JP2022515187A - 癌の治療における放射免疫療法と免疫チェックポイント療法との組み合わせ - Google Patents

Abstract

免疫応答をさらに強化するために、免疫チェックポイント療法と組み合わせて、免疫応答を引き起こすための放射免疫療法を投与することによって、増殖性疾患または障害を治療するための方法。

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／７８３，５１０号の優先権を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法の実施によって増殖性障害を有する対象を治療するための方法に関する。

癌は、毎年世界中で数百万人の死亡の原因となる悪性疾患の雑多な群である。２０１８年、米国における癌による死亡率は６０万人を超えた。何十年にもわたる努力にもかかわらず、大部分の癌は、主に局所性疾患から転移性疾患への進行により、不治のままである。さらに、癌細胞は、免疫系の標準的なチェックポイントを回避する手段を発達させた。例えば、癌細胞は、腫瘍抗原の発現減少、腫瘍抗原提示の減少をもたらすＭＨＣクラスＩおよびＩＩ分子の下方制御、ＴＧＦｂ等の免疫抑制性サイトカインの分泌、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）または骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）等の免疫抑制細胞の動員または誘導、ならびに宿主の既存の抗腫瘍免疫を阻害する特定のリガンド［例えば、プログラム細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）］の過剰発現を通して、免疫監視を回避することが分かっている。

癌細胞による免疫抑制の別の主要な機序は、腫瘍抗原への慢性的な曝露から生じ、阻害受容体の上方制御を特徴とする、「Ｔ細胞の疲弊」として知られるプロセスである。これらの阻害受容体は、制御不能な免疫反応を防止するために免疫チェックポイントとして機能する。ＰＤ－１（すなわち、プログラム細胞死タンパク質１）ならびにそのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４（すなわち、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質－４）、ＬＡＧ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３）、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ、Ｔ－細胞免疫グロブリン、ＴＩＭ－３（すなわち、ムチンドメイン含有タンパク質３）、ならびにＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリンサプレッサを含む、異なるレベルのＴ細胞免疫性において作用する様々な免疫チェックポイントが、文献に記載されている。

治療的介入による免疫系の有効性の強化は、癌治療における特に刺激的な開発である。示されるように、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１等のチェックポイント阻害剤は、自己免疫を予防し、概して免疫の付随的損傷から組織を保護する。さらに、ＯＸ４０（すなわち、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４；ＴＮＦＲ－ＳＦ４）、ＣＤ１３７（すなわち、ＴＮＦＲ－ＳＦ９）、ＧＩＴＲ（すなわち、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ）、ＣＤ２７（すなわち、ＴＮＦＲ－ＳＦ７）、およびＣＤ２８等の刺激チェックポイントは、Ｔ細胞の増加を活性化および／または促進する。これらのタンパク質の阻害または過剰発現による免疫系の調節は、有望な現在の研究分野である。しかしながら、こうした調節は、低い突然変異量を有する腫瘍、すなわち、免疫学的に冷たい腫瘍の治療においてはあまり有望ではなかった。

近年、局所放射線療法が免疫系を刺激し、それによって、放射線誘発性アブスコパル効果として知られる特定の癌の全身的な退縮を調節し得ることが観察されている（Ｇｒａｓｓ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｂｌ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６ ４０：１０－２４）。すなわち、標的放射線療法は、遠隔部位における転移を最小化または根絶することが分かった。局所放射線療法は、腫瘍細胞内のＤＮＡを損傷し、腫瘍細胞のアポトーシスをもたらす。死にかけている腫瘍細胞から放出される腫瘍抗原、例えば、新抗原は、これらの遠隔転移で抗腫瘍特異的応答を誘発する抗原刺激を提供し得る。この仮説は、単一腫瘍結節が照射され、遠位の抗原的に関連した結節が退縮することが分かった、Ｔ細胞欠損マウスのからの証拠によって裏付けられる（Ｄｅｍａｒｉａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．２００４ ５８（３）：８６２－７０）。

標的放射線療法は、重大な欠点がないわけではない。放射線経路にある非癌性組織は損傷を受け、転移癌および血液癌等の非局在性癌は容易に標的とされない。さらに、放射線療法は、抗原刺激に有用な新抗原の放出を提供し得るが、癌細胞は、宿主免疫系を回避する機序を発達させた。さらに、Ｔ細胞の疲弊を呈する患者において、新たに放出された新抗原は、免疫系をプライミングして応答を開始しない可能性がある。したがって、必要とされるのは、標的癌細胞から放出された新抗原に対する免疫応答を改善すると同時に、癌細胞を特異的に標的化し死滅させるための改善された方法である。

本発明は、免疫チェックポイント療法と組み合わせた放射免疫療法の使用に基づいた、広範囲の癌の治療のための改善された方法を提供する。放射免疫療法の投与は、免疫チェックポイント療法の後続の投与によってさらに強化され得る免疫応答を引き起こし得る。あるいは、Ｔ細胞の疲弊等による免疫応答の抑制は、免疫チェックポイント療法の投与、その後に続く放射免疫療法による特定の抗原の標的化によって取り除かれ得る。放射免疫療法と免疫チェックポイント療法とのこれらおよび他の組み合わせは、本発明の目的である。

したがって、本発明は、増殖性障害を有する対象を治療するための方法に関し、方法は、治療有効量の放射免疫療法および治療有効量の免疫チェックポイント療法を対象に投与することを含む。放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、同時または順次に投与されてもよく、例えば、放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の前および／もしくは後に投与されてもよく、またはその逆であってもよい。放射免疫療法および／または免疫チェックポイント療法の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１４日、２１日、または２８日毎に１回等の投薬スケジュールに従ってもよい。

特定の他の態様によると、放射免疫療法は、免疫チェックポイント療法の１、２、３、または４週間前に投与されてもよく、その後、免疫チェックポイント療法および／または放射免疫療法の投与が、本明細書に記載されるスキームのいずれかに従ってもよく、すなわち、免疫チェックポイント療法および放射免疫療法は、継続される場合、同時または順次に投与されてもよい。

特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、放射免疫療法の１、２、３、または４週間前に投与されてもよく、その後、放射免疫療法および／または免疫チェックポイント療法の投与が、本明細書に記載されるスキームのいずれかに従ってもよく、すなわち、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、継続される場合、同時または順次に投与されてもよい。

放射免疫療法は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＫＲＡＳ、ＣＬＬ１、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＤＲ５、ＩＬ１３Ｒα２、およびＥｐｈＡ２、ＥｐＣａｍ、ＧＤ２、ＧＰＡ７、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＧＰＣ３、ＣＥＡ、メソテリン、ＰＳＭＡ、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含んでもよい。放射免疫療法は、急性骨髄性白血病において変異した遺伝子のタンパク質産物に対する抗体を含んでもよく、遺伝子は、ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＡＳＸＬ１、またはそれらの組み合わせである。放射免疫療法は、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、ＤＲ５、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含んでもよい。

放射免疫療法は、³²Ｐ、²¹¹Ａｔ、¹³¹Ｉ、¹³⁷Ｃｓ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹²Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、⁶⁴Ｃｕ、²¹²Ｐｂ、⁸⁹Ｚｒ、⁶⁸Ｇａ、および¹⁰³Ｐｄ、またはそれらの組み合わせ等の放射性核種標識を含む。

特定の態様によると、放射免疫療法は、¹³¹Ｉまたは²²⁵Ａｃまたは¹⁷⁷Ｌｕで標識された抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４５抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＤＲ５抗体、またはそれらの組み合わせを含む。

特定の態様によると、上記に列挙された抗体のいずれかに対する放射免疫療法、および上記に列挙された抗体のうちの異なる１つに対する放射免疫療法等の、２つ以上の放射免疫療法が患者に投与されてもよい。特定の態様によると、第１の放射免疫療法は、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、またはＤＲ５に対するものであってもよく、第２の放射免疫療法は、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、またはＤＲ５のうちの異なる１つに対するものであってもよい。２つ以上の放射免疫療法が患者に投与される場合、それらは、組み合わせとして投与され得る（すなわち、両方の放射免疫療法を含む単一溶液の投与、または両方の放射免疫療法の単一の投与セッション内で別々に投与される）。あるいは、２つの放射免疫療法のうちの１つは、免疫チェックポイント療法の前に投与されてもよく、第２の放射免疫療法は、例えば、前述の投与スケジュールのいずれかに従って、免疫チェックポイント療法の後に投与されてもよい。

免疫チェックポイント療法は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７－Ｌ、ＧＩＴＲ－Ｌ、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含んでもよい。

特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含んでもよい。

特定の態様によると、増殖性障害は、癌または固形腫瘍である。特定の態様によると、増殖性障害は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および骨髄増殖性新生物のうちの１つ以上から選択される血液学的疾患または障害である。

本発明はまた、増殖性疾患、または血液学的疾患もしくは障害を治療するための医薬組成物に関し、組成物は、上述のように、放射免疫療法と免疫チェックポイント療法との相乗的組み合わせを含む。

組成物の特定の態様によると、放射免疫療法は、リンツズマブ等の抗ＣＤ３３抗体、またはダラツムマブ等の抗ＣＤ３８抗体、またはＢＣ８等の抗ＣＤ４５抗体、または抗ＨＥＲ３抗体、または抗ＤＲ５抗体を含んでもよく、それらのいずれも、¹³¹Ｉまたは²²⁵Ａｃまたは¹⁷⁷Ｌｕ等の本明細書に記載される放射性核種のいずれかで標識されてもよく、免疫チェックポイント療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含んでもよい。

組成物の特定の態様によると、放射免疫療法は、１６ｍｇ未満／対象の体重ｋｇ、１０ｍｇ未満／対象の体重ｋｇ、または６ｍｇ未満／対象の体重ｋｇの総タンパク質含有量を含む、対象有効量に含まれ得る。放射免疫療法が放射性核種²²⁵Ａｃを含む場合、総放射活性含有量は、０．２～６ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．４～５ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ等の、０．１～１０ｕＣｉ／対象の体重ｋｇであり得る。放射免疫療法が放射性核種¹³¹Ｉを含む場合、総放射活性含有量は、約２５ｍＣｉ、または５０ｍＣｉ、または７５ｍＣｉ、または１００ｍＣｉ、または１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉ、または２５０ｍＣｉ、または３００ｍＣｉ、または３５０ｍＣｉ、または４００ｍＣｉ、または４５０ｍＣｉ、または５００ｍＣｉ、例えば、２５ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、または５０ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、または１００ｍＣｉ～５００ｍＣｉであり得る。放射免疫療法が放射性核種¹⁷⁷Ｌｕを含む場合、総放射活性含有量は、５ｕＣｉ～４５０ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ、または２０～２５０ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ等の、５００ｕＣｉ未満／対象の体重ｋｇであり得る。

組成物の特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、０．１ｍｇ～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇ、例えば、０．１～５ｍｇ／ｋｇ、または５～３０ｍｇ／ｋｇの用量を含む対象有効量に含まれ得る。

本発明の目的は、添付の特許請求の範囲に具体的に概説される組み合わせによって実現され、かつ達成される。前述の概略的な説明ならびに後述の本発明の詳細な説明および例は、本発明の様々な態様を説明するために提供され、決して記載される実施形態のいずれかを限定するものとして見なされるべきではない。

ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６６に示されるようなヒトＣＤ３８のアミノ酸配列を提供する。 ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６３に示されるようなヒトＣＤ３３のアミノ酸配列を提供する。 ヒトＣＤ４５タンパク質のＲＡＢＣアイソフォームのアミノ酸配列を提供する。 本発明の様々な実施形態による併用療法を示す。 本発明の様々な実施形態による併用療法を示す。 本発明の様々な実施形態による併用療法を示す。 本発明の様々な実施形態による併用療法を示す。 抗ＣＤ４５ ｍＡｂ ＢＣ８の軽鎖（ＶＬ、配列番号４）および重鎖（ＶＨ、配列番号５）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、フレームワーク領域、および可変ドメイン配列の配列を提供し、ＣＤＲは、太字で下線が引かれている。 抗ＣＤ４５ ｍＡｂ ＢＣ８の軽鎖および重鎖のＣＤＲおよびＮ末端部分を含むアミノ酸配列を提供する（配列番号６～１３）。 抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号１４）およびアミノ酸配列（配列番号１５）を提供する。 抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のヌクレオチド配列（配列番号１４）およびアミノ酸配列（配列番号１５）を提供する。 抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のヌクレオチド配列（配列番号１６）およびアミノ酸配列（配列番号１７）を提供する。 抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のヌクレオチド配列（配列番号１６）およびアミノ酸配列（配列番号１７）を提供する。 抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のヌクレオチド配列（配列番号１６）およびアミノ酸配列（配列番号１７）を提供する。

配列の簡単な説明
配列番号１は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６６に示されるようなヒトＣＤ３８のアミノ酸配列である。

配列番号２は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６３に示されるようなヒトＣＤ３３のアミノ酸配列である。

配列番号３は、ヒトＣＤ４５タンパク質のＲＡＢＣアイソフォームのアミノ酸配列である。

配列番号４は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖の可変ドメインのアミノ酸配列である。

配列番号５は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖の可変ドメインのアミノ酸配列である。

配列番号６は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列である。

配列番号７は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列である。

配列番号８は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列である。

配列番号９は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列である。

配列番号１０は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列である。

配列番号１１は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列である。

配列番号１２は、軽鎖のＮ末端を含む抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の一部分のアミノ酸配列である。

配列番号１３は、重鎖のＮ末端を含む抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の一部のアミノ酸配列である。

配列番号１４は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のヌクレオチド配列である。

配列番号１５は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の軽鎖のアミノ酸配列である。

配列番号１６は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のヌクレオチド配列である。

配列番号１７は、抗ＣＤ４５マウス免疫グロブリンＢＣ８の重鎖のアミノ酸配列である。

本発明は、免疫チェックポイント療法と組み合わせた放射免疫療法を使用して、強力な腫瘍細胞死滅、および新抗原の放出、およびそれらの新抗原に対する免疫応答の強化を通して免疫応答を刺激する、より持続的な癌療法を提供する。

突然変異量が低い癌は、典型的には、チェックポイント阻害剤に対する抗体等の免疫チェックポイント療法に十分に応答しない。これまでの研究は、外照射が、おそらく遠位腫瘍病変を認識および攻撃することができる照射腫瘍の部位における免疫応答の刺激によって、非照射腫瘍、例えば、黒色腫または結腸癌等が療法に応答する、アブスコパル効果をもたらす可能性があることを示した。

放射免疫療法は、腫瘍特異抗原に対する放射性標識抗体を使用して、標的腫瘍細胞に細胞傷害性放射線を送達し、これは、主にＤＮＡ中の一本鎖または二本鎖の切断を引き起こすことによって腫瘍細胞を死滅させる。そうすることで、腫瘍は、これらの抗原に対して免疫細胞をプライミングする多数の腫瘍特異抗原を放出し得る。したがって、標的化放射免疫療法は、局所および遠位の腫瘍部位に到達し、抗原提示細胞（すなわち、樹状細胞、マクロファージ）による抗原提示を促進する可能性がある。そのため、標的化放射免疫療法は、アブスコパル効果を引き起こすことができる可能性がある。

放射免疫療法は細胞増殖を必要とせず、また多剤耐性機序を起こしにくいため、比較的低い突然変異量を呈する白血病およびリンパ腫等の癌を含む多くの腫瘍型が、この療法に感受性であり、したがってＰＤ１（すなわち、プログラム細胞死タンパク質－１）またはＣＤ１３７に対する抗体等の免疫調節療法に対して感受性が低い可能性がある。例えば、急性骨髄性白血病では、以下を含む比較的少数の遺伝子が変異することが知られている：ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、およびＡＳＸＬ１。標的化放射免疫療法後のこれらの変異腫瘍抗原の放出および提示を容易にすることにより、そうでなければ従来の療法を使用して不十分であろう癌細胞に対する強固な免疫応答の確立が可能となり得る。

特定の他の遺伝子が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、およびＣＤ４５等の血液起源来の細胞上で過剰発現および／または選択的に発現される。ＣＤ３３、ＣＤ３８、および／またはＣＤ４５に対する放射免疫療法によるこれらの細胞型の標的化は、悪性および非悪性の血液学的疾患または障害に対する療法を提供し得る。

ＨＥＲ３等の他の遺伝子は、乳癌、胃腸癌、膵癌等のいくつかのタイプの癌で過剰発現される。ＨＥＲ２／ＨＥＲ３の発現と、これらの癌の非浸潤期から浸潤期への進行との間の相関が示されてきた。抗ＨＥＲ３抗体等のＨＥＲ３媒介性シグナル伝達を妨げる薬剤は、そうでなければ従来の療法を使用して不十分であろう癌細胞に対する強固な免疫応答の確立を可能にし得る。

アポトーシスは、不必要な細胞または損傷した細胞を除去し、生体内の正常細胞数を維持する生理学的プロセスに不可欠である。細胞死受容体５、ＤＲ５は、細胞においてアポトーシスを誘発することが知られている。アポトーシスの調節機序は、癌または免疫疾患においてしばしば損なわれる。ＤＲ５に対する抗体は、細胞を死滅させるために受容体を発現する細胞（癌細胞または免疫疾患関連細胞）に対してアゴニスト様式で作用し得る。

チェックポイント阻害剤ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１（すなわち、プログラム死リガンド－１）、ＴＩＭ３（すなわち、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３）、Ｌａｇ３（すなわち、リンパ球活性化遺伝子３）、またはＴＩＧＩＴ（すなわち、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）に対する抗体等の免疫チェックポイント療法は、免疫細胞、特にＴ細胞に対する調節制御を解放し、抑制されたまたは疲弊したＴ細胞を刺激することが知られている。しかしながら、腫瘍に対する活性免疫応答が存在しない場合、免疫チェックポイント療法は比較的無効である。免疫チェックポイント療法は、典型的には、広範な応答性腫瘍にわたる患者の約２０％においてのみ、持続的な応答を引き起こすのに有効である。多くの患者において、応答の失敗は、腫瘍に対する弱いまたは不十分な免疫応答による可能性が高い。

本発明は、免疫チェックポイント阻害剤に対する抗体、および／またはＴ細胞をさらに活性化し得る共刺激療法（ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、およびＣＤ１３７）との相乗的組み合わせにおける標的化放射免疫療法を使用する。この標的化放射免疫療法は、全ての腫瘍型にわたって、特に、比較的低い突然変異量を有する腫瘍において有効であり得、液体および固形の両方の腫瘍の治療に適しているであろう。

したがって、本発明は、放射免疫療法と免疫チェックポイント療法との組み合わせを含む併用療法を企図する。放射免疫療法等の破壊的療法は、十分な腫瘍細胞死をもたらし、食細胞抗原提示細胞による放出または貪食を通して抗原の提示を可能にする可能性がある。免疫チェックポイント療法（阻害性および／または共刺激性）との組み合わせは、新たに放出された新抗原に対する抗腫瘍免疫応答の持続的な活性化（すなわち、アブスコパル効果）をもたらし、かつ／または免疫応答が可能であるように疲弊した免疫系を活性化するために使用され得る（すなわち、免疫抑制の抑制解除）。

定義および略語
本明細書において別途定義されない限り、本明細書に関連して使用される全ての科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、本明細書および添付の特許請求の範囲において、特に明記されていない限り、単数形の使用は複数形を含み、複数形は単数形を包含する。例えば、本明細書において「ａｎ」抗体、「ａ」放射性核種、および「ｔｈｅ」免疫チェックポイント療法に言及するが、これらの構成要素のうちのいずれか１つ以上および／または本明細書に記載される任意の他の構成要素が使用され得る。

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「含む」という語および「含む」という語の形態は、いかなる変形例または追加例も除外するように本発明を限定しない。さらに、本発明は、「含む」の観点から説明されているが、本明細書に詳述されるプロセス、材料、および組成物は、本質的になるかまたはなるとして記載されてもよい。例えば、本発明の特定の態様は、有効量の放射免疫療法と有効量の免疫チェックポイント療法とを投与することを含む方法に関して記載されているが、有効量の放射免疫療法と有効量の免疫チェックポイント療法とを投与すること「から本質的になる」または「からなる」方法も、この範囲内である。この文脈では、「～から本質的になる」は、任意の追加の構成要素が方法の有効性に実質的に影響を与えないことを意味する。

さらに、例における以外にも、または別途示されている場合、例えば、本明細書で使用される成分の量を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうではないと示されない限り、以下の明細書に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低でも、また特許請求の範囲の範囲への均等物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁の数に照らして、また通常の丸め技法を適用することによって解釈されるべきである。したがって、数字表示、例えば、（範囲を含む）温度、時間、量、および濃度の前に使用される場合の「約」という用語は、±１０％、±５％、または±１％だけ変化し得る近似値を示す。

本明細書で使用される場合、抗体、抗体断片、Ｆａｂ断片、またはアプタマー等の標的化剤に関する「投与する」という用語は、抗体送達に好適な任意の既知の方法によって薬剤を対象の体に送達するための手段を意味する。特定の投与様式は、限定されないが、静脈内、経皮、皮下、腹腔内、くも膜下腔内および腫瘍内投与を含む。抗体の例示的な投与方法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／１８７５１４号に実質的に記載される通りであり得る。

さらに、本発明では、抗体または抗体断片は、１つ以上の日常的に使用される薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。そのような担体は、当業者に周知である。例えば、注射可能な薬物送達系は、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェアおよび高分子注射剤を含み、可溶性改変剤（例えば、エタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）およびポリマー（例えば、ポリカプリラクトンおよびＰＬＧＡ）等の賦形剤を含んでもよい。

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、限定されないが、（ａ）２つの重鎖および２つの軽鎖を含み、抗原を認識する免疫グロブリン分子、（ｂ）ポリクローナルおよびモノクローナル免疫グロブリン分子、（ｃ）その一価および二価断片（例えば、ジ－Ｆａｂ）、ならびに（ｄ）その二重特異性形態を含む。免疫グロブリン分子は、ＩｇＡ、分泌ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般的に知られるクラスのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、限定されないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含む。抗体は、天然および非天然起源（例えば、ＩｇＧ－Ｆｃサイレント）の両方であり得る。さらに、抗体は、キメラ抗体、完全合成抗体、単鎖抗体、およびそれらの断片を含む。抗体は、ヒト、ヒト化または非ヒトであり得る。

本明細書で使用される場合、「免疫反応性」は、特定の抗原を認識して結合する免疫グロブリンの能力の尺度を指す。「特異的結合」または「特異的に結合する」または「結合する」は、他の抗原に対するよりも高い親和性で抗原または抗原内のエピトープに結合する抗体を指す。典型的には、抗体は、約１×１０^-8Ｍ以下、例えば約１×１０^-9Ｍ以下、約１×１０^-10Ｍ以下、約１×１０^-11Ｍ以下、または約１×１０^-12Ｍ以下の平衡解離定数（Ｋ_D）で、典型的には、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合するためのそのＫ_Dよりも少なくとも１００倍少ないＫ_Dで、抗原または抗原内のエピトープに結合する。解離定数は、標準的な手順を使用して測定されてもよい。しかしながら、抗原または抗原内のエピトープに特異的に結合する抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒトまたはサル、例えば、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）、Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（チンパンジー、ｃｈｉｍｐ）またはＣａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ（コモンマーモセット、マーモセット）等の他の種からの同じ抗原（相同体）に対して交差反応性を有し得る。

本明細書で使用される場合、「抗ＣＤ３３抗体」は、ＣＤ３３の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体、抗体断片、ペプチド、Ｆａｂ断片、またはアプタマーである。特定の態様によると、抗ＣＤ３３標的化剤は、リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、またはバダスツキシマブ等の、ＣＤ３３に対するヒト化抗体である。特定の態様によると、抗ＣＤ３３標的化剤は、モノクローナル抗体「リンツズマブ」または「ＨｕＭ１９５」によって認識されるエピトープに結合する。ＨｕＭ１９５は既知であり、また同様に、それを作製する方法も既知である。

「抗ＣＤ３８抗体」は、ＣＤ３８の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体である。特定の態様によると、抗ＣＤ３８抗体は、モノクローナル抗体「ダラツムマブ」によって認識されるエピトープに結合する。ダラツムマブは既知であり、また同様に、それを作製する方法も既知である。

「抗ＣＤ４５抗体」は、ＣＤ４５の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体である。特定の態様によると、抗ＣＤ４５抗体は、モノクローナル抗体「ＢＣ８」によって認識されるエピトープに結合する。ＢＣ８は既知であり、また同様に、それを作製する方法も既知である。ＢＣ８抗体は、ヒトＩｇＧ１－ＩｇＧ４分子またはヒトＫａｐｐａ分子の重鎖および／または軽鎖の定常領域を含むキメラ抗体（ＢＣ８ｃ）であってもよい。

「抗ＨＥＲ３抗体」は、ＨＥＲ３の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体である。特定の態様によると、抗ＨＥＲ３抗体は、パトリツマブ、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、またはＧＳＫ２８４９３３０によって認識されるＨＥＲ３のエピトープに結合する。ある特定の態様によると、抗ＨＥＲ３抗体は、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭ－１１１およびＭＭ－１４１／イスチラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶからのＭＣＬＡ０－１２８、およびＧｅｎｅｔｅｃｈからのＭＥＨＤ７９４５Ａ／デュリゴツマブ等のＨＥＲ３／ＨＥＲ２の任意の利用可能なエピトープに対する二重特異性抗体である。

「抗ＤＲ５抗体」は、ＤＲ５の任意の利用可能なエピトープに結合する抗体である。ある特定の態様によると、抗ＣＤ５抗体は、抗体チガツズマブ、コナツムマブ、またはドロジツマブによって認識されるＤＲ５のエピトープに結合する。

「エピトープ」は、抗体、抗体断片、Ｆａｂ断片、またはアプタマー等の標的化剤によって認識され、かつそれによって結合され得る標的分子部位（例えば、抗原の少なくとも一部分）を指す。タンパク質抗原の場合、例えば、これは抗体によって結合されるタンパク質の領域（すなわち、アミノ酸、および特にそれらの側鎖）を指し得る。重複するエピトープは、少なくとも１～５個の共通のアミノ酸残基を含む。抗体のエピトープを特定する方法は当業者に既知であり、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるものを含む。

本明細書で使用される場合、「増殖性障害」および「癌」という用語は、互換的に使用されてもよく、限定されないが、固形癌（例えば、腫瘍）および悪性血液疾患を含み得る。

「血液学的疾患」または「血液学的障害」は、少なくとも血液癌を指すと理解され得る。そのような癌は、骨髄または免疫系の他の細胞等の血液形成組織から発生する。血液学的疾患または障害は、限定されないが、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性混合系統白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病および大顆粒リンパ球性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症および慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよび類似の障害、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および他のＢ細胞悪性腫瘍を含む。

「固形癌」は、限定されないが、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼球内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児腫瘍、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発性の癌を含む。

特定の態様によると、本明細書に開示される放射免疫療法は、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＤＲ５、またはＨＥＲ３等の血液学的に発現された抗原に対する放射性標識抗体を含む。抗体は、放射性同位元素で標識されてもよい。本明細書で使用される場合、「放射性同位元素」は、α線放出同位元素、β線放出同位元素、および／またはγ線放出同位元素であり得る。放射性同位元素の例として以下が挙げられる：³²Ｐ、²¹¹Ａｔ、¹³¹Ｉ、¹³⁷Ｃｓ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹²Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、⁶⁴Ｃｕ、²¹²Ｐｂ、⁸⁹Ｚｒ、⁶⁸Ｇａ、および¹⁰³Ｐｄ、またはそれらの組み合わせ。

放射性同位元素を抗体に付着させるための方法（すなわち、放射性同位元素で抗体「標識すること」）は既知であり、国際公開第ＷＯ２０１７／１５５９３７号等に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。

特定の態様によると、放射免疫療法は、¹³¹Ｉで放射標識された抗体であってもよく（「¹³¹Ｉ標識」）、有効量は、例えば、１２００ｍＣｉ未満であってもよい（すなわち、対象に投与された¹³¹Ｉの量が、１２００ｍＣｉ未満の全身放射線量を送達する）。特定の態様によると、抗体が¹³¹Ｉで標識される場合、有効量は、１０００ｍＣｉ未満、７５０ｍＣｉ未満、５００ｍＣｉ未満、２５０ｍＣｉ未満、２００ｍＣｉ未満、１５０ｍＣｉ未満、１００ｍＣｉ未満、５０ｍＣｉ未満、４０ｍＣｉ未満、３０ｍＣｉ未満、２０ｍＣｉ未満または１０ｍＣｉ未満であり得る。この方法の特定の態様によると、¹³¹Ｉ標識抗体の有効量は１０ｍＣｉ～２００ｍＣｉである。有効量の例として、限定されないが、５０ｍＣｉ～１００ｍＣｉ、５０ｍＣｉ～１５０ｍＣｉ、５０ｍＣｉ～２００ｍＣｉ、６０ｍＣｉ～１４０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ～１３０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ～１２０ｍＣｉ、９０ｍＣｉ～１１０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ～１５０ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、６０ｍＣｉ、７０ｍＣｉ、８０ｍＣｉ、９０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１１０ｍＣｉ、１２０ｍＣｉ、１３０ｍＣｉ、１４０ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、または２００ｍＣｉが挙げられる。この方法の特定の態様によると、¹³¹Ｉ標識抗体の有効量は２００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉである。有効量の例として、限定されないが、２００ｍＣｉ～３００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～４００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～６００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～７００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～８００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～９００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～１０００ｍＣｉ、２００ｍＣｉ～１１００ｍＣｉ、３００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、４００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、５００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、６００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、７００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、８００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、９００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、１０００ｍＣｉ～１２００ｍＣｉ、５０ｍＣｉ、１００ｍＣｉ、１５０ｍＣｉ、２００ｍＣｉ、３００ｍＣｉ、４００ｍＣｉ、５００ｍＣｉ、６００ｍＣｉ、７００ｍＣｉ、８００ｍＣｉ、９００ｍＣｉ、１０００ｍＣｉ、または１１００ｍＣｉが挙げられる。

特定の態様によると、放射免疫療法は、²²⁵Ａｃで放射標識された抗体であってもよく（「²²⁵ＡＣ標識」）、有効量は、例えば、５．０μＣｉ／ｋｇ未満であってもよい（すなわち、対象に投与された²²⁵Ａｃ投与の量が、対象の体重１キログラム当たり５．０μＣｉ未満の放射線量を送達する）。特定の態様によると、抗体が²²⁵ＡＣで標識される場合、有効量は、４．５μＣｉ／ｋｇ、４．０μＣｉ／ｋｇ、３．５μＣｉ／ｋｇ、３．０μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ、２．０μＣｉ／ｋｇ、１．５μＣｉ／ｋｇ、１．０μＣｉ／ｋｇ、０．９μＣｉ／ｋｇ、０．８μＣｉ／ｋｇ、０．７μＣｉ／ｋｇ、０．６μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ、０．１μＣｉ／ｋｇ、または０．０５μＣｉ／ｋｇ未満である。特定の態様によると、抗体が²²⁵ＡＣで標識される場合、有効量は、０．０５μＣｉ／ｋｇ～０．１μＣｉ／ｋｇ、０．１μＣｉ／ｋｇ～０．２μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ～０．３μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ～０．４μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ～０．５μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ～０．６μＣｉ／ｋｇ、０．６μＣｉ／ｋｇ～０．７μＣｉ／ｋｇ、０．７μＣｉ／ｋｇ～０．８μＣｉ／ｋｇ、０．８μＣｉ／ｋｇ～０．９μＣｉ／ｋｇ、０．９μＣｉ／ｋｇ～１．０μＣｉ／ｋｇ、１．０μＣｉ／ｋｇ～１．５μＣｉ／ｋｇ、１．５μＣｉ／ｋｇ～２．０μＣｉ／ｋｇ、２．０μＣｉ／ｋｇ～２．５μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ～３．０μＣｉ／ｋｇ、３．０μＣｉ／ｋｇ～３．５μＣｉ／ｋｇ、３．５μＣｉ／ｋｇ～４．０μＣｉ／ｋｇ、４．０μＣｉ／ｋｇ～４．５μＣｉ／ｋｇ、または４．５μＣｉ／ｋｇ～５．０μＣｉ／ｋｇである。特定の態様によると、抗体が²²⁵ＡＣで標識される場合、有効量は、０．０５μＣｉ／ｋｇ、０．１μＣｉ／ｋｇ、０．２μＣｉ／ｋｇ、０．３μＣｉ／ｋｇ、０．４μＣｉ／ｋｇ、０．５μＣｉ／ｋｇ、０．６μＣｉ／ｋｇ、０．７μＣｉ／ｋｇ、０．８μＣｉ／ｋｇ、０．９μＣｉ／ｋｇ、１．０μＣｉ／ｋｇ、１．５μＣｉ／ｋｇ、２．０μＣｉ／ｋｇ、２．５μＣｉ／ｋｇ、３．０μＣｉ／ｋｇ、３．５μＣｉ／ｋｇ、４．０μＣｉ／ｋｇ、または４．５μＣｉ／ｋｇである。

特定の態様によると、放射免疫療法は、¹⁷⁷Ｌｕで放射標識された抗体であってもよく（「¹⁷⁷Ｌｕ標識」）、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の有効量は、例えば、１２ｍＣｉ／ｋｇ未満である（すなわち、対象に投与された¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の量が、対象の体重１キログラム当たり１２ｍＣｉ未満の放射線量を送達する）。

ある特定の態様によると、抗体が¹⁷⁷Ｌｕ標識される場合、有効量は、１２ｍＣｉ／ｋｇ、１１ｍＣｉ／ｋｇ、１０ｍＣｉ／ｋｇ、９ｍＣｉ／ｋｇ、８ｍＣｉ／ｋｇ、７ｍＣｉ／ｋｇ、６ｍＣｉ／ｋｇ、５ｍＣｉ／ｋｇ、４ｍＣｉ／ｋｇ、３ｍＣｉ／ｋｇ、２ｍＣｉ／ｋｇ、１ｍＣｉ／ｋｇ、または０．５ｍＣｉ／ｋｇである。特定の態様によると、抗体が¹⁷⁷Ｌｕ標識される場合、有効量は、少なくとも０．１ｍＣｉ／ｋｇ、０．５ｍＣｉ／ｋｇ、１ｍＣｉ／ｋｇ、２ｍＣｉ／ｋｇ、３ｍＣｉ／ｋｇ、４ｍＣｉ／ｋｇ、５ｍＣｉ／ｋｇ、６ｍＣｉ／ｋｇ、７ｍＣｉ／ｋｇ、８ｍＣｉ／ｋｇ、または９ｍＣｉ／ｋｇである。特定の態様によると、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体は、少なくとも０．１ｍＣｉ／ｋｇ～１０ｍＣｉ／ｋｇ未満、または少なくとも５ｍＣｉ／ｋｇ～８ｍＣｉ／ｋｇ未満等の、本明細書に記載される上限および下限の任意の組み合わせを含む用量で投与されてもよい。

本発明の態様によると、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の有効量は、診断目的に使用されてもよく、または治療目的に使用されてもよい。したがって、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の有効診断量は、２．４ｍＣｉ／ｋｇ、２．２ｍＣｉ／ｋｇ、２ｍＣｉ／ｋｇ、または１．８ｍＣｉ／ｋｇ、または１．６ｍＣｉ／ｋｇ、または１．４ｍＣｉ／ｋｇ、または１．２ｍＣｉ／ｋｇ、または１．０ｍＣｉ／ｋｇ、または０．８ｍＣｉ／ｋｇ、または０．６ｍＣｉ／ｋｇ、または０．４ｍＣｉ／ｋｇ、または０．２ｍＣｉ／ｋｇ、または０．１ｍＣｉ／ｋｇであってもよい。１７７Ｌｕ標識抗体の有効治療量は、１２ｍＣｉ／ｋｇ、または１０ｍＣｉ／ｋｇ、または９ｍＣｉ／ｋｇ、または８ｍＣｉ／ｋｇ、または７ｍＣｉ／ｋｇ、または６ｍＣｉ／ｋｇ、または５ｍＣｉ／ｋｇ、または４ｍＣｉ／ｋｇ、または３ｍＣｉ／ｋｇ未満であってもよい。

本発明の態様によると、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の有効診断量は、５０ｍＣｉ～２００ｍＣｉ、例えば、５０ｍＣｉ～１００ｍＣｉ、または１００ｍＣｉ～１５０ｍＣｉ、または１５０ｍＣｉ～２００ｍＣｉである。本発明の態様によると、¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体の有効量は、２００ｍＣｉ～１０００ｍＣｉ、例えば、２００ｍＣｉ～６００ｍＣｉ、または４００ｍＣｉ～６００ｍＣｉ、または２００ｍＣｉ～３００ｍＣｉ、または３００ｍＣｉ～４００ｍＣｉ、または４００ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、または５００ｍＣｉ～６００ｍＣｉ、または６００ｍＣｉ～７００ｍＣｉ、７００ｍＣｉ～８００ｍＣｉ、８００ｍＣｉ～９００ｍＣｉ、９００ｍＣｉ～１０００ｍＣｉである。

具体的な放射性核種標識が本明細書に開示されるが、放射免疫療法の抗体を標識するために、上記に提供されるリストのいずれかが企図される。

本発明の特定の態様によると、対象に投与される標的化剤（抗体、抗体断片等）の大部分は、典型的には標識されていない標的化剤からなり、本明細書に記載される標識のいずれかなどで標識された標的化剤は少数である。標識されていない標的化剤に対する標識された標的化剤の比は、既知の方法を使用して調節され得る。したがって、本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、最大１００ｍｇ、例えば最大６０ｍｇ、例えば５ｍｇ～４５ｍｇの総タンパク質量、または０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ～１５．０ｍｇ／患者体重ｋｇ、例えば０．０１ｍｇ／患者体重ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、または０．２ｍｇ／患者体重ｋｇ～０．６ｍｇ／患者体重ｋｇ、または０．３ｍｇ／患者体重ｋｇ、または０．４ｍｇ／患者体重ｋｇ、または０．５ｍｇ／患者体重ｋｇの総タンパク質量で提供され得る。

本発明の特定の態様によると、放射性標識抗体は、標識画分および非標識画分を、約０．０１：１０～１：１０の標識：非標識、例えば０．０１：５～０．１：５、または０．０１：３～０．１：３、または０．０１：１～０．１：１の標識：非標識の割合で含む。さらに、放射性標識抗体は、特定の患者に合わせて調整された単回用量組成物として提供されてもよい。例えば、国際公開第ＷＯ２０１６／１８７５１４号に開示されている投与方法を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特定の態様によると、放射性標識抗体は、複数回用量で提供されてもよく、レジメン中の各用量は、特定の患者に合わせて調整された組成物を含んでもよい。

抗体または他の生物送達ビヒクルの標識画分と非標識画分との本発明の組み合わせは、組成物が特定の患者に合わせて調整されることを可能にし、抗体の放射線量およびタンパク質用量の各々は、少なくとも１つの患者特異的パラメータに基づいて、その患者に合わせてパーソナライズされる。したがって、組成物の各バイアルは、特定の患者のために作製されてもよく、バイアルの内容物全体が、単回用量でその患者に送達される。治療レジメンが複数回用量を必要とする場合、各用量は、「単回用量」として患者に投与されるバイアル中の患者特定用量として製剤化され得る（すなわち、一度に投与されるバイアルの全内容物）。後続の用量は、レジメン中の各用量が単回用量容器内で患者特定用量を提供するように、同様の様式で製剤化され得る。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ、ラット、およびマウス等の哺乳動物を含む。対象がヒトである場合、対象は任意の年齢であり得る。例えば、対象は６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上、または９０歳以上であり得る。代替として、対象は５０歳以下、４５歳以下、４０歳以下、３５歳以下、３０歳以下、２５歳以下、または２０歳以下であり得る。癌に罹患したヒト対象の場合、対象は、新たに診断され得るか、または再発および／もしくは難治性であり得るか、または寛解期にあり得る。

本明細書で使用される場合、癌に罹患した対象を「治療すること」は、限定されないが、（ｉ）癌の進行を遅延、停止または逆転させること、（ｉｉ）癌の症状の進行を遅延、停止または逆転させること、（ｉｉｉ）癌の再発の可能性を低減すること、および／または（ｉｖ）癌の症状が再発する可能性を低減することを含む。特定の好ましい態様によると、癌に罹患した対象を治療することは、（ｉ）理想的には癌が排除されるまで、癌の進行を逆転させること、および／または（ｉｉ）理想的には症状が排除されるまで、癌の症状の進行を逆転させること、および／または（ｉｉｉ）再発の可能性を低減もしくは排除すること（すなわち、理想的には残存するあらゆる癌細胞を破壊する地固め療法）を意味する。

本発明の文脈における「化学療法薬」は、増殖細胞を抑制するまたは死滅させる化合物を意味し、癌の治療に使用され得るか、または癌の治療における使用のために承認されている。例示的な化学療法剤としては、核分裂または細胞原形質分裂のレベルで細胞分裂の予防、妨害、破壊、または遅延を行う細胞増殖抑制剤が挙げられる。そのような薬剤は、タキサン、特にドセタキセルまたはパクリタキセル等、およびエポチロン、特にエポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ等の、微小管を安定化させ得るか、またはビンカアルカロイド、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、およびビノレルビン等の、微小管を不安定化し得る。

「治療有効量」または「有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投与量でかつ必要な期間にわたって有効な量を指す。治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、および体重等の要因、ならびに個体において所望の反応を引き出す治療薬または治療薬の組み合わせの能力に応じて異なり得る。有効な治療薬または治療薬の組み合わせの指標の例として、例えば、患者の健康の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の成長の停止もしくは鈍化、および／または体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。特定の態様によると、「治療有効量」または「有効量」は、抗体が標的化されるもしくは反応する抗原を発現する細胞を枯渇させ得るもしくはその全体数を減少させ得る、または抗原を発現する細胞の成長を阻害し得る、抗体の量を指す。

本明細書で使用される場合、ＣＤ３３、ＣＤ３８、またはＣＤ４５を発現する細胞に関する「枯渇させる」は、ＣＤ３３、ＣＤ３８、またはＣＤ４５を発現または過剰発現する少なくとも１種類（例えば、対象の末梢血リンパ球の少なくとも１種類または対象の骨髄リンパ球の少なくとも１種類）の細胞の集団を減少させることを意味するものとする。本発明の特定の態様によると、対象のリンパ球減少は、対象の末梢血リンパ球レベルを測定することによって決定される。そのため、また例として、対象の末梢血リンパ球の少なくとも１種類の集団が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％等で減少した場合、対象のリンパ球集団は枯渇している。

「成長を阻害する」は、治療薬または治療薬の組み合わせの不在下で同じ細胞または組織の成長における低下または遅延と比較した場合に、治療薬または治療薬もしくは薬物の組み合わせと接触させたときのインビトロまたはインビボでの悪性細胞または組織（例えば、腫瘍）の成長における測定可能な低下または遅延を指す。インビトロまたはインビボでの悪性細胞または組織の成長の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。

「免疫チェックポイント療法」という用語は、免疫チェックポイントタンパク質の機能を正または負の方法で調節することができる分子を指す（特に、癌細胞等の抗原提示細胞（ＡＰＣ）と免疫Ｔエフェクター細胞との間の相互作用）。「免疫チェックポイント」という用語は、正常な生理学的条件下で、制御されない免疫反応を予防するのに、したがって自己寛容および／または組織保護の維持に極めて重要である、免疫経路に直接的または間接的に関与するタンパク質を指す。本明細書に記載される１つ以上の免疫チェックポイント療法は、抗原特異的細胞のクローン選択、Ｔ細胞活性化、増殖、抗原および炎症部位への輸送、直接的なエフェクター機能の実行、ならびにサイトカインおよび膜リガンドを介したシグナル伝達を含む、Ｔ細胞媒介性免疫の任意のステップで独立して作用し得る。これらのステップの各々は、応答を微調整する刺激シグナルおよび阻害シグナルを平衡させることによって調節される。本発明の文脈において、この用語は、阻害性免疫チェックポイント（アンタゴニスト）の機能を少なくとも部分的に下方制御することができる免疫チェックポイント療法、および／または刺激性免疫チェックポイント（アゴニスト）の機能を少なくとも部分的に上方制御することができる免疫チェックポイント療法を包含する。

「薬学的に許容される塩」は、塩基性化合物、例えば、塩基性アミノ基を含む化合物の酸付加塩、および酸性化合物、例えば、カルボキシル基を含む化合物の塩基性塩、および酸性部分と塩基性部分の両方を含む化合物の両性塩を指すため、これらの塩は、好ましくはヒトへの、インビボでの投与に好適である。様々な有機酸および無機酸が、酸付加塩を形成するために使用され得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する。薬学的に許容される塩には、分子が塩基性官能基を含む場合、ほんの例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含み、分子が酸性官能基を含む場合、ほんの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、Ｎ－メチルモルホリニウム等が挙げられる。一実施形態において、エザチオスタットの薬学的に許容される塩はエザチオスタット塩酸塩である。

本明細書で使用される場合、「相乗的組み合わせ」は、有害な副作用、例えば、非標的組織、免疫状態、および他の臨床兆候に対する損傷を軽減する一方で、単剤療法の有効性に匹敵する治療効果を提供することができる単剤療法の組み合わせである。代替として、相乗的組み合わせは、全腫瘍細胞数、再発までの時間の長さ、および患者の健康についての他の兆候によって測定され得る改善された有効性を提供することができる。

本発明の相乗的組み合わせは、放射免疫療法と免疫チェックポイント療法とを組み合わせる。本発明の相乗的組み合わせは、２つ以上の放射免疫療法と１つ以上の免疫チェックポイント療法とを組み合わせる。

本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本明細書に記載の実施または試験で使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。

放射免疫療法－標的
本発明の放射免疫療法は、放射性核種で標識された抗体を含み、抗体は、組み換え、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト、またはその断片であってもよい。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、任意の既知の腫瘍特異抗原に対する抗体、または特定の細胞型を標的とし得る抗原に対する抗体を含む。例示的な抗原としては、メソテリン、ＴＳＨＲ、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ１７１、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、ＣＬＬ－１、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｔｎ Ａｇ、前立腺膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ－１３Ｒａ２、インターロイキン－１１受容体ａ（ＩＬ－ｌ ｌＲａ）、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ＬｅｗｉｓＹ、ＣＤ２４、血小板由来増殖因子－ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）、ＳＳＥＡ－４、ＣＤ２０、葉酸受容体アルファ（ＦＲａ）、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２）、ＥＲＢＢ３（Ｈｅｒ３）、細胞死受容体５（ＤＲ５）、ＭＵＣｌ、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、Ｅｐｈｒｉｎ Ｂ２、ＩＧＦ－Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐｌＯＯ、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ－アセチル－ＧＤ２、葉酸受容体ベータ、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＬＡＧＥ－ｌａ、ＭＡＧＥ－Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ Ｅ６，Ｅ７、ＭＡＧＥ Ａｌ、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓ関連抗原１、プロステイン、サバイビンおよびテロメラーゼ、ＰＣＴＡ－ｌ／ガレクチン８、ＫＲＡＳ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴｌ、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ－ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＣＹＰ１Ｂ １、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ １、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ－１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸管カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５、ＧＰＡ７、ならびにＩＧＬＬ１が挙げられる。

ある特定の態様によると、放射免疫療法は、急性骨髄性白血病において変異した遺伝子のタンパク質産物に対する抗体を含み、以下が挙げられる：ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、およびＡＳＸＬ１。

特定の態様によると、抗原は、黒色腫、腎細胞癌、および肺癌等の、標準的なまたはさらに高い突然変異量を有する腫瘍から選択されてもよい。

特定の態様によると、抗原は、免疫学的に冷たいことが知られている腫瘍から選択されてもよい。すなわち、抗原は、膵臓の腫瘍、神経芽腫、および血液学的疾患によって発現される抗原等の、低い突然変異量を有する腫瘍から選択されてもよい。

特定の態様によると、抗原は、造血起源を有する血液細胞または腫瘍細胞上に存在する抗原等の、造血起源であってもよい。

特定の態様によると、抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＫＲＡＳ、ＣＬＬ１、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＤＲ５、ＩＬ１３Ｒα２、およびＥｐｈＡ２、ＥｐＣａｍ、ＧＤ２、ＧＰＡ７、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＧＰＣ３、ＣＥＡ、メソテリン、およびＰＳＭＡを含む群から選択されてもよい。

特定の態様によると、抗原は、例えば、ＣＤ３３、ＣＤ３８、またはＣＤ４５等の血液学的疾患に関与する細胞上に発現することが知られている抗原から選択されてもよい。

特定の態様によると、抗原は、ＣＤ３８、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＤＲ５、またはＨＥＲ３から選択されてもよい。

多発性骨髄腫細胞は、４５ｋＤの膜貫通糖タンパク質であるＣＤ３８を均一に過剰発現する。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６６および配列番号 １に示されるアミノ酸配列を有する（図１）。図１に示されるように、ＣＤ３８は、細胞質ドメインを表すアミノ酸残基１～２１、膜貫通ドメインを表すアミノ酸残基２２～４２、およびＣＤ３８の細胞外ドメインを表す残基４３～３００を有する、１回膜貫通型のＩＩ膜タンパク質である。ＣＤ３８タンパク質は、ＮＡＤ⁺の環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）への変換、およびｃＡＤＰＲのＡＤＰ－リボースへの変換を触媒することができる二官能性細胞外酵素であり、したがって細胞外ＮＡＤ⁺濃度を調節する。ＣＤ３８発現はまた、限定されないが、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、原発性全身性アミロイドーシス、マントル細胞リンパ腫、前リンパ球性白血病／骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、ＮＫ細胞白血病および形質細胞性白血病を含む様々な悪性血液疾患においても上方制御される。

さらに、ＣＤ３８の発現は、前立腺の腺上皮、膵臓の島細胞、耳下腺を含む腺の導管上皮、気管支上皮細胞、精巣および卵巣の細胞、ならびに直腸結腸腺癌の腫瘍上皮を含む、異なる起源の上皮／内皮細胞について記載されている。したがって、ＣＤ３８発現が同様に関与し得る疾患には、限定されないが、肺の気管支上皮癌腫、乳房の管および小葉の上皮内層の悪性増殖から生じる乳癌、ｂ細胞から生じる膵腫瘍（例えば、インスリノーマ）、腸の上皮から生じる腫瘍（例えば、腺癌および扁平上皮癌）が挙げられる。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体を含み得る。例示的なモノクローナル抗体には、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４が挙げられ、これらの各々は、ＣＤ３８の細胞外領域の異なる部分に結合することが分かっており、異なる臨床応答（例えば、抗腫瘍効果）を示す。ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはＳＡＲ６５０９８４は、それぞれ、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）としてＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）／Ｇｅｎｍａｂから、イサツキシマブとしてＣｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、またはＳａｎｏｆｉ／Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎから入手可能である。

特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に対して十分に特徴付けられている白血病幹細胞は、とりわけＣＤ３３を含む細胞表面抗原の特徴的なセットを発現する。ＣＤ３３抗原は、ＡＭＬのほとんどの症例の芽球細胞上で発現され、ＡＭＬ症例の約８５～９０％がＣＤ３３抗原を発現する。さらに、ＣＤ３３抗原は、実質的に全ての慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の症例において発現される。６０歳を超える患者の予後は不良であり、ＡＭＬの場合、４年間の無病生存期間を示すのはわずか１０％～１５％である。ＡＭＬ患者のこの高い再発率および高齢患者の予後不良は、ＣＤ３３⁺細胞を優先的に標的とする新規治療薬の必要性を強調する。

ヒトＣＤ３３は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ＿００１７６３および配列番号 ２に示されるアミノ酸配列を有する（図２）。ＣＤ３３は、シアル酸依存性の細胞接着分子として機能することができる６７ＫｄのＩ型膜貫通型受容体糖タンパク質である。ＣＤ３３は、長いＮ末端細胞外ドメイン、らせん膜貫通ドメイン、および短いＣ末端細胞質ドメインを有する。ＣＤ３３は、初期骨髄系前駆細胞および骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ）細胞上で発現されるが、幹細胞上では発現されない。

図２を参照すると、アミノ酸残基１～２５９は細胞外ドメインを表し、アミノ酸２６０～２８２はらせん膜貫通ドメインを表し、アミノ酸２８３～３６４は細胞質ドメイン（細胞内）を表す。ＣＤ３３の細胞外ドメイン（すなわち、Ｗ２２Ｒ、Ｒ６９Ｇ、Ｓ１２８Ｎ）には、少なくとも３つの既知の単一ヌクレオチド多型（「ＳＮＰ」）が存在する。したがって、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ３３の細胞外ドメインは、これらのＳＮＰのうちのいずれか１つ以上を有する配列番号２のアミノ酸配列を有し得る。

最近の研究では、チロシンキナーゼ駆動シグナル伝達経路に対する減衰効果による炎症反応および免疫応答の調節におけるＣＤ３３の役割が示唆される。例えば、インビトロ研究は、ＣＤ３３が、シアル酸リガンド依存性およびＳＯＣＳ３依存性の様式で、ヒト単球によるＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、およびＩＬ－８等の炎症性サイトカインの産生を構成的に抑制することを実証した。反対に、細胞表面ＣＤ３３の減少またはシアル酸結合の中断は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性を増加させ、サイトカイン分泌およびサイトカイン誘導性の細胞増殖を増強させ得る。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、ＣＤ３３に対するモノクローナル抗体を含み得る。例示的なモノクローナル抗体としては、リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、およびバダスツキシマブが挙げられ、これらの各々は、ＣＤ３３の細胞外領域の異なる部分に結合することが分かっている。さらに、これらの抗体の各々は、異なる臨床応答（例えば、抗腫瘍効果）を示す。ゲムツズマブはＰｆｉｚｅｒからＭｙｌｏｔａｒｇ（商標）として入手可能であり、バダスツキシマブはＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓからバダスツキシマブタリリンとして入手可能である。

例えば、抗体リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）は、ＡＭＬの治療において抗白血病効果を示した。ＨｕＭ１９５は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ， Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって最初に製造された組換えヒト化抗ＣＤ３３モノクローナル抗体である。Ｍ１９５は、ＣＤ３３に結合するモノクローナルＩｇＧ２ａ抗体である。Ｍ１９５は、生ヒト白血病性骨髄芽球で免疫されたマウスに由来する。ＨｕＭ１９５は、Ｍ１９５の相補性決定領域をヒトＩｇＧ１フレームワークおよび骨格に移植することによって構築された。ＨｕＭ１９５は、エフェクターとしてヒト末梢血単核細胞を使用して抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を誘発した。４つの臨床試験により、再発性または難治性のＡＭＬおよびＣＭＬの患者において、ネイティブ（すなわち、非コンジュゲート）ＨｕＭ１９５のみを調査した。発熱、悪寒、および悪心は、最も多くみられた毒性であった。ヒト抗ヒト抗体応答は見られなかった。一部の患者に、骨髄芽球細胞の減少の観点から有益な生物学的活性が見られた。さらに、これらの抗体の各々は、異なる臨床応答（例えば、抗腫瘍効果）を示す。

血液起源の悪性腫瘍の大部分は、骨髄由来またはリンパ由来にかかわらず、腫瘍細胞の表面上に様々な程度でＣＤ４５を発現する。これは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性混合系統白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病および大顆粒リンパ球性白血病）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症および慢性骨髄性白血病）、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよび類似の障害、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および他のＢ細胞悪性腫瘍を含む。

ＣＤ４５は、非造血起源の組織上には存在せず、これらの悪性腫瘍の治療のための良好な標的である。抗ＣＤ４５マウス抗体のいくつかのクローンの中で、ＢＣ８は、ＣＤ４５抗原の全てのヒトアイソフォーム（図３に示すＣＤ４５ ＲＡＢＣアイソフォーム）を認識し、したがって、白血病およびリンパ腫を含む造血起源のヒト悪性腫瘍に対する治療剤の開発のための優れた標的を提供する。したがって、本開示の本発明の放射免疫療法は、ＣＤ４５に対するモノクローナル抗体を含み得る。

特定の態様によると、抗ＣＤ４５抗体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，４２０，８５１号に実質的に詳述されるようなＢＣ８モノクローナル抗体を含み得る。ＢＣ８モノクローナル抗体を含む例示的な組成物は、ＷＯ２０１７／１５５９３７に詳述される組成物を含む。

ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号１５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖を有し得る（図１０）。ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有し得る（図８）。ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号１２に記載されるＮ末端アミノ酸配列を含む軽鎖を有し得る（図９）。特定の態様によると、軽鎖は、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの相補性決定領域を含む（図９）。特定の態様によると、軽鎖は、配列番号１２に記載されるＮ末端アミノ酸配列、および配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの相補性決定領域を含む（図９）。

ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を有し得る（図１１）。ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有し得る（図８）。ＢＣ８モノクローナル抗体は、配列番号１３に記載されるＮ末端アミノ酸配列を含む重鎖を有し得る（図９）。特定の態様によると、重鎖は、配列番号９、配列番号１０、または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの相補性決定領域を含む（図９）。特定の態様によると、重鎖は、配列番号１３に記載されるＮ末端アミノ酸配列、および配列番号９、配列番号１０、または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの相補性決定領域を含む（図９）。

図１１に示すように、ＢＣ８モノクローナル抗体重鎖の（Ｎ末端アミノ酸に対して）１４１位のアミノ酸は、ＡＳＰまたはＡＳＮのいずれかであってもよい。したがって、ＢＣ８抗体分子の集団は、ＡＳＰおよびＡＳＮの両方を１４１位に含んでもよい。

図１０および図１１に示すように、軽鎖および重鎖はそれぞれ、リーダー配列、および特定のマウスハイブリドーマに由来する定常領域を含む。これらの領域のうちの任意の１つ以上は、ヒト抗体、すなわち、ヒトリーダー配列、ヒトＩｇＧ１－４定常領域等の同等の領域で置換されてもよい。

これらの抗体がＣＤ４５、ＣＤ３８、またはＣＤ３３陽性細胞等の抗原陽性細胞を除去する提案される方法は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、およびアポトーシスを含む。

特定の態様によると、放射免疫療法は、ＤＲ５のアゴニスト（細胞死受容体５；ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体２としても知られる）等のアポトーシス経路に直接関与し得る。ＤＲ５は、そのリガンドであるＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド）によって活性化された場合にアポトーシスを誘発することが知られている。ＤＲ５は、正常組織ではなく固形腫瘍内の内皮細胞に過剰発現されることが分かっているが、腫瘍細胞は、ＴＲＡＩＬ誘導性アポトーシスに対して耐性であることがしばしば発見される。受容体に対する抗体によるＤＲ５の活性化は、腫瘍バイアス細胞死につながることが知られている。したがって、ＤＲ５は、腫瘍細胞を特異的に標的とすること、およびこれらの細胞のアポトーシスを誘導することの両方のために、放射免疫療法のための優れた標的を提示する。ＤＲ５に対する例示的な抗体には、少なくとも、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏからのチガツズマブ（ＣＤ－１００８）、Ａｍｇｅｎからのコナツムマブ（ＡＭＧ６５５）、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのドロジツマブが挙げられる。マウスモデルにおける初期研究は、代用マウス抗体ＴＲＡ－８を使用してもよい。

特定の態様によると、放射免疫療法は、ヒト上皮成長因子受容体３（ＨＥＲ３）に対する抗体を含み得る。ＨＥＲ３は、チロシンキナーゼ受容体（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４の赤芽球性癌遺伝子Ｂ（ＥｒｂＢ）ファミリーのメンバーであるＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＨＥＲ３を介したシグナル伝達は、リガンド依存性またはリガンド非依存性の様式で活性化され得る。リガンドの不在下では、ＨＥＲ３受容体分子は通常、サブドメインＩＩの二量体化ループがサブドメインＩＶ上のポケットと分子内接触する受容体二量体化を防止する構造を有する単量体として、細胞表面で発現される。例えば、ＮＲＧ１（ヘレグリン、ＨＲＧとしても知られる）またはＮＲＧ２等のニューレグリン（ＮＲＧ）等のＨＥＲ３リガンドの、細胞外領域のサブドメインＩおよびＩＩＩへの結合は、構造変化を引き起こし、これは、サブドメインＩＩの二量体化ループの曝露をもたらし、受容体の二量体化およびシグナル伝達を促進する。

ＨＥＲ３におけるいくつかの癌関連変異は、不活性な「閉鎖された」構造の形成に必要なサブドメインＩＩおよびＩＶの相互作用を破壊し、それによって、リガンド結合の不在下で二量体形成ループの構成的提示およびＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の活性化を引き起こし得る。ＨＥＲ３を標的とする抗体は、特定の癌細胞、特に特定の固形癌を標的とするのに有用であり得る。ＨＥＲ３に対する例示的な抗体としては、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏからのパトリツマブ、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのセリバンツマブ（ＭＭ－１２１）、Ｒｏｃｈｅからのルムレツズマブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓからのエルゲムツマブ、およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ２８４９３３０等のモノクローナル抗体、ならびにＭｅｒｒｉｍａｃｋ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭ－１１１およびＭＭ－１４１／イスチラツマブ、Ｍｅｒｕｓ ＮＶからのＭＣＬＡ０－１２８、およびＧｅｎｅｔｅｃｈからのＭＥＨＤ７９４５Ａ／ドゥリゴツマブ等のＨＥＲ３／ＨＥＲ２に対する二重特異性抗体が挙げられる。

「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞上で発現されるＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）を介した、抗体被覆標的細胞と、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージおよび好中球等の溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存する、細胞死を誘導するための機序である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃｖＲＩＩＩａを発現する。ＣＤ３３発現細胞等の抗体被覆標的細胞の死は、膜孔形成タンパク質およびプロテアーゼの分泌によるエフェクター細胞活性の結果として起こる。

「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してそれを活性化し、次に補体成分Ｃ１ｑが補体カスケードを活性化して標的細胞の死をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。補体の活性化は、白血球上の補体受容体（例えば、ＣＲ３）に結合することによってＡＤＣＣを促進する標的細胞表面上の補体成分の堆積ももたらし得る。

「アポトーシス」は、標的細胞への抗体結合が、不可欠な細胞シグナル伝達経路を妨害して細胞の自己破壊をもたらすプログラム細胞死の機序を指す。

特異的抗体に結合する抗体のＡＤＣＣ活性を評価するために、抗体を免疫エフェクター細胞と組み合わせて抗原発現細胞に添加してもよく、それを抗原発現細胞の細胞溶解をもたらす抗原－抗体錯体によってそれぞれ活性化することができる。細胞溶解は、通常、溶解細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料または天然の細胞内タンパク質）の放出によって検出される。そのようなアッセイのための例示的なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびＮＫ細胞を含む。

例として、抗ＣＤ３３抗体のＡＤＣＣ活性の例示的なアッセイにおいて、ＣＤ３３発現細胞を⁵¹Ｃｒで標識して十分に洗浄してもよい。抗ＣＤ３３抗体は、様々な濃度でＣＤ３３発現細胞に添加されてもよく、エフェクター細胞（例えば、末梢血単核細胞からのＮＫ細胞）を添加することによってアッセイが開始される。３７℃で様々な時間間隔でインキュベーションした後、遠心分離によりアッセイを停止させ、溶解細胞からの⁵¹Ｃｒ放出をシンチレーションカウンターで測定する。細胞傷害性の割合は、ＣＤ３３発現細胞に３％の過塩素酸を添加することによって誘導され得る最大溶解％として算出することができる。

細胞傷害性の例示的アッセイでは、様々な量の抗ＣＤ３３抗体で処理されたＣＤ３３発現細胞にテトラゾリウム塩が添加され得る。生きたミトコンドリアにおいて、ＸＴＴが、ミトコンドリア脱水素酵素によって橙色の生成物に還元され、細胞表面に移される。橙色の生成物は、光学的に定量化することができ、生細胞の数を反映する。代替として、生細胞からのエステラーゼは、無色のカルセインを蛍光分子として加水分解することが分かっている。蛍光は、測定および定量化することができ、試料中の生細胞の数を反映する。死滅細胞の総量は、インタクトな膜によって生細胞から除外されるヨウ化プロピジウムを使用して測定されてもよい。死滅細胞におけるヨウ化プロピジウムによる蛍光は、フローサイトメトリーによって定量化され得る。

ＣＤＣを評価するために、細胞傷害性のアッセイに補体タンパク質を含める必要があり得る。アポトーシス誘導の測定は、細胞傷害性のアッセイにおいてＮＫ細胞または補体タンパク質の添加を必要としない。

放射免疫療法は、多重特異性である抗体を含み得る。例えば、放射免疫療法は、任意の２つの異なる腫瘍特異抗原、または同一の抗原の２つの異なるエピトープに対する二重特異性抗体を含み得る。例として、放射免疫療法は、ＣＤ３３の第１のエピトープおよびＣＤ３３の第２のエピトープに対する、またはＣＤ３３のエピトープおよび１つ以上の追加の異なる抗原、例えば、上記に提示されたリストから選択される抗原（例えば、ＣＤ３８、ＣＤ４５等）のエピトープに対する、多重特異性抗体を含み得る。別の例として、放射免疫療法は、ＨＥＲ３／ＨＥＲ２に対する二重特異性抗体を含み得る。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、第１の抗原のエピトープに特異的に結合する少なくとも第１の標的認識成分と、第１の抗原の異なるエピトープまたは第２の抗原のエピトープに特異的に結合する第２の標的認識成分とを含む、多重特異性抗体を含む。多重特異性抗体は、組み換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体断片であり得る。

第１の標的認識成分は、第１の完全長重鎖および第１の完全長軽鎖、第１のＦａｂ断片、または第１の単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）のうちの１つを含み得る。例えば、第１の標的認識成分がＣＤ３３に向けられる場合、第１の標的認識成分は、リンツズマブ（ＨｕＭ１９５）、ゲムツズマブ、またはバダスツキシマブに由来し得る。第２の標的認識成分は、第２の完全長重鎖および第２の完全長軽鎖、第２のＦａｂ断片、または第２の単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）のうちの１つを含み得る。さらに、第２の標的認識成分は、上記に列挙された追加の異なる抗原のいずれかに、または第１の標的認識成分の異なるエピトープ（すなわち、同じ抗原、異なるエピトープ）に由来してもよい。

あるいは、本発明は、２つ以上の放射免疫療法の投与を含む方法を企図する。例えば、放射免疫療法は、第１の抗体と少なくとも第２の抗体とを含んでもよく、第１および第２の抗体は、同じ抗原の異なるエピトープまたは異なる抗原を認識する。例えば、放射免疫療法は、ＣＤ３３の少なくとも１つのエピトープに対する第１の抗体と、第１の抗体とは異なるＣＤ３３のエピトープに対する、または上述したリストから選択される抗原等の異なる抗原のエピトープに対する第２の抗体を含み得る。

本明細書では例示的な様式でＣＤ３３に言及するが、そのような言及は、本明細書に開示される放射免疫療法の標的のいずれかへの言及を含むと理解されるべきである。

放射免疫療法－標識化
本発明の放射免疫療法は、放射性核種で標識された抗体を含み、それにより、放射免疫療法を用いる患者の治療において、放射性核種は、抗原を発現する細胞に限局されるようになり、それらの細胞への損傷を誘発し、潜在的に死滅させる。抗体が細胞を死滅させることができる多くの機序に加えて、放射性核種標識抗体からの電離放射線の放射は、抗原を発現する細胞に結合した抗体に近接した細胞を死滅させることができる。放射性核種は、細胞修復機構が細胞を生存させ続けることができなくなるまで細胞のＤＮＡを損傷する可能性がある放射性粒子を放射する。したがって、抗原を発現する細胞が腫瘍に関与する場合、放射性核種は腫瘍細胞を有利に死滅させることができる。

癌細胞等の細胞にそのような損傷を誘発するために使用することができる放射性核種は、通常、高エネルギー放射体である。高エネルギー放射性核種は、細胞傷害作用を標的細胞に局在化するように、短い範囲にわたって作用することが好ましい。このようにして、非標的細胞または非癌細胞に対する損傷を減少させるために、放射線療法はより局在的に送達される。

本発明の放射免疫療法で使用するための抗体を標識するために有用な放射性核種としては、³²Ｐ、²¹¹Ａｔ、¹³¹Ｉ、¹³⁷Ｃｓ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹²Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、⁶⁴Ｃｕ、²¹²Ｐｂ、⁸⁹Ｚｒ、⁶⁸Ｇａ、および¹⁰³Ｐｄ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の抗体は、当該技術分野で既知の任意の手段によって放射性核種で標識されてもよい。本発明の一態様によると、放射性核種は、ＷＯ ２０１９／０２７９７３（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に実質的に記載されるような抗体にコンジュゲートされるキレート剤によって結合またはキレート化されてもよい。すなわち、放射性核種標識抗体は、最初にキレーターコンジュゲート抗体（以下、コンジュゲート抗体）を形成し、次いで放射性核種をコンジュゲート抗体でキレート化して、放射性標識抗体を形成することによって調製され得る。放射性核種は、コンジュゲーション後の任意の時点で、コンジュゲート抗体によってキレート化され得る。

本発明において有用なキレーターは、金属イオンを封鎖することに加えて、抗体等の生物学的担体に共有結合する能力という二重官能性を有する化合物である。多数のキレーターが当該技術分野で既知である。本発明における使用に好適な例示的なキレーターは、限定されないが、Ｓ－２－（４－イソチオシアナトベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｎ－ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″－四酢酸（ＤＯＴＡ）；ｐ－イソチオシアナトベンジル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ｐ－ＳＣＮ－Ｂｚ－ＤＯＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ′，Ｎ″－三酢酸（ＤＯ３Ａ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（２－プロピオン酸）（ＤＯＴＭＡ）；３，６，９－トリアザ－１２－オキサ－３，６，９－トリカルボキシメチレン－１０－カルボキシ－１３－フェニル－トリデカン酸（「Ｂ－１９０３６」）；１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ′，Ｎ″－三酢酸（ＮＯＴＡ）；１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″－四酢酸（ＴＥＴＡ）；トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）；トランス－１，２－ジアミノヘキサン四酢酸（ＣＹＤＴＡ）；１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－（２－ヒドロキシプロピル）－４，７，１０－三酢酸（ＨＰ－ＤＯ３Ａ）；トランス－シクロヘキサン－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）；トランス（１，２）－シクロヘキサンジエチレントリアミン五酢酸（ＣＤＴＰＡ）；１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ′，Ｎ″－三酢酸（ＯＴＴＡ）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス｛３－（４－カルボキシル）－ブタン酸｝；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（酢酸－メチルアミド）；１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（メチレンホスホン酸）；およびその誘導体等のキレーターが挙げられる。

本発明の特定の態様によると、放射性標識抗体は、産生および患者への投与のために十分な期間（例えば、数日間または数週間）安定していてもよいが、放射性核種は、標的細胞（抗原を発現する細胞）に到達した後、かつ正常な細胞に損傷を与える前に、抗体を崩壊させてもよい。例えば、ＣＤ３３に対する²²⁵Ａｃ標識モノクローナル抗体の７５％超が、４℃で２４時間保存した後にインタクトな状態を保持し得ることが分かっている。これは、放射免疫療法を産生、輸送、および投与するのに十分な時間、および放射性核種が標的細胞を損傷するのに十分な時間を提供する。次いで、²²⁵Ａｃ標識抗ＣＤ３３は、ＣＤ３３抗原を発現しない細胞に著しい損傷を与える前に崩壊する。

本発明の特定の態様によると、放射性標識抗体は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１８７５１４号に開示される方法によって組成物として調製されてもよい。さらに、放射性標識抗体は、同じ公表文献に開示される方法によって投与されてもよい。

本発明の特定の態様によると、抗体は、²²⁵Ａｃ、¹³¹Ｉ、または¹⁷⁷Ｌｕで標識されてもよく、リンパ芽球、骨髄腫細胞、骨髄芽球細胞、または悪性形質細胞の細胞死を引き起こすのに対照よりも少なくとも５倍、１０倍、２０倍、５０倍、またはさらには１００倍有効であり得、対照抗体は、²²⁵Ａｃ、¹³¹Ｉ、または¹⁷⁷Ｌｕ標識抗体と同じエピトープまたは抗原に対して非標識抗体を含む。

免疫チェックポイント療法
本発明の免疫チェックポイント療法は、１つ以上のチェックポイントタンパク質の完全または部分的な低減、阻害、干渉、または調節を行う分子を含む。チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞の活性化または機能を調節する。免疫チェックポイント療法は、チェックポイント阻害に結合するか、またはそうでなければそれを無効にすることによって、既存の免疫応答阻害を遮断解除し得る。免疫チェックポイント療法は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、小分子治療薬、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。

例示的な免疫チェックポイント療法は、阻害受容体ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、およびＴＩＧＩＴ、ならびに／または活性化受容体ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、およびＨＶＥＭ等のチェックポイントタンパク質に特異的に結合し阻害し得る。さらに、免疫チェックポイント療法は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、およびＰＤ－Ｌ４（ＰＤ－１のリガンド）、ＣＤ８０およびＣＤ８６（ＣＴＬＡ－４のリガンド）、ＣＤ１３７－Ｌ（ＣＤ１３７のリガンド）、ならびにＧＩＴＲ－Ｌ（ＧＩＴＲのリガンド）等の前述のチェックポイントタンパク質のいずれかのリガンドに結合し得る。他の例示的な免疫チェックポイント療法は、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４（分子のＣＤ２ファミリーに属し、全てのＮＫ、γδ、およびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現される）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ならびにＣＧＥＮ－１５０４９等のチェックポイントタンパク質に結合し得る。

免疫チェックポイントプロセスの中心は、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１免疫チェックポイント経路である。ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１経路は、免疫応答の異なる段階で作動すると考えられる。ＣＴＬＡ－４は、典型的にはリンパ節におけるナイーブＴ細胞活性化の初期段階で、自己反応性Ｔ細胞を潜在的に停止するため、免疫チェックポイント阻害剤の「リーダー」とみなされる。ＰＤ－１経路は、主に末梢組織において、免疫応答の後期段階で以前に活性化されたＴ細胞を調節する。さらに、進行癌患者は、腫瘍細胞または腫瘍浸潤性免疫細胞のいずれかによるＰＤ－Ｌ１の上方制御を欠くことが示されている。したがって、ＰＤ－１経路を標的とする免疫チェックポイント療法は、この免疫抑制軸が作動可能である腫瘍において特に有効であり得、免疫保護環境に向かってバランスを逆転させることが、既存の抗腫瘍免疫応答を再発させ、強化するであろう。ＰＤ－１遮断は、ＰＤ－１またはそのリガンドＰＤ－Ｌ１に結合する抗体を含む様々な機序によって達成され得る。

例えば、免疫チェックポイント療法は、ＰＤ－１チェックポイントの阻害剤を含んでもよく、これは、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２等のその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達の減少、遮断、阻害、抑制、または干渉を行い得る。さらに、ＰＤ－１チェックポイントの阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗原結合断片、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達の減少、遮断、阻害、抑制、または干渉を行う他の分子であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤は、Ｔリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、それにより機能不全Ｔ細胞をあまり機能不全ではない状態にする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答の強化）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。

したがって、本発明の特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、またはＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体を含んでもよい。

例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ等の抗ＰＤ－１抗体であってもよい。例えば、米国特許 第７，０２９，６７４号に開示されるＰＤ－１生物活性の阻害剤（またはそのリガンド）。ＰＤ－１に対する例示的な抗体としては、以下が挙げられる：ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３－２）、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＲＭＰ１－１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）、マウス抗ＰＤ－１抗体クローンＥＨ１２、ＭｅｒｃｋのＭＫ－３４７５抗マウスＰＤ－１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ）、ならびにＡＮＢ０１１として既知のＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ－１抗体、抗体ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ－５１４およびＡＭＰ－２２４、ならびにＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１）、ＣｕｒｅＴｅｃｈ Ｌｔｄ。

特定の態様によると、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンチセンスＲＮＡ）、優性陰性タンパク質（例えば、優性陰性ＰＤ－Ｌ１タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、クローンＥＨ１２を含む。ＰＤ－Ｌ１に対する例示的な抗体としては、以下が挙げられる：ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒ’ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）およびＢＭＳ－９３５５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、マウス抗ＰＤ－Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３、ならびにＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）。

特定の態様によると、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２の阻害剤であるか、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を低減する。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２抗体）、ＲＮＡｉ分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２ ＲＮＡｉ）、アンチセンス分子（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンチセンスＲＮＡ）、優性陰性タンパク質（例えば、優性陰性ＰＤ－Ｌ２タンパク質）、および小分子阻害剤が挙げられる。抗体には、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、脱免疫抗体、およびＩｇ融合タンパク質が含まれる。

特定の態様によると、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体等のＣＴＬＡ－４の阻害剤である。一態様によると、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブであってもよい。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、抗原提示細胞上に発現されるＣＤ８０（Ｂ７－１）および／またはＣＤ８６（Ｂ７－２）へのＣＴＬＡ－４の結合を遮断し得る。ＣＴＬＡ－４に対する例示的な抗体としては、以下が挙げられる：Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、およびＭＤＸ－１０１としても既知）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの抗ＣＴＬＡ４抗体、クローン９Ｈ１０、Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ－６７５、２０６、チシリムマブ）、ならびにＡｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ－４抗体クローンＢＮＩ３。特定の態様によると、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４発現の核酸阻害剤であってもよい。

特定の態様によると、免疫チェックポイント療法には、樹状細胞を活性化する可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１等のリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）およびＢ７－Ｈ４に対する抗体等のＢ７の阻害剤、ならびにＴＩＭ３に対する阻害剤（すなわち、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３）が含まれる。

任意の好適な免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示される組成物、剤形、および方法と共に使用するために企図される。免疫チェックポイント阻害剤の選択は、複数の要因に依存する。例えば、考慮される要因は、免疫チェックポイント阻害剤の任意の追加の薬物相互作用、および免疫チェックポイント阻害剤が摂取され得る長さを含む。特定の場合では、免疫チェックポイント阻害剤は、長期、例えば、慢性的に摂取され得る免疫チェックポイント阻害剤である。本発明の免疫チェックポイント療法は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、ＩＬ－７またはＩＬ－１５等のインターロイキン、抗体、樹状細胞（ＤＣ）ワクチン等のワクチン、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。

本発明の特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、免疫チェックポイントタンパク質の２つ以上のモジュレーターを含んでもよい。したがって、免疫チェックポイント療法は、第１の免疫チェックポイントタンパク質に対する第１の抗体または阻害剤と、第２の免疫チェックポイントタンパク質に対する第２の抗体または阻害剤とを含んでもよい。例えば、本発明の特定の態様によると、第１の阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体であってもよく、第２の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２に対する抗体であってもよい。

増殖性障害
本発明の組成物および方法は、増殖性疾患または障害を治療するために使用され得る。本発明の特定の態様によると、増殖性疾患または障害は、限定されないが、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、原発腫瘍または転移腫瘍を含む癌であり得る。

例えば、増殖性障害は、１つ以上の血液癌であり得る。例示的な血液癌としては、少なくともＢ細胞性急性リンパ性白血病、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、無症候性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、緩慢性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞異常症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、多発形質細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

増殖性障害は、１つ以上の固形癌であり得る。例示的な固形癌としては、少なくとも骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼球内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発性の癌、他のＢ細胞悪性腫瘍、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本発明の特定の態様によると、血液癌または血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性新生物であり得る。

本発明の方法
本発明は、治療有効量の放射免疫療法および治療有効量の免疫チェックポイント療法を投与することによって、対象における少なくとも１つの症状または兆候を治療、改善、もしくはその重症度を低減するか、または癌の成長を阻害するための方法を含む。本発明は、治療有効量の放射免疫療法および治療有効量の免疫チェックポイント療法を投与することによって、対象における抗腫瘍応答を開始、強化、または延長するための方法を含む。本発明は、治療有効量の放射免疫療法および治療有効量の免疫チェックポイント療法を投与することによって、対象における増殖性疾患または障害を治療するための方法を含む。

本発明の特定の態様によると、方法は、黒色腫、腎細胞癌、および肺癌等の標準的なまたはさらに高い突然変異量を有する腫瘍を有する患者を治療し得、患者は、標準的な免疫療法に対して不十分なレスポンダーまたは非レスポンダーである（例えば、Ｔ細胞の疲弊を有する患者）。

特定の態様によると、方法は、免疫学的に冷たいことが知られている腫瘍を有する患者を治療し得る。すなわち、方法で投与される放射免疫療法は、膵臓の腫瘍、神経芽腫、および血液学的疾患によって発現される抗原等の、低い突然変異量を有する腫瘍からの抗原を標的とし得る。

特定の態様によると、方法は、造血起源である腫瘍または障害を有する患者を治療し得る。すなわち、方法で投与される放射免疫療法は、造血起源を有する血液細胞または腫瘍細胞からの抗原を標的とし得る。

特定の態様によると、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、同時に投与されてもよい。そのため、それらは単一組成物として提供されてもよく、または同時に投与される別個の組成物として提供されてもよい。組み合わせは、単回用量で投与されてもよい。あるいは、組み合わせは、治療期間全体を通して１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、２０日、２４日、または２８日毎に１回からなる群から選択される投薬スケジュールに従って投与されてもよく、治療期間は、少なくとも２回の用量を含む。

特定の態様によると、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、順次に投与されてもよい。さらに、各療法レジメン、すなわち、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、特定の投薬スケジュールに従って投与されてもよく、方法は、投薬スケジュールに従って各療法の投与を順次に提供し、すなわち、免疫チェックポイント療法の投薬スケジュールが開始する前に、放射免疫療法の投薬スケジュールが完了するか、またはその逆である。

例えば、放射免疫療法は、図４に示すように、免疫チェックポイント療法の投与前に１回以上の用量で投与されてもよく、または図５に示すように、免疫チェックポイント療法は、放射免疫療法の投与前に１回以上の用量で投与されてもよい。

特定の態様によると、２つ以上の放射免疫療法が患者に投与されてもよく、第１および第２の放射免疫療法が同時または順次に投与されてもよい。免疫チェックポイント療法は、第１および第２の放射免疫療法の前もしくは後に投与されてもよく、または第１の放射免疫療法の後、かつ第２の放射免疫療法の前に投与されてもよい。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法および免疫チェックポイント療法は、同時に実施される特定の投薬スケジュールに従って投与され得る。すなわち、放射免疫療法の用量は、免疫チェックポイント療法の投与スケジュール中に行われてもよく、またはその逆であってもよい。例えば、放射免疫療法およびチェックポイント免疫療法の用量は、図６および図７に示すように与えられてもよく、各治療剤の個々の用量は、重複する投薬スケジュールで投与される。

本発明の方法の特定の態様によると、放射免疫療法は、単回用量で投与されてもよい。あるいは、放射免疫療法は、治療期間全体を通して１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、２０日、２４日、または２８日毎に１回からなる群から選択される投薬スケジュールに従って投与されてもよく、治療期間は、少なくとも２回の用量を含む。放射免疫療法は、週末（土曜日または日曜日）ではなく平日に１回等の、週単位のスケジュール中に投与されてもよい。さらに、各用量は同じであってもよいか、または異なってもよい。例えば、放射免疫療法剤の第１の用量または用量セットは、追加の用量または用量セット（継続用量）よりも大きくてもよい（導入用量（複数可））。

本発明の特定の態様によると、免疫チェックポイント療法は、単回用量で投与されてもよい。あるいは、免疫チェックポイント療法は、治療期間全体を通して１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１２日、１４日、２０日、２４日、または２８日毎に１回からなる群から選択される投薬スケジュールに従って投与されてもよく、治療期間は、少なくとも２回の用量を含む。免疫チェックポイント療法は、週末（土曜日または日曜日）ではなく平日に１回等の、週単位のスケジュール中に投与されてもよい。さらに、各用量は同じであってもよいか、または異なってもよい。例えば、免疫チェックポイント療法剤の第１の用量または用量セットは、追加の用量または用量セット（継続用量）よりも大きくてもよい（導入用量（複数可））。

本発明の特定の態様によると、治療有効量の放射免疫療法は、標識化に使用される選択された放射性核種に依存する放射線量を含んでもよい。例えば、²²⁵Ａｃ等の放射性核種が放射免疫療法のために選択される場合、放射線量は、約０．１～２０ｕＣｉ／患者体重ｋｇ、例えば、０．２～１０ｕＣｉ／患者体重ｋｇ、または０．２～５ｕＣｉ／患者体重ｋｇ、または０．４～４ｕＣｉ／患者体重ｋｇ、または０．４～３ｕＣｉ／患者体重ｋｇ、またはさらには０．４～２ｕＣｉ／患者体重ｋｇであってもよい。あるいは、¹³¹Ｉ等の放射性核種が選択される場合、放射線量は、最大１０００倍高くてもよい。選択放射性核種に対する好ましい放射線量は、本開示の定義セクションにおいて明細書に上述される。

放射免疫療法の有効用量は、一般に、１６ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、例えば、１０ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、または６ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、または５ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、または４ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、または３ｍｇ未満／患者体重ｋｇ、またはさらには２ｍｇ未満／患者体重ｋｇのタンパク質用量を含む。特定の態様によると、タンパク質用量は、０．１ｍｇ～１６ｍｇ／対象の体重ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、または４ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇであり得る。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法の有効用量は、１０ｍｇ／ｍ²、または８ｍｇ／ｍ²、または６ｍｇ／ｍ²、または５ｍｇ／ｍ²、または４ｍｇ／ｍ²、または３ｍｇ／ｍ²、またはさらには２ｍｇ／ｍ²未満の用量等の、患者の体表面積に基づくタンパク質用量を含んでもよい。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法の有効量は、タンパク質用量および放射線量のいずれかまたは両方に基づく、放射免疫療法の最大耐量（ＭＴＤ）であり得る。

本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、抗体の放射性標識画分と抗体の非標識（例えば、「裸の」）画分との混合物を含んでもよい。非標識画分は、標識画分と同じエピトープに対する同じ抗体を含んでもよい。このようにして、放射免疫療法の総放射活性を減少させるまたは設定することができる一方で、全体的な抗体濃度を変化させることができる。例えば、放射免疫療法の総タンパク質濃度および総放射活性は、治療される疾患の正確な性質、患者の年齢および体重、抗体の同一性、およびモノクローナル抗体の標識のために選択される標識（例えば、放射性核種）に応じて独立して変化し得る。

これらの免疫チェックポイント療法のいくつかのための例示的な用量としては、０．１ｍｇ～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇ、例えば、０．１～４０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、または０．１～５ｍｇ／ｋｇ、または０．１～４ｍｇ／ｋｇ、または０．１～３ｍｇ／ｋｇ、または０．１～２ｍｇ／ｋｇ、または１～５０ｍｇ／ｋｇ、または２～４０ｍｇ／ｋｇ、または５～３０ｍｇ／ｋｇ、または５～２０ｍｇ／ｋｇ、または１０～２０ｍｇ／ｋｇ、または１～５ｍｇ／ｋｇ、または１～１０ｍｇ／ｋｇの個々の用量が挙げられる。例えば、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））およびニボルマブ（抗ＰＤ－１、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））の投薬は、２ｍｇまたは３ｍｇ／患者の体重ｋｇ等の、１～５ｍｇ／ｋｇであってもよく、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１、ＭＥＤＩ４７３６）の投薬は、１０ｍｇ～２０ｍｇ／患者の体重ｋｇであってもよい。抗ＣＴＬＡ－４（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））の投薬は、最大４回の用量について３週間毎に、２ｍｇまたは３ｍｇ／患者の体重ｋｇ等の、１～１５ｍｇ／ｋｇであってもよい。

追加の薬剤
放射免疫療法および免疫チェックポイント療法の投与を含む本発明の方法は、１つ以上の追加の治療剤を投与することをさらに含んでもよい。追加の治療剤は、治療される疾患または症状に関連し得る。そのような投与は、本明細書に詳述される放射免疫療法および免疫チェックポイント療法レジメンの有効量の投与と同時、順次、または連続的であってもよい。同時投与の場合、薬剤は、必要に応じて、１つの組成物として、または別個の組成物として投与され得る。

例示的な追加の治療剤は、少なくとも、化学療法剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、またはそれらの組み合わせを含む。例示的な化学療法剤および抗炎症剤は、当該技術分野で周知であり、本開示の発明の範囲内である。

本発明の特定の態様によると、１つ以上の治療剤は、抗骨髄腫剤を含んでもよい。例示的な抗骨髄腫剤は、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびサリドマイドを含み、それらのうちのいくつかは、化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤として上に示される。

治療剤は、当該技術分野で既知の任意の標準的な用量レジメンに従って投与され得る。例えば、治療剤は１～５００ｍｇ／ｍ²の範囲の濃度で投与されてもよく、その量は患者の表面積の関数として算出される（ｍ²）。例えば、化学療法剤パクリタキセルの例示的な用量は１５ｍｇ／ｍ²～２７５ｍｇ／ｍ²を含んでもよく、ドセタキセルの例示的な用量は６０ｍｇ／ｍ²～１００ｍｇ／ｍ²を含んでもよく、エポチロンの例示的な用量は１０ｍｇ／ｍ²～２０ｍｇ／ｍ²を含んでもよく、カリチアマイシンの例示的な用量は１ｍｇ／ｍ²～１０ｍｇ／ｍ²を含んでもよい。例示的な用量が本明細書に列挙されているが、それらは参考のために提供されるだけであって、本開示の発明の薬剤の用量範囲を限定することを意図するものではない。

本発明の態様
本出願には、以下の態様が開示される。

態様１：増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の免疫チェックポイント療法を対象に投与することと、少なくとも１週間後、治療有効量の放射免疫療法を対象に投与することと、を含む、方法。

態様２：増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の放射免疫療法を対象に投与することと、少なくとも１週間後、治療有効量の免疫チェックポイント療法を対象に投与することと、を含む、方法。

態様３：増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、治療有効量の放射免疫療法を対象に投与することと、治療有効量の免疫チェックポイント療法を対象に投与することと、を含む、方法。

態様４：放射免疫療法および／または免疫チェックポイント療法の投与が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、または２８日毎に１回からなる群から選択される投薬スケジュールに従っており、治療期間が、少なくとも２回の用量を含む、態様１～３のいずれか１つに記載の方法。

態様５：放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、³²Ｐ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹¹Ａｔ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹³⁷Ｃｓ、²¹²Ｐｂもしくは¹⁰³Ｐｄ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される放射性核種を含む、態様１～４のいずれか１つに記載の方法。

態様６：放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹⁷⁷Ｌｕ、または²²⁵Ａｃからなる群から選択される放射性核種を含む、態様１～５のいずれか１つに記載の方法。

態様７：放射免疫療法が、放射免疫療法の抗体に結合されたキレート剤によって複合体化された放射性核種を含み、キレート剤が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはその誘導体を含む、態様１～６のいずれか１つに記載の方法。

態様８：放射免疫療法が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、ＤＲ５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＫＲＡＳ、ＣＬＬ１、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ２、ＩＬ１３Ｒα２、およびＥｐｈＡ２、ＥｐＣａｍ、ＧＤ２、ＧＰＡ７、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＧＰＣ３、ＣＥＡ、メソテリン、ＰＳＭＡ、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

態様９：放射免疫療法が、急性骨髄性白血病において変異した遺伝子のタンパク質産物に対する抗体を含み、遺伝子が、ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＡＳＸＬ１、またはそれらの組み合わせである、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

態様１０：放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、ＤＲ５、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の方法。

態様１１：抗ＣＤ３３抗体がリンツズマブを含むか、または抗ＣＤ３８がダラツムマブを含むか、または抗ＣＤ４５抗体がＢＣ８を含む、態様１０に記載の方法。

態様１２：放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、またはＤＲ５に対する第１の放射免疫療法と、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、またはＤＲ５のうちの異なる１つに対する第２の放射免疫療法とを含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の方法。

態様１３：第１の放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、またはＣＤ４５に対する抗体であり、第２の放射免疫療法が、ＨＥＲ３またはＤＲ５に対する抗体である、態様１２に記載の方法。

態様１４：第１および第２の放射免疫療法が、同時または順次に送達される、態様１２または１３に記載の方法。

態様１５：第１の放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の前に投与され、第２の放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の後に投与されるか、または第２の放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の前に投与され、第１の放射免疫療法が、免疫チェックポイント療法の後に投与される、態様１２または１３に記載の方法。

態様１６：治療有効量の放射免疫療法が、１６ｍｇ未満／対象の体重ｋｇ、または１０ｍｇ未満／対象の体重ｋｇ、または６ｍｇ未満／対象の体重ｋｇ、または０．１ｍｇ～１６ｍｇ／対象の体重ｋｇのタンパク質用量を含む、態様１～１５のいずれか１つに記載の方法。

態様１７：治療有効量の放射免疫療法が、最大耐量（ＭＴＤ）である、態様１～１６のいずれか１つに記載の方法。

態様１８：治療有効量の放射免疫療法が、０．０５～１０ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．１～６ｕＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．２～５ｕＣｉ／対象の体重ｋｇの標識用量を含む、態様１～１６のいずれか１つに記載の方法。

態様１９：治療有効量の放射免疫療法が、０．０５～１０ｍＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．１～６ｍＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．１～５ｍＣｉ／対象の体重ｋｇ、または０．１～３ｍＣｉ／対象の体重ｋｇの標識用量を含む、態様１～１６のいずれか１つに記載の方法。

態様２０：治療有効量の放射免疫療法が、２Ｇｙ未満、または８Ｇｙ未満、例えば、２Ｇｙ～８Ｇｙの用量を対象に送達する単回用量を含む、態様１～１６のいずれか１つに記載の方法。

態様２１：免疫チェックポイント療法が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７－Ｌ、ＧＩＴＲ－Ｌ、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載の方法。

態様２２：免疫チェックポイント療法が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載の方法。

態様２３：増殖性障害が、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性新生物のうちの１つ以上から選択される血液癌である、態様１～２２のいずれか１つに記載の方法。

態様２４：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８が、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖、または配列番号９に記載される軽鎖Ｎ末端アミノ酸配列を含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の方法。

態様２５：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８の軽鎖が、配列番号３、配列番号４、または配列番号５に記載されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、態様１～２４のいずれか１つに記載の方法。

態様２６：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８が、配列番号１２または配列番号１３に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の方法。

態様２７：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８が、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖、または配列番号１０に記載される重鎖Ｎ末端アミノ酸配列を含む、態様１～２６のいずれか１つに記載の方法。

態様２８：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８の重鎖が、配列番号６、配列番号７、または配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つの相補性決定領域を含む、態様１～２７のいずれか１つに記載の方法。

態様２９：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８が、配列番号１５または配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む、態様１～２７のいずれか１つに記載の方法。

態様３０：放射免疫療法がＢＣ８を含み、ＢＣ８の重鎖が、（Ｎ末端アミノ酸に対して）１４１位にアミノ酸ＡＳＰまたはＡＳＮを含む、態様１～２８のいずれか１つに記載の方法。

実施例１：アクチニウム－２２５標識ＣＤ３３の毒性
本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、ＣＤ３３に対するアクチニウム－２２５（Ａｃ²²⁵）標識モノクローナル抗体を含み得る。アクチニウム－２２５（Ａｃ²²⁵）にコンジュゲートされたリンツズマブを、ＣＤ３３を発現する特定の細胞型に対する細胞傷害性について試験した。例えば、ＨＬ６０（白血球細胞）の懸濁液を、様々な用量の放射標識リンツズマブ（リンツズマブ－Ａｃ²²⁵）と共にインキュベートしたところ、細胞の５０％が殺傷された用量（ＬＤ₅₀）は、細胞懸濁液１ｍＬ当たり８ｐＣｉであることが分かった。

放射標識リンツズマブと、非ヒト霊長類およびヒト凍結組織からの末梢血細胞および骨髄細胞との反応性を利用するための研究では、放射標識リンツズマブは、単核細胞のみに反応性を示し、特異性が証明された。さらに、抗体上の放射標識の安定性を決定するための研究では、１０匹の正常なマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋからの８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス）の尾部に３００ｎＣｉの放射標識リンツズマブ（０．１２ｍｌ）を注射した。５日間にわたって採取された血清試料では、アクチニウム－２２５がリンツズマブに結合したままであったことが示され、抗体に対する放射標識のインビボでの安定性が実証された。

放射標識リンツズマブの単回注射の最大耐量（ＭＴＤ）は、３Ｕｃｉ／患者体重ｋｇであると決定された。分割用量（例えば、４～７日間差で投与された２回の等用量）として、ＭＴＤは、用量１回当たり２Ｕｃｉ／ｋｇ、または４Ｕｃｉ／ｋｇの合計であると決定された。このデータは、再発性／難治性ＡＭＬを有する患者への注射によって決定された：２１人の患者に、漸増用量の放射標識リンツズマブ（０．５Ｕｃｉ／ｋｇ～４Ｕｃｉ／ｋｇ）を注射した。ＭＴＤの決定は、各用量レベルで観察された有害作用の重症度に基づくものであった。抗白血病効果には、１９人の評価可能な患者のうち１３人の末梢血芽球の除去が含まれた。治療後４週間で評価可能であった１８人の患者のうち１２人に、骨髄芽球の減少が見られた（≧５０％の減少を示した９人を含む）。１ｕＣｉ／ｋｇ、３ｕＣｉ／ｋｇおよび４ｕＣｉ／ｋｇでそれぞれ治療された３人の患者は、治療後に≦５％の芽球を有していた。

実施例２：ＣＤ３３ヒト最大耐量および有効性
第Ｉ相試験は、各サイクルにおいて、リンツズマブ－Ａｃ²²⁵の分割用量のＭＴＤと、それに続く顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）による支持療法を決定するために使用される。一般的なサイクルは約４２日である。サイクルは、第１日目のリンツズマブ－Ａｃ²²⁵の分割用量の投与で開始し、その後、９日目にＧＣＳＦの投与が続き、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１，０００を超える（５～１０日以内に起こることが予想される）まで適切な投薬指示に従ってＧＣＳＦを継続する。１４日目、２１日目、２８日目、３５日目および４２日目に、末梢血をパラプロテイン負荷量について評価する。４２日目に、形質細胞浸潤を評価するために、骨髄液穿刺を行う。４２日目に奏功が部分奏功であるか、または以前よりは良好であるが完全奏功ではなく、かつ患者がその他の点では適格である場合、患者は、第１のサイクルの１日目～６０日以降に同じ用量レベルで新しいサイクルにおいて再投与される。用量制限毒性が認められない場合、患者が４μＣｉ／ｋｇのリンツズマブＡｃ²²⁵の累積用量を受けるまで、サイクルは上記アルゴリズムを使用し続ける。

実施例３：化学療法剤を用いたＣＤ３３併用療法
第Ｉ相試験では、再発ＡＭＬを有する１８人の患者を、１日目および８日目に、低用量Ａｒａ－Ｃ（ＬＤＡＣ）と併用して分割用量で投与される²²⁵Ａｃ－リンツズマブで処理した。治療は、０．５ｕＣｉ／ｋｇ／画分を超える用量で、未治療ＡＭＬを有する高齢患者に寛解を誘発することが分かった。臨床試験の第２相部分では、細胞傷害性化学療法に適合しないと考えられた、ＡＭＬの初期症状を有する１３人の患者を、ＬＤＡＣなしで１日目～８日目に分割用量で投与される²²⁵Ａｃ－リンツズマブで処理した。予備データは、年齢中央値７５歳（範囲：６５～８２）およびＰＳ中央値２（患者２人が０～１、患者３人が２、および患者２人が３）について９で入手可能である。６人（６７％）は、以前にＡＨＤの治療を受けていた（ＭＤＳが５人、非定型ＣＭＬが１人）。ベースラインでは、５人の患者がＡＮＣ≧５００／μＬを有し、２人のみがＡＮＣ≧１０００／μＬを有し、１人のみが血小板＞５０，０００／μＬを有していた。

３人の患者における治療後６週間を超える間、評価可能な患者全員に、骨髄形成不全を伴うグレード４の血小板減少症を含む骨髄抑制が見られた。１点以上で報告されたグレード３を超える非血液毒性は、肺炎および蜂巣炎のみであった。静脈閉塞症は発生しなかった。３０日間死亡率は３３％であった（疾患進行、急性または慢性呼吸不全、および転倒後の外傷性頭蓋内出血）。

目標とする奏効は、９人の患者のうち５人（５６％）に確認された：不完全な血小板数回復を伴う完全寛解（ＣＲｐ）が２人、および不完全な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）が３人。２人の患者は抵抗性疾患を有した。

好中球回復（ＡＮＣ≧５００／μｌ）への平均期間は、²²⁵Ａｃ－リンツズマブの最初の投与から３６日（範囲：２０～６０）であった。ＣＲｐを有する２人の患者は６０日目および３６日目に好中球が回復した。ＣＲｉを有する患者のうち２人は、６５日目および５６日目に感染期間が切れた時にはＡＮＣ≧５００／μＬに達せず、３人目はＡＮＣが回復することなく６６日目超に感染期間が切れた。先行血液疾患（ＡＨＤ）を有する患者は、正常な好中球産生まで回復する能力を持たない場合があるため、ＡＨＤを有しない患者がより有益であり得る。ＡＨＤを有しない３人の患者のうち、１人は３６日目にＡＮＣが回復し、１人はＡＮＣが回復することなく５６日目に感染症から死亡し、１人は６６日目超の時点でＡＮＣ回復の結果は出ていない。輸血なしで血小板数＞２０，０００／μＬに達した患者はいなかった。

２μＣｉ／ｋｇ／画分の²²⁵Ａｃ－リンツズマブ単剤療法に関するこの第２相試験からの予備データから、集中療法に適さない高齢患者、多くはＡＨＤを有する、において５６％の寛解率が確認される。この用量での骨髄抑制は、この集団で許容されるよりも長いと考えられたが、回復時間を短縮する目的で追加の試験を１．５μＣｉ／ｋｇ／画分で継続する。

実施例４：抗ＣＤ４５免疫グロブリンＢＣ８の産生
本発明の特定の態様によると、放射免疫療法は、ＢＣ８またはＢＣ８のキメラ型（ＢＣ８ｃ）等のＣＤ４５に対するモノクローナル抗体を含み得る。マウス抗ＣＤ４５ ｍＡｂ ＢＣ８を、ヒトフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）刺激単核細胞で過免疫されたＢＡＬＢ／Ｃマウスからの脾臓細胞と、マウス骨髄腫ＮＳ１細胞を融合することによって最初に開発されたハイブリドーマ（ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１０５０７）から調製した。微生物汚染のスクリーニング後、元の融合細胞を、１～２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＪＲＨ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＥＸＣｅｌｌ ３００培地を使用して培養した。

ハイブリドーマ細胞株は、無血清培養培地中の培養に適していた。簡潔に述べると、グルタミン、コレステロール、インスリン、およびトランスフェリンで補充された組み合わせ培地を使用して、培養中の細胞を、血清アルブミンからゆっくりと徐々に引き離した。次いで、細胞を、最大５００Ｌスケールで、１×１０⁶細胞／ｍＬを超える密度まで増殖させた。培地を採取し、カチオン交換クロマトグラフィ、プロテインＡクロマトグラフィ、およびアニオン交換膜分離の組み合わせを使用して、抗ＣＤ４５抗体の精製のために処理した。精製された抗体を、ナノ濾過（３０ｋＤカットオフ）によって濃縮した。精製された生成物の濃度を５．２ｍｇ／ｍＬで測定し、２～８℃で保存した。

精製された抗体を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＩＥＦ、およびＳＥＣ－ＨＰＬＣ技術によって特徴付けた。単一の生成物ピーク（９９．４％）を、約０．６％の凝集体を用いたＳＥＣ－ＨＰＬＣで記録した。非還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥは、抗体に対して単一のバンドを示した。還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥは、光および重鎖の存在を確認した（合わせて９９．９％）。

実施例５：抗ＣＤ４５－免疫グロブリンＢＣ８の配列決定
Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）試薬の技術マニュアルに従って、総ＲＮＡをハイブリドーマ細胞から単離した。総ＲＮＡをアガロースゲル電気泳動によって分析し、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）１ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔの技術マニュアルに従って、アイソタイプ特異的アンチセンスプライマーまたはユニバーサルプライマーを使用してｃＤＮＡに逆転写した。ＶＨ、ＶＬ、ＣＨ、およびＣＬの抗体断片を増幅させ、標準的な分子クローニング手順を使用して、標準的なクローニングベクターに別々にクローニングした。コロニーＰＣＲスクリーニングを実施して、正しいサイズの挿入を有するクローンを同定した。正しいサイズの挿入を有する６個以上の単一コロニーを、各抗体断片について配列決定した。軽鎖および重鎖の完全なヌクレオチド配列を図１０および１１に示す。

抗ＣＤ４５－免疫グロブリン（すなわち、ＢＣ８抗体）を、質量分析ペプチドマッピングアプローチを使用して配列決定した。ＢＣ８抗体を脱グリコシル化し、還元し、個々の酵素、トリプシン、Ｌｙｓ－Ｃ、およびキモトリプシンで消化した。次いで、ペプチド断片を、ＭＳ／ＭＳ断片化分析アプローチを使用して、ＬＣ結合質量分析法によって分析した。ＢＣ８抗体の重鎖および軽鎖のタンパク質配列決定は、実際のアミノ酸配列が、ＤＮＡ配列によって予測されるものとは、重鎖中の単一アミノ酸のみ異なることを示した。図１１で強調されるように、１４１位のアミノ酸をコードするコドンは、タンパク質配列決定によって見出される実際のＡＳＰ－１４１ではなくＡＳＮ－１４１を予測する。さらに、タンパク質の様々なバッチの配列決定は、１４１位で異なる量のＡＳＰおよびＡＳＮを示した。

Claims (20)

1. 増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、
   治療有効量の免疫チェックポイント療法を前記対象に投与することと、
   治療有効量の放射免疫療法を前記対象に投与することと、を含む、方法。
2. 前記放射免疫療法が、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間前に投与されるか、または前記免疫チェックポイント療法が、前記放射免疫療法の少なくとも１週間前に投与される、請求項１に記載の方法。
3. 前記放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁰Ｙ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁵³Ｓｍ、³²Ｐ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²¹³Ｐｏ、²¹¹Ａｔ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ、²²⁷Ｔｈ、¹⁴⁹Ｔｂ、¹³⁷Ｃｓ、²¹²Ｐｂもしくは¹⁰³Ｐｄ、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される放射性核種を含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記放射免疫療法が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＳ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ３／Ａ６、ＫＲＡＳ、ＣＬＬ１、ＭＵＣ－１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＤＲ５、ＩＬ１３Ｒα２、およびＥｐｈＡ２、ＥｐＣａｍ、ＧＤ２、ＧＰＡ７、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＲＯＲ１、ＧＰＣ３、ＣＥＡ、メソテリン、ＰＳＭＡ、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
5. 前記放射免疫療法が、急性骨髄性白血病において変異した遺伝子のタンパク質産物に対する抗体を含み、前記遺伝子が、ＮＰＭ１、Ｆｌｔ３、ＴＰ５３、ＣＥＢＰＡ、ＫＩＴ、Ｎ－ＲＡＳ、ＭＬＬ、ＷＴ１、ＩＤＨ１／２、ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＡＳＸＬ１、またはそれらの組み合わせである、請求項１または２に記載の方法。
6. 前記放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＨＥＲ３、ＤＲ５、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
7. 前記放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹⁷⁷Ｌｕ、および²²⁵Ａｃからなる群から選択される放射性核種で標識されたＣＤ３３、ＨＥＲ３、またはＤＲ５に対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
8. 前記放射性核種が、²²⁵Ａｃであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、０．１～１０ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇ、または０．２～６ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇ、または０．４～５ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇの放射線量を含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記放射性核種が、¹³¹Ｉであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、２５ｍＣｉ～５００ｍＣｉ、または５０ｍＣｉ～４００ｍＣｉの放射線量を含む、請求項７に記載の方法。
10. 前記放射免疫療法が、抗体に結合されたキレート剤によって複合体化された放射性核種標識を含み、前記キレート剤が、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはその誘導体を含む、請求項１または２に記載の方法。
11. 前記治療有効量の前記放射免疫療法が、最大耐量（ＭＴＤ）である、請求項１または２に記載の方法。
12. 前記免疫チェックポイント療法が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－Ｌ３、ＰＤ－Ｌ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７－Ｌ、ＧＩＴＲ－Ｌ、ＣＤ２２６、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＧＡＬＳ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
13. 前記免疫チェックポイント療法が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせに対する抗体を含む、請求項１または２に記載の方法。
14. 前記放射免疫療法が、第１および第２の放射免疫療法を含み、その両方が、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間前に投与されるか、または前記放射免疫療法が、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間前に投与される第１の放射免疫療法と、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間後に投与される第２の放射免疫療法とを含むか、または前記放射免疫療法が、前記免疫チェックポイント療法と共に投与される第１の放射免疫療法と、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間後に投与される第２の放射免疫療法とを含むか、または前記放射免疫療法が、第１および第２の放射免疫療法を含み、その両方が、前記免疫チェックポイント療法の少なくとも１週間後に投与される、請求項１に記載の方法。
15. 前記第１の放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＤＲ５、またはＨＥＲ３のうちの１つに対する抗体を含み、前記第２の放射免疫療法が、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＤＲ５、またはＨＥＲ３の別のものに対する抗体を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記増殖性障害が、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性新生物のうちの１つ以上から選択される血液癌である、請求項１に記載の方法。
17. 増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、
    ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の免疫チェックポイント療法を前記対象に投与することと、
    少なくとも１週間後、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＤＲ５、ＨＥＲ３、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の放射免疫療法を前記対象に投与することであって、前記放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹⁷⁷Ｌｕ、および²²⁵Ａｃからなる群から選択される放射性核種で標識される、投与することと、を含む、方法。
18. 増殖性障害を有する対象を治療するための方法であって、
    ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＤＲ５、ＨＥＲ３、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の放射免疫療法を前記対象に投与することであって、前記放射免疫療法が、¹³¹Ｉ、¹⁷⁷Ｌｕ、および²²⁵Ａｃからなる群から選択される放射性核種で標識される、投与することと、
    少なくとも１週間後、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の免疫チェックポイント療法を前記対象に投与することと、を含む、方法。
19. 前記放射性核種が、²²⁵Ａｃであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、０．１～１０ｕＣｉ／前記対象の体重ｋｇの放射線量、および０．１ｍｇ～１６ｍｇ／前記対象の体重ｋｇのタンパク質用量を含む、請求項１７または１８に記載の方法。
20. 前記放射性核種が、¹³¹Ｉであり、前記治療有効量の前記放射免疫療法が、０．１～１２ｍＣｉ／前記対象の体重ｋｇの放射線量、および０．１ｍｇ～１６ｍｇ／前記対象の体重ｋｇのタンパク質用量を含む、請求項１７または１８に記載の方法。

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