JP2022514084A - 6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を使用する経口療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年12月20日に出願された米国特許仮出願第62/782,938号、および2019年4月16日に出願された米国特許仮出願第62/834,478号の利益および優先権を主張し、その各々の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
本発明は、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法および組成物であって、疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与することによって、治療するための方法および組成物を提供する。本発明はさらに、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法および組成物であって、疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与することによって、治療するための方法および組成物を提供する。ただし、疾患または障害は前立腺癌ではなく、さらに、疾患または障害が膵臓癌である場合、治療は、(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせを患者に投与することを含まないことを条件とする。本発明はさらに、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法および組成物であって、疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与することによって、治療するための方法および組成物を提供する。ただし、(a)疾患または障害は前立腺癌ではなく、(b)治療はオートファジー阻害剤を患者に投与することをさらに含まず、(c)疾患または障害が膵臓癌である場合、治療は、(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせを患者に投与することを含まないことを条件とする。本発明はさらに、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法および組成物であって、疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与することによって、治療するための方法および組成物を提供する。ただし、疾患または障害は前立腺癌または膵臓癌でないことを条件とする。本発明はさらに、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法および組成物であって、疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与することによって、治療するための方法および組成物を提供する。だだし、(a)疾患または障害は前立腺癌または膵臓癌ではなく、(b)治療は、オートファジー阻害剤を患者に投与することをさらに含まない。
特定の実施形態では、疾患または障害は、変化したエネルギー代謝に関連している。特定の実施形態では、疾患または障害は、癌である。特定の実施形態では、疾患または障害は、前立腺癌または膵臓癌以外の癌である。特定の実施形態では、疾患または障害は、骨髄異形成症候群である。特定の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、疾患または障害は、糖尿病である。特定の実施形態では、疾患または障害は、微生物感染症である。特定の実施形態では、微生物感染症は、アクチノマイセス属、カンピロバクター属(例えば、Campylobacter jejuni)、大腸菌属(例えば、Escherichia coli)、レプトスピラ属、シュードモナス属(例えば、Pseudomonas aeruginosa)、赤痢菌属(例えば、Shigella boydii)、ブドウ球菌属(例えば、Staphylococcal aureus)、または連鎖球菌属(例えば、Streptococcus pneumoniae)の細菌による感染などの細菌感染症である。特定の実施形態では、微生物感染症は、イースト感染症(例えば、カンジダ属)または真菌感染症(例えば、クリプトコッカス属)である。特定の実施形態では、微生物感染症は、例えば、クリプトスポリジウム属、ジアルジア属、リーシュマニア属、ネオスポラ属、マラリア原虫変形体、トキソプラズマ属、トリコモナス属、またはトリパノソーマ属による真核生物性の感染である。特定の実施形態では、疾患または障害は、過剰増殖性疾患である。特定の実施形態では、疾患または障害は、乾癬である。特定の実施形態では、疾患または障害は、神経障害である。特定の実施形態では、疾患または障害は、糖尿病性神経障害である。
一般的に、治療剤、例えば、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩は、疾患または障害を治療するのに十分な治療有効量で、患者に送達される。治療は、1日以上で1回または数回の投与を含み得、投与量は個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。好ましくは、使用される薬剤(複数可)の投与量は、疾患細胞と主に相互作用して、正常細胞を比較的無傷にしておくのに十分なものであるべきである。
特定の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。特定の実施形態では、治療剤は、非晶質6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸である。特定の他の実施形態では、治療剤は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の塩である。
経口投与に適した任意の医薬組成物が、本発明で使用され得る。特定の実施形態では、本医薬組成物は、乾燥経口投与剤形である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、およびゲルから選択される経口投与剤形である。経口投与剤形は、医薬的に許容可能な賦形剤を含み得、担体、希釈剤、安定剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、フィルム形成剤、香味剤、保存剤、投与ビヒクル、および前述のいずれかの任意の組み合わせなどが挙げられる。医薬的に許容可能な賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、ならびに特定の投与計画によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物に好適な幅広い様々な製剤がある(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th ed.,Gennaro et al.Eds.,Lippincott,Williams and Wilkins,2000)。
本治療剤は、任意の好適なスケジュールに従って、任意の好適な用量で、患者に経口投与され得る。用量および計画は、例えば、治療される状態、および別の治療剤が併用投与されるかどうかに基づいて変化し、本明細書で提供されるガイダンスを考慮して、当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態では、用量および計画は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩によって、静脈内で疾患または障害を効果的に治療するために使用される用量および計画に基づいて適応される。特定の実施形態では、用量は最大耐用量である。
特定の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の第2の治療剤の投与をさらに含む。例えば、本発明は、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法は、疾患または障害を治療するために、(a)治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、(b)治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。本発明は、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法は、疾患または障害を治療するために、(a)治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、(b)治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。ただし、第2の治療剤がオートファジー阻害剤ではなく、治療がオートファジー阻害剤を患者に投与することを含まないことを条件とする。本発明はさらに、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法を提供し、方法は、疾患または障害を治療するために、(a)治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、(b)治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。ただし、疾患または障害が前立腺癌ではなく、さらに、疾患または障害が膵臓癌である場合、患者は、(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせをさらに投与されないことを条件とする。本発明は、疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法をさらに提供し、方法は、疾患または障害を治療するために、(a)治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、(b)治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップであって、ただし、(a)疾患または障害が前立腺癌ではなく、(b)第2の治療剤がオートファジー阻害剤ではなく、かつ治療がオートファジー阻害剤を患者に投与することを含まないことを条件とする、ステップと、(c)疾患または障害が膵臓癌である場合、治療は、(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせを患者に投与することをさらに含まないステップと、を含む。特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を、それを必要とする患者に送達する方法を提供し、方法は、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、さらに、治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。本発明は、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を、それを必要とする患者に送達するための方法をさらに提供し、方法は、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、さらに、治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。ただし、患者が前立腺癌の治療を必要とせず、さらに、患者が膵臓癌の治療を必要とする場合、患者は、膵臓癌の治療のための(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせも投与されないことを条件とする。本発明はさらに、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を、それを必要とする患者に送達するための方法を提供し、方法は、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に経口投与するステップと、さらに、治療有効量の第2の治療剤を、患者に投与するステップと、を含む。ただし、(a)患者は前立腺癌の治療を必要とせず、(b)患者はオートファジー阻害剤も投与されず、(c)患者が膵臓癌の治療を必要とする場合、患者は、膵臓癌の治療のための(i)ゲムシタビンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)nab-パクリタキセルとの組み合わせも投与されないことを条件とする。
本発明の治療方法は、治療の有効性および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、本方法は許容可能な安全プロファイルを提供し、リスクを上回る治療の利益を伴う。癌を有する少なくとも10名の患者の第II相または第III相の臨床治験で試験した場合、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約10%の全奏効率、少なくとも約1か月の奏効期間、少なくとも約1か月の無増悪生存期間(PFS)、および/または少なくとも約1か月の全生存期間(OS)をもたらす。好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも15名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも20名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも25名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも50名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも100名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも200名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも300名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも400名の患者を含む。より好ましくは、第II相または第III相臨床試験は少なくとも500名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は患者における少なくとも約20%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約30%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約40%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約50%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約60%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約70%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約80%の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約90%の全奏効率をもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約2か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約3か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約4か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約5か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約6か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約7か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約8か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約9か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約10か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約11か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約12か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約14か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約16か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約18か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約20か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約24か月の奏効期間、PFS、および/またはOSをもたらす。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第II相臨床試験で測定される。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第III相臨床試験で測定される。
本治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人である。
上の記載は本発明の多数の態様および実施形態を説明しており、治療用途、治療方法、および医薬組成物を含む。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび置換を明確に考慮している。
ヒトH460NSCLC細胞はAmerican Type Cell Culture(ATCC)(カタログ番号HTB-177、Manassas、VA)から入手した。これらの細胞は、ATCCから腫瘍細胞を受理した際、Charles River Labs Molecular Divisionによって実施されたマウス抗体産生(MAP)テストを用いてウイルス汚染について試験して陰性であった。腫瘍細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)および2mM L-グルタミン添加したロズウェルパーク記念研究所(RPMI)-1640溶液を50mL含むT225組織培養フラスコ中で、加湿した5%CO2雰囲気において37℃で維持した。細胞をトリプシン処理によって2~3日ごとに1:10の比率で分割し、新しいフラスコ中の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞は実験のために70~90%の密集度で同じ方法で採取した。
0日目に、C57Bl/6マウスに100万個のMFL2細胞を尾静脈に注入し(Pardee,T.S.et al.,Experimental Hematology,2011,39,473-485)、7日目から(生物発光イメージングによって生着を確認する際)、CPI-613で経管栄養によって処置し(週末を除き、1日に300mg/kg、5%デキストロース中0.05NのNaOH中に50mg/mLの溶液、4%の氷酢酸でpH7.5~8に調整、クロロキン実験用の1匹の動物)、クロロキンで腹腔内投与によって処置し(IP)(週末を除き、1日に200μL(約100mg/kg)、PBS中10mg/mLの溶液、Chlr、3匹の動物)、メトホルミンで経口投与によって処置し(飲料水中に1mg/mL、自由に摂取)、またはCPI-613(上記のように経管栄養で1日に300mg/kg)とクロロキン(上記のようにIPで1日に200μL、4匹)もしくはメトホルミン(上記のように飲料水中に1mg/mL、自由に摂取)のいずれかとの組み合わせで経口投与によって処置し、生存を追跡した。対照動物(クロロキン実験における1匹の動物)は、経口ビヒクルおよびIPビヒクルの両方を受けた。P値は、ログランク検定によって決定された。
0日目に、Balb/cマウスに、100万個のBaf3-p210細胞を尾静脈に注入し、3日目から(生物発光イメージングによって生着を確認する際)、生理食塩水(対照)、ドキソルビシン(200μLのPBS中に3mg/kg IP)、またはドキソルビシン(200μLのPBS中に3mg/kg IP)に加えてCPI-613(250mg/mLの経管栄養、5%デキストロース中の0.05NのNaOH中のCPI-613の25mg/mLの溶液、4%氷酢酸でpH7.5~8に調整された)で処置し、生存を追跡した。ドキソルビシンを3日間連続して1日に1回投与し、CPI-613を死亡するまで1日に1回投与した。P値は、ログランク検定によって決定された。
一般的な手順
示差走査熱量測定は、TA InstrumentsのQ2000を使用して行った。温度較正は、NISTトレーサブルインジウム金属を使用して行った。手動ピンホールを有するアルミ圧着パンに試料を配置し、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量したアルミニウムパンを、セルの参照側に配置した。試料を-50℃から250℃まで、10℃/分の加熱速度を使用して加熱した。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(66.8mg)を、ガラスバイアルに充填し、およそ1モル当量のピペラジンを含有するエーテル溶液(1.1mL中14.8mg)と接触させると、溶解し、続いて油が形成された。試料を一晩冷蔵(2~8℃)すると、核が形成された。試料は、約3日間、冷凍庫に移した。上清をデカントし、固体を窒素下で短時間乾燥させて、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸とピペラジンとの2:1の化学量論比を有する結晶性無水材料として、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸のピペラジン塩を得た(CPI-613ピペラジン材料Aと表す)。示差走査熱量論では、38℃で始まる吸熱事象を示す。図5A、図5B、および図5Cは、CPI-613ピペラジン材料Aの粉末X線回折パターン、示差走査熱量測定サーモグラム、およびプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。CPI-613ピペラジン材料Aの粉末X線回折パターンで観察されたピークを、以下の表に列挙する。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(41.6mg)を、ガラスバイアルに充填した。1モル当量のベンザチン(2mLのイソプロピルアルコール中25.1μL)をバイアルに加え、透明な溶液を得た。この溶液を、2mLの酢酸エチルと接触させ、一晩(2~8℃)冷蔵した。次いで、透明な溶液を、冷凍庫(-25~-10℃)に約3日間移したが、固体は観察されなかった。溶液を窒素下で蒸発させると、油が生成された。油を、5mLのイソプロピルエーテルと接触させ、超音波処理した後、冷凍庫(-25~-10℃)に9日間保管した。除去の際、溶液をデカントし、残りの油を窒素下に短時間置いた。次いで、試料を、周囲温度で一晩真空に曝露し、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸とベンザチンとの2:1化学量論比を有する結晶性無水材料が得られた(CPI-613ベンザチン形態Aと表す)。示差走査熱量測定では、46℃で始まる吸熱事象を示し、熱重量分析では重量損失がほとんどなかった(50℃まで0.03%未満)。指数付けから導かれた周囲温度でのCPI-613ベンザチン形態Aの暫定単位格子パラメータおよび計算体積は、a=5.773Å、b=15.105Å、c=16.902Å、α=103.11°、β=92.62°、γ=142.00°、V=1406.0Å3である。空間群は、P1(1)またはP-1(2)のいずれかであり得る。図8A、図8B、図8C、および図8Dは、CPI-613ベンザチン形態Aの粉末X線回折パターン、示差走査熱量測定サーモグラム、プロトン核磁気共鳴スペクトル、および熱重量測定サーモグラムを示す。CPI-613ベンザチン形態Aの粉末X線回折パターンで観察されたピークを、以下の表に列挙する。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(106.6mg)および約1モル当量のDL-リジン(44.7mg)を、ガラスバイアルに充填した。次いで、試料を、3mLのメタノールと接触させると、濁った溶液が得られた。さらに1mLのメタノールを加え、試料を50℃に加熱し、濁った溶液を得た。試料を除去し、約3日間(2~8℃)冷蔵した。試料は、わずかな細粒を含有することが観察され、約21日間、冷凍庫(-25~-10℃)に移した。溶液をデカントし、得られた固体を窒素下で乾燥させることによって採取した。固体を押すと流動することが観察された。試料を、単離後/分析前に冷凍庫に保管して、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸とDL-リジンとの1:1の化学量論比を有する結晶性無水塩を得た(CPI-613DL-リジン材料Aと表す)。示差走査熱量測定は、130℃で始まる吸熱事象を示し、熱重量分析では、130℃までの重量損失がほとんどない(0.2%)ことが示された。図10A、図10B、図10C、図10D、および図10Eは、CPI-613DL-リジン材料Aの粉末X線回折パターン、示差走査熱量測定サーモグラム、プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外分光測定、および熱重量測定サーモグラムを示す。CPI-613DL-リジン材料Aの赤外スペクトルで観察されたピークは、699、730、761、769、804、852、910、974、1029、1069、1104、1145、1184、1200、1237、1275、1323、1341、1391、1407、1450、1495、1543、1582、1643、2189、2851、2913、2936、2954、3024、および3060(すべて±4cm-1)を含む。CPI-613DL-リジン材料Aの粉末X線回折パターンで観察されたピークを、以下の表に列挙する。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(124.2mg)およびジエチルエーテル(0.5mL)を、ガラスバイアルに充填した。スラリーを、1モル当量のトリエタノールアミン(42.2μL)と接触させた。混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。この溶液を、1mLのヘプタンと接触させ、超音波処理すると、濁った懸濁液が形成された。試料を窒素下で蒸発させると、透明な油が残った。油を、3mLのヘプタンで処理し、油のままであることに注目した。試料を、3mLのメチルtert-ブチルエーテルと接触させ、油粘度を増加させた。CPI-613トリエタノールアミン形態Aのシードを添加した。試料を、冷凍庫(-25~-10℃)に保管し、同じ日に観察し、核が形成されたことが観察された。温めると、固体の明らかな溶解が観察された。試料を除去した後、およそ2日間、冷凍庫の状態に戻した。溶液をデカントし、固体を約20mLのヘプタンで処理し、超音波処理した。固体は「流動した」が、試料が温まるにつれて凝集した。試料を、さらに8日間冷凍庫に戻した。試料を冷凍庫から取り出し、溶液をデカントし、固体を窒素下で短時間乾燥させた。試料を、周囲温度で約10分間真空に曝露した。最終固体は、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸とトリエタノールアミンとの1:1の化学量論比を有する結晶性無水塩として、不透明な細粒および不規則な複屈折性ブレードからなっていた(CPI-613トリエタノールアミン形態Aと表す)。示差走査熱量測定では、28℃で始まる吸熱事象を示し、熱重量分析では、軽微な重量損失(50℃までに0.2%の重量損失)を有した。指数付けから導かれた周囲温度でのCPI-613トリエタノールアミン形態Aの暫定単位格子パラメータおよび計算体積は、a=32.014Å、b=5.768Å、c=15.927Å、α=90°、β=96.91°、γ=90°、V=2,919.7.0Å3である。空間群はP1 21/c(14)である。図11A、図11B、図11C、図11D、および図11Eは、CPI-613トリエタノールアミン形態Aの粉末X線回折パターン、示差走査熱量測定サーモグラム、プロトン核磁気共鳴スペクトル、赤外分光測定、および熱重量測定サーモグラムを示す。CPI-613トリエタノールアミン形態Aの赤外スペクトルで観察されたピークは、703、752、767、777、807、847、910、970、1011、1032、1058、1069、1102、1155、1203、1241、1261、1294、1326、1347、1398、1451、1479、1493、1569、2854、2921、および3084(すべて±4cm-1)を含む。CPI-613トリエタノールアミン形態Aの粉末X線回折パターンで観察されたピークを、以下の表に列挙する。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(API)の非晶質固体分散製剤は、APIを以下のポリマーのうちの1つと1:4で混合することによって調製した。Eudragit L100、ポリ(ビニルピロリドン)粘度グレードK30(PVP K30)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS-M)、および小スケールBend Lab Dryerを35kg/時の乾燥ガス流速能力(BLD-35)で使用したメタノールまたはアセトンから噴霧乾燥。2つの代表的な噴霧乾燥分散(SDD)製剤(各75g)の条件、収率、および残留溶媒レベルを以下の表に示す。
モノラウリン(131mg)および6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸(93mg)を、磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコ内のポリソルベート80(2.5mL)中で50℃に加温した。透明な溶液までの完全な溶解後、50℃で激しく撹拌しながら水(7.5mL)を加えてエマルジョンを得た。
6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸溶液は、(a)1M水性トリエタノールアミン中の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の50mg/mL溶液を調製するステップ、および(b)50mg/mL溶液を5%デキストロース水溶液で5mg/mLの濃度まで希釈するステップによって調製した。得られた5mg/mL溶液は、以下の実施例8において「7A」として識別される。
1群当たり16匹のBALB/cヌードマウス(雄8匹、雌8匹)の6群に、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を6つの異なる方法で投与した:(1)実施例7のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液(25mg/kg、5mL/kg、実施例7A)の5μL/g IV注射(尾静脈)、(2)実施例7のトリエタノールアミン/デキストロース水溶液の5μL/g IP注射(25mg/kg、5mL/kg、7A)、(3)実施例7のEudragit L100 SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、7B)、(4)実施例7のHPMCAS-M SDD懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、7C)、(5)実施例7の20mg/mL 6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸懸濁液の5μL/g経口投与(100mg/kg、5mL/kg、7D)、または(6)実施例7の10mg/mL SOLUTOL溶液の10μL/g経口投与(100mg/kg、10mL/kg、7E)。各実験では、約80μLの血液を4匹の雄および4匹の雌マウスの1つの下位群から投与後0.083、1、4、および24時間に、4匹の雄および4匹の雌マウスの他の下位群から0.5、2、および8時間に収集した。収集した血液試料からの血漿を、6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸の存在についてLC-MS/MSによって分析した。
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等性範囲内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。
Claims (18)
- 疾患または障害の治療を必要とする患者において疾患または障害を治療するための方法であって、前記疾患または障害を治療するために、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記患者に経口投与するステップを含む、方法。
- 前記疾患または障害が、癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、白血病である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、癌腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、肉腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、骨髄腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、脳または脊髄の癌である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、芽腫である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、生殖細胞腫瘍である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、膵臓癌である、請求項2に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項2に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のホジキンリンパ腫である、請求項3に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のT細胞性非ホジキンリンパ腫である、請求項3に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、再発性または難治性のバーキットリンパ腫である、請求項3に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、MYCならびにBCL2および/またはBCL6の再編成を有する高悪性度B細胞リンパ腫である、請求項3に記載の方法。
- 治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸を、それを必要とする患者に送達する方法であって、治療有効量の6,8-ビス-ベンジルチオ-オクタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、前記患者に経口投与するステップを含む、方法。
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