JP2022514759A - ノロウイルスワクチン製剤及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、2018年12月20日出願の米国仮特許出願第62/782,733号に対する優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込むものとする。
[0002] 本願とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される:配列表のコンピュータで読み込み可能な形式のコピー(ファイル名:LIGO_028_01WO_SeqList_ST25、2019年12月13日が記録日、ファイルサイズが5キロバイト)。
[0007] 本開示は、ヒト小児対象においてノロウイルスに対する防御免疫を誘発する方法であって、ノロウイルスVLPを含むワクチン組成物を有効量で対象に非経口で投与することを含む、方法を提供する。実施形態では、組成物は、遺伝子群IノロウイルスVLP及び遺伝子群IIノロウイルスVLPを含む。実施形態では、本方法は、少なくとも初回用量及び2回用量の組成物を対象に投与することを含む。本開示はまた、小児対象においてノロウイルスに対する防御免疫を誘発する方法における使用が意図される、遺伝子群IノロウイルスVLP及び遺伝子群IIノロウイルスVLPを含む組成物を提供する。本開示は、小児対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘発するための方法における、遺伝子群IノロウイルスVLP及び遺伝子群IIノロウイルスVLPを含む組成物の使用を更に提供する。
[0028] 本発明は、対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘発する方法であって、対象が小児ヒト対象である、方法に関する。特に、本発明は、少なくとも2用量のノロウイルスVLPを含むワクチンを対象に非経口で投与することにより、小児対象においてノロウイルスに対する防御免疫を誘発する方法を提供する。発明者は、意外にも、ノロウイルスVLPを含む組成物が、小児対象に有効で安全に投与可能であり、それら対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘発し得ることを発見している。2又は3用量のノロウイルスVLPを含むワクチン組成物のヒト小児対象への投与により、ノロウイルス感染及び疾病に対する防御免疫応答を示す、迅速で頑強な血清転換(例えば、抗原特異的血清抗体価におけるワクチン接種前レベルを少なくとも3倍上回る増加)が誘導された。小児対象は6週齢程度の若さであり、防御免疫応答の誘発が、許容できる安全性特性に関連して達成された。
[0067] 臨床試験を実施し、幼児又は小児におけるノロウイルスVLPワクチンの安全で有効な投与レベルを決定した。試験は、6週齢~<9年齢の小児における第2相無作為化プラセボ対照二重盲検安全性及び免疫原性試験であった。試験したコホートは、個別に、6週齢~<6月齢の小児;6月齢~<1年齢の小児;1年齢~<4年齢の小児;及び4年齢~<9年齢の小児を含んだ。ノロウイルスワクチン組成物は、GI.1 VLP及びGII.4 VLP(GI.1/GII.4cの二価VLPワクチン)を含む。4つの異なる用量レベルを試験した。投与レベルの2つは、GI.1及びGII.4のワクチン成分を同じ投与レベルで含み;投与レベルの2つは、GI.1及びGII.4のワクチン成分を2つの異なる投与レベルで含む。試験した用量は、
・15/15μgのGI.1/GII.4cのVLP比、
・15/50μgのGI.1/GII.4cのVLP比、
・50/50μgのGI.1/GII.4cのVLP比、及び
・50/150μgのGI.1/GII.4cのVLP比
であった。
・6月齢~<9年齢の対象(すなわち、6月齢~1年齢グループ、1年齢~<4年齢グループ、及び4年齢~<9年齢グループ)における1用量又は2用量;及び
・6週齢~<6月齢の対象における2又は3用量)
として、個別の患者集団において試験した。
・登録時、6週齢~9年齢未満の間の男性及び女性参加者
・試験へのエントリー時、病歴、身体検査(バイタルサインを含む)及び治験責任医師の臨床判断により、良好な健康状態であることが判定された
・合法的に認可された代理人(LAR)としての参加者は、試験の性質が地域の規制要件に従って説明された上で、いずれかの試験手順の開始に先立ち、書面のインフォームドコンセントフォーム(ICF)及び任意の要求されるプライバシー認証に署名し、日付を記入する。同意についても、年齢が適合した国特有の規制に応じて得られる
・試験手順に従うことができ、試験の持続期間にわたり対応可能である参加者。
・ワクチン接種予定日の3日以内に(治験責任医師による評価で)臨床的に有意な活動性感染又は体温が摂氏38.0度(華氏100.4度)以上
・予定されたワクチン投与前24時間以内に解熱薬/鎮痛薬が投与されている
・(治験ワクチンの賦形剤を含む)治験ワクチンに対する公知の過敏症又はアレルギー
・治験責任医師の意見において、試験に参加する能力に干渉することがある、行動若しくは認識障害又は精神疾患
・任意の進行性若しくは重度の神経障害、発作性疾患、又は神経炎症性疾患(例えば、ギラン・バレー症候群)の病歴
・以下を含む免疫機能の公知の又は疑われる障害/変化:
・生誕から最初の6か月以内に、滲出性中耳炎(OME)と混同されるべきでない、急性中耳炎(AOM)(AOMは鼓膜の腫脹として定義される)の発症を繰り返した履歴を有する小児<18月齢
・1日目前60日以内の経口ステロイドの慢性使用(≧12週/≧2mg/kg体重/日で≧2週間にわたる20mg/日のプレドニゾンに等しい)(吸入、鼻腔内、又は局所コルチコステロイドの使用が可能である)
・1日目前60日以内の非経口ステロイド(≧12週/≧2mg/kg体重/日で≧2週間にわたる20mg/日のプレドニゾンに等しい)の投与
・1日目前60日以内の免疫賦活薬の投与
・1日目前3か月以内の、又は全試験期間中に予定された非経口、硬膜外若しくは関節内免疫グロブリン製剤、血液製剤、及び/又は血漿誘導体の投与
・1日目前6か月以内の免疫抑制療法薬の投与
・ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus)(HIV)感染又はHIV関連疾患
・慢性B型又はC型肝炎感染
・遺伝性免疫不全
・脾臓又は胸腺機能の異常
・出血時間延長に関連することがある既知の出血素因又は任意の病態
・治験責任医師の判断に準じる任意の重篤な慢性又は進行性疾患(例えば、腫瘍、インスリン依存性糖尿病、心疾患、腎疾患、又は肝疾患)
・初回試験訪問の30日前の別の治験薬を用いる任意の臨床試験への参加、又は本試験の実施中の任意の時点での別の臨床試験に参加する意図
・本試験への登録前の14日以内(不活化ワクチンの場合)又は28日以内(生ワクチン場合)に任意の他のワクチンの投与
・試験実施に関与する個人の第一度近親者
・自己免疫疾患の病歴。
[0075] すべての投与レベルの組成物が、6週齢~<6月齢、6~<12月齢、1~<4年齢、及び4~<9年齢の小児の異なる歳の群において免疫原性であった(図2A~D)。HBGA阻害価に基づき、コホート1の6月齢~<1年齢及び1~<4年齢の小児において、ワクチン組成物の2用量は、1用量よりもよりも免疫原性を示した(図3A、3B)。pan-Ig及びHBGA阻害価に基づき、コホート2の6週齢~<6月齢の幼児において、ワクチン組成物の3用量は、2用量よりもよりも免疫原性を示した。
[0082] ワクチン関連の重篤な有害事象(SAE)又は致死性SAEは報告されなかった。異なるワクチン組成物(15/15、15/50、50/50、及び50/150)における安全性特性は、各小児年齢層において類似し、主に、軽度~中等度の反応源性症状、多くは強度が軽度~中等度であり、重度の症状が比較的希少であり(対象の≦5%)、持続期間は短く、且ついずれのコホートでも2回投与後に、又はコホート2における3回投与後に増強がないことによって特徴づけられた。グループ1、2、2A、及び3における応答型局所有害事象(AE)を図12Aに示す。グループ4における応答型局所AEを図12Bに示す。グループ1及び2における応答型全身AEを図13Aに示す。グループ2a及び3における応答型全身AEを図13Bに示す。グループ4における応答型全身AEを図13Cに示す。
Claims (58)
- 小児対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘導するための方法であって、ノロウイルスウイルス様粒子(VLP)を含む組成物を、前記組成物を少なくとも初回用量及び2回用量で投与することを含む投与計画で前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記組成物が、ノロウイルス遺伝子群IのVLP及びノロウイルス遺伝子群IIのVLPを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、ノロウイルス遺伝子群I遺伝子型1(GI.1)のVLP及びノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4(GII.4)のVLPを含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記GII.4 VLPが、ノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4の流行株のコンセンサス配列の発現から得られる、請求項3に記載の方法。
- 前記GII.4 VLPが、配列番号1の配列を含むカプシドタンパク質を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、約50μgのノロウイルス遺伝子群IのVLP及び約150μgのノロウイルス遺伝子群IIのVLPを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小児対象が、約6週齢~約9年齢の間である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小児対象が、約6週齢~約6月齢の間である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、3用量で前記対象に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記小児対象が、約6月齢~約9年齢の間である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、2用量以下で前記対象に投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記初回及び2回用量が、約1か月、約2か月、又は約3か月おきに前記対象に投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初回用量が、前記対象が約5月齢であるときに投与され、且つ前記2回用量が、前記対象が約7月齢であるときに投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象に筋肉内投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1つのアジュバントを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、単一のアジュバントを含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、水酸化アルミニウムである、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記組成物が、500μgの水酸化アルミニウムを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与前の前記対象における前記力価と比較して、ノロウイルス特異的血清抗体価の少なくとも3倍の増加を誘発する、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 許容できる安全性特性に関連している、及び/又は前記組成物の投与が、前記小児対象において十分な耐容性がある、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物中に存在しない1つ又は複数のウイルス株に対して交差反応性を誘導する、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 小児対象においてノロウイルスに対する防御免疫を誘発する方法における使用のための、遺伝子群IノロウイルスVLP及び遺伝子群IIノロウイルスVLPを含む組成物。
- 前記ノロウイルス遺伝子群IのVLPが、遺伝子群I遺伝子型1(GI.1)のVLPであり、且つ前記ノロウイルス遺伝子群IIのVLPが、ノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4(GII.4)のVLPである、請求項22に記載の使用のための組成物。
- 前記GII.4 VLPが、ノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4の流行株のコンセンサス配列の発現から得られる、請求項23に記載の使用のための組成物。
- 前記GII.4 VLPが、配列番号1の配列を含むカプシドタンパク質を含む、請求項24に記載の使用のための組成物。
- 約50μgのノロウイルス遺伝子群IのVLP及び約150μgのノロウイルス遺伝子群IIのVLPを含む、請求項22~25のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記小児対象が、約6週齢~約9年齢の間である、請求項22~26のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記小児対象が、約6週齢~約6月齢の間である、請求項22~27のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 3用量で前記対象に投与される、請求項28に記載の使用のための組成物。
- 前記小児対象が、約6月齢~約9年齢の間である、請求項22~27のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 2用量以下で前記対象に投与される、請求項30に記載の使用のための組成物。
- 少なくとも初回用量及び2回用量で前記対象に投与され、ここで前記初回用量及び2回用量が、約1か月、約2か月、又は約3か月おきに前記対象に投与される、請求項22~27のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記初回用量が、前記対象が約5月齢であるときに投与され、且つ前記2回用量が、前記対象が約7月齢であるときに投与される、請求項32に記載の使用のための組成物。
- 前記対象に筋肉内投与される、請求項22~33のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントを含む、請求項22~34のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 単一のアジュバントを含む、請求項22~34のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記アジュバントが、水酸化アルミニウムである、請求項35又は36に記載の使用のための組成物。
- 500μgの水酸化アルミニウムを含む、請求項22~34のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記組成物中に存在しない1つ又は複数のウイルス株に対して交差反応性を誘導する、請求項22~38のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 小児対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘発するための方法における、遺伝子群IノロウイルスVLP及び遺伝子群IIノロウイルスVLPを含む組成物の使用。
- 前記ノロウイルス遺伝子群IのVLPが、遺伝子群I遺伝子型1(GI.1)のVLPであり、且つ前記ノロウイルス遺伝子群IIのVLPが、ノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4(GII.4)のVLPである、請求項40に記載の使用。
- 前記GII.4 VLPが、ノロウイルス遺伝子群II遺伝子型4の流行株のコンセンサス配列の発現から得られる、請求項41に記載の使用。
- 前記GII.4 VLPが、配列番号1の配列を含むカプシドタンパク質を含む、請求項42に記載の使用。
- 前記組成物が、約50μgのノロウイルス遺伝子群IのVLP及び約150μgのノロウイルス遺伝子群IIのVLPを含む、請求項40~43のいずれか一項に記載の使用。
- 前記小児対象が、約6週齢~約9年齢の間である、請求項40~44のいずれか一項に記載の使用。
- 前記小児対象が、約6週齢~約6月齢の間である、請求項40~45のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、3用量で前記対象に投与される、請求項46に記載の使用。
- 前記小児対象が、約6月齢~約9年齢の間である、請求項40~45のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、2用量以下で前記対象に投与される、請求項48に記載の使用。
- 前記組成物が、少なくとも初回用量及び2回用量で前記対象に投与され、ここで前記初回用量及び2回用量が、約1か月、約2か月、又は約3か月おきに前記対象に投与される、請求項40~45のいずれか一項に記載の使用。
- 前記初回用量が、前記対象が約5月齢であるときに投与され、且つ前記2回用量が、前記対象が約7月齢であるときに投与される、請求項50に記載の使用。
- 前記組成物が、前記対象に筋肉内投与される、請求項40~51のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、少なくとも1つのアジュバントを含む、請求項40~52のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、単一のアジュバントを含む、請求項40~52のいずれか一項に記載の使用。
- 前記アジュバントが、水酸化アルミニウムである、請求項53又は54に記載の使用。
- 前記組成物が、500μgの水酸化アルミニウムを含む、請求項40~52のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、前記組成物中に存在しない1つ又は複数のウイルス株に対して交差反応性を誘導する、請求項40~52のいずれか一項に記載の使用。
- 小児対象においてノロウイルス感染に対する防御免疫を誘導するための方法であって、
(i)前記対象の歳を判定するステップと;
(ii)(a)前記歳が少なくとも約6週齢であるが6月齢未満である場合、ノロウイルスウイルス様粒子(VLP)を含む組成物を、前記組成物を3分割用量で投与することからなる投与計画で、前記対象に投与するステップ、及び
(b)前記歳が少なくとも6月齢であるが9年齢未満である場合、ノロウイルスウイルス様粒子(VLP)を含む組成物を、前記組成物を2分割用量で投与することからなる投与計画で、前記対象に投与するステップと、
を含む方法。
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