JP2022508693A

JP2022508693A - 前立腺がん処置判断を行う方法

Info

Publication number: JP2022508693A
Application number: JP2021545261A
Authority: JP
Inventors: ウォン，ビビアン
Original assignee: Progenics Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Progenics Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2022-01-19
Also published as: EP3864415A1; CA3115807A1; WO2020077270A1; US20210330821A1; AU2019357043A1; CN113474658A; EP3864415A4

Abstract

本明細書に提供されるのは、前立腺がんを有する対象をアセスメントするための方法である。方法は、前記アセスメントしたことに基づいて対象を処置することおよび／または処置管理判断を行うことにもまた向けられてもよく、または方法がそれをさらに含んでもよい。

Description

関連出願
この出願は、２０１８年１０月１１日付けで出願された米国仮出願番号第６２／７４４，４００号、２０１８年１１月１日付けで出願された米国仮出願番号第６２／７５４，５２０号、２０１９年２月１１日付けで出願された米国仮出願番号第６２／８０４，０８１号、および２０１９年５月２日付けで出願された米国仮出願番号第６２／８４２，１３６号に対して優先権の利益を、米国特許法第１１９条の下で主張し、そして、それぞれの全体の内容は、本明細書に参照によって組み込まれる。

発明の背景
前立腺がんは、米国の男性に影響を及ぼすがんの２番目に一般的な形であり：推定７人に１人の男性が、一生のうちに前立腺癌と診断される。米国がん学会は、各年におよそ１６４，６０９人の前立腺癌の新しいケースが診断されて、約２６，７３０の男性が該疾患で死ぬであろうと推定している。米国のおよそ２，９００，０００人の男性が、現在前立腺癌の生存者の中に加えられる。処置および処置管理の選択肢を広げるためには、新しい方法が必要である。

一側面において、対象における前立腺がんを処置するかまたはそれについての処置管理判断を行う方法であって、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴで対象における１以上の転移の有無を決定することを含む、前記方法が提供される。かかる方法の一態様において、方法は、１以上の転移の有無に基づいて対象を処置するかまたは対象についての処置管理判断を行うことをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、前記決定することは、本明細書に提供されるアセスメントの方法のいずれか１つについての結果を得るかまたはこれを与えられることに基づく。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、前記決定することは、本明細書に提供されるアセスメントの方法のいずれか１つを遂行することに基づく。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、転移性もしくは再発性前立腺がんを有するか、または転移性もしくは再発性前立腺がんを有する疑いのあるものなどの、本明細書に規定される対象のいずれか１である。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、前立腺外病変を有するか、または転移性もしくは前立腺外病変を有する疑いのあるものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、骨盤（例として、リンパ節）転移を有するか、または骨盤（例として、リンパ節）転移を有する疑いのあるものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、遠隔転移を有するか、または遠隔転移を有する疑いのあるものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、節性の、骨の、および／または内臓組織／軟組織の転移を有するものである。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、転移の１つ以上は、４ｍｍよりも大きい。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、リンパ節転移の中央値は、＞４ｍｍである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、対象へ、ＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与される。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが対象へＩＶ注射により投与される。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、前記決定に基づいて対象を処置することをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置は、本明細書に提供される処置のいずれか１つである。
本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、処置管理判断を行うことをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置管理判断を行うことは、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、先行の診断試験（prior diagnostic test）を経ている。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、先行の診断試験は、従来型のイメージング試験では、前立腺がんについて陰性または曖昧な所見であったものである。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、方法は、ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、対象に対する追加の診断試験を遂行するステップをさらに含む。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＡ試験結果は、対象における根治的前立腺切除術後の検出可能であるかまたは上昇しているＰＳＡであったものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、ＰＳＡ試験結果は、対象における放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後のＰＳＡレベルの増加であったものである。

図１は、OSPREY研究デザインおよびコホートを示す。図２は、骨盤リンパ節における診断パフォーマンスを示す。

本発明の詳細な記載
本明細書ではＰｙＬとも称される^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、フッ素化されたＰＳＭＡを標的とする陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（「ＰＥＴ／ＣＴ」）造影剤であって、骨および軟組織転移などの転移の可視化を可能にするものである。驚くべきことに、かかる剤を用いたイメージングは、本明細書に規定されるとおりの対象について高レベルの感度または陽性的中度で再発性または転移性の前立腺がんの有無を決定することに使用することができるということが見いだされている。

本明細書に規定される対象は、ＰＳＭＡが発現する転移性もしくは再発性前立腺がんを有するかまたは有する疑いのあるものである。ＰＳＭＡは、前立腺組織において発現する１００ｋｄのタイプＩＩ膜糖タンパク質である（Horoszewicz et al., 1987, Anticancer Res. 7:927-935；米国特許第5,162,504号）。ＰＳＭＡは、トランスフェリン受容体（Israeli et al., 1994, Cancer Res. 54:1807-1811）との配列相同性を有しおよびＮＡＡＬＡＤａｓｅ活性（Carter et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:749-753）を伴うタイプＩＩ膜貫通タンパク質として特徴づけられた。ＰＳＭＡは、前立腺がんにおいて増加した量で発現する（Horoszewicz et al., 1987, Anticancer Res. 7:927-935；Rochon et al., 1994, Prostate 25:219-223; Murphy et al., 1995, Prostate 26:164-168；およびMurphy et al., 1995, Anticancer Res. 15:1473-1479）。

驚くべきことに見いだされたのはまた、いくつかの態様において、４ｍｍよりも大きい骨盤リンパ節転移の同定は、さらにいっそう高い予測力および感度を提供したということであった。そのため、本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、対象は、４ｍｍよりも大きい骨盤リンパ節転移などの転移を有する（またはこれを有する疑いのある）ものである。

「転移性」は、本明細書に使用されるとき、原発性がんまたは原発がん部位から広がったがんを指す。前立腺がんにおいて、転移は、前立腺外であり得る。転移は、骨盤リンパ節においてなど、骨盤内で起こる可能性があり、または、骨盤から離れた部位におけるものであり得る（本明細書において「遠隔転移」とも称される）。本明細書に提供される方法のいずれか１つの、一態様において、転移は、骨盤リンパ節転移または他の離れた部位における転移である。
「再発性」は、本明細書に使用されるとき、当初の前立腺がんが起こった後で起こる前立腺がんを指すか、または処置を生き延びた前立腺がんを指す。

一側面において、本明細書に規定される対象のいずれか１について処置するかまたは処置管理判断を行う方法であって、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングで対象における転移を同定すること、および同定された転移の有無に基づいて対象を処置するかまたは対象についての処置管理判断を行うことを含む、前記方法が提供される。

「処置すること」は、本明細書に使用されるとき、対象における前立腺がんを低減させるかもしくは消滅させるために、または、前立腺がんを有することの結果としての症状の低減などの対象への何らかの利益を提供するために、取られるかまたは取られることが推奨されるあらゆる臨床的な活動を指す。前立腺がんの処置は、手術、放射線照射、凍結療法、小線源療法、化学療法、またはホルモン／アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）治療を包含するが、これに限定されない。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置することまたは対象の処置は、本明細書に提供される処置の形式のいずれか１つを、またはかかる処置を対象へ提供するように推奨することを、含むことができる。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、処置することまたは対象の処置は、Ｉ－１３１１０９５を、エンザルタミドと組み合わせて含む。小分子治療薬であるＩ－１３１（ヨウ素－１３１）１０９５は、ＰＳＭＡの細胞外ドメインに結合する。前臨床のデータは、高い腫瘍取り込み、および、正常組織線量を最小化する一方で腫瘍に致死線量を生ずる良好な腫瘍対腎臓識別を示した。ヒト前立腺がんマウスモデルにおいて、単一または複数用量スケジュールにおいて投与される化合物は、長期間腫瘍負荷を有意に低下させ、および、有意な毒性の兆候を伴わずに生存を増強した。特別な配慮による使用設定において使用されるときに、Ｉ－１３１１０９５は、著しくＰＳＡレベルおよび骨痛を低下させたが、強く前処置された進行前立腺がん患者の群において良好な耐容性を示した。

Ｉ－１３１１０９５（または１３１Ｉ１０９５）（すなわち、１３１Ｉ－（Ｓ）－２－（３（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（３－（４－ヨードフェニル）ウレイド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸）の化学構造は：

である。

エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはそれらのラセミ体も、「Ｉ－１３１１０９５」の定義に包含される。米国特許第８，４８７，１２９号は、かかる化合物を記載し、それらの化合物およびそれらを作製する方法は、本明細書に参照によって組み込まれる。一態様において、これらの化合物は、本明細書に提供される方法および組成物のいずれか１つにおける使用のためである。

「処置管理判断を行うこと」は、本明細書に使用されるとき、対象における前立腺がんをモニタリングおよび／または処置するために、前立腺がんを有する対象について臨床医が行い得る、あらゆる判断を指す。処置管理判断は、生検を遂行することを決定すること、生検を遂行する位置を変更すること、生検を遂行することの頻度を変更すること、手術を遂行することを決定すること、遂行する手術のタイプを変更すること、手術を遂行する位置を変更すること、手術を遂行するタイミングを変更すること、放射線照射を施すことを決定すること、施す放射線照射のタイプを変更すること、施す放射線照射の線量を決定すること、放射線照射を施す位置を決定すること、施す放射線照射の線量を変更すること、放射線照射を施す位置を変更すること、化学療法を遂行することを決定すること、施す化学療法のタイプを変更すること、施す化学療法の用量を決定すること、施す化学療法の用量を変更すること、化学療法を施すためのレジメンを変更すること、ホルモン／ＡＤＴ治療を施すことを決定すること、施すホルモン／ＡＤＴ治療のタイプを変更すること、施すホルモン／ＡＤＴ治療の用量を決定すること、施すホルモン／ＡＤＴ治療の用量を変更すること、およびホルモン／ＡＤＴ治療を施すためのレジメンを変更することを包含するが、これに限定されない。

本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、処置管理判断を行うステップは、前述の１以上を包含することができる。本明細書に提供される方法のいずれか１つにおいて、方法は、処置管理判断に従って対象を処置もしくはモニタリングする（または対象に処置もしくはモニタリングを推奨する）ステップをさらに含んでもよい。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの、対象は、転移性もしくは再発性前立腺がんを有するものであり得る（または、転移性もしくは再発性前立腺がんの疑いがあるものであり得る）。
提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、最下点（nadir）を０．２ｎｇ／ｍＬ以上超える高くなったＰＳＡを伴うものなどの、高いかまたは上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有し得る。かかる対象のいくつかの態様において、対象は、放射線療法、凍結療法、または小線源療法を経たものである。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象が、放射線療法、凍結療法、または小線源療法を経たものであるか、または、方法が、対象を放射線療法、凍結療法、または小線源療法で処置するステップを包含する。

提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、最下点を０．２ｎｇ／ｍＬ以上超える検出可能なまたは上昇しているＰＳＡを伴い０．２ｎｇ／ｍＬ以上の確認的なＰＳＡを伴うものなどの、高いかまたは上昇している前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有し得る。かかる対象のいくつかの態様において、対象は、根治的前立腺切除術を経たものであってもよい。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象が、根治的前立腺切除術を経たものであるか、または、方法が、対象を根治的前立腺切除術で処置するステップを包含する。

提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、標準治療精密検査の一部として遂行された従来型のイメージング試験などの従来型のイメージング試験により、前立腺がんについて陰性または曖昧な所見を有し得る。従来型のイメージング法は、骨盤ＣＴ／ＭＲＩ、全身スキャン、ＮａＦ、フルシクロビンまたはコリンＰＥＴを包含するが、これに限定されない。本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象が、を経たものであるか、または、方法が、対象を従来型のイメージングでアセスメントするステップを包含する。
本明細書に提供される方法のいずれか１つのいくつかの態様において、対象が、ＰＳＡレベル試験を経た者であるか、または、方法が、対象においてＰＳＡレベルを試験するステップを包含する。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学療法によるなどの、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療の複数のラウンドを受けていた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、対象は、アビラテロンによるなどの、先行する抗アンドロゲン治療を受けていたが、タキサン化学療法によるなどの、先行する細胞毒性化学療法を受けていなかった。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行した前立腺がんを有する。本明細書に提供される方法のいずれか１つの別の態様において、かかる対象のいずれか１は、これらの先行する処置（単数または複数）にもかかわらず進行したｍＣＲＰＣを伴うものである。

「抗アンドロゲン物質（antiandrogen）」は、本明細書に使用されるとき、アンドロゲンホルモンおよびアンドロゲン制御分子の作用をブロックする（例として、阻害する）剤を指す。アドレナリン受容体アンタゴニストは、本明細書において抗アンドロゲン物質であると見なされる。用語「抗アンドロゲン物質」は、抗アンドロゲン物質、抗アンドロゲン物質類似体、および抗アンドロゲン物質誘導体を包含する。前立腺がんにおいて、抗アンドロゲン物質はテストステロンの活性をブロックし、それは典型的には前立腺がんの成長を遅らせる。いくつかの態様において、抗アンドロゲン物質は、ＣＹＰ１７Ａ遺伝子によってコードされる酵素チトクロームＰ４５０１７Ａ１をブロックする。抗アンドロゲン物質は、ステロイド性であってもよいか、または非ステロイド性（「純粋な」ともまた称される）であってもよい。抗アンドロゲン物質の例は、限定するものではないが、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標））、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、およびオルテロネル（ＴＡＫ－７００、Tokai Pharmaceuticals, Inc.）を包含する。

「進行」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に言及される、先行する処置またはそれらの組み合わせのいずれか１つなどの処置などによって低減していない前立腺がんの細胞増殖を指す。疾患進行は、上昇するＰＳＡレベル（例として、ベースラインまたは先行する測定からの≧２５％の、および最低値の≧２ｎｇ／ｍｌ超の増加であって、≧３週間後に進行の第２のかかるアセスメントを伴うかまたは伴わない）、ＲＥＣＩＳＴ１．１により定義される軟部組織の疾患進行、骨スキャン上の２以上の新たな病変によって定義される骨疾患進行、および／またはＸ線写真上明白な疾患のエリアの新たな疼痛によって示され得る。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、進行している前立腺がんは、それらの先行する処置または組み合わせによって実質的に阻害されず、および、臨床医によって無反応性と見なされる。

本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された比較スキャンに対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。本明細書に提供される方法のいずれか１つの一態様において、対象は、先行するアビラテロン治療の間にまたはアビラテロンからの中断の後に遂行された以前のスキャンの結果に対して相対的に進行を示すスキャンによってなどの、軟部組織もしくは骨の進行を有するかまたは有していた。

例
例１－前立腺がんを有する患者における^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究－診断的確性の検査（A PrOspective Phase 2/3 Multi-Center Study of ¹⁸F-DCFPyL PET/CT Imaging in Patients with PRostate Cancer - Examination of Diagnostic AccuracY）（OSPREY）
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質であり、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この例は、ＰＣａを有する男性における骨盤リンパ節転移および他の離れた疾患部位を検出するための^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの診断パフォーマンスを決定することを目指すものであった。

方法
根治的前立腺切除術およびリンパ節切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ、ｎ＝２６８）、または生検を実行可能である転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ、ｎ＝１１７）、３８５人の男性において、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節転移を検出するための^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイント（coprimary endpoints）を、コホートＡにおいて評価した。副次的エンドポイントは、両方のコホートにおいて安全性を、コホートＡにおいて陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）を、およびコホートＢにおいて感度およびＰＰＶを包含した。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダー（readers）が、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。組織病理学は、イメージング所見と比較された参照基準としての役割を果たした。図１は、研究デザインおよびコホートに関して情報を提供する。

結果
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）において、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの感度は、３のリーダーの間で３０．６～４１．９％の範囲にわたっており（９５％ＣＩの下限：１９．２～２９．７％）、９６．３～９８．９％（９５％ＣＩの下限：９３．６～９６．０％）の特異度の範囲を伴っていた。加えて、ＰＰＶおよびＮＰＶは、夫々７８．１～９０．５％および８１．４～８３．８％の範囲にわたっていた。分析をリンパ節転移の中央値＞４ｍｍに限ると、感度において顕著な改善があった（５１．７～６５．５％の範囲にわたる；９５％ＣＩの下限：３３．５～４８．０％）。遠隔転移ＰＣａを有する患者（コホートＢ、ｎ＝９３が評価可能）において、感度およびＰＰＶの値は、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％の範囲にわたっていた。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されず、および、２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最もよく見られた。

診断パフォーマンス概要（評価可能なセット）
骨盤リンパ節診断概要
・第一の複数主要エンドポイントである特異度は、９６～９９％の範囲にわたり、および、前もって特定された限界である８０％で統計的に有意であった
・第二の複数主要エンドポイントである感度は、３１～４２％の範囲にわたり、および、前もって特定された信頼限界である４０％を満たさなかった
・高いＰＰＶ（７８～９１％）およびＮＰＶ（８１～８４％）パフォーマンスは、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの強い臨床的実用性を実証し、医師に試験結果を信頼するだけの信頼性を提供する
転移診断概要
・骨盤外（例として、骨、軟組織、およびリンパ節）の再発性または転移性疾患を表す副次的な効能のエンドポイント
・この患者集団において、高い感度（９３～９９％）およびＰＰＶ（８１～８８％）は、遠隔転移病変を的確に検出する強い臨床的実用性を与える

前立腺外診断概要
・拡大骨盤リンパ節郭清からの骨盤リンパ節および標的とされた生検からの遠隔転移または再発病変を包含する前立腺外病変を検出する^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬのパフォーマンスは、全ての診断パラメーターにわたって統計的に有意であった
・このプールされた分析は、転移病変（骨盤および遠隔の両方）を検出するＰｙＬの全体的な感度を改善させる
コホートＡおよびＢ
前立腺概要
・これは、ＰｙＬが完璧に近い感度およびＰＰＶで前立腺がんを検出するということを実証する予備的なエンドポイントである
・これらが高リスク前立腺がん患者であることを確認する

対象のケアの医学的管理の変更（例えば、以下のうちの１つ以上における変更として定義される）：
表１

中心的に読み取られた前ＰｙＬイメージングおよび臨床特性の一連のレビューとこれに続くＰｙＬイメージング結果に基づく再レビュー、に基づく管理における変更
・一例において、管理の変更は、ＰｙＬＰＥＴ／ＣＴ画像をレビューした後の対象の～４３％において示されたと見受けられ、予定されたホルモン治療に最も大きな変更があった
コホートＡ

結論
^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴは、良好な耐容性を示し、および、その高い特異度およびＰＰＶによって裏付けられるとおり、骨盤リンパ節転移および他の離れた転移性疾患の部位の検出において高い全体的な診断パフォーマンスを実証した。これらのデータは、前立腺がんを有する男性における、より的確に情報を知らされた処置選択を可能にさせることができるということを提案する。

例２－前立腺がんの再発の疑いがある患者における^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの研究（CONDOR）
表２

成果測定
主な成果測定：
１．^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージング上で同定された少なくとも１つの病変と、評価可能な組織病理学、情報性のある相関イメージング、または放射線療法の後のＰＳＡ応答のいずれかとして定義された複合の真の基準（composite truth standard）との、１対１対応を伴う対象のパーセンテージとして定義される、正確なローカライゼーションのレート（Correct Localization Rate）（ＣＬＲ）。
ＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングに続く６０日以内に、ＰｙＬによる疑いのある病変（単数または複数）の、生検／手術、従来型のイメージング、または局所領域放射線療法のいずれかが遂行される。

副次的な成果測定：
２．意図していた前立腺がん処置計画における^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージング結果に起因する変更を伴う対象のパーセンテージ。
意図していた前立腺がん処置計画における変更は、ＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの前および後に完了させた医学管理アンケート（Medical Management Questionnaires）に基づく。

適格性
最低年齢：１８歳
最高年齢：
性別：男性
性別に基づく：そうである－男性の対象のみがこの研究に登録される。
健康なボランティアの受け入れ：なし
基準：採用基準：
・男性＞／＝年齢１８歳の
・元々の診断について組織病理学的に確認された前立腺癌であって、後続する根治療法を伴う
・以下に基づいた根治療法の後の上昇しているＰＳＡに基づいて前立腺がんの再発の疑いがある：
ａ．根治的前立腺切除術後：≧０．２ｎｇ／ｍＬである検出可能なまたは上昇しているＰＳＡであって、確認的なＰＳＡ≧０．２ｎｇ／ｍＬを伴う（米国泌尿器科学会［ＡＵＡ］）；あるいは
ｂ．放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後：最下点≧２ｎｇ／ｍＬを超えて高くなったＰＳＡレベルの増加（アメリカ腫瘍放射線治療学会［ＡＳＴＲＯ］－Phoenix）
・第１日に対して６０日以内前に標準治療精密検査の一部として遂行された従来型のイメージング試験での前立腺がんについて陰性または曖昧な所見
・制度的な標準治療（ＳＯＣスキャン（単数または複数）（例として、骨盤ＣＴ／ＭＲＩ、全身骨スキャン、ＮａＦ、フルシクロビンまたはコリンＰＥＴ）ごとに、従来型のイメージング所見は第１日に対して６０日以内前に完了した。第１日に対して６０日前よりも前に遂行したＳＯＣスキャン(単数または複数)は研究のスクリーニング手続として繰り返され得、および第１日よりも前に検査担当医によってレビューされ得る。
・検査担当医によって決定されるとおりの余命≧６か月
・インフォームドコンセントを提供し、およびプロトコル要件を遵守する、能力および意思

排除基準：
・何らかの高エネルギー（＞３００ＫｅＶ）ガンマ線放射ラジオアイソトープを第１日に対して物理的半減期５回以内前に投与された対象
・前立腺がんのための、何らかの全身療法（例として、ＡＤＴ、抗アンドロゲン物質、ＧｎＲＨ、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト）での継続中の処置
・第１日に対して過去３か月中におけるＡＤＴでの処置
・第１日に対して６０日以内前に前立腺がんのための治験の治療を受けたこと
・検査担当医の意見において、信頼できるデータを生み出すのにまたは研究を完了させるのに対象の安全またはコンプライアンスを損なうような何らかの病状または他の事情がある対象。

例３－ OSPREYトライアルからの結果：前立腺がんを有する患者における^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究－診断的確性の検査
背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺がん（ＰＣａ）細胞によって過剰発現させられる膜貫通タンパク質である。ＰＳＭＡベースのイメージングは、ＰＣａ検出に大いに有望であると見なされており、および、新規のＰＥＴ放射性追跡子^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを使用して標的化することができる。この前向きな多施設トライアルは、ＰＣａを有する男性における、骨盤リンパ節転移、および遠隔転移の部位を検出するための、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの安全性および診断パフォーマンスを決定するためにデザインされた。

方法
リンパ節切除術を伴う根治的前立腺切除術を予定された高リスクＰＣａを有する（コホートＡ）、または生検を予定されていた者であって再発性もしくは転移性ＰＣａの放射線学的証拠を有する（コホートＢ）、３８５人の男性において、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴを評価した。９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬをＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与した。骨盤リンパ節における前立腺がん転移を検出するための^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの感度および特異度という複数主要エンドポイントを、コホートＡにおいて評価した。主要な副次的エンドポイントは、有害事象の発生率、コホートＡにおける骨盤リンパ節転移を検出するための^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの陽性的中度（ＰＰＶ）および陰性的中度（ＮＰＶ）、コホートＢにおける転移または再発の部位内で前立腺がんを検出するための^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの感度およびＰＰＶであった。３の中心的な、盲検化された、かつ独立したリーダーが、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬスキャンを評価した。イメージング所見を、参照基準としての組織病理学と比較した。

結果
コホートＡ（ｎ＝２５２が評価可能）における骨盤リンパ節転移の検出については、^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングは、感度の中央値４０．３％（９５％ＣＩ：２８．１～５２．５％）、特異度の中央値９７．９％（９５％ＣＩ：９４．５～９９．４％）；および、ＰＰＶおよびＮＰＶの中央値夫々８６．７％（９５％ＣＩ：６９．７～９５．０％）および８３．２％（９５％ＣＩ：７８．０～８８．０％）を有していた。コホートＢ（ｎ＝９３が評価可能）においては、感度の中央値およびＰＰＶは、夫々９５．８％（９５％ＣＩ：８７．８～９９．０％）および８１．９％（９５％ＣＩ：７３．７～９０．２％）であった。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ PET/CTの感度およびＰＰＶを、コホートＢにおいては、領域レベル上の異なる病変位置（前立腺、骨盤および骨盤外）において評価した。骨盤領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々１００％（９５％ＣＩ：Ｎ／Ａ）および７９．５％（９５％ＣＩ：６７．０～９２．０％）であり；および骨盤外領域についての感度およびＰＰＶの中央値は夫々９４．９％（９５％ＣＩ：８２．０～９９．０％）および８６．１％（９５％ＣＩ：７６．０～９６．０％）であった。分析のための前立腺領域への局所再発を有する評価可能な対象はいなかった。個々のリーダーによるアセスメントは、下の表に示される。薬剤関連の重篤な有害事象は観察されなかった。２７人（７．０％）の男性が、≧１の薬剤関連有害事象を経験し、味覚障害（２．１％）および頭痛（２．１％）が最も多かった。

結論
^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴは、良好な毒性プロファイルを有し、および、ＰＣａを有する患者において一般的に良好な耐容性を示した。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴは、遠隔転移性前立腺がんを信頼性よく検出することにおける高い感度、および骨盤リンパ節転移がないことを確認することにおける高い特異度を実証した。これらの疾患セッティングにおける¹⁸F-DCFPyLイメージングの、関連した強いＰＰＶおよびＮＰＶは、その潜在的に高い臨床的実用性を示唆する。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、現在のところ、ＰＣａの生化学的再発を有する患者における第三相試験において調査中である。

表３領域による診断パフォーマンス（コホートＢ）

例４－ OSPREYトライアルにおける^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの診断パフォーマンス：転移性前立腺がん（ｍＰＣ）と分かっているかまたは疑いのある患者（Ｐｔｓ）における^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴイメージングの前向きフェーズ２／３多施設研究
背景
前立腺がんの的確な検出は、患者管理に必須であるが、それでも未だ標準的なイメージング法は、的確にｍＰＣを検出するパフォーマンスが悪い。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬは、前立腺がんについての認識されている標的である前立腺特異的膜抗原に選択的に結合する、新規なＰＥＴ造影剤である。OSPREYは、新たに診断された高リスクの前立腺がんのある（コホートＡ）、またはｍＰＣと分かっているかもしくは疑いのある（コホートＢ）、いずれかの患者における、前向きな多施設研究であった。ここでは我々はコホートＢに注目する。

方法
再発性またはｍＰＣの生検を予定されていた1１７人の男性に^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬを受けさせた。患者は、画像誘導生検を経た。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの感度、陽性的中度（ＰＰＶ）、および安全性が、コホートＢについての主要なエンドポイントであった。^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴスキャンを、３の独立した、盲検化された中心的なリーダーによって評価し；および、真の基準（truth standard）としての組織病理学と結果を比較した。

結果
組織病理学と比較したときの^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴの感度およびＰＰＶは、夫々９２．９～９８．６％（９５％ＣＩの下限：８４．０～９１．６％）および８１．２～８７．８％にわたっていた。解剖学的位置による診断パフォーマンスは、全ての疾患部位において高い感度および高いＰＰＶを示した（下の表を参照）。２人（１．７％）のみのコホートＢ患者が≧１の薬剤関連ＡＥ（味覚障害および全身性発疹）を経験し、両方とも、重症度では軽症（グレード１）であった。

結論
^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴは、良好な耐容性を示し、および、節性の、骨の、および／または内臓組織／軟組織の転移を的確に検出することにおける高い感度およびＰＰＶを実証した。陽性^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴスキャンは、病理学的に証明された遠隔の疾患を顕す蓋然性が高く、これは、処置計画に良い影響を与えるＰＥＴイメージング剤としての^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬの潜在力を実証する。

表４

Claims

対象における前立腺がんを処置することまたはその処置管理判断を行う方法であって：
^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬＰＥＴ／ＣＴで対象における１以上の転移の有無を決定すること、および
１以上の転移の有無に基づいて対象を処置することまたは対象についての処置管理判断を行うこと
を含み、
対象が、転移性もしくは再発性前立腺がんを有するか、または転移性もしくは再発性前立腺がんを有する疑いのあるものである、前記方法。
対象が、前立腺外病変を有するか、または転移性もしくは前立腺外病変を有する疑いのあるものである、請求項１に記載の方法。
対象が、骨盤転移を有するか、または骨盤転移を有する疑いのあるものである、請求項１またはに記載の方法。
対象が、遠隔転移を有するか、または遠隔転移を有する疑いのあるものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
対象が、節性の、骨の、および／または内臓組織／軟組織の転移を有するものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
転移の１つ以上が、４ｍｍよりも大きい、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
リンパ節転移の平均または中央値が、＞４ｍｍである、請求項６に記載の方法。
^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが、対象へ、ＰＥＴ／ＣＴの１～２時間前に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
９ｍＣｉ（３３３ＭＢｑ）の^１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬが対象へＩＶ注射により投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
前記決定に基づいて対象を処置することをさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
前記処置が、本明細書に提供される処置のいずれか１つである、請求項９に記載の方法。
処置管理判断を行うことが、本明細書に提供される処置管理判断のいずれか１つ以上を包含する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
対象が、本明細書に記載されるとおりの対象のいずれか１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
対象が、ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、先行の診断試験を経ている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
先行の診断試験が、従来型のイメージング試験では、前立腺がんについて陰性または曖昧な所見であったものである、請求項１３に記載の方法。
ＰＳＡ試験または従来型のイメージング試験などの、対象に対する追加の診断試験を遂行するステップをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
ＰＳＡ試験結果が、対象における根治的前立腺切除術後の検出可能であるかまたは上昇しているＰＳＡであったものである、請求項１６に記載の方法。
ＰＳＡ試験結果が、対象における放射線療法後、凍結療法後、または小線源療法後のＰＳＡレベルの増加であったものである、請求項１５に記載の方法。