略し得る。
14. 無菌の溶接された接続を使用して40mMの最終濃度の無菌塩化カルシウム溶液の注射によって、血小板を活性化した。
15. 38℃~40℃、250rpmで90分間、オービタルシェーカー装置にユニットを配置することによって、袋の内容物を撹拌した。
16. 撹拌工程後、4℃で4000gに設定された遠心分離機中に、塩化カルシウム処理された濃縮されたPRPユニットを入れてバランスを取った。
17. ユニットを15分間遠心分離した。
18. 170ミクロン~260ミクロンのフィルターシステム。例えば、170ミクロン~260ミクロンのフィルターを含有するFenwal y型血液成分レシピエントセットに1L移送袋を滅菌溶接/接続することによって、新しい移送袋システムを組み立てた。この移送袋アセンブリは、ヒト血小板放出物を収集してプールするために次の工程で使用される。
19. 抽出器システムを使用して、すべての袋の中の上清(ヒト血小板放出物と呼ばれる)を収集袋システム中に移した。
20. ユニット当たり50mLのヒト血小板放出物で、収集袋システムの1リットルの移送袋中に500mlの最大体積まで10ユニットをプールした。
21. 次いで、500mlのヒト血小板放出物を含有する1Lの袋中に、プールされたユニットを-80℃で一晩保存した。
22. -80℃で一晩処理した後、ヒト血小板放出物を37℃の水浴中で30分間解凍した。
23. 解凍されたヒト血小板放出物を、無菌チューブ溶接機を使用して白血球除去システムに接続した。濾過されたヒト血小板放出物を、取り付けられた1Lの移送袋中に集めた。
24. さらに、生成物を含有する1Lの移送袋に取り付けられた0.65umインラインフィルター(例えば、Macopharmaインラインフィルター)を使用して、ヒト血小板放出物の無菌濾過を行った。
25. 濾過後、25mlの一定分割量の濾過されたヒト血小板放出物を30mlの貯蔵ボトル中に移した。
26. 貯蔵ボトル(500mlごとに20本のボトル)を-80℃にまたは-80℃未満に設定した冷凍庫に移した。
以下は、本開示によるヒト血小板放出物(放出物F2)を調製するためのプロトコルの一例である。この例示的なプロトコルは、多血小板血漿を遠心分離する工程を含まない。
1. (多血小板血漿)PRPのユニットを秤量した。
2. 以下のパラメータまたは試験結果を、各ユニットについて記録した:ABO型、血球数および感染性疾患マーカー(IDM)。
3. O型(Rh+およびRh-)PRPのみを本実施例において使用したが、任意のABO血液型を使用することができる。
4. 袋あたり250mlの最終容量になるようにPRPユニットを調整した。
5. 急速冷却冷凍庫を使用して、まず、PRPを含有する袋を-55℃~-80℃に凍結した。
6. 次いで、PRPを含有する袋を貯蔵のために-80℃の冷凍庫に移した。
注:PRPユニットを収集し、処理し、必要不可欠な製造体積に達するまで-80℃で保存した。この保管により、大規模製造のためのPRPユニットの蓄積が容易になる。
7. PRPを含有する袋を-80℃の冷凍庫から取り出し、37℃に設定された水浴を使用して30分間解凍した。
注:大規模製造のために工程1でPRPユニットが豊富に利用可能であれば、工程5、6および7は省略し得る。
8. 無菌の溶接された接続を使用して40mMの最終濃度の無菌塩化カルシウム溶液の注射によって、血小板を活性化した。
9. 38℃~40℃、250rpmで90分間、オービタルシェーカー装置にユニットを配置することによって、袋の内容物を撹拌した。
10. 撹拌工程後、4℃で4000gに設定された遠心分離機中に、塩化カルシウム処理されたPRPユニットを入れてバランスを取った。
11. ユニットを15分間遠心分離した。
12. 170ミクロン~260ミクロンのフィルターシステム。例えば、170ミクロン~260ミクロンのフィルターを含有するFenwal y型血液成分レシピエントセットに1L移送袋を滅菌溶接/接続することによって、新しい移送袋システムを組み立てた。この移送袋アセンブリは、ヒト血小板放出物を収集してプールするために次の工程で使用される。
13. 抽出器システムを使用して、すべての袋の中の上清(ヒト血小板放出物と呼ばれる)を収集袋システム中に移した。
14. ユニット当たり250mLのヒト血小板放出物で、収集袋システムの2リットルの移送袋中に1000mlの最大体積まで4ユニットをプールした。
15. 次いで、1000mlのヒト血小板放出物を含有する2Lの袋中に、プールされたユニットを-80℃で一晩保存した。
16. -80℃で一晩処理した後、ヒト血小板放出物を37℃の水浴中で30分間解凍した。
17. 解凍されたヒト血小板放出物を、無菌チューブ溶接機を使用して白血球除去システムに接続した。濾過されたヒト血小板放出物を、取り付けられた2Lの移送袋中に集めた。
18. さらに、生成物を含有する2Lの移送袋に取り付けられた0.65umインラインフィルター(例えば、Macopharmaインラインフィルター)を使用して、ヒト血小板放出物の無菌濾過を行った。
19. 濾過後、50mlの一定分割量の濾過されたヒト血小板放出物を60mlの貯蔵ボトル中に移した。
20. 貯蔵ボトル(1000mlごとに20本のボトル)を-80℃にまたはー80℃未満に設定した冷凍庫に移した。
様々な組成物:放出物F1および放出物F2、ヒトAB血清、FBS、および3つの市販の血小板溶解物(溶解物A、BおよびC)に対して、抗体アレイ分析を行った。抗体アレイ分析のために、Quantibody Human Cytokine Antibody Array 4000を使用してRaybiotech(ノークロス、GA)によるサービスとしてすべてのサンプルを処理した。この定量的アレイは、200個のヒト成長因子、サイトカイン、ケモカインおよびその他の因子の濃度を同時に与える(表1を参照)。すべての実験は、抗体アレイ添付文書に提供されている推奨される製造業者の指示に従って実施した。簡潔には、ブロッキング緩衝液との30分間のインキュベーションの後、100μLの二倍希釈された試料をスライドガラスの各ウェルに添加した。規定のインキュベーション期間および広範な洗浄後、ビオチン標識された検出抗体および検出抗体カクテルを1~2時間(室温)添加し、次いで洗浄した。次いで、Cy3等価色素が結合されたストレプトアビジンを添加し、室温で1時間インキュベートした。スライドを十分に洗浄した後、マイクロアレイスキャナを用いて走査した。各タンパク質は、精製された標準タンパク質の既知の希釈物からの測定値が含まれる標準曲線を有していた。各スライドアレイは、正規化の目的で使用された陽性対照試料を含有していた。測定は、各スポットに結合した標識抗体の蛍光強度に基づき、抗体当たり4つのスポットの平均から計算した。Raybiotechソフトウェアを使用してスライドを測定し、分析し、陽性対照に対して正規化した。最終結果は、ピコグラムのタンパク質/ml抽出物として表した。
骨髄由来MSC(BM-MSC)を24ウェルプレートのウェル中に、5,000細胞/ウェルの密度で播種した。5%溶解物、10%FBS、10%AB血清、または5%放出物製剤のいずれかを補充された1倍濃度のGlutamax(Gibco)を含むDMEM(Gibco)からなる成長培地をウェルに添加した。市販の溶解物(5%の補充物質濃度)ならびにFBSおよびAB血清(10%の補充物質濃度)を対照とした。対照を含む各条件は3連で実行した。標準的な細胞培養条件下で、すなわち加湿した37℃、5% CO2/95%空気環境を用いて、細胞を5日間拡大増殖させた。5日目に、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega、マディソン、WI)を用いて細胞増殖を評価した。簡潔には、培地を除去し、細胞を滅菌PBS中で3回洗浄した。調製した200ulのCellTiter-Glo試薬を各ウェルに添加し、次いで、撹拌しながら37℃で2分間インキュベートした。インキュベーターから取り出したら、ウェルプレートを室温で10分間静置して発光シグナルを平衡化させた。次いで、各ウェルの全内容物を、ルミノメーターと適合する96ウェルプレートのウェルに移した。Tecan Sparkプレートリーダー(モリスビル、NC)を使用して、各ウェルの発光を測定した。実験試料と並行して行われた既知濃度の細胞に対する相対光単位(RLU)の標準曲線を使用して、ウェルあたりの細胞数を決定した。以下の式を使用して、細胞数から、集団倍加レベル(PDL)を計算した:PDL=3.322(LogA-LogB)、式中、Aは増殖期間終了時の細胞数(ウェルあたり)であり、Bは各ウェル中に播種された当初の細胞数(本実験では、5000)を表す。
全タンパク質アッセイを様々な添加剤について行った:FBS、ヒトAB血漿(AB血清)、3つの市販の溶解物のうちの1つ(溶解液A、溶解液B、または溶解液C)、2つの血小板放出物製剤のうちの1つ(放出物F1、放出物F2)、またはプールされた血漿。全タンパク質アッセイは、添付文書に提供された指示に従って、Architect C8000システムを使用して、全タンパク質試薬キット(リスト番号7D73号)により、試料(すなわち、FBS、溶解物、放出物など)を試験することによって行った。試料中のフィブリノーゲンの濃度を定量するために、添付文書に規定されたアッセイ手順に従って、Diazymeのフィブリノーゲンアッセイキット(参照番号DZ768A-K)を使用した。CAPILLARYSシステムを用いたキャピラリー電気泳動によって、Sebiaのキャピラリータンパク質(E)6キットを使用して、試験試料中のアルブミンおよびグロブリンの濃度を定量した。結果を図24に示す。
休止血小板および活性化血小板に対して、走査型電子顕微鏡法(SEM)および透過型電子顕微鏡法(TEM)を実施した。SEMでは、4%ホルムアルデヒドおよび1%グルタルアルデヒドを含有するPBS緩衝液を使用して、放出物製剤の製造の異なる段階から得た血小板を固定した。固定後、血小板を四酸化オスミウムで処理し、カコジル酸ナトリウム緩衝液を用いて洗浄し、続いて20%、40%、60%、80%、および100%エタノールで一連の洗浄を行い、血小板を脱水した。次いで、金-パラジウム合金で細胞をスパッタコーティングし、真空下で24時間保存し、JEOL JSM-6610LVを使用して画像化した。透過型電子顕微鏡法(TEM)は、4%ホルムアルデヒドおよび1%グルタルアルデヒドを含有するPBS緩衝液で血小板を固定することによって実施した。固定後、血小板を四酸化オスミウムで処理し、カコジル酸ナトリウム緩衝液を用いて洗浄し、続いて20%、40%、60%、80%、および100%エタノールで一連の洗浄を行い、血小板を脱水した。次いで、プロピレンオキシドとエポキシ樹脂の1:1の比の混合物で細胞を処理した。真空下で24時間インキュベートした後、細胞を100%エポキシ樹脂中に包埋し、硬化のためにオーブンで焼成した。ダイヤモンドカッターを備えたウルトラミクロトームを使用して、細胞を含有する硬化されたブロックを厚さ90nmの切片とし、JOEL 1230を使用して画像化した。小胞および細胞内物質が血小板から外部環境に放出されることを含む脱顆粒過程が観察された。図25~図30は、これらの電子顕微鏡実験の結果を示す。特に、図29は、脱顆粒後の血小板を示し、血小板が顆粒を欠いているが無傷のままである(すなわち、溶解されない)ことを示す。
10% FBS、10% AB-血清、5%市販溶解物(溶解物A、溶解物B、または溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2を補充された基礎成長培地中で、骨髄由来MSC(BM-MSC)を拡大増殖させた。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。拡大増殖後、MSC関連CDマーカー発現について細胞を特徴づけた。結果を図31に示す。放出物製剤(F1およびF2)において拡大増殖されたBM-MSCのCDマーカー発現は、国際細胞療法学会(ISCT)によって提案されたMSCの特徴付けのための標準化された基準を満たした。
10% FBS、10% AB血清、5%市販溶解物(溶解物A、溶解物B、または溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中でBM-MSCを拡大増殖させた。拡大増殖後、分化培地を用いて細胞の多能性を評価した。BM-MSCは、組織培養処理されたプラスチックに結合した放出物製剤(F1およびF2)中で拡大増殖し、多能性を示し、国際細胞療法学会(ISCT)によって提案されたMSCの特徴付けのための標準化された基準を満たした。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。この実験の結果が図32A~図32Gに示されており、放出物F2と比較して、脂肪生成を刺激することにおいて放出物F1が好ましいことを示唆する。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価するために使用することもできる。これに関連して、適合性試験は、ドナーのMSCが脂肪細胞に分化する能力を指す。
10% FBS、10% AB血清、5%市販溶解物(溶解物A、溶解物B、または溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中でBM-MSCを拡大増殖させた。拡大増殖後、分化培地を用いて細胞の多能性を評価した。BM-MSCは、組織培養処理されたプラスチックに結合した放出物製剤(F1およびF2)中で拡大増殖し、多能性を示し、国際細胞療法学会(ISCT)によって提案されたMSCの特徴付けのための標準化された基準を満たした。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。この実験の結果が図33A~図33Gに示されており、放出物F2と比較して、軟骨形成を刺激することにおいて放出物F1が好ましいことを示唆する。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価するために使用することもできる。これに関連して、適合性試験は、ドナーのMSCが軟骨細胞に分化する能力を指す。
10% FBS、10% AB血清、5%市販溶解物(溶解物A、溶解物B、または溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中でBM-MSCを拡大増殖させた。拡大増殖後、分化培地を用いて細胞の多能性を評価した。BM-MSCは、組織培養処理されたプラスチックに結合した放出物製剤(F1およびF2)中で拡大増殖し、多能性を示し、国際細胞療法学会(ISCT)によって提案されたMSCの特徴付けのための標準化された基準を満たした。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。この実験の結果が図34A~図34Gに示されており、放出物F1と比較して、骨形成を刺激することにおいて放出物F2が好ましいことを示唆する。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価するために使用することもできる。これに関連して、適合性試験は、ドナーのMSCが骨細胞に分化する能力を指す。
IDO合成アッセイ
10% FBS、10% AB血清、5%市販溶解物(溶解物A、溶解物B、または溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中でBM-MSCを拡大増殖させた。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。拡大増殖後、サイトカインであるインターフェロンガンマ(IFNγ)および/または腫瘍壊死因子α(TNFα)からの刺激に応答したインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の合成による免疫調節能について細胞を評価した。IDO特異的阻害剤を対照として使用した。放出物製剤中で拡大増殖された細胞は、図35に示されているようにIDOの増加した産生を示し、増加したIDO応答は増加したキヌレニン産生をもたらし、このアッセイではキヌレニン産生の増加を定量した。IDOは、基礎成長培地中に存在するトリプトファンに作用してキヌレニン(KYN)を形成し、したがって、キヌレニンレベルの増加は、細胞におけるIDO合成の増加に比例する。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価/試験するために使用することもできる。これに関連して、適合性/分化能試験は、ドナーのMSCが免疫応答を調節する能力を指す。
5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中で、BM-MSCを拡大増殖させた。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。拡大増殖後、BM-MSCの存在下で末梢血単核球(PBMC)を5日間共培養することによって、細胞を免疫調節能について評価した。フィトヘマグルチニン(PHA)を使用して、PBMCの拡大増殖を誘発した。放出物製剤(F1およびF2)中で拡大増殖させたMSCは、免疫調節特性を示した。図36に示すように、BM-MSCはPBMCの増殖を緩和した。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価/試験するために使用することもできる。これに関連して、適合性/分化能試験は、PBMCの増殖を緩和することによって免疫応答を調節するドナーのMSCの能力を指す。
10% FBS、10% AB血清、5%市販溶解物(溶解物Aまたは溶解物C)、5%放出物F1または5%放出物F2が補充された基礎成長培地中でBM-MSCを拡大増殖させた。MSCの分化能(potency)に対する放出物製剤の効果を明確に実証するために、異なる条件にわたって使用されるMSCを同じドナーから得、すべての条件について同じPDLで維持した。拡大増殖後、PBMCのBM-MSCとの共培養によって免疫調節能について細胞を評価した。制御性T細胞(T-reg)を測定した。フィトヘマグルチニン(PHA)を使用してPBMCの拡大増殖を誘発した。インターロイキン-1(IL2)は、制御性T細胞の選択的上方制御を好む。図37に示すように、放出物製剤(F1およびF2)中で拡大増殖されたBM-MSCは、優れた免疫調節特性を示した。図37に示されるように、放出物製剤において拡大増殖されたMSCは、T-regの増殖を軽減しない。これは、免疫調節において望ましい特性である。放出物製剤(F1およびF2)は、拡大増殖前(すなわち、ドナー選択)または細胞拡大増殖後(すなわち、ロットまたはバッチの評価、別名、放出基準)のドナーの細胞の分化能および/または適合性を評価/試験するために使用することもできる。これに関連して、適合性/分化能試験は、T-regの増殖を阻害せずにPBMCの増殖を緩和することによって免疫応答を調節するドナーのMSCの能力を指す。
Claims (121)
- (i)ヒト血液から血小板を得て、それにより多血小板血漿(PRP)を得る工程;
(ii)25mMを超える最終濃度まで該PRPにCaCl2を添加し、それによりCaCl2/PRP混合物を生成させる工程;および
(iii)該CaCl2/PRP混合物を6時間未満撹拌し、それにより血餅および放出物を形成する工程
を含む、血小板放出物を調製するための方法。 - 前記放出物が、約0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約30mMを超える、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約25mM~約80mMである、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約30mM~約50mMである、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約35mM~約50mMである、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約40mM~約47mMである、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約45mMである、請求項1記載の方法。
- CaCl2の前記最終濃度が約80mMである、請求項1記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が4時間未満撹拌される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が180分未満撹拌される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が30分間~150分間撹拌される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が45分間~135分間撹拌される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が60分~90分撹拌される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が50rpm~500rpmで撹拌される、請求項1~14のいずれか一項記載の方法。
- 前記CaCl2/PRP混合物が250rpmで撹拌される、請求項1~14のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、グロブリン、アルブミン、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、ケモカイン、糖タンパク質、フィブロネクチン、ビトロネクチンまたはラミニンを含む、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、TGFβ1、TGFβ3、EGF、bFGF、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、SDF-1α、VEGFまたはHGFを含む、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、少なくとも300pg/mlのレベルでFGF塩基性を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約300pg/ml~約550pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約350pg/ml~約520pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約400pg/ml~約500pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約450pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項1~19のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約5.0pg/ml~約20pg/mlでSDF-1αを含む、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約7.0pg/ml~約15pg/mlでSDF-1αを含む、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約8.0pg/ml~約14pg/mlでSDF-1αを含む、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約9.0pg/ml~約12.0pg/mlでSDF-1αを含む、請求項1~23のいずれか一項記載の方法。
- 前記血小板が、新鮮な血小板由来、室温に保たれた血小板由来、または以前に凍結された血小板由来であった、請求項1~27のいずれか一項記載の方法。
- 前記血餅を前記放出物から分離する工程をさらに含む、請求項1~28のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物を濾過する工程(iv)をさらに含む、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- 工程(iv)が、0.45ミクロン~1.0ミクロンであるフィルターを用いて前記放出物を濾過することを含む、請求項30記載の方法。
- 工程(iv)が、3.0ミクロン~10ミクロンであるフィルターを用いて前記放出物を濾過することを含む、請求項30記載の方法。
- 工程(iv)が、170ミクロン~260ミクロンであるフィルターを用いて前記放出物を濾過することを含む、請求項30記載の方法。
- 工程(i)、(ii)および(iii)が閉じられた袋の中で行われる、請求項1~33のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)、(iii)および(iv)が閉じられた袋の中で行われる、請求項31~33のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)および(iii)が閉じられた系の中で行われる、請求項1~24のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)および(iii)が、閉じられた系の中で、工業規模で行われる、請求項1~24のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)、(iii)および(iv)が、閉じられた系の中で、工業規模で行われる、請求項31~33のいずれか一項記載の方法。
- 方法全体が4時間またはそれ未満で行われる、請求項1~38のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)および(iii)の期間が3~4時間である、請求項1~27のいずれか一項記載の方法。
- 工程(i)、(ii)、(iii)および(iv)の期間が3時間~4時間である、請求項1~27のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が約0.2リットル~約100リットルの収量で産生される、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が約4.5リットル~約10リットルの収量で産生される、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が約50リットル~約100リットルの収量で産生される、請求項1~29のいずれか一項記載の方法。
- (ii)の前に、過剰な血漿を除去することによって血小板を濃縮する工程をさらに含む、請求項1~44のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1~45のいずれか一項記載の方法によって産生された、放出物組成物。
- 請求項1~45のいずれか一項記載の方法によって産生された放出物を含む、細胞培養培地。
- 添加されたヘパリンを含まない、請求項47記載の細胞培養培地。
- 細胞を培養する方法であって、哺乳動物の多血小板血漿に由来する放出物を含む細胞培養培地上で該細胞を拡大増殖させる工程を含む、方法。
- 前記放出物が、約0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、請求項49記載の方法。
- 前記放出物が、少なくとも約300pg/mlのレベルでFGF塩基性をさらに含む、請求項49または50記載の方法。
- 前記放出物が、約300pg/ml~約550pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項49または50記載の方法。
- 前記放出物が、約350pg/ml~約520pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項49または50記載の方法。
- 前記放出物が、約450pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約5.0pg/ml~約20pg/mlでSDF-1を含む、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約7.0pg/ml~約15pg/mlでSDF-1を含む、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約8.0pg/ml~約14pg/mlでSDF-1を含む、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、約9.0pg/ml~約12.0pg/mlでSDF-1を含む、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞培養培地が、添加されたヘパリンを含まない、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が、多能性幹細胞(PSC)、人工多能性幹細胞(iPSC)、骨髄由来間葉系間質/幹細胞(BM-MSC)、脂肪由来間葉系間質/幹細胞(ADP-MSC)、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、末梢血由来単核細胞、癌細胞癌幹細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、臍帯血由来細胞、臍帯血組織由来細胞、胎盤由来細胞、網膜細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞またはケラチン生成細胞または線維芽細胞、骨芽細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、内皮細胞、免疫系の細胞、T細胞、B細胞、NK細胞、改変された細胞、または神経細胞である、請求項49~53のいずれか一項記載の方法。
- 前記細胞が間葉系幹細胞である、請求項60記載の方法。
- 前記放出物が、前記細胞の骨細胞への分化を刺激する、請求項61記載の方法。
- (ii)の前に、過剰な血漿を除去することによって血小板を濃縮する工程をさらに含む、請求項49~61のいずれか一項記載の方法。
- 前記放出物が、前記細胞の軟骨細胞または脂肪細胞への分化を刺激する、請求項63記載の方法。
- 前記放出物が、前記細胞からの成分の放出を刺激する、請求項49~61のいずれか一項記載の方法。
- 前記成分が、エキソソーム、細胞外小胞、タンパク質、核酸、またはこれらの組み合わせを含む、請求項65記載の方法。
- 前記成分を収集する工程をさらに含む、請求項65または66記載の方法。
- 哺乳動物血液由来血小板からの放出物を含む組成物であって、該放出物が約0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、組成物。
- 前記放出物がヒト血液由来である、請求項66記載の組成物。
- 溶液である、請求項66または67記載の組成物。
- 乾燥されたまたは凍結乾燥された粉末である、請求項66または67記載の組成物。
- 前記放出物が、少なくとも300pg/mlのレベルでFGF塩基性を含む、請求項66~69のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約300pg/ml~約550pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項66~69のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約350pg/ml~約520pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項66~69のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約400pg/ml~約500pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項66~69のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約450pg/mlでFGF塩基性を含む、請求項66~69のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約5.0pg/ml~約20pg/mlでSDF-1を含む、請求項66~74のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約7.0pg/ml~約15pg/mlでSDF-1を含む、請求項66~74のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約8.0pg/ml~約14pg/mlでSDF-1を含む、請求項66~74のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が、約9.0pg/ml~約12.0pg/mlでSDF-1を含む、請求項66~74のいずれか一項記載の組成物。
- 添加されたヘパリンを含まない、請求項66~74のいずれか一項記載の組成物。
- 前記放出物が1つまたは複数のエキソソームを含む、請求項66~79のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項66~80のいずれか一項記載の組成物を含む、治療用製剤。
- 哺乳動物対象を処置する方法であって、幹細胞の集団を含む組成物を該対象に投与する工程を含み、該幹細胞が、請求項66~80のいずれか一項記載の放出物組成物とともに培養されていた、方法。
- 前記放出物が、少なくとも約300pg/mlのレベルでFGF塩基性をさらに含む、請求項82記載の方法。
- 前記放出物が、5.0pg/ml~20pg/mlでSDF-1を含む、請求項82または83記載の方法。
- 前記幹細胞が間葉系幹細胞である、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 前記幹細胞が骨髄由来間葉系幹細胞である、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 前記幹細胞が、多能性幹細胞(PSC)、人工多能性幹細胞(iPSC)、骨髄由来間葉系間質/幹細胞(BM-MSC)、脂肪由来間葉系間質/幹細胞(ADP-MSC)、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、末梢血由来単核細胞、癌細胞癌幹細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、臍帯血由来細胞、臍帯血組織由来細胞、胎盤由来細胞、網膜細胞、神経細胞、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、またはケラチン生成細胞である、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 幹細胞の集団が、2%~100%の一種類の分化した系統を含む、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 前記幹細胞が自家由来または同種異系である、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 前記幹細胞が、改変されたまたは操作された細胞である、請求項82~84のいずれか一項記載の方法。
- 対象を処置する方法であって、幹細胞を含む組成物を該対象に投与する工程を含み、該幹細胞が、ヒト血液由来血小板からの放出物とともに培養されていた、方法。
- 前記放出物が、約0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、請求項91記載の方法。
- 少なくとも300pg/mlのレベルでFGF塩基性をさらに含む、請求項91または92記載の方法。
- 前記放出物が5.0pg/ml~20pg/mlでSDF-1を含む、請求項91~93のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、骨疾患、骨欠損、骨損傷、骨粗鬆症、変形性関節症、または脊髄損傷に罹患している、請求項91記載の方法。
- 前記対象が、軟骨疾患または軟骨欠損または軟骨損傷に罹患している、請求項91記載の方法。
- 前記対象が歯周病に罹患している、請求項91記載の方法。
- 前記対象が自己免疫疾患に罹患している、請求項91記載の方法。
- 前記対象が心筋梗塞に罹患している、請求項91記載の方法。
- 前記対象が、移植片対宿主病(GvHD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、多発性外傷、全身感染、または癌に罹患している、請求項91記載の方法。
- (i)哺乳動物の血液から血小板を得る工程;
(ii)25mMを超える最終濃度までPRPにCaCl2を添加する工程;および
(iii)該CaCl2/PRP混合物を6時間未満撹拌し、それによって血餅および放出物を形成する工程であって、該放出物が約0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、工程
を含む、血小板放出物を調製するための方法。 - 前記哺乳動物の血液が、ウマ、ネコ、ブタ、イヌ、ウシ、ニワトリ、ネコ、ブタ、ウサギ、イルカ、ヒツジ、マウス、ラット、サルの血液、スポーツ動物由来、家畜由来、またはペット由来である、請求項101記載の方法。
- (ii)の前に、過剰な血漿を除去することによって前記血小板を濃縮する工程をさらに含む、請求項101または102記載の方法。
- 組織培養における細胞接着、細胞分化、または細胞拡大増殖を促進する方法であって、哺乳動物血液由来血小板からの放出物を含む組成物で組織培養容器をコーティングする工程を含み、該放出物が0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、方法。
- 前記放出物が、ヒト血液由来血小板に由来する、請求項104記載の方法。
- 前記容器が、ペトリ皿、フラスコ、またはバイオリアクターである、請求項104または105記載の方法。
- 骨生物学的材料を調製する方法であって、該骨生物学的材料に、哺乳動物血液由来血小板からの放出物を含む組成物を添加する工程を含み、該放出物が0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、方法。
- 前記放出物が、ヒト血液由来血小板に由来する、請求項107記載の方法。
- 前記骨生物学的材料が、骨生物学的移植材料、骨スポンジ、または骨パテである、請求項107または108記載の方法。
- 前記骨生物学的材料が、哺乳動物組織、改変された細胞、または操作された細胞をさらに含む、請求項107または108記載の方法。
- 凝固剤を調製する方法であって、該凝固剤に、哺乳動物血液由来血小板からの放出物を含む組成物を添加する工程を含み、該放出物が0.05mg/dL未満のレベルでフィブリノーゲンを含む、方法。
- 前記放出物が、ヒト血液由来血小板に由来する、請求項111記載の方法。
- (i)哺乳動物の血液から血小板を得て、それにより多血小板血漿(PRP)を得る工程;
(ii)25mMを超える最終濃度までCaCl2を該PRPに添加し、それによってCaCl2/PRP混合物を得る工程;
(iii)該CaCl2/PRP混合物を6時間未満撹拌し、それによりフィブリン塊および上清を形成する工程;
(iv)繊維素溶解を防止するために抗繊維素溶解剤を添加する工程;および
(v)該多血小板フィブリンを得るために該上清を除去する工程
を含む、多血小板フィブリンを調製するための方法。 - 前記哺乳動物の血液が、ヒト、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、マウス、ラット、サルの血液、スポーツ動物由来、家畜由来、またはペット由来である、請求項113記載の方法。
- (ii)の前に、過剰な血漿を除去することによって前記血小板を濃縮する工程をさらに含む、請求項113または114記載の方法。
- 請求項113~115のいずれか一項記載の方法によって産生された、多血小板フィブリン組成物。
- 前記フィブリンが、検出可能なレベルのトロンビンを含まない、請求項116記載の多血小板フィブリン。
- (a)哺乳動物血液由来血小板からの血小板放出物と、(b)細胞培養培地補充物質として前記放出物を使用するための説明書とを含む、キット。
- 細胞培養培地をさらに含む、請求項118記載のキット。
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