JP2022513162A - 骨髄異形成症候群を治療する方法 - Google Patents

Abstract

ＭＤＳを有する対象における治療有効性をモニタリングする方法が提供される。また、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定する方法、及びＭＤＳを治療する方法も提供される。主題方法は、対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することと、対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを評価することとを含み得る。いくつかの場合において、ｈＴＥＲＴ発現レベルの５０％以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する。対象は、ＨＭＡ、レナリドミド、またはその両方による治療にナイーブであり得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月２９日に出願された米国仮出願第６２／７７２，８６１号、２０１９年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／８１１，２７１号、及び２０１９年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／８６０，５５７号の優先権の恩典を主張するものであり、これらの各々はその全体が参照により本明細書に援用される。

骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、血液及び骨髄のがんを含む症状の一群である。また、ＭＤＳには、不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、多系列異形成を伴う不応性血球減少、単系列異形成を伴う不応性血球減少、及び慢性骨髄単球性白血病などの疾患も含まれる。ＭＤＳは、骨髄系クラスの血球の効果的でない産生を伴う血液学的病状の集合である。ＭＤＳの場合、未熟な血液幹細胞（芽球）が正常な赤血球、白血球、または血小板になることはない。芽球は骨髄内で死滅するか、または血液中に移動した直後に骨髄内で健康な白血球、赤血球、及び／または血小板が形成される余地が少なくなる。

ＭＤＳは主に高齢者に発症し、貧血及びその他の血球減少、ならびに白血病転化の高いリスクを特徴とする（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００６；１０８：４１９－４２５）。臨床現場では、ＭＤＳが疑われるのは、他の理由では説明できない貧血が、他の血球減少、平均赤血球容積の増加、または赤血球分布幅の増加と関連するときである。診断には骨髄検査及び細胞遺伝学的検査が含まれる。骨髄は、典型的には過剰増殖性である。診断は、有益な細胞の１０％以上における赤血球、顆粒球、または巨核球の異形成を証明することに基づく（Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４（５）：９３７－９５１）。ＭＤＳは経時的に進行し得る。例えば、ＭＤＳ患者はしばしば重度の貧血を発症し、頻回の輸血を必要とする。また、出血及び感染症リスクも生じ、それぞれ血小板及び好中球の減少または機能不全に起因する。場合によっては疾患が悪化し、患者は進行性骨髄不全が原因の血球減少（血球数減少）を発症する。他の場合には、疾患が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に転化する。骨髄の骨髄芽球の全体的な割合が特定のカットオフ値（世界保健機構（ＷＨＯ）の２０％及びＦｒｅｎｃｈ－Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）の３０％）を超えると、ＡＭＬへの転化が生じたとされる。再発性または赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）不応性の低リスクＭＤＳ患者に対する治療選択肢は限られている。

ＭＤＳを評価するための標準的な予後予測ツールは国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）であり、骨髄芽球、細胞遺伝学的所見、及び血球減少の有無を含めたいくつかの予後予測変数に基づいて、患者を低リスク、中等度－１リスク、中等度－２リスク、及び高リスクのカテゴリーに分類する。これらの４群の生存期間中央値は、それぞれ５．７年、３．５年、１．２年、及び０．４年と推定されている。これらの群において患者の２５％がＡＭＬを発症する期間の中央値は、それぞれ９．４年、３．３年、１．１年、及び０．２年であった（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９７；８９（６）：２０７９－２０８８）。低リスク及び中等度－１リスクのＭＤＳ患者は「低リスク」疾患を有すると称され得、中等度－２リスク及び高リスクのＭＤＳ患者は「高リスク」疾患患者と称され得る。

西洋諸国の７０歳以上の患者の場合、ＭＤＳの発生率は控えめに推定して年間で人口１００，０００人当たりおよそ３０～４０例である。人口の高齢化により、ＭＤＳ症例数が増加すると予測される。低リスク患者では白血病への転化率が減少するにもかかわらず、ほとんどの患者は貧血及び貧血関連症状の影響を受け、患者報告型アウトカムに重大な影響を及ぼす（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０１７；５２：５０－５７）。ＭＤＳを伴う多くの貧血患者は、最終的には赤血球（「ＲＢＣ」）輸血依存を発症する。エビデンスからは、慢性ＲＢＣ輸血に起因する鉄過負荷が当該疾患の全体的罹患率の寄与因子であり得ることが示唆される（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３：７５９４－７６０３；Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６；９１：１５８８－１５９０；Ｓｔｅｅｎｓｍａ ＤＰ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１５；９０（７）：９６９－９８３）。１９９２年から２００４年の間にイタリアでＷＨＯ基準に従ってＭＤＳと診断された患者４２６例の後ろ向きデータを解析したところ、月２単位の輸血の必要性がＭＤＳ患者の平均余命をおよそ５０％減少させることが示された（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６）。

ＭＤＳの治療戦略は、主にＩＰＳＳスコアに基づいている。ＩＰＳＳ中等度－２リスクまたは高リスク（高リスクＭＤＳ）に分類された患者においては、未治療の場合の生存期間中央値は約１２ヵ月にとどまり、治療目標は、疾患経過の修正、ＡＭＬへの進行の回避、及び生存期間の延長となる。ＩＰＳＳ低リスクまたは中等度－１リスク（低リスクＭＤＳ）に分類された患者においては、生存期間はより長いものの、多くの患者がＭＤＳ以外の原因で死亡する。これらの患者の治療は主に、血球減少及び輸血の結果の改善、ならびにクオリティーオブライフの改善を目的とする（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８３（９９３６）：２２３９－２２５２）。

低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者における貧血の第一選択治療は、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）またはその他の造血成長因子の使用を伴うことが多い。高用量ＥＳＡ（例えば、エポエチンアルファ）は、顆粒球コロニー刺激因子の有無にかかわらず、３０％～５０％の範囲でかつ持続期間中央値２年間の赤血球奏効率が得られている（同上）。ＥＳＡへの応答において重要な好ましい予後予測因子は、ＲＢＣ輸血の必要性が低いまたはないこと（＜２濃縮赤血球単位／月）、及び血清エリスロポエチンレベルが低いこと（≦５００単位／Ｌ）である（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ－Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００３；１２０（６）：１０３７－１０４６）。複数の研究により、ＥＳＡが高リスクＭＤＳ及びＡＭＬへの進行リスクに影響を及ぼさないことが示されており、このことから、ＥＳＡがＲＢＣ輸血単独と比較して低リスクＭＤＳの生存期間を改善すらし得ることが強く示唆される（Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９（５）：５１６－５２３）。高リスクＭＤＳまたはＡＭＬへの同時進行がない場合、ＥＳＡに対する一次不応性を有した患者または奏効達成後６ヵ月以内に再発した患者は、ＡＭＬに転化するリスクが比較的高く（２３．１％）生存期間が短い（中央値３年）ことが観察されたが、治療に応答し６ヵ月超で再発した患者は失敗後のアウトカムが良好であり、７年時のＡＭＬリスクが９％、全生存期間中央値が４．５年であった（Ｋｅｌａｉｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１３；２７（６）：１２８３－１２９０）。

米国では、ＥＳＡに応答しない低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者に対する承認された治療法はなく、ＥＳＡ失敗後の治療選択肢は限られている。低リスクＭＤＳ患者のほとんどは、最終的には長期のＲＢＣ輸血を必要とし、しばしば鉄過剰を伴う（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１：４２８０－４２８６；Ｓｔｅｅｎｓｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１５）。ＭＤＳ患者の平均余命はＲＢＣ輸血負荷に逆相関することが示されている（Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００６）。頻回のＲＢＣ輸血にもかかわらず慢性貧血を有する患者は、関連する病的状態（例えば、心不全、転倒、疲労）及びクオリティーオブライフ低下のリスクがあり得る（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ２００２；９５：８８８－８９５）。

低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジン及びデシタビン）は、一部の低リスクＭＤＳ患者を含む全てのＦｒｅｎｃｈ－Ａｍｅｒｉｃａｎ－Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）サブタイプに対する治療法として承認されている。これらの薬剤は高リスクＭＤＳ患者における輸血の必要性を減少させるものの、ＥＳＡ失敗後にＨＭＡを投与した低リスク患者の長期アウトカムを改善するエビデンスは存在しない。ＥＳＡで治療した非ｄｅｌ（５ｑ）低リスクＭＤＳ患者１６９８例を対象とした後ろ向き研究では、ＥＳＡ治療失敗後にＨＭＡで治療した患者（ｎ＝１９４）では、５年全生存率における顕著な改善は認められなかった（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（１４）：１５９１－１５９７）。他の報告によれば、ＥＳＡ失敗後に輸血依存症となっている低リスクＭＤＳ患者コホート内で、アザシチジンは約１４～３３％の患者のＲＢＣ－ＴＩを誘発する（Ｆｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９：３２９７－３３０８；Ｔｈｅｐｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１６；１０１：９１８－９２５；Ｔｏｂｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１４：４，ｅｌ８９）。有益性が限られることと毒性（好中球減少、感染）の観察とを考慮すると、アザシチジンをこのような患者に対する治療として推奨することはできない（Ｔｏｂｉａｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１４）。

ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常はＭＤＳ患者の１０～１５％に観察され、予後良好と関連している（Ｏｌｉｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｈｈ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１３；９２（１）：２５－３２）。レナリドミドを用いた治療により、このような患者のおよそ３分の２に輸血非依存がもたらされる（Ａｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１（２１）：４２８０－４２８６）。第３相試験では、ＴＩの持続期間中央値に達しなかった（追跡期間中央値、１．５５年）（Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１１；１１８（１４）：３７６５－３７７６）。骨髄抑制がグレード３または４の毒性として最も頻繁に報告されており、レナリドミド療法の最初の週に血球数の綿密なモニタリングが必要とされる（同上）。

また、レナリドミドは、ＭＤＳ集団の８５％～９０％に相当する輸血依存非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳに対する治療法としても研究されている。これらの対象の大多数はレナリドミドに応答しない。血液学的毒性（すなわち、好中球減少及び血小板減少）は、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者より軽度であった（Ｌｏｉｓｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１５；４３（８）：６６１－７２）。ＨＭＡと同様、ＥＳＡ失敗後のレナリドミドによる治療は、低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者の治療に使用したときに全生存期間を顕著に改善することが示されていない（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７）。
免疫抑制療法は、ある特定の低リスク非ｄｅｌ（５ｑ）患者に対する治療選択肢であるが、転化なし生存期間に及ぼす顕著な影響は観察されず、血液毒性を含む有害事象ならびに関連する重篤な有害事象（例えば、出血及び感染）が報告されている（Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓ．２０１７）。同種幹細胞移植は、典型的には、医学的に適合した高リスクＭＤＳ患者にのみ用いられるが、他の治療選択肢が有効でない場合の低リスク患者（例えば、ＩＰＳＳ中等度－１リスクＭＤＳ、予後不良の細胞遺伝学的所見、または持続的な芽球増加を有する６０～７０歳未満の患者）に対する選択肢と考えられ得る（同上）。

Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００６；１０８：４１９－４２５ Ｖａｒｄｉｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４（５）：９３７－９５１ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９７；８９（６）：２０７９－２０８８

ＭＤＳを有する対象における治療有効性をモニタリングする方法が提供される。また、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定する方法、及びＭＤＳを治療する方法も提供される。主題方法は、対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することと、対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを評価することとを含み得る。いくつかの場合において、ｈＴＥＲＴ発現レベルの５０％以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する。対象は、ＨＭＡ、レナリドミド、またはその両方による治療にナイーブであり得る。いくつかの場合において、対象は、低もしくは中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ及び／または赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に対し再発性／不応性のＭＤＳを有すると分類される。ある特定の場合において、対象は非ｄｅｌ５ｑである。いくつかの場合において、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムである。

対象におけるＭＤＳをテロメラーゼ阻害剤で治療する方法が提供される。テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムである。対象は、ＨＭＡ、レナリドミド、またはその両方による治療にナイーブであり得る。いくつかの場合において、対象は、低もしくは中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ及び／または赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に対し再発性／不応性のＭＤＳを有すると分類される。ある特定の場合において、対象は非ｄｅｌ５ｑである。いくつかの場合において、対象は、ＩＰＳＳ－Ｒ中等度リスク及び不良細胞遺伝学的リスクに分類される。

上記の概要及び以下の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読めば、より十分に理解されるであろう。本発明を例示する目的において、図面は本発明の実施形態を示す。ただし、本発明が、示される詳細な配置、実施例、及び手段に限定されないことを理解されたい。

図１Ａ及び１Ｂ（第１のデータカット）は、本明細書の実験セクションで説明されるように、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者のイメテルスタットナトリウム試験における、最長の無輸血間隔のウォーターフォールプロット（図１Ａ）と、最良の８週間間隔における輸血量の絶対変化（図１Ｂ）とを示している。ＨＩ－Ｅ＝赤血球の血液学的改善（少なくとも８週間にわたる少なくとも１．５ｇ／ｄＬの前治療レベルを上回るＨｂ増加、または以前のＲＢＣ輸血負荷と比較して８週間当たり少なくとも４単位のＲＢＣ輸血の減少に基づく（ＩＷＧ ２００６から適応させた基準））；ＨＩ－Ｅ Ｈｂ＝８週間にわたる少なくとも１．５ｇ／ｄＬのヘモグロビンの持続的な増加を伴うＨＩ－Ｅ；ＴＩ＝輸血非依存；ＴＲ＝８週間にわたる少なくとも４単位の輸血減少。 同上。 図２（第１のデータカット）は、例示的な２４週間の輸血非依存（ＴＩ）応答者についての血液学及びイメテルスタットナトリウム投与タイムラインを示している。 図３Ａ及び３Ｂ（第２のデータカット）は、本明細書の実験セクションで説明されるように、赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者のイメテルスタットナトリウム試験における、最長の無輸血間隔のウォーターフォールプロット（図３Ａ）と、最良の８週間間隔における輸血量の絶対変化（図３Ｂ）とを示している。ＨＩ－Ｅ＝赤血球の血液学的改善（少なくとも８週間にわたる少なくとも１．５ｇ／ｄＬの前治療レベルを上回るＨｂ増加、または以前のＲＢＣ輸血負荷と比較して８週間当たり少なくとも４単位のＲＢＣ輸血の減少に基づく（ＩＷＧ ２００６から適応させた基準））；ＴＩ＝輸血非依存；ＴＲ＝８週間にわたる少なくとも４単位の輸血減少。 同上。 図４（第２のデータカット）は、ＥＰＯ及びＲＳサブグループにおける有効性の結果を示している。 図５（第２のデータカット）は、例示的な２４週間の輸血非依存（ＴＩ）応答者についての最大１１５週間にわたる血液学及びイメテルスタットナトリウム投与タイムラインを示している。

図６（第２のデータカット）は、持続性ＴＩ患者におけるヘモグロビン及びイメテルスタットナトリウム投与を示している。 図７（第４のデータカット）は、試験の第１サイクル及び第２サイクル中の患者において、平均ｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルが治療前のベースラインから減少することを示している。

本出願は、ＭＤＳを有する対象における治療有効性をモニタリングする方法を提供する。また、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定する方法、及びＭＤＳを治療する方法も提供される。主題方法は、対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することと、対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを評価することとを含み得る。いくつかの場合において、ｈＴＥＲＴ発現レベルの５０％以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する。対象は、ＨＭＡ、レナリドミド、またはその両方による治療にナイーブであり得る。いくつかの場合において、治療する対象は、低ＩＰＳＳリスクＭＤＳ、中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に対し再発性のＭＤＳ、ＭＳに不応性のＭＤＳ、またはこれらの組合せを有するものとして分類される。また、対象は非ｄｅｌ５ｑである場合もある。本発明の開示を明確にするために、かつ限定としてではなく、本発明の詳細な説明は、本発明のある特定の特徴、実施形態、または用途を説明または例示するサブセクションに分割される。いくつかの実施形態において、対象は８トリソミーを有すると診断される。

Ａ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、量、時間的持続期間などの測定可能な値を指す場合、指定された値からの±２０％～±０．１％の変動、好ましくは±／２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、なおより好ましくは±０．１％の変動を包含するように意図され、このような変動が本開示の方法を実施するのに適切とされる。

「医薬的に許容される塩」という用語は、患者（例えば、哺乳類）への投与に許容される塩（所与の薬用量レジメンに対する哺乳類の安全性が許容される対イオンを伴った塩）を意味する。このような塩は、医薬的に許容される無機または有機塩基及び医薬的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。「医薬的に許容される塩」とは、化合物の医薬的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知されている様々な有機及び無機対イオンから誘導され、単なる例としてはナトリウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含む場合は有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩などが挙げられる。対象となる医薬的に許容される塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、コリネート、エチレンジアミン、リジン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、亜鉛、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びトリエタノールアミンの塩が挙げられる。

「その塩」という用語は、酸のプロトンがカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置換されたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、塩は医薬的に許容される塩である。例として、本発明の化合物の塩は、化合物が無機または有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、無機または有機酸の共役塩基を塩のアニオン構成成分として有するものを含む。対象となる塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、セシウム、コリネート、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びトリエタノールアミンの塩が挙げられる。ヌクレオシド間結合の骨格を含む本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチド構造に関して、このようなオリゴヌクレオチドが任意の好都合な塩形態を含んでもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態において、酸性形態のヌクレオシド間結合が簡略化のために示される。いくつかの場合において、主題化合物の塩は一価のカチオン塩である。ある特定の場合において、主題化合物の塩は二価カチオン塩である。いくつかの場合において、主題化合物の塩は三価のカチオン塩である。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される複合体を意味する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、限定されるものではないが、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物である。

「立体異性体」及び「立体異性体」とは、同じ原子接続性を有するが空間内で異なる原子配列を有する化合物を意味する。立体異性体としては、例えば、シス－トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー、ならびにジアステレオマーが挙げられる。本明細書で開示される１つ以上の置換基を含む任意の基については、当然ながら、このような基が、立体的に非実用的かつ／または合成的に非実用的ないかなる置換または置換パターンも含まないことを理解されたい。全ての立体異性体が本開示の範囲内に含まれるように意図されている。

当業者は、本明細書に記載される基について他の互変異性体の配置が可能であることを認識するであろう。主題化合物の全ての互変異性体形態は、特に示されていない場合であっても、化合物の基の１つの可能な互変異性体配置が記載される構造によって包含されることを理解されたい。

主題化合物の立体異性体の互変異性体の医薬的に許容される塩の溶媒和物を含むように意図されている。これらは本開示の範囲内に含まれるように意図されている。

ある特定の実施形態についてより詳細に説明する前に、本発明が、説明がなされるある特定の実施形態に限定されず、当然ながらそれ自体が変動し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、ある特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、このような用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。

値の範囲が示されている場合、その間に存在する各値（その範囲の上限と下限との間において、文脈による別段の明確な指示がない限り、下限の１０分の１の単位まで）、及びその記述された値または間に存在する値は、本発明に含まれることを理解されたい。これらのより小さな範囲における上限及び下限は、その小さな範囲に独立的に含めることができ、これらは本発明にも包含され、記述範囲における任意の特定的に除外された制限を受ける。記載範囲が上限下限の一方または両方を含む場合、この含まれた上限下限の一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。

別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試験を行う際には、本明細書に記載の方法及び材料に類似したまたは同等の、任意の方法及び材料を使用することもできるが、ここでは代表的な例示的方法及び材料について説明する。

本明細書で引用される全ての刊行物及び特許は、個別の刊行物または特許が、参照により援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に援用され、刊行物が引用される方法及び／または材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に援用される。任意の刊行物の引用は、出願日以前の開示に対するものであり、本発明が、事前の開示によってこのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、示される公開日は実際の公開日と異なる可能性があり、実際の公開日は独立に確認する必要があり得る。

本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含むことに注意されたい。さらに、請求項がいかなる任意選択の要素も除外するように立案され得ることにも留意されたい。そのため、本記載は、請求項の要素の列挙に関連して、「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「～のみ（ｏｎｌｙ）」のような排他的用語の使用、または「否定的な」限定の使用のための先行的記載としての役目を果たすよう意図されている。

本明細書で説明及び例示がなされている個々の実施形態は別々の要素及び特徴を有し、これらは、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から分離することもそれらと組み合わせることも容易にできる。任意の示された方法は、示された事象の順に実行することも、他の任意の論理的に可能な順に実行することもできる。

全体にわたって使用される「ＭＤＳ」とは、骨髄異形成症候群（単数または複数）を意味する。

Ｂ．薬力学（ＰＤ）
本開示は、部分的には、ＭＤＳを有する対象のテロメラーゼ阻害療法に対する応答と、対象のテロメラーゼｈＴＥＲＴ発現レベルのベースラインレベルからの減少との間の関連性を示す薬力学的効果に基づくものである。例えば、本明細書で説明される臨床研究において、８週間輸血非依存（ＴＩ）応答者では、非応答者の場合よりも高い％の対象が、ｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルの５０％以上の減少を達成した。

本開示は、ＭＤＳに対するテロメラーゼ阻害療法から利益を得る可能性のある患者の層別化及び同定または選択を提供し、また、治療を受ける対象の応答、再発、及び予後予測をモニタリングする方法を提供する。

本開示の態様は、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定または選択する方法、及びＭＤＳを治療する方法を含む。ＭＤＳを有する対象における治療有効性をモニタリングする方法も提供される。いくつかの場合において、主題方法の実施形態が基づく薬力学効果は、ｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現の５０％以上の減少、例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上の減少である。

テロメラーゼリボ核タンパク質は構成成分またはサブユニットからなり、そのうち２つはテロメラーゼＲＮＡ鋳型（ｈＴＲ）及びテロメラーゼ逆転写酵素タンパク質（ｈＴＥＲＴ）である。ｈＴＥＲＴ発現レベルは、任意の好都合な方法を用いて評価、定量、及び／または測定することができる。体液中のテロメラーゼ成分または関連タンパク質のｍＲＮＡの増幅、検出、及び測定には様々な方法が適用され得る。主題方法で使用するために適合され得る、対象となる方法及びアッセイとしては、限定されるものではないが、（例えば、ＴａｑＭａｎ蛍光方法論に基づく）リアルタイム定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイ、タンパク質発現のための免疫組織化学法、ならびに米国特許第６，６０７，８９８号；Ｂｉｅｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １ ２０００（６）（２）４５２－４５９；Ｔｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．（“Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｄｅｌｉｎｅａｔｅｓ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｉｇＶＨ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ．”Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２００７；２１：９６５－９７２）；及びＰａｌｍａ ｅｔ ａｌ．（“Ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｅｎｇｔｈ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３；４１：６１５－６２６）で説明される方法が挙げられる。

ｈＴＥＲＴ発現レベルは、任意の好都合な標的細胞で評価または測定することができる。標的細胞は、患者の任意の好都合な細胞とすることができ、これには限定されるものではないが患者の骨髄または末梢血の細胞が含まれる。いくつかの場合において、標的細胞は、患者の骨髄試料から単離される。いくつかの場合において、標的細胞は、患者の末梢血試料から単離される。標的細胞は、顆粒球とすることができる。

ｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルは、任意の好都合な方法を用いてＲＮＡ試料中で評価または測定され得る。ＲＮＡ試料は、最初に骨髄試料、末梢血試料、またはその両方を得、次いで骨髄試料、末梢血試料、またはその両方からＲＮＡを単離することによって得ることができる。１つの実施形態において、患者から試料を得るステップは、患者から骨髄試料を得ることと、骨髄試料から細胞を単離することと、単離された細胞からＲＮＡ及び／またはＤＮＡを抽出することとを含む。別の実施形態において、患者からＲＮＡ試料を得るステップは、患者から末梢血試料を得ることと、末梢血試料から細胞（例えば顆粒球）を単離することと、単離細胞からＲＮＡ及び／またはＤＮＡを抽出することとを含む。

Ｃ．治療
本開示の態様は、特定の薬剤（例えば、低メチル化剤（ＨＭＡ）及びレナリドミドから選択される薬剤）を用いた治療にナイーブである対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法を含む。対象は、ある疾患に対する特定の治療を一度も受けたことがない場合、治療に「ナイーブ」であるとみなされる。ＥＳＡ療法に再発性／不応性のＭＤＳ患者をイメテルスタットで治療することにより、貧血の発生率低下を含めて、アウトカムを改善することができる。

対象は、がんの治療を必要とする哺乳類である。概して、対象はヒト患者である。本発明のいくつかの実施形態において、対象は、非ヒト哺乳類（例えば、非ヒト霊長類）、動物モデル（例えば、医薬のスクリーニング、キャラクタリゼーション、及び評価で使用されるマウス及びラットなどの動物）、ならびにその他の哺乳類であり得る。本明細書で使用される場合、患者、対象、及び個体という用語は互換的に使用される。

本明細書で使用され、また当技術分野で十分に理解されているように、「治療」とは、有益なまたは所望の臨床結果を含めた結果を得るためのアプローチである。本発明の目的において、有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、１つ以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の縮小、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の拡大の防止、疾患進行の遅延または減速、病態の改善または緩和、及び（部分的か完全かにかかわらず）寛解が挙げられる。また、「治療」は、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。

ある特定の場合において、主題方法は、過去に低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドミドで治療されたことがない対象に、過去にこのような治療を受けた対象との対比において、治療応答の強化を提供する。「治療応答の強化」とは、ＭＤＳ治療の一次エンドポイント及び／もしくは二次エンドポイントにおける統計的に有意な改善、ならびに／またはＭＤＳの１つ以上の症状（例えば、本明細書で説明されるような症状）の改善、例えば、適切な対照と比較した赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存（ＴＩ）の速度及び／もしくは持続期間、または血液学的改善（ＨＩ）速度の改善を意味する。いくつかの場合において、主題方法は、赤血球（ＲＢＣ）輸血非依存（ＴＩ）の治療効果の、例えば、４週間以上の持続、例えば、５週間以上、６週間以上、７週間以上、８週間以上、９週間以上、１０週間以上、１２週間以上、１６週間以上、２０週間以上、２４週間以上、またはそれ以上の持続をもたらす。いくつかの場合において、ＴＩまでの時間及び／またはＴＩの持続期間が顕著に改善される。ある特定の場合において、主題方法は、２４週間以上のＴＩの持続期間、例えば、３０週間以上、３６週間以上、４２週間以上、４８週間以上、６０週間以上、またはさらにそれ以上の持続期間を提供する。

低メチル化剤（ＨＭＡ）とは、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を遮断することにより、ＤＮＡメチル化を阻害する薬剤（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／ＤＮＭＴ阻害剤）である。対象となるＨＭＡとしては、限定されるものではないが、デシタビン（ＣＡＳ登録番号：２３５３－３３－５；５－アザ－２’－デオキシシチジン）、アザシチジン（ＣＡＳ登録番号：３２０－６７－２，５－アザシチジン）、及びグアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）が挙げられる。いくつかの場合において、対象は、デシタビンに治療ナイーブである。いくつかの場合において、対象は、アザシチジンに治療ナイーブである。他の場合において、対象は、デシタビン及びアザシチジンの両方に治療ナイーブである。

レナリドミドは、多発性骨髄腫及びＭＤＳを含めた様々な炎症性疾患及びがんの治療に使用される薬物である。レナリドミド（ＣＡＳ登録番号：１９１７３２－７２－６；２，６－ピペリジンジオン、３－（４－アミノ－１，３－ジヒドロ－１－オキソ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）－）；３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）は、サリドマイドの誘導体である。レナリドミドは様々な作用機序を有し、これらが広範な生物学的活性をもたらすことから、様々な血液がん及び固形がんの治療に活用することができる。

欠失５ｑ（ｄｅｌ５ｑ）とは、ＭＤＳ対象の特定の形態に認められる染色体異常を意味する（Ａｄｅｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１３ Ｄｅｃ；９８（１２）：１８１９－１８２１；Ｓｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２００５；９０（９）：１１６８－７８）。主題方法のいくつかの場合において、対象はｄｅｌ５ｑを有するヒト患者である。いくつかの場合において、対象は非ｄｅｌ５ｑのヒト患者である。非ｄｅｌ５ｑ対象とは、ｄｅｌ５ｑ染色体異常を有しない対象である。ある特定の場合において、非ｄｅｌ５ｑ対象はヒトである。

ある特定の場合において、対象は、低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドミドのいずれかを用いた前治療を受けておらず、かつｄｅｌ（５ｑ）染色体異常を有しない（例えば、非ｄｅｌ５ｑである）。ある特定の場合において、非ｄｅｌ５ｑ対象はヒトである。

ある特定の実施形態において、対象は、細胞遺伝学的リスクが中程度または低いヒト患者である。いくつかの場合において、対象は、８トリソミーを有すると診断されたヒト患者である。ある特定の場合において、対象は、モザイク型８トリソミーのヒト患者である。他の場合において、対象は、モザイクを伴わない８トリソミーのヒト患者である。「モザイク現象」という用語は、本明細書ではその従来的な意味で使用され、対象内の細胞が異なる遺伝子構造を有する状態を意味する。モザイク型８トリソミーと診断されたヒト患者の場合、対象の一部の細胞は３コピーの８番染色体を有し、他の細胞は２コピーの８番染色体を有する。

ある特定の実施形態において、方法は、テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定することを含み、当該方法は、８トリソミー（モザイクありまたはなし）を有する対象を同定することと、テロメラーゼ阻害剤を投与した後に患者から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを測定することと、当該生体試料中の当該ｈＴＥＲＴ発現レベルを当該テロメラーゼ阻害剤を投与する前のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルと比較することとを含み、当該生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルの減少は、当該テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い患者を同定する。

他の実施形態において、方法は、８トリソミーを有すると診断された対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療することを含み、当該方法は、８トリソミーを有すると診断された対象を同定することと、当該対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することと、テロメラーゼ阻害剤を投与した後の患者から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを評価することとを含む。

また他の実施形態において、方法は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象における治療有効性をモニタリングすることを含み、当該方法は、テロメラーゼ阻害剤を投与した後に、８トリソミーを有すると診断された患者から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを測定することと、当該生体試料中の当該ｈＴＥＲＴ発現レベルを当該テロメラーゼ阻害剤を投与する前のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルと比較することとを含み、当該生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルの５０％以上の減少は、当該テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する。

ある特定の実施形態に従う方法において、対象は、８トリソミーを有すると診断された患者である。他の実施形態において、対象は、８トリソミーを有すると診断された患者であり、かつ低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドミド、及びこれらの組合せから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである。他の実施形態において、対象は、８トリソミーを有すると診断された患者であり、かつ非ｄｅｌ５ｑヒト患者である。さらに他の実施形態において、対象は、８トリソミーを有すると診断された患者であり、ＭＤＳは、再発性または不応性ＭＤＳ、例えば、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に対して再発性／不応性のＭＤＳである。

Ｄ．骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
骨髄異形成症候群（「ＭＤＳ」）は、血液及び骨髄のがんを含む疾患群であり、いくつかの場合においては、有効でない造血に起因する血球減少によって特徴付けることができる。主題方法を用いて様々なＭＤＳを治療することができ、このようなＭＤＳとしては、限定されるものではないが、例えば、不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、多系列異形成を伴う不応性血球減少、単系列異形成を伴う不応性血球減少、慢性骨髄単球性白血病、孤発型ｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳ、及び分類不能ＭＤＳが挙げられる。

ＭＤＳは、短いテロメア及び複数のクローン性遺伝子異常を有する悪性前駆細胞クローンから生じるクローン性の骨髄増殖を特徴とする。テロメラーゼ活性（ＴＡ）及びヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）の発現は、ＭＤＳでは顕著に増加し、細胞成長の調節不全において役割を果たし、悪性前駆細胞クローンの持続的かつ制御不能な増殖をもたらし得る。より高いＴＡ及びｈＴＥＲＴ、ならびにより短いテロメア長は、低リスクＭＤＳ患者の予後不良の特徴であり、より短い全生存期間につながるものである。ＥＳＡ療法後に再発した、またはＥＳＡ療法に不応性である低リスクＭＤＳの貧血に対する治療選択肢は限られている。イメテルスタットを用いてＭＤＳクローンを標的化することにより、ＥＳＡ治療に再発性／不応性のＭＤＳ患者において、貧血を含むアウトカムを改善することができる。

いくつかの実施形態において、主題方法は、骨髄異形成症候群に関連する少なくとも１つの症状（例えば、不応性貧血、芽球増加型不応性貧血、多系列異形成を伴う不応性血球減少、単系列異形成を伴う不応性血球減少、及び慢性骨髄単球性白血病）の軽減に使用される。いくつかの実施形態において、症状には、息切れ、疲労、脱力、失神、鼻血、内出血、口もしくは歯肉からの出血、血便、点状出血、または卒中が含まれる。

いくつかの場合において、対象は再発性または不応性ＭＤＳを有する。「不応性ＭＤＳ」とは、任意の好都合なＭＤＳ関連療法を用いた治療後にも骨髄中にＭＤＳ細胞が残存している患者を意味する。「再発性ＭＤＳ」とは、骨髄中にＭＤＳ細胞が再発し、寛解後に正常な血球が減少した患者を意味する。ある特定の場合において、対象は、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に再発性／不応性のＭＤＳを有する。いくつかのＭＤＳ症例において、ＥＳＡはヘモグロビン値を増加させ、一定期間にわたって輸血依存を消失させることができる。対象となるＥＳＡとしては、限定されるものではないが、エリスロポエチン－アルファ、エリスロポエチン－ベータ、及びダルベポエチンが挙げられる。

いくつかの実施形態において、対象は、８トリソミーを有するヒト患者として同定される。ある特定の場合において、対象は、モザイク型８トリソミーのヒト患者である。他の場合において、対象は、モザイクを伴わない８トリソミーのヒト患者である。

主題方法のある特定の実施形態において、対象は、低または中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者は、骨髄中のアポトーシス事象が多く、サイトカイン（エリスロポエチンを含む）に対する応答に欠陥がある低リスク群（低及び中等度－１［ＩＮＴ－１］ＩＰＳＳ）と、骨髄前駆細胞の成熟遮断が主な変化である高リスク群（中等度－２［ＩＮＴ－２］及び高ＩＰＳＳ）とに分類され得る。いくつかの場合において、輸血依存は予後不良変数である。そのため、当該方法のある特定の実施形態において、対象は赤血球（ＲＢＣ）輸血依存である。いくつかの場合において、輸血依存の対象は、主題方法に従って投与する前に、８週間にわたる約４単位以上、または８週間にわたる４～１４単位、または８週間当たり約６単位以上のＲＢＣ輸血を必要とする。濃縮赤血球（ＰＲＢＣ）の単位は約３００ｍＬ／単位であり得る。全血の単位は約４５０～５００ｍＬ／単位であり得る。

国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）は、ＭＤＳの病期分類のために開発されたシステムである。ＩＰＳＳは、以下の３つの因子：骨髄細胞中の白血病性芽細胞のパーセンテージ（０～２の尺度でスコア化）；（存在する場合）骨髄細胞中の染色体異常（０～１でスコア化）；１つ以上の血球数減少の存在（０または０．５でスコア化）を評価する。各因子にスコアが与えられ、最も低いスコアが最良の見通しを有する。次いで、因子のスコアを合計してＩＰＳＳスコアを作成する。ＩＰＳＳでは、ＭＤＳ患者を以下の４群：低リスク、中等度－１リスク、中等度－２リスク、及び高リスクに分類する。

Ｅ．テロメラーゼ阻害剤
任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤が主題方法で使用され得る。いくつかの実施形態において、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ阻害活性を有するオリゴヌクレオチドであり、詳細には、ＷＯ２００５／０２３９９４及び／またはＷＯ２０１４／０８８７８５（これらの開示内容はその全体が参照により本明細書に援用される）で定義されるオリゴヌクレオチドである。いくつかの場合において、１つまたは複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、２つまたは３つのテロメラーゼ阻害剤）は、血液学的悪性疾患を治療するために哺乳類に投与することができる。

イメテルスタット
ある特定の実施形態において、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタット（その互変異性体及び塩（例えば、医薬的に許容される塩）を含む）である。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍において臨床的活性を有するファースト・イン・クラスのテロメラーゼ阻害剤である（Ｂａｅｒｌｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ ２０１５；３７３：９２０－９２８；Ｔｅｆｆｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，ＮＥＪＭ ２０１５；３７３：９０８－９１９）（以下に示す）。

式中、「ｎｐｓ」はチオホスホルアミデート結合－ＮＨ－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－を表し、１つのヌクレオシドの３’－炭素を隣接するヌクレオシドの５’－炭素に接続する。

いくつかの場合において、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットナトリウム（その互変異性体を含む）である。イメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩であり、合成脂質と結合体化した１３－ｍｅｒオリゴヌクレオチドＮ３’→Ｐ５’－チオホスホルアミデートである。イメテルスタットナトリウムは、共有結合的に脂質化された１３－ｍｅｒオリゴヌクレオチドであるテロメラーゼ阻害剤（以下に示す）であり、ヒトテロメラーゼＲＮＡ（ｈＴＲ）鋳型領域に相補的である。イメテルスタットナトリウムの化学名は、ＤＮＡ、ｄ（３’－アミノ－３’－デオキシ－Ｐ－チオ）（Ｔ－Ａ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｔ－Ｔ－Ａ－Ｇ－Ａ－Ｃ－Ａ－Ａ）、５’－［Ｏ－［２－ヒドロキシ－３－（ヘキサデカノイルアミノ）プロピル］ホスホロチオエート］、ナトリウム塩（１：１３）（配列番号１）である。イメテルスタットナトリウムはアンチセンス機序を介して機能しないため、このような療法で一般的に観察される副作用がない。

イメテルスタットナトリウム
別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書でのイメテルスタットへの言及は、その互変異性体及び塩（例えば、医薬的に許容される塩）も含む。前述のように、イメテルスタットナトリウムは、詳細にはイメテルスタットのナトリウム塩である。別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書でのイメテルスタットナトリウムへの言及は、その全ての互変異性体も含む。

イメテルスタット及びイメテルスタットナトリウムは、他の文献で説明されるように生成、製剤化、または入手することができる（例えば、Ａｓａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６３：３９３１－３９３９（２００３）；Ｈｅｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２４：５２６２－５２６８（２００５）；及びＧｒｙａｚｎｏｖ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ．，７：４７７－４９３（２０１０）を参照）。別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書でのイメテルスタットへの言及は、その塩も含む。前述のように、イメテルスタットナトリウムは、詳細にはイメテルスタットのナトリウム塩である。

イメテルスタットは、テロメラーゼのＲＮＡ鋳型を標的化し、様々ながん細胞株及びマウスの腫瘍異種移植片におけるテロメラーゼ活性及び細胞増殖を阻害する。乳がん、非小細胞肺がん、及びその他の固形腫瘍、多発性骨髄腫、または慢性リンパ性白血病の患者を対象とした第１相試験では、薬物動態及び薬力学に関する情報がもたらされている。次に続く本態性血小板血症患者を対象とした第２相試験では、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ及びＣＡＬＲ変異アレル負荷の顕著な現象を伴う血小板低下活性が示された。イメテルスタットナトリウムは、通例的に静脈内投与されており、主題方法の実施においては、その他の投与経路、例えば、髄腔内投与、腫瘍内注射、経口投与なども使用され得ることが企図されている。イメテルスタットナトリウムは、臨床現場で通例的に利用される用量に匹敵する用量で投与することができる。ある特定の実施形態において、イメテルスタットナトリウムは、本明細書の他の箇所で説明されているように投与される。

特定の実施形態は、他の実施形態のいずれか１つに従うものであり、このときイメテルスタットはイメテルスタットナトリウムに限定される。

Ｆ．医薬組成物
投与を容易にするために、（例えば、本明細書で説明される）テロメラーゼ阻害剤は、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化され得る。いくつかの場合において、テロメラーゼ阻害剤は医薬組成物として投与される。医薬組成物の担体または希釈剤は、組成物の他の成分に適合性でありそのレシピエントに有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。医薬組成物は、特に経口、経直腸、経皮による投与、非経口注入、または吸入による投与に適した単位剤形をとることができる。いくつかの場合において、投与は静脈内注射を介してもよい。例えば、経口用剤形の組成物を調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができ、例えば、経口用液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳濁液、及び溶液）の場合には水、グリコール、油、アルコールなどを用い、または粉末、丸薬、カプセル、及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さゆえに、錠剤及びカプセルは、固体の医薬用担体が明らかに用いられる場合には最も有利な経口用剤形に相当する。非経口用組成物については、担体は通常、少なくとも大部分において滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液、または食塩水及びグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液、または食塩水及びグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。本明細書で説明されるテロメラーゼ阻害剤を含む注射用溶液は、作用持続のために油で製剤化され得る。この目的のための適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれら及びその他の油の混合物である。注射用懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられ得る。また、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は、任意選択で浸透促進剤及び／または好適な湿潤剤を含み、これらは任意選択で、皮膚に顕著に有害な影響を導入しないわずかな比率の任意の性質を有する好適な添加物と合わせる。当該添加物は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／または所望の組成物の調製に有用であり得る。組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ－ｏｎ）、軟膏として投与することができる。

前述の医薬組成物を単位剤形で製剤化することは、投与を容易にし薬用量を均一にするために特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形とは、単位薬用量として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療的効果をもたらすように計算された活性成分の所定量を含む。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェハース、座薬、注射用溶液または懸濁液など、及びこれらの複数の分離物である。

本明細書で説明される薬物の医薬組成物中での可溶性及び／または安定性を強化するため、α－、β－、またはγ－シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンまたはスルホブチル－β－シクロデキストリンを用いることは有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中のテロメラーゼ阻害剤の可溶性及び／または安定性を改善し得る。

投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、なおより好ましくは０．１～５０重量％の本明細書で説明されるテロメラーゼ阻害剤と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、なおより好ましくは５０～９９．９重量％の医薬的に許容される担体とを含む（全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく）。

Ｇ．投与及び投与レジメン
投与頻度は、対象に対する顕著な毒性を生じることなく（例えば、本明細書で説明される）ＭＤＳの症状の重症度を低下させる任意の頻度とすることができる。例えば、投与頻度は、２ヵ月に約１回～１週間に約１回、代替的に１ヵ月に約１回～１ヵ月に約２回、代替的に６週間に約１回、５週間に約１回、代替的に４週間に約１回、代替的に３週間に約１回、代替的に２週間に約１回、または代替的に１週間に約１回とすることができる。投与頻度は、一定のままであってもよく、治療の持続期間中に変化してもよい。１つ以上のテロメラーゼ阻害剤を含む組成物を用いた治療過程は、休止期間を含むことができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物は、３週間の期間にわたって毎週投与してから２週間の休止期間とすることができ、このようなレジメンは複数回反復することができる。有効量と同様、特定の適用に使用される実際の投与頻度には、様々な因子が影響を及ぼし得る。例えば、有効量、治療の持続期間、複数の治療剤の使用、投与経路、ならびにＭＤＳ及び関連症状の重症度は、投与頻度の増加または減少を必要とし得る。

テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物を投与するための有効な持続期間は、対象に対する顕著な毒性を生じることなく（例えば、本明細書で説明される）ＭＤＳの症状の重症度を低下させる任意の持続期間とすることができる。したがって、有効な持続期間は、１ヵ月～数ヵ月または数年（例えば、１ヵ月～２年、１ヵ月～１年、３ヵ月～２年、３ヵ月～１０ヵ月、または３ヵ月～１８ヵ月）変動し得る。概して、ＭＤＳの治療のための有効な持続期間は、２ヵ月から２０ヵ月までの範囲の期間であり得る。いくつかの場合において、個々の対象が生存している限り有効な持続期間とすることができる。複数の因子が、特定の治療に使用される実際の有効な持続期間に影響を及ぼすことがある。例えば、有効な持続期間は、投与頻度、有効量、複数の治療剤の使用、投与経路、ならびにＭＤＳ及び関連症状の重症度によって変動し得る。

ある特定の場合において、治療過程及びＭＤＳに関連する１つ以上の症状の重症度がモニタリングされ得る。ＭＤＳの症状の重症度が低下しているかどうかを判定するために任意の方法が使用され得る。例えば、（例えば、本明細書で説明される）ＭＤＳの症状の重症度は、生検技法を用いて評価することができる。

主題方法で使用されるテロメラーゼ阻害剤は、治療的に有効な任意の用量で、例えば、臨床現場で通例的に利用される用量に匹敵する用量で投与することができる。既知の及び承認された抗がん剤に対する特定の用量レジメン（例えば、推奨される有効用量）は、医師に知られており、例えば、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，２００３，５７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ”２００１，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋの製品説明に示され、かつ／またはＦｅｄｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎから入手可能であり、及び／または医学文献で論じられている。

いくつかの態様において、対象に投与されるテロメラーゼ阻害剤、イメテルスタットナトリウムの用量は、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約１３．０ｍｇ／ｋｇである。他の態様において、テロメラーゼ阻害剤の用量は、約４．５ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇ、または約６．０ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇ、または約６．５ｍｇ／ｋｇ～約１１．７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、テロメラーゼ阻害剤の用量は、少なくとも約４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．１ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．３ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．７ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、６．９ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．１ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．３ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．７ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、７．９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．３ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．７ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、８．９ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．１ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．３ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．７ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、９．９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．１ｍｇ／ｋｇ、１０．２ｍｇ／ｋｇ、１０．３ｍｇ／ｋｇ、１０．４ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１０．６ｍｇ／ｋｇ、１０．７ｍｇ／ｋｇ、１０．８ｍｇ／ｋｇ、１０．９ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．１ｍｇ／ｋｇ、１１．２ｍｇ／ｋｇ、１１．３ｍｇ／ｋｇ、１１．４ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１１．６ｍｇ／ｋｇ、１１．７ｍｇ／ｋｇ、１１．８ｍｇ／ｋｇ、１１．９ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１２．１ｍｇ／ｋｇ、１２．２ｍｇ／ｋｇ、１２．３ｍｇ／ｋｇ、１２．４ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１２．６ｍｇ／ｋｇ、１２．７ｍｇ／ｋｇ、１２．８ｍｇ／ｋｇ、１２．９ｍｇ／ｋｇ、または１３ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。

いくつかの実施形態において、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。いくつかの実施形態において、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかである。様々な実施形態において、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇのいずれか未満のテロメラーゼ阻害剤を含む。

テロメラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の例示的な投与頻度としては、限定されるものではないが、毎日；隔日；１週間に２回；１週間に３回；中断なしで毎週；毎週、４週間に３回；３週間に１回；２週間に１回；毎週、３週間に２回が挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１週間に約１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、もしくは７回（すなわち、毎日）のいずれか、または１日３回、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は、約６ヵ月、３ヵ月、１ヵ月、２０日、１５日、１２日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日、または１日のいずれか未満である。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は、約１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、８ヵ月、または１２ヵ月のいずれかを超える。いくつかの実施形態において、投与スケジュールに中断は存在しない。いくつかの実施形態において、各投与間の間隔は約１週間以下である。

テロメラーゼ阻害剤、例えば、イメテルスタット（例えば、イメテルスタットナトリウム）は、任意の適切な方法を用いて投与することができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤、例えば、イメテルスタット（例えば、イメテルスタットナトリウム）は、４週間に１回、一定期間（例えば、１、２、３、４、または５時間）にわたって静脈内投与することができる。いくつかの実施形態において、イメテルスタットは、週に１回、７～１０ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって静脈内投与される。ある特定の実施形態において、イメテルスタットは、３週間に１回、２．５～７ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって静脈内投与される。１つの実施形態において、イメテルスタットは、４週間に１回、０．５～５ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって静脈内投与される。１つの実施形態において、イメテルスタットは、３週間に１回、約２．５～１０ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって静脈内投与される。代替的に、イメテルスタットは、４週間に１回、約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇで約２時間の期間にわたって静脈内投与される。

当該方法のある特定の実施形態において、イメテルスタットは、１、２、３、４、５、６、７、８、または８を超える薬用量サイクルにわたって投与され、各サイクルは、４週間に１回のイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、週１回、４週間にわたるイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、３週間に１回のイメテルスタット約２．５～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、または４週間に１回のイメテルスタット約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を含む。ある特定の場合において、各薬用量サイクルは、４週間に１回のイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を含む。いくつかの場合において、各薬用量サイクルは、４週間に１回のイメテルスタット約７．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を含む。

本発明の１つの実施形態において、イメテルスタットは、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、または両方の前投薬の後に、４週間に１回、イメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの薬用量で静脈内投与される。他の実施形態において、イメテルスタットは、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、または両方の前投薬の後に、４週間に１回、イメテルスタット約７．５ｍｇ／ｋｇの薬用量で、代替的に約７．０ｍｇ／ｋｇ～約７．７ｍｇ／ｋｇの薬用量で静脈内投与される。

ある特定の実施形態において、イメテルスタットは、４週間に１回、少なくとも３サイクルにわたり、約７．５ｍｇ／ｋｇの薬用量で、代替的に約７．０ｍｇ／ｋｇ～約７．７ｍｇ／ｋｇの薬用量で投与され、次いで薬用量が増やされる。ある特定の実施形態において、ＡＮＣ及び血小板最低値がそれぞれ約１．５×１０^９／Ｌ～約７５×１０^９／Ｌに低下しておらず、かつグレード３以上の非血液学的毒性が認められない場合、イメテルスタットの薬用量を約９．４ｍｇ／ｋｇに、代替的に約８．８ｍｇ／ｋｇ～約９．６ｋｇ／ｍｇに増加させることができる。

がんの治療は、時として薬物投与の複数の「ラウンド」または「サイクル」を伴い、各サイクルが、指定されたスケジュール（例えば、３週間ごとに連続３日間、週１回など）に従った１回以上の薬物の投与を含むことが理解されよう。例えば、抗がん剤は、１～８サイクルまたはより長い期間にわたって投与され得る。複数の薬物（例えば、２つの薬物）が対象に投与される場合、各々は、その独自のスケジュール（例えば、毎週、３週間に１回など）に従って投与され得る。複数の薬物の投与は、異なる周期で投与される薬物であっても、両方の薬物が少なくとも時々は同じ日に投与されるように、または代替的に薬物が少なくとも時々は連続した日に投与されるように調整され得ることは明らかであろう。

当技術分野で理解されるように、がん治療薬を用いた治療は、本発明の範囲から逸脱することなく、毒性が観察される場合、または患者の便宜のために一時的に中断し、次いで再開することができる。

ある特定の実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法で使用するためのテロメラーゼ阻害剤であって、当該方法が、それを必要とする対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することを含み、当該対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）及びレナリドミドから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである、テロメラーゼ阻害剤に関する。他の実施形態において、本発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法で使用するためのテロメラーゼ阻害剤であって、当該方法が、それを必要とする対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することを含み、当該対象が、ＨＭＡ、レナリドミド、及びこれらの組合せから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである、テロメラーゼ阻害剤に関する。

ある特定の実施形態において、本発明は、任意の他の実施形態で定義される方法で使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関する。

Ｈ．例示的な実施形態
それを必要とする対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することを伴い、当該対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）及びレナリドミドから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである、本発明のＭＤＳを治療する方法の例示的な実施形態を、以下の表Ａに示す。

例示的な実施形態は、表Ａに示す対象のいずれか１つにおける、表Ａに示すＭＤＳのタイプのいずれか１つを治療するために、表Ａ内の任意のテロメラーゼ阻害剤を使用することを含み、対象は、表Ａに示す治療のいずれか１つにナイーブである。ある特定の実施形態において、表Ａに記載の投与レジメンの１つが使用される。他の実施形態において、当該方法は、表Ａに示す対象のいずれか１つにおける、表Ａに示すＭＤＳのタイプのいずれか１つを、イメテルスタット（イメテルスタットナトリウム）を用いて治療するために使用することができ、対象は、表Ａに示す治療のいずれか１つにナイーブである。イメテルスタット（イメテルスタットナトリウム）が使用される際には、表Ａに示す任意の投与レジメンが使用され得る。

以下の実施例は、限定としてではなく、例として提供するものである。

実施例１：国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）低／中等度－１リスク骨髄異形成症候群を伴い、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）治療（ＩＭｅｒｇｅ（商標））に再発性／不応性を示す輸血依存（ＴＤ）患者におけるイメテルスタットの有効性及び安全性

序論
ＩＭｅｒｇｅ（商標）：赤血球（ＲＢＣ）輸血依存（ＴＤ）患者（ＥＳＡ再発性／不応性及び低リスクＭＤＳ）におけるイメテルスタットナトリウムの進行中の２パートグローバル試験。パート１は、イメテルスタットナトリウム単剤療法を用いた非盲検単一群設計からなる。この実施例は、パート１に登録された患者３２例からの安全性及び有効性の知見を提供する。レナリドミド及び低メチル化剤（ＨＭＡ）の治療にナイーブでありかつｄｅｌ（５ｑ）なしの患者のサブグループ解析も提示する。結果からは、これらの患者における有効性の改善が示唆された。

方法
適格性：以下の内容を本試験の適格性要件とした。
・ＭＤＳと診断された成人；国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）低または中等度－１
・輸血依存（ＴＤ）：試験登録前の８週間にわたり４単位以上の赤血球（ＲＢＣ）輸血が必要と定義される。
・週１回少なくとも８週間のエポエチンアルファ４０，０００Ｕまたはダルベポエチンアルファ１５０ｍｃｇ（もしくは同等量）または血清エリスロポエチン（ｓＥＰＯ）＞５００ｍＵ／ｍＬによりＥＳＡ再発性または不応性となっていること。
・任意の前治療（レナリドミド又はＨＭＡを含む）が許容される。ｄｅｌ（５ｑ）核型を有する患者は前治療に関係なく登録を認めた。
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアが０～２であること。
・好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌかつ血小板数≧７５×１０^９／Ｌ（増殖因子又は輸血支持にかかわらず）であること。
・肝機能検査：ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰが基準値上限の２．５倍以下、総ビリルビンが基準値上限の３倍以下、直接ビリルビンが基準値上限の２倍以下（ジルベール症候群による場合を除く）であること。

治療：イメテルスタットナトリウムを開始用量７．５ｍｇ／ｋｇで４週間ごとに２時間のＩＶ注入として投与し、その後抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドの前投薬を行った。初回用量で少なくとも３サイクル投与した後に十分な応答が見られなかったため、ＡＮＣ及び血小板最低値がそれぞれ１．５×１０^９／Ｌ及び７５×１０^９／Ｌ未満に低下しておらず、かつグレード３以上の非血液学的毒性が認められないことを条件に、９．４ｍｇ／ｋｇへの用量増量が許容された。臨床的に示される輸血及び骨髄増殖因子を含む支持療法が許可された。

評価項目及び解析：
・主要評価項目：８週間以上持続したＲＢＣ輸血非依存（ＴＩ）率
・主な副次的評価項目：
○安全性
○２４週間以上のＴＩ率
○ＴＩまでの時間及びＴＩの持続期間
○血液学的改善（ＨＩ）率
○国際作業部会（ＩＷＧ）ごとの完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率

結果
患者
・ベースライン時のＲＢＣ輸血負荷中央値：６単位／８週間（範囲：４～１４）

ベースライン特性を以下の表１に示す。表１では以下の略語が使用される：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータススコア０－１（「ＥＣＯＧ ＰＳ ０～１」）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（「ＲＡＲＳ」）、または多系列異形成及び環状鉄芽球を伴う不応性血球減少（「ＲＣＭＤ－ＲＳ」）。

主な血液学的基準：ＡＮＣ＝１，５００及びＰＬＴ＝７５，０００。ベースラインのＲＢＣ輸血負荷に基づき、これを大量輸血患者群とした。
結果（第１のデータスナップショット）

曝露
・本解析の観察期間中央値：６６．１週間
・治療サイクル数中央値：６．５（範囲：１～２０サイクル）
・有害事象により、用量減量が患者１６例（５０％）、サイクル遅延が患者１９例（５９％）に認められた。
・イメテルスタットナトリウムの９．４ｍｇ／ｋｇへの用量増量を患者７例に行った。

有効性
以下の表２に主要な有効性アウトカムを示す。

主要評価項目である８週間以上のＲＢＣ ＴＩは、患者３２例中１２例（３８％）で達成された。

３２例中５例（１６％）は、２４週間ＴＩを達成した（図１Ａ、１Ｂ、及び図２を参照）。また、これらの患者は、８週間にわたる少なくとも１．５ｇ／ｄＬの持続的なヘモグロビン増加（ＨＩ－Ｅ Ｈｂ）を達成した（ＨＩ－Ｅ Ｈｂ＝８週間にわたる少なくとも１．５ｇ／ｄＬの持続的なヘモグロビン増加を伴うＨＩ－Ｅ）。これらの患者のＴＩの持続期間（６５．１週間）は１年を超えた。

患者３２例中２０例（６３％）は、赤血球の血液学的改善（ＨＩ）を示した（図１Ａ及び図１Ｂを参照）。

レナリドミド及びＨＭＡにナイーブであり、かつｄｅｌ（５ｑ）が欠如した患者のサブセットでは、８週間及び２４週間ＴＩ率はそれぞれ５４％、３１％であり（全集団よりも高い）、赤血球ＨＩ率は６９％（全集団での報告と同様）であった。完全奏効（ＣＲ）と骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）がそれぞれ患者２例で報告され，部分奏効（ＰＲ）は認められず、ＣＲ＋ＰＲ＋ｍＣＲ率は１３％であった。

レナリドミド及びＨＭＡにナイーブでありｄｅｌ（５ｑ）が欠如した患者サブセットで１例のＣＲ及び両例のｍＣＲが認められた。８週間ＴＩは環状鉄芽球（ＲＳ）の有無に基づく差が見られず、ＲＳ＋が３８％（１６例中６例）、ＲＳ－が３８％（１６例中６例）であった。応答はｓＥＰＯレベルに依存しないように思われた。報告されたベースラインｓＥＰＯレベルを有する患者３０例のうち、ｓＥＰＯレベル≦５００ｍＵ／Ｌの患者の４１％（１７例中７例）が８週間以上のＴＩを達成し、ｓＥＰＯレベル＞５００ｍＵ／Ｌの患者の３８％（１３例中５例）が８週間以上のＴＩを達成した。

安全性
血球減少、特に好中球減少及び血小板減少が、全体において、またレナリドミド及びＨＭＡにナイーブでありｄｅｌ（５ｑ）が欠如したサブセットにおいても最も頻繁に報告された有害事象であった（以下の表３を参照）。この患者サブセットでは、全集団と比較してグレード３以上の好中球減少の発生率が低かったが、グレード３以上の血小板減少の発生率は同程度であった（下記の表４を参照）。ほとんどの症例において、グレード３以上の血球減少は臨床的続発症を伴うことなく４週間以内に回復可能となり、患者は用量調節後にイメテルスタットナトリウム治療を継続することができた。

患者１例（好中球減少２２例中）に好中球減少性発熱が認められ、患者２例（血小板減少１８例中）にグレード３の血小板減少及びグレード１の出血事象が同時に認められたが、いずれもイメテルスタットナトリウムに関連すると考えられた。これらの事象は、続発症を伴うことなく回復した。患者２８例（８８％）で肝機能検査（ＬＦＴ）が少なくとも１グレード上昇した。これらの事象は概してグレード１または２であり、回復可能であった。患者４例（レナリドミド及びＨＭＡにナイーブでありｄｅｌ［５ｑ］が欠如した患者サブセットの３例を含む）でグレード３のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の悪化が認められ、これらの患者のうち１例ではグレード３のビリルビンの悪化が認められたが、いずれも回復可能であった。

表３は、治療下で最も一般的に発現した有害事象を示している。表４は、血球減少のベースラインからの最大グレード変化を示している。

表４の結果は第１のデータスナップショットに基づく。

結果（第２のデータスナップショット）
曝露
・本解析の観察期間中央値：９５週間
・治療サイクル数中央値：６．５（範囲：１～２８サイクル）
・用量減量が患者１６例（５０％）、サイクル遅延が患者１９例（５９％）に認められた。
・イメテルスタットナトリウムの９．４ｍｇ／ｋｇへの用量増量を患者７例に行った。
効率

以下の表５は、第２のデータスナップショット時の主な効率アウトカムを示している。

奏効した患者の最長追跡持続期間は１１５週間（２６ヵ月）であった。

用量を増量した対象７例のうち、対象１例が８週間ＴＩに到達し、対象３例がＨＩ－Ｅに到達した。サブグループの治療サイクル数中央値は８サイクルであった。全体及びサブグループの治療の持続期間中央値は、それぞれ２４週間及び２９週間であった。

図３Ａは、第２のデータスナップショット時の最長の無輸血間隔を示している。２４週間ＴＩの患者５例のうち３例は、依然として治療中である。図３Ａに示すデータを以下の表６で要約する。

図３Ｂは、最良の８週間間隔における輸血量の絶対変化を示している。患者１例の輸血負荷が１０から０に減少した。ＴＩ（ＨＩ－Ｅ（ＴＲ））を達成しなかった患者では、かなり意味のある輸血負荷減少が認められた。図３Ｂに示すデータを以下の表７で要約する。

図４は、第２のデータスナップショット時のＥＰＯ及びＲＳサブグループの有効性の結果を示している。これらのサブグループにおいても同様の有効性が観察された。図５は、第２のデータスナップショット時の患者による経時的な血液学及びイメテルスタットナトリウム投与を示している。図６は、持続性ＴＩ患者におけるヘモグロビン及びイメテルスタットナトリウム投与を示している。図６の患者の上位３例は依然として治療を受けている。図６の対象の上位２例の追跡調査が最も長い。

安全性
レナリドミド／ＨＭＡナイーブ／非ｄｅｌ（５ｑ）の安全性の知見は、全体の試験集団と同様であった。

表８は、第２のデータスナップショット時に治療下で最も一般的に発現した有害事象を示している。表９は、グレード３／４血球減少の発生及び回復を示している。表１０は、血球減少のベースラインから悪化した最大ベースライン後有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）グレードを集団別に示しており、安全性解析は第２のデータスナップショット時に設定されている。

患者１１例に対し、有害事象または進行中の病歴の治療のため（ｎ＝１０）または予防として（ｎ＝１）、試験中にＧ－ＣＳＦを投与した。

観察結果（両方のデータスナップショットに基づく）
本試験のパート１で登録した患者３２例の安全性及び有効性のデータは、現在の投与レジメンである４週間ごとの７．５ｍｇ／ｋｇを用いたイメテルスタットナトリウムの継続的な検討を支持するものである。

第１のデータスナップショット時には、ＥＳＡに再発性／不応性のＩＰＳＳ低／中等度－１ ＲＢＣ輸血依存ＭＤＳ患者の３８％に８週間のＲＢＣ ＴＩ、６３％に赤血球ＨＩが示された。Ｈｂの持続的上昇を伴う持続的な２４週間ＴＩが患者の１６％で観察された。

第１のデータスナップショット時には、ｄｅｌ（５ｑ）を伴わずレナリドミドにもＨＭＡにも事前曝露していない患者１３例において５４％のＲＢＣ ＴＩが観察され（これに対し全体集団では３８％）。応答はより持続的であった（２４週間ＴＩ率は３１％）。

全体的には、８週間ＴＩは全患者の３４％で観察され、２４週間ＴＩ率は１６％であった。ＴＩまでの期間中央値は８．０週間であった。ＴＩの持続期間中央値は２３．１週間であった。

レナリドミド／ＨＭＡナイーブかつ非ｄｅｌ（５ｑ）患者では、８週間及び２４週間ＴＩ率は、それぞれ５４％及び３１％であった。これらの患者におけるＴＩの持続期間中央値は４２．９週間であった。

全体的には、ＴＲ（ＨＩ－Ｅ）は全ての患者の５９％に観察された。ＲＢＣ輸血負荷のベースラインからの平均相対低下率は６０％であった。

これらの結果は、ＩＰＳＳ低／中等度－１、ＴＤ、ＥＳＡ再発性／不応性ＭＤＳにおけるイメテルスタットナトリウム（７．５ｍｇ／ｋｇ／４週間）のさらなる試験を支持するものである。ＬＲ－ＭＤＳを有するＲＢＣ ＴＤ患者（中央値：６Ｕ／８週間）の場合、イメテルスタットナトリウム治療は患者の大多数に赤血球改善をもたらした。

この試験を、ＨＭＡにもレナリドミドにも事前曝露していない非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳを有する１３対象からなる標的集団に対し繰り返した。この標的集団では、５３．８％が主要評価項目である８週間のＲＢＣ ＴＩを達成した。これに対し、標的集団に含まれないその他の対象では２１．１％が達成した。応答は、他の対象よりも標的集団の方が持続的であり（持続期間中央値、１３．９週に対し４２．９週）、標的集団ではより多くの対象が２４週間のＲＢＣ ＴＩを達成した（５．３％に対し３０．８％）。標的集団では、血球減少及びその他の有害事象について同等以上の安全性プロファイルが示され、血球減少は標的集団ではより早く消失するように思われた。
実施例２：第３のデータスナップショット時の結果

第３のデータスナップショットを実施し、２０１８年１０月２６日の臨床カットオフを行った。ｄｅｌ（５ｑ）を伴わないレナリドミド及びＨＭＡナイーブ患者２５例が追加で登録され、先に説明した最初のｄｅｌ（５ｑ）を伴わないレナリドミド及びＨＭＡナイーブ患者１３例と合わせて、この群の最新の結果がまとめられた。合計で患者Ｎ＝３８。

最初の患者１３例の追跡期間中央値は２９．１ヵ月であった。追加の患者２５例の追跡期間中央値は８．７ヵ月であった。

治療サイクル数中央値：８．０（範囲：１～３４）サイクル。平均用量強度は６．９ｍｇ／ｋｇ／サイクルであった。

ＣＲ：完全寛解；ＨＩ－Ｅ：赤血球の血液学的改善；
ＩＷＧ：国際作業部会；ＮＥ：推定不能；ＰＲ：部分寛解；
ＲＢＣ：赤血球；ＴＩ：輸血非依存。

実施例３：第４のデータスナップショット時の結果
第４のデータスナップショットを実施し、２０１９年１月２３日に臨床カットオフを行って、ＩＭｅｒｇｅ（商標）試験の非盲検単一群パート１からのＥＳＡに再発性／不応性かつレナリドミド／ＨＭＡにナイーブなＬＲ非ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ患者３８例の追跡調査中央値１２．１ヵ月における最新の有効性データを報告した。

方法

ＩＭｅｒｇｅ（商標）試験のパート１には、低または中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ（ＬＲ－ＭＤＳ）患者が含まれた。当該患者は、大量輸血（４Ｕ／８週以上）を受けているか、ＥＳＡに再発性／不応性であるか、またはｓＥＰＯが５００ｍＵ／ｍＬ超であった。イメテルスタット７．５ｍｇ／ｋｇを４週間ごとに静脈内投与した。主要評価項目は８週間輸血非依存（ＴＩ）率であり、副次的評価項目には２４週間ＴＩ率、安全性、ＴＩ持続期間、及び血液学的改善（ＨＩ）率が含まれた。最初に登録された患者では、非ｄｅｌ５ｑ、レナリドミド／ＨＭＡナイーブ患者において、より高い８週間ＴＩ率が観察された。そのため、以後これらの患者のみを登録するように試験を改訂した。パート１で登録した患者５７例のうち、３８例が非ｄｅｌ（５ｑ）、レナリドミド／ＨＭＡナイーブ患者（初回コホート１３例、拡大コホート２５例）であった。これらの患者３８例からの長期の有効性、安全性、及びバイオマーカーのデータが報告される。

結果

事前ＲＢＣ輸血負荷中央値は８単位／８週（範囲４～１４）であり、患者の３７％がＩＰＳＳ中等度－１を有し、７１％がＷＨＯ ２００８ ＲＡＲＳ（環状鉄芽球を伴う不応性貧血）またはＲＣＭＤ－ＲＳ（多系列異形成及び環状鉄芽球を伴う不応性血球減少）サブタイプを有し、評価可能なｓＥＰＯ（血清エリスロポエチン）値を有する３２％がベースラインレベル＞５００ｍＵ／ｍＬであった。

２０１９年１月２３日現在、追跡期間中央値は１２．１ヵ月であり、それぞれ初回の患者１３例では３０．４ヵ月、追加の患者２５例では１１．６ヵ月であった。８週間ＴＩ率は４５％（３８例中１７例）、ＴＩ持続期間中央値は８．５ヵ月（範囲１．８～３２．４）であった。応答した患者１７例のうち、１０例（５９％）が６ヵ月以上にわたって無輸血であった。８週間ＴＩ率は、環状鉄芽球の有無またはベースラインｓＥＰＯレベルに基づく差が認められなかった。２４週間ＴＩ率は２６％（３８例中１０例）、持続期間中央値は１０．５ヵ月（範囲８．３～３２．４）であった。６８％（３８例中２６例）が、少なくとも８週間にわたる輸血負荷の５０％以上の減少として定義される赤血球の血液学的改善（ＨＩ）を達成した。最も頻繁に報告された有害事象は、管理可能かつ回復可能なグレード３以上の血球減少であった。

概括
ＥＳＡに再発性／不応性でありレナリドミド／ＨＭＡにナイーブな非ｄｅｌ（５ｑ）ＬＲ－ＭＤＳを有する高ＲＢＣ輸血負荷患者では、イメテルスタット単剤による８週間ＴＩ率は４５％であり、持続期間中央値は８．５ヵ月（範囲１．８～３２．４）であった。２４週間ＴＩ率は２６％、持続期間中央値は１０．５ヵ月（範囲８．３～３２．４ヵ月）であった。ＩＰＳＳ－Ｒ中等度で細胞遺伝学的リスクが低い患者の全てが応答した。テロメラーゼ活性及び変異アレル負荷のバイオマーカー解析は、以下で説明されるように、悪性変異体クローンに及ぼす効果を示している。

実施例４：バイオマーカーデータ
様々なバイオマーカー（テロメラーゼｈＴＥＲＴ ＲＮＡレベル、テロメラーゼ活性（ＴＡ）、細胞遺伝学データ、及び変異データを含む）をモニタリングし、ＩＭｅｒｇｅ（商標）試験の途中で評価した。治療前及び治療後に患者から採取した全血試料からｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルを測定した。結果を以下に要約する。

Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（“Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”，Ｂｌｏｏｄ．２０１２ Ｓｅｐ ２０；１２０（１２）：２４５４－２４６５）（当該文献の開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）には、原発性未治療成人ＭＤＳ患者の予後を評価するための改訂版国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）について説明されている。Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．の表２には、ＭＤＳ細胞遺伝学スコアリングシステムが記載されているが、これを以下の表１２に再掲し、ＩＭｅｒｇｅ（商標）試験の患者分類に利用した。

ＯＳは全生存期間を示し、ＮＲは未到達を示す。
^＊このＭＤＳの予後予測国際作業部会（ＩＷＧ－ＰＭ）データベースからの患者データ、多変量解析（ｎ＝７０１２）。
^†データ（ｎ＝２７５４）はＳｃｈａｎｚ ｅｌ ａｌ．（“Ｎｅｗ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ａｎｄ ｏｌｉｇｏｂｌａｓｔｉｃ ＡＭＬ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＭＤＳ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄａｔａｂａｓｅ ｍｅｒｇｅ．”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（８）：８２０－８２９）からのもの。

ＰＤ作用：テロメラーゼｈＴＥＲＴ ＲＮＡレベルの減少

第４のデータスナップショット時には、利用可能な試料を有する患者３４例中２５例（７３．５％）で治療後のテロメラーゼｈＴＥＲＴ ＲＮＡレベルの減少が観察された。図７も参照。

ｈＴＥＲＴの減少と反応との関連性

８週間輸血非依存（ＴＩ）応答者では、非応答者の場合よりも高い％の対象が、ｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルの５０％以上の減少を達成した。

ＰＤ作用：テロメラーゼ活性（ＴＡ）

一部の患者では治療後にＴＡが減少した。

変異バリアント頻度の変化

第３のデータスナップショット時には、対象６例がベースライン時にＳＦ３Ｂ１変異を有し、ＴＩ持続期間が最長の対象２例で変異頻度の減少が観察された。対象の１例においてＤＮＭＴ３Ａ変異が減少し、骨髄環状鉄芽球が大幅に減少した（７５％から３％に）。

第４のデータスナップショット時には、治療前及び治療後の変異解析を受けた患者７例のうち、６例がベースライン時にＳＦ３Ｂ１変異を有し、試験時にＴＩ期間が最長だった患者２例で変異バリアントアレル頻度の減少が観察された。

細胞遺伝学的リスク

改訂版国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）に基づき、表１２に示すように患者を分類した。

第４のデータスナップショット時には、患者３８例中６例がＩＰＳＳ－Ｒの中等度／不良の細胞遺伝学的リスクを有し、患者６例中５例が８週間ＴＩを達成し、患者６例中２例が部分的な細胞遺伝学的応答を達成した。

概括

イメテルスタットのＰＤ作用を示す対象のサブセットで、治療後のテロメラーゼ活性／ｈＴＥＲＴ ＲＮＡレベルの減少が観察された。ｈＴＥＲＴの５０％超の減少を達成した対象は、非応答者と比較して８週間ＴＩ応答者が多かった。

大多数の対象は細胞遺伝学的リスク分類が良好または中等度であり、８週間輸血非依存（ＴＩ）応答が観察されている。第３のデータスナップショット時には、細胞遺伝学的リスクが低い対象２例はＴＩ応答を示さなかった。しかし、第４のデータスナップショットまでには、ＩＰＳＳ－Ｒの中等度／不良の細胞遺伝学的リスクを有した患者３８例中６例において、患者６例中５例が８週間ＴＩを達成し、患者６例中２例が部分的な細胞遺伝学的応答を達成した。

治療前及び治療後の変異試料を有する７対象のうち、６例がベースライン時にＳＦ３Ｂ１変異を有し、ＴＩ期間が最長だった患者において変異バリアント頻度の変化が観察された。
実施例５：赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に再発性／不応性である、大量輸血した非ｄｅｌ（５ｑ）低リスク骨髄異形成症候群患者のイメテルスタットによる治療

この実施例は、ＩＭｅｒｇｅ（商標）に登録された患者３８例からの安全性及び有効性の知見を提供するものであり、本試験の指示内容は上記でより詳細に説明されている。本実施例から得られた結果は、この患者群においてイメテルスタットを用いた治療が意味があり持続的な輸血非依存をもたらすことを示している。

方法
適格性：以下の内容を本試験の適格性要件とした。
・ＭＤＳと診断された成人；国際予後予測スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）低または中等度－１
・輸血依存（ＴＤ）：試験登録前の８週間にわたり４単位以上の赤血球（ＲＢＣ）輸血が必要と定義される。
・ＥＳＡ再発性またはＥＳＡ不応性または血清エリスロポエチン（「ｓＥＰＯ」）＞５００ｍＵ／ｍＬ
・患者は非ｄｅｌ（５ｑ）かつレナリドミド又はＨＭＡにナイーブであることとした。
・患者の年齢の範囲は４６～８３歳、中央値７１．５歳
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアがＰＳ ０～１であること。

治療：イメテルスタットナトリウムを開始用量７．５ｍｇ／ｋｇで４週間ごとに２時間のＩＶ注入として投与し、その後抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドの前投薬を行った。初回用量で少なくとも３サイクル投与した後に十分な応答が見られなかったため、ＡＮＣ及び血小板最低値がそれぞれ１．５×１０^９／Ｌ及び７５×１０^９／Ｌ未満に低下しておらず、かつグレード３以上の非血液学的毒性が認められないことを条件に、９．４ｍｇ／ｋｇへの用量増量が許容された。臨床的に示される輸血及び骨髄増殖因子を含む支持療法が許可された。

結果
患者
・ベースライン時のＲＢＣ輸血負荷中央値：８単位／８週間（範囲：４～１４）

ベースライン特性を以下の表１６に示す。表１６では以下の略語が使用される：Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータススコア０－１（「ＥＣＯＧ ＰＳ ０～１」）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（「ＲＡＲＳ」）、または多系列異形成及び環状鉄芽球を伴う不応性血球減少（「ＲＣＭＤ－ＲＳ」）、ＲＡＥＢ－１：芽球増加を伴う不応性貧血。

結果
曝露
・本解析の観察期間中央値：１５．７ヵ月
・治療サイクル数中央値：９（範囲：１～３９サイクル）

有効性

以下の表１７に主要な有効性アウトカムを示す。

主要評価項目である８週間以上のＲＢＣ ＴＩは、表１８に示すように異なるサブグループにわたり達成された。

ベースライン細胞遺伝学的データを有する患者３４例において：
・３４例中６例（１８％）に中等度または不良の細胞遺伝学的リスクが認められた（表１９参照）
６例中５例（８３％）が８週間輸血非依存（ＴＩ）を達成し、全例が環状鉄芽球ＷＨＯサブタイプを有した
８トリソミーを有する３例中３例が８週間輸血非依存（ＴＩ）を達成し、３例中２例が２４週間輸血非依存（ＴＩ）を達成した
・治療後の細胞遺伝学的データが利用可能な３例中２例の患者が部分的な細胞遺伝学的応答を達成した

イメテルスタットが悪性クローンに及ぼす影響

ベースラインＳＦ３Ｂ１変異を有する６例中２例の患者で変異アレル頻度の低下が認められ、１年以上持続する輸血非依存（ＴＩ）が維持された（表２０）。

８週間輸血非依存（ＴＩ）を達成した患者１６例のうち：
・輸血非依存持続期間（ＴＩ）中央値は８６週間（範囲：８～１４１週間）
・１６例中１１例（６９％）が２４週間輸血非依存（ＴＩ）率を達成した
・１６例中１２例（７５％）でＨｇｂ値が投与前のレベルから３ｇ／ｄＬ以上に上昇した
・ＲＢＣ輸血負荷のベースラインからの平均相対低下率は６８％であった

安全性
有害事象には血小板減少、好中球減少、及び貧血が含まれた（表２１）。

好中球については、９１％が４週間以内に消失したが９％は４週間以内に消失しなかった。血小板については、９２％が４週間以内に消失したが８％は４週間以内に消失しなかった。３８例中２例の患者（５％）に発熱性好中球減少症が認められた。３８例中４例の患者（１０％）に出血が認められ、３８例中２例（５％）がグレード３／４であった。

オンターゲット活性が、テロメラーゼ活性及びｈＴＥＲＴ発現の減少によって実証された（表２３）。その結果、輸血非依存（ＴＩ）患者ではｈＴＥＲＴ発現の減少が大きいことが示された（表２４）。

^＊５０％の減少は、前臨床異種移植モデルからのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性との相関において示されるＰＤ作用である。

^＊５０％の減少は、前臨床異種移植モデルからのｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性との相関において示されるＰＤ作用である。

全体的には、８週間ＴＩは全患者の４２％で観察され、２４週間ＴＩ率は２９％であった。輸血非依存（ＴＩ）の持続期間中央値は２０ヵ月であった。全体的には、ＴＲ（ＨＩ－Ｅ）は全ての患者の６８％に観察された。

輸血非依存は、細胞遺伝学的リスクが中等度／不良の患者を含む様々な臨床サブグループにわたって観察された。バイオマーカーデータは、悪性クローン及び疾患修飾に及ぼす潜在的作用を示唆するものである。

特定の実施形態について、明快に理解するための例示及び例を通じてある程度詳細に説明してきたが、本発明の教示を踏まえた上で、添付の請求項の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明にあるいくつかの変化及び変更を施してもよいことは容易に明らかである。

したがって、先述の内容は、単に本発明の原理を例示しているに過ぎない。本明細書で明示的に記載されていないまたは示されていないとしても、本発明の原理を具現し本発明の趣旨及び範囲内に含まれる様々な仕組みを考案することができる。さらに、本明細書で挙げられている全ての例及び条件付きの言葉は、主として、読者が本発明の原理と、発明者らが当技術分野の促進のために寄与する概念とを理解するのを助けるように意図されており、このような具体的に挙げられた例及び条件に限定されることがないものと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、及び実施形態ならびにこれらの具体例を挙げている本明細書中の全ての記述は、これらの構造的等価物及び機能的等価物の両方を包含するように意図されている。加えて、このような等価物は、現時点で知られている等価物及び将来開発される等価物（すなわち、構造に関係なく同じ機能を実行する任意の開発される要素）の両方を含むということが意図されている。そのため、本発明の範囲は、本明細書に示され記載されている例示的な実施形態に限定されるようには意図されていない。そうではなく、本発明の範囲及び趣旨は付属の請求項によって具現される。

Claims (38)

1. テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定する方法であって
   テロメラーゼ阻害剤を投与した後に、前記対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを測定することと、
   前記生体試料中の前記ｈＴＥＲＴ発現レベルを、前記テロメラーゼ阻害剤を投与する前のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルと比較することとを含み、
   前記生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルの減少が、前記テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する、方法。
2. ｈＴＥＲＴ発現レベルの前記減少が５０％以上である、請求項１に記載の方法。
3. 前記対象が８トリソミーを有すると診断される、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。
4. 前記対象がモザイク型８トリソミーを有すると診断される、請求項３に記載の方法。
5. 前記対象を８トリソミーと診断することをさらに含む、請求項３～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、
   それを必要とする対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することと、
   前記テロメラーゼ阻害剤を投与した後に、前記対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを評価することと
   を含む、方法。
7. 前記ｈＴＥＲＴ発現レベルが、前記テロメラーゼ阻害剤を投与する前のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルとの対比で５０％以上減少する、請求項６に記載の方法。
8. 前記対象に投与される前記テロメラーゼ阻害剤の薬用量、投与の頻度、または治療過程を変更することをさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
9. 前記対象が８トリソミーを有すると診断される、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記対象がモザイク型８トリソミーを有すると診断される、請求項９に記載の方法。
11. 前記対象を８トリソミーと診断することをさらに含む、請求項９～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象における治療有効性をモニタリングする方法であって、
    テロメラーゼ阻害剤を投与した後に、前記対象から得られた生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルを測定することと、
    前記生体試料中の前記ｈＴＥＲＴ発現レベルを、前記テロメラーゼ阻害剤を投与する前のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルと比較することとを含み、
    前記生体試料中のｈＴＥＲＴ発現レベルの５０％以上の減少が、前記テロメラーゼ阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が高い対象を同定する、方法。
13. 測定または評価される前記ｈＴＥＲＴ発現レベルがｈＴＥＲＴ ＲＮＡ発現レベルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 測定または評価される前記ｈＴＥＲＴ発現レベルがｈＴＥＲＴタンパク質発現レベルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）、レナリドミド、及びこれらの組合せから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ＭＤＳが再発性または不応性ＭＤＳである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記ＭＤＳが、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）に再発性／不応性のＭＤＳである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記対象が低または中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記対象が輸血依存である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記輸血依存の対象が、前記テロメラーゼ阻害剤を投与する前の８週間の間に約４単位以上の輸血を必要とする、請求項１９に記載の方法。
21. 前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記対象が、レナリドミドを用いた治療にナイーブである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記対象が、デシタビン及びアザシチジンから選択されるＨＭＡを用いた治療にナイーブである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記イメテルスタットがイメテルスタットナトリウムである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、または８を超える薬用量サイクルで投与され、各サイクルが、
    （ａ）４週間に１回のイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、
    （ｂ）週１回、４週間にわたるイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、
    （ｃ）３週間に１回のイメテルスタット約２．５～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、または
    （ｄ）４週間に１回のイメテルスタット約０．５～９．４ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
    を含む、請求項２４に記載の方法。
27. 各薬用量サイクルが、４週間に１回のイメテルスタット約７～１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記ＭＤＳが再発性または不応性ＭＤＳであり、前記対象が低または中等度－１ ＩＰＳＳリスクＭＤＳ対象として分類される、請求項１に記載の方法。
29. 前記対象が輸血依存である、請求項２８に記載の方法。
30. 前記対象が非ｄｅｌ５ｑヒト患者である、請求項２８に記載の方法。
31. 前記対象が、低メチル化剤（ＨＭＡ）及びレナリドミドから選択される薬剤を用いた治療にナイーブである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記対象が８トリソミーを有すると診断される、請求項１２～３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記対象がモザイク型８トリソミーを有すると診断される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記対象を８トリソミーと診断することをさらに含む、請求項３２～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. テロメラーゼ阻害剤を用いた治療向けの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象を同定する方法であって、前記対象を８トリソミーと診断することを含む、方法。
36. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法であって、
    それを必要とする対象にテロメラーゼ阻害剤の有効量を投与することを含み、前記対象が８トリソミーを有すると診断される、方法。
37. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、前記対象から得られた生体試料が、前記テロメラーゼ阻害剤を投与した後に、前記テロメラーゼ阻害剤を投与する前に前記対象から得られた生体試料中のベースラインｈＴＥＲＴ発現レベルに比べてｈＴＥＲＴ発現レベルが減少すると判定される、使用。
38. 骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する対象の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、前記対象が８トリソミーを有すると診断される、使用。

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