JP2022512761A - 関節リウマチ自己抗体レパートリーのプロファイリング及びそのためのペプチド分類子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、関節リウマチのための分類子を特定するためのシステム及び方法を提供することによって、前述の欠点を克服する。RA血清試料からの自己抗体のエピトープレベルの特徴化は、未変性及びシトルリン化/ホモシトルリン化ペプチドの両方を含むペプチドライブラリを使用して実行した。この特徴化は、シトルリノーム及びホモシトルリノームを含む全ヒトプロテオームに対するRA血清試料における血清抗体の、最初の不偏かつ包括的なプロファイリングを提供すると考えられる。この結果は、RAに関連することが以前には知られていなかったペプチド特性を含む、RAについての分類子の構築に有用であるいくつかのペプチド特性を明らかにした。本開示は、得られた一式のペプチド特性(配列番号1~8861)が、現在市販されているゴールドスタンダード試験のそれを満足する又は上回る、実際の又は予想される特性(すなわち、感受性及び特異性)を有する複数のペプチド分類子の調製にどの程度寄与し得るのかを説明する。
I.定義
本出願において、文脈から明確な断りの無い限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味することを理解することができ、(ii)用語「又は」は、「及び/又は」を意味することを理解することができ、(iii)用語「含む」(comprising及びincluding)は、それ自体によって、又は1つ以上の追加の要素若しくは工程と一緒に示されようと、箇条書きされた要素又は工程を含むことを理解することができ、(iv)用語「約」及び「およそ」は、当業者によって理解されるような標準的な変差を許容することを理解することができ、(v)範囲が提供される場合、終点が含まれる。
前述のように、様々な状況において、特定の病態、疾患等について対象を精確に診断する方法を提供することは有用であり得る。診断の性質に依存して、方法又は試験は初期の検出を可能にすることができ、潜在的に、治療等の計画を立てるための改善された機会をもたらす。しかしながら、検出可能な症状がより容易に検出できる方法で顕在化することができなかった分子レベルでの変化(例えば、ゲノム突然変異、タンパク質凝集、核酸又はタンパク質の発現レベルの変化等)に限られる場合、所与の苦悩を特に初期に、精確に診断することが困難になる場合がある。例えば、アルツハイマー病(AD)は、記憶喪失、混乱、及び減少した若しくは判断の欠乏のような外に現れる症状を含む可能性がある慢性神経変性疾患である。しかしながら、ADの原因は、ほとんど解明されておらず、タンパク質の誤った折り畳みを含む生化学的変化が疾患の進行の原因であると仮定されている。したがって、現在、脳組織の検査がより限定的な診断に必要とされている。すなわち、AD等の疾患の診断は、病態の進行の初期に検出するには主観的又は困難な可能性がある行動的特徴又はその他の外に現れる症状に対して、ペプチド、タンパク質又は核酸等の特徴に焦点をおいた診断から利益を受け得る。
RAについてのペプチド分類子を特定するために、2013年4月12日にダウンロードした Universal Protein Resource(UniProt)から得た20,246個のタンパク質配列に基づくアレイフォーマットを使用して全プロテオームペプチドライブラリを設計した(クエリー:分類学:「ホモサピエンス(ヒト)[9606]」キーワード:「完全プロテオーム[KW-0181]」ANDレビュー:yes)。配列は、4つのアミノ酸のタイリング間隔で、重複する16マーの直鎖状ペプチドとしてタイルした(図2を参照されたい)。ペプチドアレイの設計は、その後、得られた16マーの直鎖状ペプチド配列をアレイ表面全体にランダムに分布させることによって作成した。自己抗体プロファイリングについての未変性ペプチドの他に、シトルリン化及びホモシトルリン化ペプチドもアレイに含められ、それぞれ、アルギニン及びリジンに置換した。全プロテオームアレイ設計に存在するペプチドプローブの合計数は、合計4,678,668個のペプチドプローブについて、2,014,531個の未変性ペプチド、1,363,951個の少なくとも部分的にシトルリン化したペプチド、及び1,300,186個の少なくとも部分的にホモシトルリン化したペプチドであった。
及び2つのホモシトルリン化ペプチドプローブ
が18個のRA試料(配列番号1~8861)のうちの10個以上の頻度で有意な反応性を示した。プロファイルも行った8つの対照血清試料に比べて、群間の反応性を有するペプチドプローブの平均数は、未変性及びホモシトルリン化ペプチドプローブについて、統計学的差はなかった(それぞれ、0.997及び0.997のp値)。一方、シトルリン化ペプチドプローブについて差異が検出された(p値0.020、図7及び表3)。
Claims (18)
- 複数の分子を含む組成物であって、各分子が、配列番号1~8861から選択される配列を有するペプチドを含み、前記複数の分子が、関節リウマチについての分類子を規定する、前記組成物。
- 前記分類子が、第1の集団に由来する試料と第2の集団に由来する試料とを区別する、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の集団が、第1の病態に関連する少なくとも1つのマーカーを有する対象によって規定され、前記第2の集団が、前記第1の病態に関連する前記少なくとも1つのマーカーを欠いている対象によって規定される、請求項2に記載の組成物。
- 前記第1の病態が関節リウマチである、請求項3に記載の組成物。
- 第1の病態に関連する前記マーカーが、抗体及び血清マーカーのうちの1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記分類子が、第1の集団に由来する試料と第2の集団に由来する試料とを区別し、
前記第1の集団に由来する前記試料が、第1の病態に関連する少なくとも1つのマーカーを含み、前記第2の集団に由来する試料が、前記第1の病態に関連する前記少なくとも1つのマーカーを欠いている、
請求項1に記載の組成物。 - 前記分類子が、第1の集団に由来する試料と第2の集団に由来する試料とを区別し、
第1の病態に関連する少なくとも1つのマーカーが、前記第1の集団に由来する前記試料に存在し、前記少なくとも1つのマーカーが、前記第2の集団に由来する前記試料に存在しない、
請求項1に記載の組成物。 - 前記マーカーが、抗シトルリン化ペプチド抗体、及び抗ホモシトルリン化ペプチド抗体、自己抗体、抗環式シトルリン化ペプチド抗体、及び抗環式ホモシトルリン化ペプチド抗体のうちの1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記複数の分子が、少なくとも3つの異なる分子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記分類子が、第1の病態によって規定される第1の群に由来する試料と第2の病態によって規定される第2の群に由来する試料とを識別する、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の群が、関節リウマチについて陽性の診断を有する対象によって規定される、請求項10に記載の組成物。
- 合成分類子が、診断分類子及び予後分類子のうちの1つである、請求項1に記載の分類子。
- 前記複数の分子が、第1のリストから選択される配列を有するペプチドを含み、前記第1のリストが、表1に挙げられる配列(配列番号1~8)からなる、請求項1に記載の組成物。
- 複数の分子を含むペプチド分類子であって、各分子が、配列番号1~8861から選択される配列を有するペプチドを含み、前記複数の分子が、配列番号1~8861から選択される少なくとも3つの異なる配列を示す、前記ペプチド分類子。
- 試料における関節リウマチを示す抗体の存在を特定するための方法であって、以下を含む、前記方法:
対象に由来する試料を組成物に接触させることであって、前記組成物が複数の分子を含み、各分子が、配列番号1~8861から選択される配列を有するペプチドを含み、前記複数の分子が、配列番号1~8861から選択される少なくとも3つの異なる配列を示す、前記接触させること、
前記試料に存在する抗体を前記複数の分子のうちの少なくとも1つに結合させ、それによって抗体‐ペプチドコンジュゲートを形成すること、及び
前記抗体‐ペプチドコンジュゲートを検出し、それによって、前記試料における前記抗体の存在を特定すること。 - 試料における関節リウマチを示す抗体の存在を特定するためのキットであって、以下を含む、前記キット:
固体支持体に結合された複数の分子を有する前記固体支持体であって、各分子が、配列番号1~8861から選択される配列を有するペプチドを含み、前記複数の分子が、配列番号1~8861から選択される少なくとも3つの異なる配列を示す、前記固体支持体、及び
ヒト抗体に対する検出可能な抗体。 - 前記ヒト抗体が、抗シトルリン化ペプチド抗体、及び抗ホモシトルリン化ペプチド抗体、自己抗体、及び抗環式シトルリン化ペプチド抗体のうちの1つである、請求項24に記載のキット。
- 試料における関節リウマチを示す抗体の存在を特定するための装置であって、以下を含む装置:
固体支持体又はフローセルに結合された複数の分子を有する前記固体支持体又はフローセルであって、各分子が、配列番号1~8861から選択される配列を有するペプチドを含み、前記複数の分子が、配列番号1~8861から選択される少なくとも3つの異なる配列を示し、前記固体支持体又はフローセルが、前記複数の分子の位置において、対象に由来する試料を受け取ることができる、前記固体支持体又はフローセル。
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