JP2022517313A - 抗ox40モノクローナル抗体とその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
ハイブリドーマ細胞HX011-9C12は、China Center for Type Culture Collection(中国、武漢、武漢大学)に寄託番号C2018197で2018年9月27日に寄託された。
ハイブリドーマ細胞HX011-1D9は、China Center for Type Culture Collection(中国、武漢、武漢大学)に寄託番号C2018198で2018年9月27日に寄託された。
本開示の実施形態を以下に詳細に説明する。実施形態の例は、添付図面に示され、同一又は類似の参照番号は、同一又は類似の要素又は同一又は類似の機能を有する要素を示す。添付図面を参照して以下に説明する実施形態は例示であり、本開示を説明することを意図しているが、本開示を限定するものとして解釈すべきではない。
QVQLQQSGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVATISDGGSNTYYPDSVKGRFTISRDNAKNNLYLQMSSLKSEDTATYYCARRGTGTGFGYWGQGTLVTVSA
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号2)は、以下:
DIVLTQTTASLSVSVGETVTITCRASENIYSTLAWYQQKQGKSPQLLVYAATNLVAGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGIPWTFGGGTKLEIK
である。抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
CAAGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCGGAAAAGAGGCTGGAATGGGTCGCAACCATTAGTGATGGTGGAAGTAACACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACAACCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCCGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGACGAGGGACTGGGACGGGGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
GACATTGTGCTGACCCAGACTACAGCCTCCCTATCTGTTTCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTACTTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATGCTGCAACAAACTTAGTAGCTGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTATTCCCTCAAGATCAACAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATTTTTGGGGTATTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
EVQLQQSGPELVKPGALVKISCKASGYTFTNYDINWVKQRPGQGLEWIGWIYPEDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSENSAVYFCARDTRGYFDYWGQGTTLTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号4)は、以下:
DIVMTQTTAIMSASLGEKVTMSCRASSSVNYIYWYQQKSDASPKLWIYYTSNLAPGVPARFSGSGSGNSYSLTISSMEGEDAATYYCQQFTSSPWTFGGGTKLEFKR
である。抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGTTGGTGAAACCTGGGGCTTTAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTCACAAACTACGATATAAACTGGGTGAAACAGAGGCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATTGGATGGATTTATCCTGAAGATGGTAGTACTAAGTACAATGAGAAATTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACTTCTGAGAACTCTGCAGTCTATTTCTGTGCAAGAGACACACGTGGCTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
GACATTGTGCTCACACAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAGAAGGTCACCATGAGCTGCAGGGCCAGCTCAAGTGTAAATTACATATACTGGTACCAGCAGAAGTCAGATGCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATTACACATCCAACCTGGCTCCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGAACTCTTATTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGGTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTTTACTAGTTCCCCATGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAATTCAAACGG
QVQLQESGPSHVKPSQTLSLTCSVTGDSITSGYWNWIRKFPGNKLEYLGYISFSGNTYYNPSLKSRISIIRDTSKNQYYLQLNSVTTEDTATYYCARYPYSYSNWDYAMDYWGQGTSVTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号6)は、以下:
DIVMTQSPSSLVVSVGEKVTMSCKSSQFLLYSSSQKNYLAWYQQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCHQYYSYPLTFGAGTKLELK
である。抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCAGGACCTAGCCACGTGAAACCTTCTCAGACTCTGTCCCTCACCTGTTCTGTCACTGGCGACTCCATCACCAGTGGTTACTGGAACTGGATCCGGAAATTCCCAGGAAATAAACTTGAGTATTTGGGGTACATAAGCTTCAGTGGTAACACTTACTACAATCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCCATCATTCGAGACACATCCAAGAACCAGTATTATTTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATATCCTTACTCCTATAGTAACTGGGACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACTTCAGTCACCGTCTCCTCA
GATATTGTGATGACACAATCTCCATCCTCCCTAGTTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGTTCCTTTTATATAGTAGCAGTCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTCAACTGCTGATTTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCACCAATATTATAGCTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
EVKLEESGPSLVKPSQTLSLTCSVSGDSITIGFWNWIRKFPGNKLEYMGYINYSGSSYYNPSLKSRISITRDTSKNQYYLQLNSVTPEDTATYYCARSGTDLDYWGQGTTLTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号8)は、以下:
DIVLTQSPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPRTFGGGTKLEIKR
である。抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
GAGGTGAAGCTGGAGGAGTCAGGACCTAGCCTCGTGAAACCTTCTCAGACTCTGTCCCTCACCTGTTCTGTCTCTGGCGACTCCATCACCATTGGTTTCTGGAACTGGATCCGGAAATTCCCAGGAAATAAACTTGAGTACATGGGATACATAAACTACAGTGGTAGCAGTTACTACAATCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCCATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTATTACCTGCAGTTGAATTCTGTGACTCCTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATCTGGGACGGACCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
GATATTGTGCTCACACAGTCTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGG
hOX40の完全長アミノ酸配列にしたがって、分子生物学的方法により、以下のアミノ酸配列を有するヒト融合タンパク質hOX40-HISを調製した。
LSTVTGLHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAHHHHHH(配列番号17)
抗原として使用される、調製済みのhOX40-HIS融合タンパク質をPBSに溶解し、タンパク質溶液を得た。適切な量のタンパク質溶液を、フロイント完全アジュバント(Sigma)と混合及び乳化し、4週齢のBALB/c雌マウスの複数箇所に抗原を皮下注射した。2週間後、適切な量のタンパク質溶液を、フロイント不完全アジュバント(Sigma)と混合及び乳化し、マウスに2回目の皮下免疫をした。その後、3回目と4回目の免疫は、3週間ごとに行った。4回目の免疫の3日後、脾臓を細胞融合のために取り出した。
抗体9C12、その重鎖アミノ酸配列が配列番号1であり、その軽鎖アミノ酸配列が配列番号2である。
抗体1D9、その重鎖アミノ酸配列が配列番号3であり、その軽鎖アミノ酸配列が配列番号4である。
抗体8A7、その重鎖アミノ酸配列が配列番号5であり、その軽鎖アミノ酸配列が配列番号6である。
抗体9D7、その重鎖アミノ酸配列が配列番号7であり、その軽鎖アミノ酸配列が配列番号8である。
ハイブリドーマ細胞株の全RNAをTrizol(Invitrogen)法で抽出し、オリゴdTプライマーとSuperScript II逆転写酵素(Invitrogen、カタログ番号:18064-014)を使用してcDNAに逆転写した。PCR増幅によって、実施例1の各抗体の重鎖及び軽鎖のDNA断片を取得し、クローニングベクターに連結し、クローンを選択してシークエンシングした。シークエンス結果を比較して、正確な配列を検証した。
PCR増幅によって得られた抗体1D9の重鎖のヌクレオチド配列は、配列番号11に示され、軽鎖のヌクレオチド配列は、配列番号12に示される。
PCR増幅によって得られた抗体8A7の重鎖のヌクレオチド配列は、配列番号13に示され、軽鎖のヌクレオチド配列は、配列番号14に示される。
PCR増幅によって得られた抗体9D7の重鎖のヌクレオチド配列は、配列番号15に示され、軽鎖のヌクレオチド配列は、配列番号16に示される。
実施例1で調製されたハイブリドーマ抗体について、hOX40に対する各種抗体の特異的結合を、以下の工程で検出した。
1)抗原のコーティング:hOX40-HIS抗原を濃度0.6μg/mlに調整し、100μl/ウェルで添加し、4℃で一晩コーティングする。
2)1%BSA(PBSで希釈)で37℃で2時間ブロッキングし、1×PBST(Tween-20、1%)で3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させる。
3)一次抗体の添加:4種の抗体を濃度2μg/mlに調製し、2μg/mlを出発濃度として、1:5の比で7種の勾配濃度に希釈する(即ち、濃度はそれぞれ、2μg/ml、400ng/ml、80ng/ml、16ng/ml、3.2ng/ml、0.64ng/ml、0.128ng/ml)。調製した一次抗体をそれぞれ添加し、37℃で1時間インキュベートした。PBSをブランク対照群として用いた。
4)二次抗体の添加:PBSTで3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させ、1:5000の比に希釈したHRP酵素標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)二次抗体を、1ウェル当たり100μl添加し、37℃で1時間インキュベートする。
5)発色:PBSTで3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させる。TMB発色試薬を1ウェル当たり100μl添加し、室温で5~15分間反応させる。
6)発色停止:2MのH2SO4溶液を50μl/ウェルで添加し、発色反応を停止させる。
7)読み取り:マイクロプレートリーダーの各ウェルの吸光度の検出に、450nm吸光度を用いる。
表1 hOX40に結合するモノクローナル抗体のELISA結果
ProteOn XPR分子相互作用装置を使用して、各種薬剤と各種標的タンパク質との間の相互作用の速度論と親和性定数を検出することができる。250nMのhOX40-HIS抗原(ヒストン修飾hOX40抗原)をGLMチップの表面に固定化し、PBSTで平衡化した後、PBSTで2倍希釈し、それぞれ50、25、12.5、6.25、3.125、0nMとした抗体9C12に結合させ、次いで、PBST中で解離させた。同一の検出方法で用いて、それぞれ308、154、77、38.5、19.25、0nMの濃度で8A7抗体を検出した。
表2 各抗体の速度論的パラメータ
ヒトOX40抗原、サルOX40抗原、マウスOX40抗原をそれぞれコーティングに用いて、OX40抗体が異なる種のOX40タンパク質と交差反応するかどうかを、以下の工程によって検出した。
1)抗原のコーティング:ヒトOX40抗原、サルOX40抗原、マウスOX40抗原を0.25μg/mlの濃度に調整し、100μl/ウェルで添加し、4℃で一晩コーティングする。
2)1%BSA(PBSで希釈)を使用し、37℃で2時間ブロッキングし、1×PBST(Tween-20、1%)で3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させる。
3)一次抗体の添加:抗体9C12を濃度2μg/mlに調整する。2μg/mlを出発濃度として、1:5の比で、4種の抗体を7種の勾配濃度に希釈する(即ち、濃度はそれぞれ、2μg/ml、400ng/ml、80ng/ml、16ng/ml、3.2ng/ml、0.64ng/ml、0.128ng/ml)。PBSをブランク対照群として用いた。調製した一次抗体をそれぞれ添加し、37℃で1時間インキュベートした。
4)二次抗体の添加:PBSTで3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させ、1:5000に希釈したHRP酵素標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)二次抗体を、1ウェル当たり100μl添加し、37℃で1時間インキュベートする。
5)発色:PBSTで3回洗浄し、軽くたたいて乾燥させる。TMB発色試薬を1ウェル当たり100μl添加し、室温で5~15分間反応させる。
6)発色停止:50μl/ウェルで2MのH2SO4溶液を添加し、発色反応を停止させる。
7)読み取り:マイクロプレートリーダーの各ウェルの吸光度の検出に、450nm吸光度を用いる。
本実験では、293T-OX40を安定的にトランスフェクトした細胞株を実験細胞として使用し、FACS法を使用して細胞膜表面のhOX40タンパク質への9C12の結合を検出した。具体的な手順は、以下の通りである。
hOX40を発現している293T細胞を消化し、最終濃度106細胞/mlに調製した。各群の細胞懸濁液100μlを1.5mlのEPチューブに添加した。各種濃度の9C12抗体(10000ng/ml、4000ng/ml、2000ng/ml、1000ng/ml、500ng/ml、200ng/ml、20ng/ml、2ng/ml)を添加し、1時間、氷上でインキュベートした。1時間後、HBSSで1回洗浄した。各群に、調製したAPCヤギ抗ヒトIgG二次抗体を添加し、20分間氷上で暗所にてインキュベートし、HBSSで1回洗浄し、最後に200μlのHBSSで懸濁し、細胞を試験した。
表4 FACS法によって検出した9C12とhOX40との結合活性の結果
新鮮なヒト血液40mlを用いて、リンパ球分離液でヒトPBMCを分離した。最初にCD14単球を、CD14磁気ビーズ(Miltenyi、カタログ番号:130-050-201)で正極で選択し、残りの細胞を、CD4陰極選択磁気ビーズ(Miltenyi、カタログ番号:130-096-533)で選択して、CD4+T細胞を単離した。CD4+T細胞に、2μg/mlのPHA-L(Sigma)及び200IU/mlのヒト組換えIL-2(R&D)を添加し、6ウェルプレートに、1×106細胞/ウェル含有PBMC完全培地(90%RPMI 1640(Hyclone)+10%FBS(Silk Green))を入れ、37℃の5%CO2インキュベートで48時間インキュベートした。
本実施例では、2細胞レポーター遺伝子のセットを生物活性アッセイに使用して、OX40抗体がヒトOX40を介してシグナル伝達を行う能力を評価した。T細胞の活性化の量は、NFκBシグナル伝達経路に応答できる刺激による、ルシフェラーゼの過剰発現によって測定される。即ち、NFκBシグナル伝達経路はOX40抗体によって刺激され、Jurkat-NFκBルシフェラーゼレポートが生成される。NFκBシグナル伝達はOX40の下流で起こり、T細胞活性化の他の測定値、例えば、増殖及びサイトカイン放出と相関し得る。T細胞の活性化量は、ルシフェラーゼの量を検出することで測定することができる。
レンチウイルスを使用して、CD32Aを安定的に発現できる293T細胞(293T-CD32A)と、ヒトOX40を安定的に発現でき、NFκBシグナル伝達経路によって調節されるホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むJurkat細胞(Jurkat-NFκB-OX40)を構築した。293T-CD32A細胞をトリプシン処理した後、完全培地に再懸濁し、細胞濃度を2×106細胞/mlに調整した。Jurkat-NFκB-OX40細胞を1800rpmで5分間遠心分離した後、完全培地に再懸濁し、細胞濃度を2×106細胞/mlに調整した。
具体的な手順は、以下の通りである。
MC38細胞は、C57BL/6マウスに由来するマウス結腸癌細胞であり、Shun Ran Shanghai Biotechnology Co.,Ltdから購入した。B-hOX40ヒト化マウスは、C57BL/6マウスのOX40Lタンパク質分子と相互作用するマウス由来のOX40タンパク質分子が、遺伝子工学技術によって部分的にヒト由来のタンパク質に置き換わったマウスモデルであり、Biocytogen Jiangsu Co.,Ltd.から購入した。
表5:薬力学の実験設計
TGI値(%)=(1-実験群の相対腫瘍体積/対照群の相対腫瘍体積)*100%
QVQLQQSGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVATISDGGSNTYYPDSVKGRFTISRDNAKNNLYLQMSSLKSEDTATYYCARRGTGTGFGYWGQGTLVTVSA
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号2)は、以下:
DIVLTQTTASLSVSVGETVTITCRASENIYSTLAWYQQKQGKSPQLLVYAATNLVAGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDFGSYYCQHFWGIPWTFGGGTKLEIK
である。IMGTナンバリングシステムにしたがって決められた抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
EVQLQQSGPELVKPGALVKISCKASGYTFTNYDINWVKQRPGQGLEWIGWIYPEDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSENSAVYFCARDTRGYFDYWGQGTTLTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号4)は、以下:
DIVMTQTTAIMSASLGEKVTMSCRASSSVNYIYWYQQKSDASPKLWIYYTSNLAPGVPARFSGSGSGNSYSLTISSMEGEDAATYYCQQFTSSPWTFGGGTKLEFKR
である。IMGTナンバリングシステムにしたがって決められた抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
QVQLQESGPSHVKPSQTLSLTCSVTGDSITSGYWNWIRKFPGNKLEYLGYISFSGNTYYNPSLKSRISIIRDTSKNQYYLQLNSVTTEDTATYYCARYPYSYSNWDYAMDYWGQGTSVTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号6)は、以下:
DIVMTQSPSSLVVSVGEKVTMSCKSSQFLLYSSSQKNYLAWYQQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCHQYYSYPLTFGAGTKLELK
である。IMGTナンバリングシステムにしたがって決められた抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
EVKLEESGPSLVKPSQTLSLTCSVSGDSITIGFWNWIRKFPGNKLEYMGYINYSGSSYYNPSLKSRISITRDTSKNQYYLQLNSVTPEDTATYYCARSGTDLDYWGQGTTLTVSS
であり、その軽鎖アミノ酸配列(配列番号8)は、以下:
DIVLTQSPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPRTFGGGTKLEIKR
である。IMGTナンバリングシステムにしたがって決められた抗体の重鎖及び軽鎖の超可変領域の配列に下線が施されている。
Claims (20)
- 抗OX40抗体又はその抗原結合断片であって、以下:
(1)GFTFSDYY、ISDGGSNT、及びARRGTGTGFGYのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びにENIYST、AAT、及びQHFWGIPWTのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(2)GYTFTNYD、IYPEDGST、及びARDTRGYFDYのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びにSSVNY、YTS、及びQQFTSSPWTのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(3)GDSITSGY、ISFSGNT、及びARYPYSYSNWDYAMDYのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びにQFLLYSSSQKNY、WAS、及びHQYYSYPLTのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(4)GDSITIGF、INYSGSS、及びARSGTDLDYのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、並びにQSLLDSDGKTY、LVS、及びWQGTHFPRTのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(5)1以上の保存的アミノ酸置換を有する、前記(1)~前記(4)のいずれかのアミノ酸配列、
のうちの少なくとも1つを含むことを特徴とする、抗OX40抗体又はその抗原結合断片。 - (a)配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖;
(b)配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖;
(c)配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖;
(d)配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖;
(e)前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域以外のアミノ酸配列領域に1以上の保存的アミノ酸置換を有する前記(a)~前記(d)のいずれか、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体であり、
任意に、前記抗体又はその抗原結合断片は、前記(a)~前記(d)にいずれかに対して、90%以上の相同性を有する配列を有し、好ましくは、95%以上の相同性を有する配列を有し、更に好ましくは、98%以上の相同性を有する配列を有し、更により好ましくは、99%以上の相同性を有する配列を有する、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片をコードすることを特徴とする、単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号9に示されるヌクレオチド配列及び配列番号10に示されるヌクレオチド配列;
配列番号11に示されるヌクレオチド配列及び配列番号12に示されるヌクレオチド配列;
配列番号13に示されるヌクレオチド配列及び配列番号14に示されるヌクレオチド配列;
配列番号15に示されるヌクレオチド配列及び配列番号16に示されるヌクレオチド配列
のうちの少なくとも1つを含む、請求項4に記載のポリヌクレオチド。 - 請求項4から5のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含むことを特徴とする、発現ベクター。
- 宿主細胞における前記ポリヌクレオチドの発現を制御するための、前記ポリヌクレオチドに動作可能に連結された制御エレメントを更に含み、
任意に、前記制御エレメントは、プロモーター、エンハンサー、及びターミネーターのうちの少なくとも1つを含む、請求項6に記載の発現ベクター。 - 前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項7に記載の発現ベクター。
- 請求項6から8のいずれかに記載の発現ベクターを含むことを特徴とする、組換え細胞。
- 請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を調製するための方法であって、請求項9に記載の組換え細胞を培養することを含むことを特徴とする、方法。
- OX40に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片の調製における、請求項4から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド、請求項6から8のいずれかに記載の発現ベクター、又は請求項9に記載の組換え細胞の使用。
- ハイブリドーマ細胞HX011-9C12、China Center for Type Culture Collectionに寄託番号C2018197で2018年9月27日に寄託;
ハイブリドーマ細胞HX011-1D9、China Center for Type Culture Collectionに寄託番号C2018198で2018年9月27日に寄託、
から選択される少なくともいずれかであることを特徴とする、ハイブリドーマ細胞。 - OX40に対するモノクローナル抗体の調製における、請求項12に記載のハイブリドーマ細胞の使用。
- 自己免疫疾患又は癌の治療のための医薬の調製における、請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項4から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド、請求項6から8のいずれかに記載の発現ベクター、請求項9に記載の組換え細胞、又は請求項12に記載のハイブリドーマ細胞の使用。
- 請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項4から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド、請求項6から8のいずれかに記載の発現ベクター、請求項9に記載の組換え細胞、又は請求項12に記載のハイブリドーマ細胞を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- OX40に結合することができる薬剤を同定するための方法であって、
請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を、候補薬剤の存在下で抗原と接触させ、前記抗体又はその抗原結合断片の前記抗原に対する第1の結合量を決定することと、
請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を、前記候補薬剤の非存在下で前記抗原と接触させ、前記抗体又はその抗原結合断片の前記抗原に対する第2の結合量を決定することとを含み、
前記抗原が、OX40又はその断片であり、
前記第2の結合量が前記第1の結合量よりも多いことは、前記候補薬剤がOX40に結合できることを示すことを特徴とする、方法。 - (1)請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、請求項4から5のいずれかに記載のポリヌクレオチド、請求項6から8のいずれかに記載の発現ベクター、請求項9に記載の組換え細胞、又は請求項12に記載のハイブリドーマ細胞と、
(2)前記(1)以外の免疫促進剤と
を含むことを特徴とする薬剤の組合せ。 - 前記(1)以外の免疫促進剤が、抗PD1抗体、LAG-3抗体、CTLA-4抗体、Tim3抗体、又はPD-L1抗体から選択される少なくとも1つである、請求項17に記載の薬剤の組合せ。
- 癌を治療するための方法であって、請求項1から3のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする対象に投与することを含むことを特徴とする、方法。
- 前記癌が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、又はB細胞リンパ腫から選択される、請求項19に記載の癌を治療するための方法。
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