JP2022513077A - クロストリジウム・ディフィシル多成分ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本願は、2018年11月16日出願の米国仮特許出願第62/768,220号に対する優先権を主張する。
[0003] 本発明は、免疫原性組成物、ワクチンを作製する方法、及びワクチン投与の方法に関する。具体的には、本発明は、(a)クロストリジウム・ディフィシルの不活化した全細胞又は細胞抽出物、及び(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる1以上のポリペプチドを混合物中に含んでなるクロストリジウム・ディフィシルワクチンに関する。
(a)クロストリジウム・ディフィシル菌の1種以上の株の不活化した全細胞、又は クロストリジウム・ディフィシル菌の1種以上の株由来の細胞表面抽出物(CSE)、及び
(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチド、
を含んでなる免疫原性組成物に関するものであり、前記組成物は、哺乳動物の被験体へ投与される場合、野生型クロストリジウム・ディフィシルへ結合する防御抗体の産生を誘発し、少なくとも1つのクロストリジウム・ディフィシル毒素へ結合する防御抗体の産生を誘発するのに有効である。
(1)第1成分(a)を第2成分(b)と混合し、前記第1成分は、クロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1種の株の不活化した細胞又は細胞表面抽出物(CSE)を、前記第1成分で免疫された哺乳動物の被験体において免疫応答を誘発してクロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1種の株と反応する抗体を産生させるのに有効な量で含んでなり、前記第2成分は、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチドを、前記第2成分で免疫された哺乳動物の被験体において免疫応答を誘発して少なくとも1つのクロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBと反応する抗体を産生させるのに有効な量で含んでなり;そして
(2)工程(1)の前記混合物を クロストリジウム・ディフィシルに感染し易い哺乳動物の被験体へ投与するために製剤化する、
ことを含んでなる。
[0039] 本明細書に使用されるように、「ワクチン」は、広義には、該ワクチンを接種された動物においてCDIの症状を予防するか又は改善する免疫応答を刺激することが可能な、投与可能な形態のあらゆるタイプの生物剤を意味すると定義される。従って、下痢、腸炎症、胃腸組織の壊死、又は腸管における体液貯留といった、CDIに特徴的な症状の発生又は重篤度が非免疫被験体に比較して低下することも、本発明の目的ではワクチンと呼称してよい。
[0054] 本発明のある態様では、細胞表面抽出物(CSE)が全 クロストリジウム・ディフィシル細胞由来の抽出物を含む。本発明において同定されるどのクロストリジウム・ディフィシル株も制限無しに含まれる、どのクロストリジウム・ディフィシル株も、CSEを調製するのに使用することができる。CSEは、細胞表面のタンパク質及び多糖類が制限無しに含まれる、防御免疫応答を誘発する抗原性分子を含む。これらの部分精製抽出物は、有利にも、例えば、PAGE、ELISA、又はクロマトグラフィーによるCSE成分の特性決定と、既定のタンパク質及び多糖成分のワクチン中への再現可能な送達に適用可能であって、不活化した全細胞を含んでなる免疫原性組成物に比較して、反応原になりにくい場合がある。ある態様では、前臨床免疫原性試験において、例えば、効力及び/又は一貫性(consistency)についてCSEを評価する。
[0057] クロストリジウム・ディフィシル表面成分は、増殖と生存においてだけでなく、宿主とその免疫系との相互作用においても重要な役割を担っている。すべてのクロストリジウム・ディフィシル株が外側細胞表面上に表層(S層)タンパク質(SLP)を発現するが、これは、宿主腸管細胞への接着、サイトカイン産生の誘導、及び免疫系によるクロストリジウム・ディフィシルの認識に関与している(Ryan et al, 2011, A role for TLR4 in Clostridium difficile infection and the recognition of surface layer proteins[クロストリジウム・ディフィシル感染と表層タンパク質の認識におけるTLR4の役割], PLoS Pathog 7:e1002076;Bianco et al, 2011, Immunomodulatory activities of surface-layer proteins obtained from epidemic and hypervirulent Clostridium difficile strains[流行性及び高毒性クロストリジウム・ディフィシル株より入手される表層タンパク質の免疫調節活性], J Med Microbiol 60:1162-7;Collins et al, Surface layer proteins isolated from Clostridium difficile induce clearance responses in macrophages[クロストリジウム・ディフィシルより単離される表層タンパク質は、マクロファージにおいてクリアランス応答を誘導する], Microbes Infect 16:391-400)。細胞表面成分の例には、細胞壁タンパク質(CWP)とS層タンパク質(SLP)が含まれる。コロニー形成に関与するSLPの非限定的な例には、アドヘシンCwp66(Waligora et al., 2001, Characterization of a cell surface protein of Clostridium difficile with adhesive properties[接着特性のある、クロストリジウム・ディフィシルの細胞表面タンパク質の特性決定], Infect. Immun. 69, 2144-2153. doi: 10.1128/IAI.69.4.2144-2153.2001)とプロテアーゼCwp84が含まれる。Cwp66タンパク質は、クロストリジウム・ディフィシルのゲノムによってコードされる遺伝子産物の大きなファミリーの1つであって、slpA遺伝子によってコードされる、高度に発現される表層タンパク質(SLP)に対して有意な相同性がある(Calabi et al, 2001, Molecular characterization of the surface layer proteins from Clostridium difficile[クロストリジウム・ディフィシル由来の表層タンパク質の分子特性決定], Mol. Microbiol. 40:1 187-1199;Karjalainen et al, 2001, Molecular and genomic analysis of genes encoding surface-anchored proteins from Clostridium difficile[クロストリジウム・ディフィチル由来の表面固着タンパク質をコード化する遺伝子の分子及びゲノム解析], Infect. Immun. 69: 3442-3446)。Cwp84は、表面に露出して、菌株間で保存され、SlpA前駆体を2つの成熟SLP(高分子量(HMW)-SLPと低分子量(LMW)-SLP)へ切断して、コラーゲン、フィブロネクチン、又はビトロネクチンを分解する(Janoir et al., 2007, Cwp84, a surface-associated protein of Clostridium difficile, is a cysteine protease with degrading activity on extracellular matrix proteins[クロストリジウム・ディフィチルの表面付着タンパク質であるCwp84は、細胞外マトリックスタンパク質に対する分解活性のあるシステインプロテアーゼである], J. Bacteriol. 189, 7174-7180. doi: 10. 1128/JB. 00578-07;Chapeton Montes et al., 2013, Influence of environmental conditions on the expression and the maturation process of the Clostridium difficile surface associated protease Cwp84[クロストリジウム・ディフィチルの表面付着タンパク質、Cwp84の発現と成熟プロセスに対する環境条件の影響], Anaerobe 19, 79-82. doi: 10.1016/j. anaerobe. 2012. 12. 004)。別の細胞表面タンパク質は、菌株の間で高度に保存されている、フィブロネクチン結合性タンパク質のFbp68である(Barketi-Klai et al, 2011, Role of fibronectin-binding protein A in Clostridium difficile intestinal colonization[クロストリジウム・ディフィチルの腸管コロニー形成におけるフィブロネクチン結合性プロテインAの役割], J. Med. Microbiol. 60, 1155-1161. doi: 10.1099/jmm.0.029553-0)。
[0061] GroEL:このHsp60タンパク質は部分的に膜結合性である。GroEL特異抗体、並びに精製GroELタンパク質は、クロストリジウム・ディフィシルの細胞付着を部分的に阻害する。
[0063] CD2381:このタンパク質は推定の細胞壁固着アドヘシンを含む。
[0064] CD0873:これは、接着に役割を有する細胞表面のリポタンパク質を含む。
[0066] Dif44:このタンパク質は、「CD0844」としても知られており、クロストリジウム・ディフィシル由来の細胞表面タンパク質、cwp25を含む。
[0069] Dif192:このタンパク質は、「CD1035」としても知られており、クロストリジウム・ディフィシル由来の細胞表面タンパク質、cwp16(推定のN-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ)を含む。
[0072] CDT:このタンパク質は、BI/NAP1/027のような、クロストリジウム・ディフィシルの高毒性株によって頻繁に産生される毒素である。
[0076] 本発明による免疫原性組成物の第2成分は、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBの免疫原性部分、又はこれらの組合せを含んでなる非毒性ポリペプチドである。TcdA(308kDのトキシンA)とTcdB(269kDのトキシンB)のタンパク質は、大きなクロストリジウム細胞毒素(LCT)ファミリーに属し、49%のアミノ酸同一性を共有する(Just, I. et al. 2004 Rev Physiol Biochem Pharmacol 152: 23-47)。この細菌の染色体には、tcdA遺伝子とtcdB遺伝子、並びに3つのアクセサリー遺伝子が位置し、19.6kbの病原性遺伝子座(PaLoc)(142)を形成する。TcdAとTcdBは、互いに構造的に類似して(von Eichel-Streiber, C. et al. 1996 Trends Microbiol 4: 375-382)、少なくとも3つの機能性ドメインを含んでなる。TcdAとTcdBの両方のC末端領域は、上皮細胞の表面への毒素結合の原因となる。このC末端は、受容体結合ドメイン(RBD)を含有して、β-ソレノイド構造を有する(Ho, J. G. et al. 2005 Proc Natl Acad Sci USA 102: 18373-1837)。この毒素の一次構造の中央部分は、該毒素の標的細胞への移行に潜在的に関与していて、N末端は、グリコシルトランスフェラーゼ活性を有する触媒ドメインである(Hofmann, F. et al. 1997 J Biol Chem 272: 11074-11078)。TcdAのRBDの結晶構造は、セレノイド様の構造を明らかにした。両方の毒素において、RBDの境界は、1850位のアミノ酸付近である。このC末端と宿主細胞受容体の間の相互作用が受容体媒介性エンドサイトーシスを始動させると考えられている(Florin, I. et al. 1983 Biochim Biophys Acta 763: 383-392;Karlsson, K. A. 1995 Curr Opin Struct Biol 5: 622-635;Tucker, K. D. et al. 1991 Infect Immun 59: 73-78)。
[00100] 本発明による免疫原性組成物は、成分(a)(例えば、不活化したクロストリジウム・ディフィシル全細胞の懸濁液(例えば再懸濁ペレット)又はCSP調製物)と成分(b)(例えば、少なくとも1つのトキシンA又はBのトキソイド、及び/又は少なくとも1つの非毒性のクロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのポリペプチドの溶液)の単純な混合によって調製し得る。成分(a)と成分(b)の適正比は、当業者によって決定し得る。ある態様では、107~1011個の細胞又は10~100μgのCSE(多糖量に基づく)を提供するのに十分な不活化した全細胞(WC)又は細胞表面抽出物(CSE)成分(a)を使用すべきであり;そして、4~500μgのトキソイド又は非毒性ポリペプチド断片を提供するのに十分なトキソイド/毒素ポリペプチド断片成分(b)を使用すべきである。多重免疫を考慮するならば、他の量も使用してよい。この成分の量は、混合ワクチン組成物で被験体を免疫することより生じる抗クロストリジウム・ディフィシル抗体又は抗トキシンA/B抗体の力価に影響を及ぼすように、当業者の自由選択で、独立的に調整してよい。
[00138] 凍結乾燥、又はフリーズドライ法は、脱水生成物の製造において水分を除去するためによく使用される技術である。一般に、水性組成物の「フリーズドライ」には、3つの工程を伴う。第1に、水性組成物を低温の条件下で凍らせる。第2に、減圧と低温の条件下での昇華によって、凍結水を除去する。この段階で、組成物は、通常約15%の水分を含有する。第3に、減圧とより高温での条件下での脱着によって、残留水分をさらに除去する。この凍結乾燥法の最後に、「パスティーユ(pastille)」又は「ケーク(cake)」とも呼ばれる、凍結乾燥品が生成される。この凍結乾燥品は、ごく低い残留水分(約0.5%~約5%重量/重量)と非晶形の乾燥材料を含有する。この特殊な状態には、「ガラス質(vitreous)」としての資質がある。
実施例1
[00154] クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027株の試料をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(バージニア州マナッサス)より入手した(ATCC(登録商標)BAA-1870)。グリセロールストックを使用して、50mLのブレインハートインフュージョン-L-システイン(BHI-Cys)増殖培地の種培養液(BHI:BD Bacto #237200;L-システイン:シグマ #168149)に接種し、これを嫌気性条件下にて37℃で一晩(17時間)増殖させた。この種培養液に対して、光学密度(OD600)読取りと異物混入試験を実施した。1Lの新鮮な還元BHI-Cys培地に種培養液を0.1のOD600まで接種し、OD600が約1.0に達するまで(5~6時間の増殖)37℃で嫌気的にインキュベートした。細胞を遠心分離(6000rpm、20分間、4℃)によって採取して、1×PBSで3回洗浄した。最後の洗浄後、ペレットを1×PBSに再懸濁させて、系列希釈液を調製して、コロニー形成単位(CFU)の数を播種によって測定した;顕微鏡と血球計算器、さらに試料のOD600読取りを使用して細胞を計数した。このペレット懸濁液を、異なる不活化処理に使用するために、2つの等量へ分割した。一方の分量は1%(v/v)ホルマリンに調整し、揺らしながら4℃で24時間インキュベートした。他方の分量は、80℃の水浴中で30分間熱処理した。それぞれの不活化処理の後、1×PBSで3回洗浄した。最後の洗浄後、細胞を遠心分離によって濃縮し、ペレットを1×PBSに再懸濁させて系列希釈液を調製し、CFU数を播種することによって、不活化処理後の生存細胞数の低下を測定した。加工済み細胞のホルマリン処理は、細胞の系列希釈液をBHI-Cys-0.1%TAプレートに播種して、嫌気性条件にて37℃で48時間インキュベートすることによって定量されたように、クロストリジウム・ディフィシル細胞の8logより大きい不活化をもたらした。加工済み細胞の80℃での熱処理は、細胞の系列希釈液をBHI-Cys-0.1%TAプレートに播種して、嫌気性条件にて37℃で48時間インキュベートすることによって定量されたように、クロストリジウム・ディフィシル細胞の7logより大きい不活化をもたらした。顕微鏡と血球計算器を使用してから試料のOD600読取り値へ相関させて、細胞を計数した。
[00157] BALB/cマウスの群(n=5)を、1%ホルマリンを使用するか又は熱処理によって不活化した108個のクロストリジウム・ディフィシル細胞を、5μgのCROPBHVの同時投与の有無で、隔週で3回の腹腔内注射によって免疫した。この実験には、免疫を受けない薬剤非投与マウスの対照群が1つ含まれた。3回目の免疫から約2.5週間後、4回目の免疫の109個の細胞を、5μg CROPBHVの有無でマウスへ投与した。4回目の免疫から17日後、マウスを抗生物質処方で7日間処理し、クロストリジウム・ディフィシル芽胞で感染し易くした:簡潔には、5種の異なる抗生物質(バンコマイシン 0.045mg/ml、メトロニダゾール 0.215mg/ml、カナマイシン 0.4mg/ml、ゲンタマイシン 0.035mg/ml、及びコリスチン 850U/ml)のカクテルを飲料水にてマウスへ投与し、さらに100μlのカクテルを週に少なくとも3回強制投与した。マウスを通常の飲料水へ2~3日間戻した後で、生菌での負荷の前日に、クリンダマイシン(10mg/kg)を腹腔内投与した。
[00160] トキシンBHV負荷に対する防御について評価する実験では、CROPBHV免疫マウスは、毒素負荷に対して完全に防御され(マウス10匹のうち10匹)、一方、トキソイドBHV免疫マウスは、10匹のうち8匹が毒素負荷に対して防御された(表3;図2)。これらのデータは、CROPBHVが全長の不活化トキシンBHVと同等又はより優れた好ましい抗原であることを実証した。
[00161] 毒素非産生クロストリジウム・ディフィシル株の試料を、Dr.Dale Gerding(ハインズ退役軍人病院、イリノイ州シカゴ)より入手した。グリセロールストックを使用して、50mLのブレインハートインフュージョン-L-システイン(BHI-Cys)増殖培地の種培養液(BHI:BD Bacto #237200;L-システイン:シグマ #168149)に接種し、これを嫌気性条件下にて37℃で一晩(17時間)増殖させる。種培養液について、光学密度(OD600)読取りと異物混入試験を実施する。1Lの新鮮な還元BHI-Cys培地に種培養液を0.1のOD600まで接種し、OD600が約1.0に達するまで37℃で嫌気的にインキュベートする(5~6時間の増殖)。細胞を遠心分離(6000rpm、20分間、4℃)によって採取し、1×PBSで3回洗浄する。最後の洗浄後、ペレットを1×PBSに再懸濁し、系列希釈液を調製して、コロニー形成単位(CFU)の数を播種によって測定する;顕微鏡と血球計算器、さらに試料のOD600読取りを使用して細胞を計数する。ペレット懸濁液を、異なる不活化処理に使用するために、2つの等量へ分割する。一方の分量は、1%(v/v)ホルマリンへ調整し、揺らしながら4℃で24時間インキュベートする。他方の分量は、80℃の水浴中で30分間熱処理する。それぞれの不活化処理の後、1×PBSで3回洗浄する。最後の洗浄後、細胞を遠心分離によって濃縮し、ペレットを1×PBSに再懸濁して系列希釈液を調製し、CFU数を播種することによって、不活化処理後の生存細胞数の減少を測定する。加工済み細胞のホルマリン処理は、細胞の系列希釈液をBHI-Cys-0.1%TAプレートに播種して、嫌気性条件にて37℃で48時間インキュベートすることによって定量されるように、典型的には、クロストリジウム・ディフィシル細胞の8logより大きい不活化をもたらす。加工済み細胞の80℃での熱処理は、細胞の系列希釈液をBHI-Cys-0.1%TAプレートに播種して、嫌気性条件にて37℃で48時間インキュベートすることによって定量されるように、典型的には、クロストリジウム・ディフィシル細胞の7logより大きい不活化をもたらす。顕微鏡と血球計算器を使用してから試料のOD600読取り値へ相関させて、細胞を計数する。
[00164] BALB/cマウスの群(n=5)を、1%ホルマリンを使用するか又は熱処理によって不活化した108又は109個のクロストリジウム・ディフィシル細胞を、5μgのCROPBHVの同時投与の有無で、隔週で3回の腹腔内注射によって免疫する。この実験には、免疫を受けない薬剤非投与マウスの対照群が1つ含まれる。3回目の免疫から17日後、マウスを抗生物質処方で7日間処理し、クロストリジウム・ディフィシル芽胞で感染し易くする:簡潔には、5種の異なる抗生物質(バンコマイシン 0.045mg/ml、メトロニダゾール 0.215mg/ml、カナマイシン 0.4mg/ml、ゲンタマイシン 0.035mg/ml、及びコリスチン 850U/ml)のカクテルを飲料水にてマウスへ投与し、さらに100μlのカクテルを週に少なくとも3回強制投与する。マウスを通常の飲料水へ2~3日間戻した後で、生菌での負荷の前日に、クリンダマイシン 10mg/kgを腹腔内投与する。胃内強制投与によって、107個のクロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027芽胞をマウス群に負荷する。マウスについて、体重とクロストリジウム・ディフィシル感染の他の症状を毎日モニターする。
[00166] クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027株の試料をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(バージニア州マナッサス)より入手した(ATCC(登録商標)BAA-1870)。グリセロールストックを使用して、50mLのブレインハートインフュージョン-L-システイン(BHI-Cys)増殖培地の種培養液(BHI:BD Bacto #237200;L-システイン:シグマ #168149)に接種し、これを嫌気性条件下にて37℃で一晩(17時間)増殖させた。種培養液について、光学密度(OD600)読取りと異物混入試験を実施した。1Lの新鮮な還元BHI-Cys培地に種培養液を0.1のOD600まで接種し、OD600が約1.0に達するまで(5~6時間の増殖)、37℃で嫌気的にインキュベートした。細胞を遠心分離(6000rpm、20分間、4℃)によって採取し、細胞ペーストを-80℃で保存した。
[00169] BALB/cマウスの群(n=5)を、5μgのCROPBHV又は5μgのTcdAポリペプチドの投与の有無にて、25μgの多糖を含有するCSEで、隔週で3回の腹腔内注射によって免疫する。この実験には、免疫を受けない薬剤非投与マウスの対照群が1つ含まれる。3回目の免疫から17日後、マウスを抗生物質処方で7日間処理して、クロストリジウム・ディフィシル芽胞に感染し易くする。簡潔には、5種の異なる抗生物質(バンコマイシン 0.045mg/ml、メトロニダゾール 0.215mg/ml、カナマイシン 0.4mg/ml、ゲンタマイシン 0.035mg/ml、及びコリスチン 850U/ml)のカクテルをその飲料水にてマウスへ投与し、さらに100μlのカクテルを週に少なくとも3回強制投与する。このマウスを通常の飲料水に2~3日間戻した後で、生菌での負荷の前日に、クリンダマイシン 10mg/kgを腹腔内投与する。胃内強制投与によって、107個のクロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027芽胞をマウス群に負荷する。マウスについて、体重とクロストリジウム・ディフィシル感染の他の症状を毎日モニターする。結果は、CSE+トキシンB抗原での免疫が、薬剤非投与群より回復が速く感染症状が少ないCSEのみで免疫したマウスより防御的である(体重回復が速く疾患症状が少ない)ことを示すと予想される。
[00171] 本明細書には、本発明において同定されたポリペプチドのアミノ酸配列を明記する配列表が含まれる:
配列番号1:VPI 10463のクロストリジウム・ディフィシルのトキシンBのアミノ酸配列
配列番号2:NAP1/027株のクロストリジウム・ディフィシルのトキシンBのアミノ酸配列
配列番号3:クロストリジウム・ディフィシルTcdB21651-2366のアミノ酸配列
配列番号4:VPI 10463のクロストリジウム・ディフィシルのトキシンAのアミノ酸配列
配列番号5:NAP1/027株のクロストリジウム・ディフィシルのトキシンAのアミノ酸配列
配列番号6:クロストリジウム・ディフィシルNAP1/027株由来トキシンAのCROP領域のアミノ酸配列。
Claims (40)
- (a)クロストリジウム・ディフィシル菌の1種以上の株の不活化した全細胞、又はクロストリジウム・ディフィシル菌の1種以上の菌株由来の細胞表面抽出物(CSE)、及び
(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチド、
を含んでなる免疫原性組成物であって、哺乳動物の被験体へ投与される場合、クロストリジウム・ディフィシル感染及び/又は再感染(再発)に対する防御を付与する、野生型クロストリジウム・ディフィシルを認識する抗体の産生と少なくとも1種のクロストリジウム・ディフィシル毒素を認識する抗体の産生とを誘発するのに有効である、前記組成物。 - 1種以上のクロストリジウム・ディフィシル株由来の全細胞を含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 1種以上のクロストリジウム・ディフィシル株由来のCSEを含む、請求項1の免疫原性組成物。
- CSEが表1に明記される1種以上のタンパク質を含む、請求項3の免疫原性組成物。
- CSEが、CbpA、GroEL、CD3246、CD2381、CD0873、Dif51、Dif130、Dif192、Dif208、Dif208A、Dif232、及びCDTの1以上を含む、請求項3の免疫原性組成物。
- CSEが、クロストリジウム・ディフィシル細胞のデオキシコール酸ナトリウム懸濁液より調製される、請求項3の免疫原性組成物。
- クロストリジウム・ディフィシル細胞が、高毒性クロストリジウム・ディフィシル株を含む、請求項6の免疫原性組成物。
- クロストリジウム・ディフィシル細胞が、クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027を含む、請求項6の免疫原性組成物。
- CSE調製物に、CbpA、GroEL、CD3246、CD2381、CD0873、Dif51、Dif130、Dif192、Dif208、Dif208A、Dif232、CDT、及び表1に明記されるタンパク質の1以上が添加されている、請求項6の免疫原性組成物。
- 組換え的に発現される1以上の細胞表面成分を含む、請求項3の免疫原性組成物。
- 1種以上のクロストリジウム・ディフィシル株が、クロストリジウム・ディフィシルのリボタイプ001、003、027、106、012、014、及び036を含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 2種のクロストリジウム・ディフィシル株由来の全細胞又はCSEを含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 熱処理、UV又はγ線照射、ホルムアルデヒド処理、抗生物質での処理、又はアルコール類での処理によって全細胞が不活化される、請求項1の免疫原性組成物。
- エタノール、イソプロピルアルコール、フェノール、トリクレゾール、又はこれらの組合せでの処理によって全細胞が不活化される、請求項13の免疫原性組成物。
- β-プロピオラクトン(BPL)での処理によって全細胞が不活化される、請求項13の免疫原性組成物。
- クロストリジウム・ディフィシルの培養物を65℃~80℃で少なくとも20分間加熱することによって全細胞が不活化される、請求項13の免疫原性組成物。
- クロストリジウム・ディフィシル細胞をホルマリンに懸濁させることによって全細胞が不活化される、請求項13の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンAのトキソイド及び/又はクロストリジウム・ディフィシルのトキシンBのトキソイドを含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンAの非毒性ポリペプチド断片及び/又はクロストリジウム・ディフィシルのトキシンBの非毒性ポリペプチド断片を含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 配列番号7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40に対して少なくとも50%の同一性を有する非毒性ポリペプチド断片を含む、請求項19の免疫原性組成物。
- アクトクスマブへ結合する、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンAの非毒性ポリペプチド断片を含む、請求項19の免疫原性組成物。
- ベズロトクスマブへ結合する、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンBの非毒性ポリペプチド断片を含む、請求項19の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンAの少なくとも1つのCROP領域、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンBの少なくとも1つのCROP領域、又はこれらの組合せを含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンBのポリペプチドC末端の716アミノ酸又はその免疫原性断片を含む、請求項23の免疫原性組成物。
- トキシンA及び/又はトキシンBが、1種より多いクロストリジウム・ディフィシル株由来の毒素を含む、請求項18の免疫原性組成物。
- トキシンAポリペプチド断片及び/又はトキシンBポリペプチド断片が、1種より多いクロストリジウム・ディフィシル株由来の断片を含む、請求項19の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルのリボタイプ003、027、106、001、012、014、036、及び078から成る群より選択される1種以上の株由来のポリペプチドを含む、請求項1の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027株由来のポリペプチドを含む、請求項27の免疫原性組成物。
- 成分(b)が、配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項28の免疫原性組成物。
- 成分(a)が、クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027株の不活化した全細胞を含み、成分(b)が、クロストリジウム・ディフィシルBI/NAP1/027株由来のトキシンA及び/又はトキシンBの非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含む、請求項1の免疫原性組成物。
- (c)アジュバント、
をさらに含んでなる、請求項1~30のいずれか1項の免疫原性組成物。 - アジュバントが、アラム、ミネラルオイル、植物油、水酸化アルミニウム、フロイント不完全アジュバント、又は生体適合性マトリックス材料の微粒子若しくはビーズより選択される、請求項31の免疫原性組成物。
- 成分(c)がアラムである、請求項31の免疫原性組成物。
- クロストリジウム・ディフィシルの1種以上の株と反応する抗体を産生し、そして1種以上のクロストリジウム・ディフィシル毒素と反応する抗体を産生する免疫応答の誘発に有効な免疫原性組成物を作製する方法であって:
(1)第1成分(a)を第2成分(b)と混合し、前記第1成分は、クロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1種の株の不活化した細胞を、前記第1成分で免疫された哺乳動物の被験体において免疫応答を誘発してクロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1種の株と反応する抗体を産生させるのに有効な量で含んでなり、前記第2成分は、クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチドを、前記第2成分で免疫された哺乳動物の被験体において免疫応答を誘発して前記トキシンA又はトキシンBの少なくとも1つと反応する抗体を産生させるのに有効な量で含んでなり;そして
(2)工程(1)の前記混合物を、クロストリジウム・ディフィシルに感染し易い哺乳動物の被験体へ投与するために製剤化する、
ことを含んでなる、前記方法。 - 被験体においてクロストリジウム・ディフィシルに対する免疫応答を誘発する方法であって、(a)クロストリジウム・ディフィシル菌の少なくとも1種の株の不活化した細胞又は細胞表面抽出物、及び(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチドを含んでなる免疫原性組成物のある量を前記被験体へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 抗生物質を投与することをさらに含む、請求項35の方法。
- 抗生物質で治療される被験体においてクロストリジウム・ディフィシル感染を妨げるための予防方法であって、(a)クロストリジウム・ディフィシル菌の少なくとも1種の株の不活化した細胞又は細胞表面抽出物、及び(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチドを含んでなる免疫原性組成物を該被験体へ投与することを含む、前記方法。
- 被験体において感染を治療する方法であって、該感染を治療するのに有効な抗生物質の量と、(a)クロストリジウム・ディフィシル菌の少なくとも1種の株の不活化した細胞又は細胞表面抽出物、及び(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBのトキソイド又は非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる少なくとも1つのポリペプチドを含んでなる免疫原性組成物の再感染を予防するための量とを該被験体へ投与することを含む、前記方法。
- クロストリジウム・ディフィシル感染に関連した病原性症状を予防的に軽減させる方法であって、(a)クロストリジウム・ディフィシル菌の少なくとも1種の株の不活化した細胞又は細胞表面抽出物、及び(b)クロストリジウム・ディフィシルのトキシンA又はトキシンBの少なくとも1つの非毒性の免疫原性ポリペプチド断片を含んでなる組成物を前記被験体へ投与することを含む、前記方法。
- 受動免疫法をさらに含む、請求項39の方法。
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