JP2022505122A - 新規アミノ－ピリミドニル－ピペリジニル誘導体、それを調製するためのプロセス、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アミノ－ピリミドニル－ピペリジニル誘導体、それを調製するためのプロセス、及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

Figure 2022505122000001
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びＱは、本明細書で定義したとおりである）の化合物。医薬。
Figure 2022505122000055

Description

本発明は、新規アミノ－ピリミドニル－ピペリジニル誘導体、それを調製するためのプロセス、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、アポトーシス及び腫瘍学の分野で非常に価値のある薬理学的特性を有する。
ユビキチン化は、タンパク質の代謝回転及び恒常性、タンパク質の活性化及び局在化等の必須の細胞機能を制御するプロセスである。ユビキチンは、翻訳後（postranslationnaly）修飾されたタンパク質基質にイソペプチド結合を介して共有結合する、７６アミノ酸のポリペプチドである。脱ユビキチン化（Deubiquinating）酵素（ＤＵＢ）は、ユビキチンのＣ末端（Cter）グリシンにおいてユビキチン－ユビキチン結合又はユビキチン－タンパク質結合を切断するシステインプロテアーゼが多数を占めている。約１００種のＤＵＢが、数千種のユビキチン化タンパク質を調節し、脱ユビキチン化酵素基質の調節には、かなりの冗長性が観察される。
ＤＵＢの調節不全は、神経変性性及び感染性の疾患（Edelman et al., Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17）並びにヒト悪性腫瘍（Pal et al., Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966）等の幾つかの疾患に関連している。したがって、ＤＵＢの過剰発現又はその活性増大は、多くの種類の癌（Luise et al., Plos One 2011, 6, e15891；Rolen et al., Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269）及び予後不良に関連している。
ヘルペスウイルス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ（ＨＡＵＳＰ）としても知られているユビキチン特異的プロテアーゼ７（ＵＳＰ７）は、脱ユビキチン化ファミリーに属する。ＵＳＰ７は、細胞周期の進行、アポトーシス、ＤＮＡの修復、ＤＮＡの複製及びエピジェネティック因子の調節を介して、生存及び増殖に関与する多数の癌遺伝子を安定化することが報告されている（Nicholson et al., Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68）。更に、ＵＳＰ７は、炎症及びＴｒｅｇ調節を介して免疫応答を調節することが示されている（Van Loosdregt et al., Immunity 2013, 39, 259-27；Colleran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623）。また、ＵＳＰ７は、神経発達障害（Hao et al., Mol. Cell 2015, 59, 956-969）及びウイルス感染（Holowaty et al., Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732）等の他の病理学的状態にも関与している。
ＵＳＰ７の過剰発現は、肺癌、神経芽細胞腫、骨髄腫、前立腺癌、結腸癌及び乳癌における末期の癌及び予後不良に関連している。数多くのＵＳＰ７阻害剤が、最近、文献に発表されており（Turnbull et al., Nature 2017, 550, 481-486; Kategaya et al., Nature 2017, 550, 534-538; Gavory et al., Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 118-125; O’Dowd et al., ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 238-243; Pozhidaeva et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1501-1512; Lamberto et al., Cell Chem. Biol. 2017, 24, 1490-1500; PCT/EP2017/064062; PCT/EP2017/064067）特に、ＵＳＰ７阻害剤としてクレームされるピリミドニル誘導体が、PCT/GB2017/053175に開示されている。しかし、PCT/GB2017/053175では、５，６－二置換ピリミドニル誘導体は、ＵＳＰ７に対して最も弱い親和性を持つ化合物を提供することが示されている。本分野の熱心な研究にもかかわらず、ＵＳＰ７阻害剤は臨床に入っていない（Kemp et al., Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192; Wu et al., J. Med. Chem. 2018, 61, 422-443）。したがって、タンパク質ＵＳＰ７の活性を阻害する化合物が治療的に必要とされている。
新規かつ標的に対して非常に強力であることに加えて、本発明の化合物は、アポトーシスにおける欠陥を含む病状、例えば、癌並びに免疫及び自己免疫の疾患の処置において、それを使用することを可能にする、アポトーシス促進及び／又は抗増殖の特性を有する。
本発明は、より特に、式（Ｉ）：
Figure 2022505122000002
（式中：
◆Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
◆Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Ｒ２は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
◆Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
Figure 2022505122000003
基を表し、
◆Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
◆Ｒ５は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
◆Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ（Ｒ６）－基、－ＳＯ２－基、－Ｃ（Ｘ）－Ｎ（Ｒ７）－基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）－基、又は
Figure 2022505122000004
基を表し、
◆Ｒ６は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基を表し、
◆Ｒ７は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｋは、結合又は－Ｃｙ１－基を表し、
◆Ｌは、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃｙ２基、又は－Ｃ（Ｒ９）２－Ｃｙ２基を表し、
◆Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
◆Ｒ９は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
◆Ｃｙ１は、基Ｊ及び基Ｌに結合している、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Ｃｙ２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
－ 「アリール」は、フェニル、ナフチル、又はインダニル基を意味し、
－ 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～１０個の環員で構成される任意の単環式又は縮合二環式基を意味し、
－ 「シクロアルキル」は、３～７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族の炭素環式基を意味し、
－ 「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０個の環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族の単環式又は縮合二環式基を意味する
と理解され、
そのように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｙ１－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒ’、オキソ、Ｎ－オキシド（適切な場合）、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、－Ｙ１－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、－Ｙ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよいピリジニルから選択される１～４個の基によって置換されていてもよく、
－ Ｙ１は、結合、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン基、又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン基を表し、
－ Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、４～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよいと理解され、当該第２の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す１～２個の基により置換されていてもよいと理解され、
ｍは、０、１及び２に等しい整数である
と理解される）
の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に関する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
◆Ｑは、酸素原子を表し、
◆Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
◆Ｒ２は、アリール基を表し、
◆Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
Figure 2022505122000005
基を表し、
◆Ｒ５は、水素原子を表し、
◆Ｒ６は、水素原子又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基を表し、
◆Ｒ８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
◆Ｃｙ１は、基Ｊ及び基Ｌに結合している、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
そのように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、－Ｙ１－ＣＮ、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、ハロゲン、又はシクロプロピルから選択される１～４個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよいと理解され、当該第２の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す１～２個の基により置換されていてもよいと理解される）
の化合物に関する。
薬学的に許容し得る酸の中でも、何ら限定を意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等に言及することができる。
薬学的に許容し得る塩基の中でも、何ら限定を意味するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert－ブチルアミン等に言及することができる。
ヘテロアリール基の中でも、何ら限定するものではないが、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル（ピリジルとしても知られている）、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、インドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ジヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロチエノジオキシニル、キナゾリノニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロリジニル、テトラヒドロインドリジニル等に言及することができる。
シクロアルキル基の中でも、何ら限定を意味するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等に言及することができる。
ヘテロシクロアルキル基の中でも、何ら限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等に言及することができる。
有利には、式（Ｉ）の化合物は、以下：
Figure 2022505122000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
のトランス配置を示す。
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下：
Figure 2022505122000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
のトランス配置を示す。
別の実施態様では、Ｒ４が、ハロゲン原子を表し、ｎが、１又は２に等しい整数である場合、以下：
Figure 2022505122000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｑ及びｎは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ４は、上に定義したとおりである）
のように、２つの可能な異性体を提供する新たな不斉炭素が作られる。
好ましくは、Ｒ４が、ハロゲン原子を表し、ｎが、２に等しい整数である場合、以下：
Figure 2022505122000009
の式を有し、
好ましい異性体は、以下：
Figure 2022505122000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＱは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ４は、上に定義したとおりである）
のＳ－配置を有する。
Ｑは、有利には、酸素原子を表す。
Ｒ１は、好ましくは、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ１は、フェニル基又はピリジニル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ１は、フェニル基を表す。本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｙ１－ＣＮ、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピルから選択される１～２個の基により置換されているフェニル基を表し、Ｙ１、Ｒ’及びＲ’’は、式（Ｉ）について定義されている通りである。より有利には、Ｒ１は、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノメチル又はtert－ブトキシカルボニルアミノメチルから選択される１～２個の基により置換されているフェニル基を表す。
Ｒ２は、好ましくは、アリール基を表す。より好ましくは、Ｒ２は、フェニル基を表す。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
Figure 2022505122000011
基を表す。
より好ましくは、Ｒ３は、
Figure 2022505122000012
基を表す。
有利には、Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子を表す。より好ましくは、Ｒ４は、水素原子を表す。別の実施態様では、Ｒ４は、フッ素原子を表し、ｎが２に等しい場合、好ましくは両方のフッ素原子は、gem－ジフルオロ基を表す。
好ましくは、Ｒ５は、水素原子を表す。
好ましくは、Ｒ６は、水素原子又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基を表す。より好ましくは、Ｒ６は、水素原子を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ２－基、－ＣＨ［Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３］－基、－ＳＯ２－基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）－基、－Ｃ（Ｘ）－Ｎ（Ｒ７）基、又は
Figure 2022505122000013
基を表す。
好ましくは、Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ２－基、－ＳＯ２－基、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－基を表す。より好ましくは、Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。有利には、Ｊは、－ＣＨ２－基を表す。別の好ましい実施態様では、Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－基を表す。
Ｋは、好ましくは、結合、又はフェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基から選択される、－Ｃｙ１－基を表す。より好ましくは、Ｋは、好ましくは、結合、又はフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、又はジヒドロチエノジオキシニル基から選択される－Ｃｙ１－基を表す。
好ましくは、Ｃｙ１は、シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ｃｙ１は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換されたシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。好ましくは、Ｃｙ１は、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換され、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。さらにより好ましくは、Ｃｙ１は、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、又はジヒドロチエノジオキシニル基を表し、前記基は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換され、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。有利には、Ｃｙ１は、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基を表し、上記基は、メチル、フッ素又は塩素から選択される１、２又は３個の基により置換される。より有利には、Ｃｙ１は、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、又はジヒドロチエノジオキシニル基を表し、前記基は、メチル、フッ素又は塩素から選択される１、２、又は３個の基により置換される。
有利には、Ｌは、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃｙ２基、－ＣＨ２－Ｃｙ２基、又は－ＣＦ２－Ｃｙ２基を表す。より有利には、Ｌは、－Ｃｙ２基を表す。好ましくは、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソキノリニル基、又はキナゾリノニル基を表す。
好ましくは、Ｃｙ２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換されており、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。より好ましくは、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換されており、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。さらにより好ましくは、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソキノリニル基、又はキナゾリノニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基により置換されており、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。有利には、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表し、前記基は、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及び－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’（Ｙ１は結合であり、Ｒ’及びＲ’’はメチル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペラジニル基、より好ましくは４－メチル－ピペラジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基を形成する）から選択される１、２又は３個の基により置換されている。より有利には、Ｃｙ２は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソキノリニル基、又はキナゾリノニル基を表し、前記基は、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及び－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’（Ｙ１は結合であり、Ｒ’及びＲ’’はメチル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペラジニル基、より好ましくは４－メチル－ピペラジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基を形成する）から選択される１、２又は３個の基により置換されている。
本発明の幾つかの好ましい実施態様では、Ｋは、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基を表し、Ｌは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ピロリル基、チエニル基、又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｋは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はジヒドロチエノジオキシニル基を表し、Ｌは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ピロリル基、又はピリジニル基を表し、上記基は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを表す。さらに好ましくは、Ｋは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基又はジヒドロチエノジオキシニル基を表し、Ｌは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ピロリル基、又はピリジニル基を表し、上記基は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル及び－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｙ１は結合であり、Ｒ’及びＲ’’は、メチル基を表す）から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい。
好ましい実施態様では、Ｋは、チエニル基を表し、Ｌは、ピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、ピリジニル基を表し、Ｌは、フェニル基、ピロリル基又はピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、ピリミジニル基を表し、Ｌは、フェニル基又はピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、チアゾリル基を表し、Ｌは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、又はピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、イミダゾリル基を表し、Ｌは、ピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、フェニル基を表し、Ｌは、ピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
別の好ましい実施態様では、Ｋは、ジヒドロチエノジオキシニル基を表し、Ｌは、ピリジニル基を表し、前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。
優先される（to which preference is given）本発明の他の化合物は、Ｋが、結合を表し、Ｌが、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表すものである。
より好ましくは、Ｋは結合を表し、Ｌは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソキノリニル基、又はキナゾリノニル基を表し、それぞれの前記基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される。
さらに好ましくは、Ｋは結合を表し、Ｌは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソキノリニル基、又はキナゾリノニル基を表し、それぞれの前記基は、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、及び－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’（Ｙ１は結合であり、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペラジニル基、より好ましくは、４－メチル－ピペラジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基を形成する）から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい。
好ましい実施態様では、ピペリジニル環に連結している－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－Ｃ（Ｏ）－基を表し、Ｋが－Ｃｙ１－基を表し、Ｌが－Ｃｙ２－基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－ＣＨ２－基を表し、Ｋが結合を表し、Ｌが－Ｃｙ２基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－Ｃ（Ｏ）－基を表し、Ｋが結合を表し、Ｌが－Ｃｙ２－基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－ＣＨ２－基を表し、Ｋが－Ｃｙ１－基を表し、Ｌが－Ｃｙ２－基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－基を表し、Ｋが結合を表し、Ｌが－Ｃｙ２基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－基を表し、Ｋが－Ｃｙ１－基を表し、Ｌが－Ｃｙ２－基を表すように定義される。
別の好ましい実施態様では、－Ｊ－Ｋ－Ｌ基は、Ｊが－ＳＯ２－基を表し、Ｋが結合を表し、Ｌが－Ｃｙ２基を表すように定義される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022505122000014
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2022505122000015
（式中、Ｒ１、Ｊ、Ｋ及びＬは、式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ４は、ハロゲン原子、より好ましくは、フッ素原子を表す）
の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ８は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ８は、tert－ブチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基を表す。
本発明の好ましい化合物は：
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６’－メチル［３，３’－ビピリジン］－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－フェニルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンゾイル－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－５－ヨードチオフェン－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛２－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－ブロモチアゾール－５－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－エトキシベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ベンジル－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（ピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（６－メチルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
－ （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド；
－ （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
－ （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－クロロ－３－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）ベンゾイル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
－ ６－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボニル］－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン；
－ ５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－１－メチル－インドール－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］スルホニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－５－メチル－ベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－ピロール－１－イルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［６－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロブチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（２－フェニルピリミジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
－ ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン
である。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式（ＩＩ）：
Figure 2022505122000016
（式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物を使用し、
これを、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022505122000017
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す）
の化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
Figure 2022505122000018
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
の化合物を生成し、
式（ＩＶ）の化合物を更に、式（Ｖ）：
Figure 2022505122000019
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
のエポキシド化合物に変換し、
式（Ｖ）の化合物を更に、式（ＶＩ）：
Figure 2022505122000020
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＱは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022505122000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
の化合物を生成し、
式（ＶＩＩ）の化合物を、保護基ＰＧを除去する反応に供して、式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022505122000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、上に定義したとおりである）
の化合物を生成し、
式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ－ａ）の化合物を更に、ピペリジンの窒素における置換反応に供して、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2022505122000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、上記で定義したとおりであり、Ｒ３’は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
Figure 2022505122000024
基を表す）
の化合物を生成することを特徴とし、
式（Ｉ）の化合物全体の構成要素となっている、式（Ｉ－ａ）の化合物及び式（Ｉ－ｂ）の化合物は、次いで、従来の分離技術に従って精製されてもよく、必要に応じて、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の何らかの基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を、保護し、続いて脱保護し、官能化してよいと理解される、プロセスに関する。
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物を、代替的なプロセスを用いて得ることもでき、このプロセスは、出発物質として式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022505122000025
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、ＰＧは、カルボン酸官能基の保護基を表す）
の化合物を使用し、これを、ピペリジンの窒素上での置換反応に供して、式（ＩＸ）：
Figure 2022505122000026
（式中、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ＰＧは、カルボン酸官能基の保護基を表す）
の化合物を生成し、
式（ＩＸ）の化合物を更に、保護基ＰＧを除去する反応の後に、式（ＩＩ）の化合物とのカップリングに供して、式（Ｘ）：
Figure 2022505122000027
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義したとおりである）
の化合物を生成し、
式（Ｘ）の化合物を更に、式（ＸＩ）：
Figure 2022505122000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義したとおりである）
のエポキシド化合物に変換し、
式（ＸＩ）の化合物を更に、式（ＶＩ）：
Figure 2022505122000029
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＱは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
の化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とし、
式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製されてもよく、必要に応じて、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の何らかの基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を、保護し、続いて脱保護し、官能化してよいと理解される。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている従来の化学反応を使用して当業者によって取得され得る。
本発明の化合物の薬理学的研究は、アポトーシス促進及び／又は抗増殖性の特性を示した。癌性細胞においてアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌、並びに免疫及び自己免疫系の疾患の処置における主要な治療上の関心事である。
想定される癌処置の中でも、何ら限定するものではないが、膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌並びに小細胞肺癌の処置に言及することができる。より特に、本発明に係る化合物は、化学療法、標的療法又は放射線に抵抗性の癌の処置において有用であろう。
また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。特に、これらの医薬組成物は、アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤としての、特に、癌の処置及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用が興味深い。好ましくは、これらの医薬組成物は、膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌並びに小細胞肺癌の処置に使用することが出来る。
本発明に係る医薬組成物の中でも、より特に、経口、非経口、鼻腔内、経皮（per- or trans- cutaneous）、直腸内、経舌（perlingual）、眼内又は呼吸器投与に好適なもの、特に、錠剤又は糖衣錠（dragees）、舌下錠、サシェ剤、パケット剤（paquets）、カプセル剤、舌下錠（glossettes）、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、及び飲用又は注射用のアンプル剤に言及することができる。
本発明に係る医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、防腐剤、吸収剤、着色剤、甘味剤、香味剤等から選択される１つ以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、以下に言及することができる：
◆希釈剤として：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
◆滑沢剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
◆結合剤として：ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
◆崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物（effervescent mixtures）。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療指標又は任意の関連する処置の性質に従って変動し、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg～１ｇの範囲である。
更に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質－タンパク質相互作用阻害剤、免疫調節剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ物、またこの種の組み合わせ物を含む医薬組成物、並びに癌、特に、膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌並びに小細胞肺癌の処置において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。
式（Ｉ）の化合物と抗癌剤との組み合わせ物は、同時に又は逐次に投与し得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にし得る。更に、前記組み合わせ物の化合物は、それぞれが活性成分のうちの１つを含有する２つの別々の医薬組成物の形態で、又は、活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与し得る。
また、式（Ｉ）の化合物は、癌の処置において放射線療法と併用し得る。
以下の調製物及び実施例は、本発明を例証するが、いかなる様式でも本発明を限定するものではない。
一般手順
商業的供給源から入手した試薬はいずれも、更に精製することなく使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、更に乾燥させることなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィーは、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance）を用いて、ISCO CombiFlash（登録商標）Rf 200iで実施した。
薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて実施した。
マイクロ波加熱は、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。
分取ＨＰＬＣ精製は、特に指定しない限り、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用い、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０～４００nm）で、９９．９mL／分の流速で動作する、Gemini-NX（登録商標）５μM C18、２５０mm×５０mm i.d.カラムを備えるHANBON NP7000液体クロマトグラフィーシステムで実施した。
分析ＬＣ－ＭＳ：陽イオン又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140 四重極ＬＣ／ＭＳを備えるAgilent HP1200での高速液体クロマトグラフィー－質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）によって、本発明の化合物を特性評価した。分子量の走査範囲は、１００～１３５０である。並列ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。サンプルは、５μL ループ注入を用いて、ＭｅＣＮ中又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの一方は塩基性溶離液を用いて動作し、他方は酸性溶離液を用いて動作した。
塩基性ＬＣＭＳ：Gemini-NX、３μm、C18、５０mm×３．００mm i.d.カラム、２３℃、流速１mL／分、５mM 重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、様々な／特定の期間にわたって、１００％ 溶媒Ａから開始し、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
酸性ＬＣＭＳ：ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm i.d.カラム、４０℃、流速１mL／分、０．０２％ v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．０２％ v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、様々な／特定の期間にわたって、１００％ 溶媒Ａから開始し、１００％ 溶媒Ｂで終了する勾配。
１Ｈ－ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ３を使用して、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６については２．５０ppm、ＣＤＣｌ３については７．２６ppm）を使用して、百万分率（ppm）として与えられるデルタ値の形態である。分裂パターンは、以下のとおり指定される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、quint（クインテット）、sept（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、brs（ブロードシングレット）、brd（ブロードダブレット）、brt（ブロードトリプレット）、brq（ブロードカルテット）、brm（ブロードマルチプレット），vbrs（とてもブロードなシングレット）、dd（ダブレットオブダブレット）、td（トリプレットオブダブレット）、dt（ダブレットオブトリプレット）、dq（ダブレットオブカルテット）、ddd（ダブレットオブダブレットオブダブレット）、dm（ダブレットオブマルチプレット）、tm（トリプレットオブマルチプレット）、qm（カルテットオブマルチプレット）。
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析の組み合わせは、HP-5MSでコーティング（０．２５μm）された１５m×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてのヘリウムを使用して、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極：１５０℃、インターフェース：３００℃。
高分解能質量分析は、Agilent 7693Aガスクロマトグラフと接続した日本電子AccuTOF MS装置にて、Rxi-5Sil MSカラム（１５m×０．２５mmカラム）で、かつキャリアガスとしてヘリウムを使用して実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２００℃、インターフェース：２５０℃。
ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOFにて、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ ＋／－、イオン化電圧：（＋／－）４．５kVで測定した。質量分解能 最低１００００。
元素分析は、Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzerで行った。
ＩＵＰＡＣ化学名は、ACD/Name 2015 Pack 2（File Version N20E41, Build 75170, 19 Dec 2014）を用いて、又はAccelrys Draw 4.2の「Structure to Name」機能を用いて作成した。
略語の一覧
略語 名称
ａｂｓ． 無水
ａｑ． 水性
ＡｔａＰｈｏｓ＊ＰｄＣｌ２ ビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｂｏｃ tert－ブトキシカルボニル
ｃｃ． 濃（縮）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＥ ジエチルエーテル
ｄｉｓｐ． 分散液
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ． 当量
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｅ－ＴＨＦ ２-メチルテトラヒドロフラン
ＭＳＭ メチルスルフィニルメタン
ＭＴＢＥ tert－ブチルメチルエーテル
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ．ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－塩化マグネシウム－塩化リチウム（１：１）錯体
一般手順１
４－クロロ－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン（１．０等量）、適切なフェノール（１．２等量）、及び炭酸カリウム（１．２当量）を、ＭｅＣＮに溶解した。それを完結まで８０℃で撹拌し、次に反応混合物に水を加えた。ＭｅＣＮを蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ２ａ～Ｒ２ｎを得た。
一般手順２
調製物Ｒ２ａ～Ｒ２ｈ及びＲ２ｋ～Ｒ２ｎ（１．０当量）、ラネーニッケル触媒（１０w/w%）及び１，４－ジオキサンをオートクレーブに入れ、窒素雰囲気下に置いた。その後、１０bar １５のＨ２ガスを充填した。反応混合物をオートクレーブ中で室温にて２０時間撹拌した。反応混合物をオートクレーブから取り出し、濾過した。濾液を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ３ａ～Ｒ３ｈ及びＲ３ｋ～Ｒ３ｎを与えた。
一般手順３
調製物Ｒ３ａ－Ｒ３ｎ（１．０当量）を、１，４－ジオキサンに溶解し、１Ｎ 塩酸 （３．０～５．０当量）を加えた。それを完結まで９５℃で撹拌し、次に反応混合物を減圧下で濃縮して、調製物Ｒ４ａ～Ｒ４ｎを与えた。
一般手順４
調製物Ｒ４ａ－Ｒ４ｎ（１．０当量）、適切なエポキシド誘導体（１．０当量）及び炭酸カリウム（３．０当量）を、ＤＭＦに溶解した。それを完結まで７０℃で撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント５～９０％）にシリンジフィルターを通して直接注入した。画分を集めて、減圧下で濃縮し、次いで５０℃で一晩真空乾燥した。
一般手順５：Ｂｏｃの脱保護
適切なＢｏｃ保護されたアミン（１．０当量）を、１，４－ジオキサンに溶解し、１Ｎ 塩酸溶液（５．０当量）を加えた。それを完結まで７０℃で撹拌し、次に減圧下で溶媒を蒸発させて、適切なアミン誘導体を与えた。
一般手順６：アシル化
適切なアミン（１．０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．０当量）及び対応するカルボン酸（１．０当量）を、ピリジン中で室温にて２～２４時間撹拌した。
後処理１：
反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＭＦに取り込み、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）に注入した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
後処理２：
反応混合物を蒸発させた。残留物を水でトリチュレートし、得られた固体を濾過した。
一般手順７：イソシアネートからの尿素の調製
適切なアミン（１．０当量）及びイソシアナト（isocyanato）誘導体（１．３当量）をＤＣＭに溶解し、完結まで室温で撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦに溶解し、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）に注入した。溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なウレア誘導体を与えた。
一般手順８：アミンからの尿素の調製
ビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．５当量）をＭｅＣＮに溶解し、次に適切なアルキル／アリールアミン（１．５当量）を加えて、１０分間撹拌し、その後、Ｎ,Ｎ－ジエチルエタンアミン（５当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。次に、ＭｅＣＮ ２mL中で、アミノピリミドン誘導体（１５０mg、０．２８７６mmol、１．０当量）を混合物に加え、完結まで室温で撹拌した。次に、ＮＨ３の６Ｎメタノール溶液を加え、混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解させ、次にそれを、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、5mM ＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ水溶液、グラジエント）に注入した。溶媒を減圧下で蒸発させて、適切なウレア誘導体を与えた。
一般手順９：アルキル化／スルホニル化
適切なアミン（１．０当量）、対応するスルホニルクロリド／アルキルハライド（１．３当量）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量）を、ＤＭＦ中で、完結まで室温にて撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＦ／メタノールに溶解し、次にそれを分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）に注入した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
一般手順１０：還元的アミノ化
適切なアミン（１００mg、０．１７９７mmol）、アルデヒド誘導体（１．３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０当量）、酢酸（５．０当量）をＴＨＦに溶解し、完結まで室温で撹拌した。反応混合物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
一般手順１１
対応するハロゲン化成分（１．０当量）、対応するボロン酸（２．５当量）、ＡＴＡｐｈｏｓ＊ＰｄＣｌ２（０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５当量）を、ＴＨＦと水（１：１）で希釈した。混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で１００～１５０分間マイクロ波加熱した（microwaved）。反応混合物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ水溶液、グラジエント）にシリンジフィルターを通して注入した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
調製物Ｒ２ａ：４－（４－クロロフェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－クロロフェノールを使用して、調製物Ｒ２ａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：２８１．０２０３；実測値：２８１．０１９８ ［Ｍ＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.6 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.1 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161, 158.7, 150.7, 131, 130.3, 124.1, 56.7.
調製物Ｒ２ｂ：４－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として３－クロロ－５－メトキシ－フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：３１１．０３０９；実測値：３１２．０３７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 161.4, 160.9, 158.7, 153.3, 134.6, 114.7, 112.9, 107.6, 56.7, 56.5.
調製物Ｒ２ｃ：４－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－クロロ－３－フルオロフェノールを使用して、調製物Ｒ２ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏ４についての計算値：２９９．０１０９；実測値：３００．０１７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.72 (t, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.11 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.7, 158.7, 157.7, 151.3, 131.6, 120.9, 119.9, 117.8, 112.1, 56.8
調製物Ｒ２ｄ：４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－フルオロ－３－メトキシ－フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏ５についての計算値：２９５．０６０５；実測値：２９６．０６７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.1, 116.8, 113.8, 108.5, 56.9, 56.9.
調製物Ｒ２ｅ：４－メトキシ－５－ニトロ－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として３－（トリフルオロメチル）フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：３１５．０４６７；実測値：３１６．０５４５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.12 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 152.2, 131.7, 131, 126.6, 124, 123.7, 119.5, 56.7.
調製物Ｒ２ｆ：４－メトキシ－５－ニトロ－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として３－（トリフルオロメトキシ）フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：３３１．０４１６；実測値：３３２．０４８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.8, 158.7, 152.6, 149.2, 131.8, 121.5, 121.4, 120.1, 119.4, 115.8, 56.7.
調製物Ｒ２ｇ：４－メトキシ－５－ニトロ－６－フェノキシ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬としてフェノールを使用して、調製物Ｒ２ｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ４についての計算値：２４７．０５９３；実測値：２４８．０６７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.33 (tm, 1H), 7.27 (dm, 2H), 4.1 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.1, 158.7, 152, 130.4, 126.8, 122.1, 56.6.
調製物Ｒ２ｈ：４－（４－フルオロフェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－フルオロフェノールを使用して、調製物Ｒ２ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ４についての計算値：２６５．０４９９；実測値：２６５．０４９６ ［Ｍ＋型]。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.1 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161.6, 158.6, 124.1, 117, 56.7.
調製物Ｒ２ｊ：４－（６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン－４－イル）オキシベンゾニトリル
一般手順１を用い、試薬として４－ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、調製物Ｒ２ｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ４についての計算値：２７２．０５４６；実測値：２７３．０６２１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 160.6, 158.7, 155.4, 134.9, 123.5, 118.8, 109.9, 56.8
調製物Ｒ２ｋ：４－メトキシ－５－ニトロ－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン
一般手順１を用い、試薬としてピリジン－３－オールを使用して、調製物Ｒ２ｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ４についての計算値：２４８．０５４６；実測値：２４９．０６１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 148.8, 147.9, 143.8, 130.2, 125.1, 120.9, 56.7
調製物Ｒ２ｌ：４－（６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン－４－イル）オキシベンズアルデヒド
一般手順１を用い、試薬として４－ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して、調製物Ｒ２ｌを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏ５についての計算値：２７５．０５４２；実測値：２７６．０６１２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (dm, 2H), 7.53 (dm, 2H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.4, 162.6, 160.7, 158.7, 156.4, 134.7, 131.9, 122.9, 121.2, 56.7
調製物Ｒ２ｍ：４－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－クロロ－３－メトキシ－フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：３１１．０３０９；実測値：３１２．０３８５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.4, 161, 158.7, 155.8, 151.6, 130.7, 119, 114.9, 107.7, 57, 56.7
調製物Ｒ２ｎ：４－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－５－ニトロ－ピリミジン
一般手順１を用い、試薬として４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノールを使用して、調製物Ｒ２ｎを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ５についての計算値：３１７．１０１２；実測値：３１８．１０８１０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.1 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.88/0.62 (m+m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.7, 125.5, 113.4, 105, 56.6, 56.2, 9.5, 8.2
調製物Ｒ３ａ：４－（４－クロロフェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ａから出発して、調製物Ｒ３ａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２５１．０４６２；実測値：２５２．０５２３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 154.3, 153, 142.8, 129.8, 128.8, 123.3, 117.4, 54.4.
調製物Ｒ３ｂ：４－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｂから出発して、調製物Ｒ３ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：２８１．０５６７；実測値：２８２．０６４５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.2, 158.3, 155.8, 153.8, 142.8, 134.3, 117.8, 113.6, 110.7, 106.5, 56.3, 54.5.
調製物Ｒ３ｃ：４－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｃから出発して、調製物Ｒ３ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２についての計算値：２６９．０３６７；実測値：２７０．０４４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.06 (dm, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.96 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 157.7, 153.9, 153.7, 142.7, 131.2, 118.7, 117.7, 115.4, 110.7, 54.5.
調製物Ｒ３ｄ：４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｄから出発して、調製物Ｒ３ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３についての計算値：２６５．０８６３；実測値：２６６．０９３１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7 (dd, 1H), 6.69 (dm, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 116.2, 113.3, 108.1.
調製物Ｒ３ｅ：４－メトキシ－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｅから出発して、調製物Ｒ３ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：２８５．０７２５；実測値：２８６．０７９６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.64 (brt, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (dm, 1H), 4.97 (br., 2H), 3.97 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 154.5, 153.9, 142.8, 131.3, 130.7, 125.5, 124.3, 121.5, 118.1, 54.5.
調製物Ｒ３ｆ：４－メトキシ－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｆから出発して、調製物Ｒ３ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：３０１．０６７４；実測値：３０２．０７４２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.96 (br., 2H), 3.96 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.3, 153.8, 152.2, 149.2, 142.8, 131.3, 120.5, 120.4/117.2/114.4, 117.8, 54.5.
調製物Ｒ３ｇ：４－メトキシ－６－フェノキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｇから出発して、調製物Ｒ３ｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２についての計算値：２１７．０８５１；実測値：２１８．０９２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型]。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.85 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158, 154.7, 154.1, 142.9, 129.9, 124.9, 121.4, 117.3, 54.4.
調製物Ｒ３ｈ：４－（４－フルオロフェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｈから出発して、調製物Ｒ３ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２についての計算値：２３５．０７５７；実測値：２３５．０７５０３ ［Ｍ＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 157.9, 154.9, 150.1, 142.9, 123.4, 116.4, 54.4.
調製物Ｒ３ｊ：４－（５－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）オキシベンゾニトリル
調製物Ｒ２ｊ（１．０当量）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５当量）を、１，４－ジオキサンに溶解した。反応混合物を、室温にて完結まで撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。懸濁液をCeliteに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、CeliteをＤＣＭ－ＭｅＯＨで再度洗浄した。すべての有機相を集め、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント ５－９０％）により精製した。画分を集め、減圧下で濃縮して、調製物Ｒ３ｊを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ２についての計算値：２４２．０８０４；実測値：２４３．０８８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (dm, 2H), 5.04 (br., 2H), 3.97 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.6, 158.1, 152.9, 142.8, 134.5, 121.6, 119.1, 118.5, 107, 54.6.
調製物Ｒ３ｋ：４－メトキシ－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｋから出発して、調製物Ｒ３ｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ４についての計算値：２４８．０５４６；実測値：２４９．０６１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.82 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.5, 160.9, 158.7, 148.8, 147.9, 143.8, 130.2, 125.1, 120.9, 56.7
調製物Ｒ３ｌ：４－（５－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）オキシベンズアルデヒド
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｌから出発して、調製物Ｒ３ｌを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ３についての計算値：２４５．０８；実測値：２４６．０８７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.97 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.3, 159.4, 158.6, 153.1, 142.8, 132.8, 131.8, 121, 118.5, 54.6
調製物Ｒ３ｍ：４－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｍから出発して、調製物Ｒ３ｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：２８１．０５６７；実測値：２８２．０６３７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 158.1, 155.6, 154.3, 154, 142.8, 130.3, 117.4, 117, 114.1, 106.9
調製物Ｒ３ｎ：４－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－５－アミン
一般手順２を用い、試薬として調製物Ｒ２ｎから出発して、調製物Ｒ３ｎを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についての計算値：２８７．１２７；実測値：２８８．１３５００ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.86/0.59 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 142.9, 125.3, 113, 104.7, 56.1, 54.4, 9.5, 8
調製物Ｒ４ａ：５－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ａから出発して、調製物Ｒ４ａを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２３７．０３０５；実測値：２３８．０３７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.92 (brs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 153, 152.9, 141.8, 129.8, 128.8, 122.5.
調製物Ｒ４ｂ：５－アミノ－４－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｂから出発して、調製物Ｒ４ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：２６７．０４１１；実測値：２６８．０４８２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 13.18 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (brs, 3H), 6.9 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 161.3, 159.5, 155.3, 155.3, 144.2, 134.4, 113.5, 111, 106.5.
調製物Ｒ４ｃ：５－アミノ－４－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｃから出発して、調製物Ｒ４ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏ２についての計算値：２５５．０２１１；実測値：２５６．０２８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.97 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 6.74 (brs, 3H).
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 157.7, 154, 152.1, 141.7, 131.2, 117.9, 115.2, 109.9.
調製物Ｒ４ｄ：５－アミノ－４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｄから出発して、調製物Ｒ４ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３についての計算値：２５１．０７０６；実測値：２５２．０７７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.79 (br., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.64 (ddd, 1H), 5.91 (br., 2H), 3.8 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 152.3, 150.6, 148.9, 148, 140.5, 116.2, 112.3, 107.3, 56.7.
調製物Ｒ４ｅ：５－アミノ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｅから出発して、調製物Ｒ４ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値：２７１．０５６９；実測値：２７２．０６３４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.73 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (dm, 1H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.4, 155.1, 148.9, 138.3, 131.3, 130.6, 124.1, 120.8, 116.7.
調製物Ｒ４ｆ：５－アミノ－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｆから出発して、調製物Ｒ４ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：２８７．０５１８；実測値：２８８．０５９２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.81 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.14 (dm, 1H), 7.14 (m, 1H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 155.5, 150.5, 149.2, 139.9, 121.5, 121.3, 119.3, 116.8, 113.3.
調製物Ｒ４ｇ：５－アミノ－４－フェノキシ－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｇから出発して、調製物Ｒ４ｇを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２についての計算値：２０３．０６９５；実測値：２０４．０７７ [（Ｍ＋Ｈ）＋型]
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.45 (brs, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.6 (s, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 147.3, 135.7, 129.8, 123.8, 121.7, 119.7.
15N-NMR (50 MHz, dmso-d6) δ ppm 233, 171, 39.
調製物Ｒ４ｈ：５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｈから出発して、調製物Ｒ４ｈを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２についての計算値：２２１．０６０１；実測値：２２２．０６６９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 160.7, 159.5, 158.2, 149.8, 143.4, 122.9, 116.6.
調製物Ｒ４ｊ：４－［（５－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－イル）オキシ］ベンゾニトリル
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｊから出発して、調製物Ｒ４ｊを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ２についての計算値：２２８．０６４７；実測値：２２９．０７１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.54 (s, 1H), 7.82 (dm, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (dm, 2H), 4.93 (s, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.5, 159.1, 145.1, 135.6, 134.5, 123.3, 119.7, 119.3, 105.8.
調製物Ｒ４ｋ:５－アミノ－４－（３－ピリジルオキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｋから出発して、調製物Ｒ４ｋを得た。ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２についての計算値：２０４．０６４７；実測値：２０５．０７２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.5 (brs, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.34 (dm, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.4 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H)
調製物Ｒ４ｌ：４－［（５－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－イル）オキシ］ベンズアルデヒド
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｌから出発して、調製物Ｒ４ｌを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ３についての計算値：２３１．０６４４；実測値：２３２．０７１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.55 (brs, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (brs, 2H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 192.1, 159.6, 131.9, 119.2
調製物Ｒ４ｍ：５－アミノ－４－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン塩酸塩
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｍから出発して、調製物Ｒ４ｍを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：２６７．０４１１；実測値：２６８．０４８１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.87 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 141.1, 130.3, 113.2, 106.2, 56.8
調製物Ｒ４ｎ：５－アミノ－４－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
一般手順３を用い、試薬として調製物Ｒ３ｎから出発して、調製物Ｒ４ｎを得た。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３についての計算値：２７３．１１１３；実測値：２７４．１１８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 0.84/0.56 (m+m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 135.7, 125.3, 111.3, 103.4, 56, 9.5, 7.9
調製物Ｒ５ａ：tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート
工程１：tert－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４－オキソピペリジン－１－イル）カルボニル］－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート
４－ピペリドン塩酸塩水和物（０．９６９ｇ、６．３mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．６２３ｇ、１８．９mmol）及び（３Ｒ，４Ｒ）－１－tert－ブトキシカルボニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸（１．９２８ｇ、６．３mmol）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をCeliteに蒸発させ（The mixture was evaporated to Celite）、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、グラジエント）により精製して、表題の生成物を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についての計算値：３８６．２２０６；実測値：４０９．２０９３ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (s, 9H), 4.14-1.50 (m, 16H), 7.32-7.15 (m, 5H).
工程２：調製物Ｒ５ａ
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４－オキソピペリジン－１－イル）カルボニル］－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシラート（５ｇ、１５５mmol、１．０当量）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（８５．４１ｇ、３８８mmol、２．５当量）を、丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ（１５０mL）及びＭＴＢＥ（１５０mL）に溶解／懸濁した。ＮａＯＨ（１５．５ｇ、３８８mmol、２．５当量）を水（２１．６mL）に溶解（～４０％溶液）した。混合物にＮａＯＨ水溶液を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を室温まで冷却し、Celiteベッドに通して濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×６０mL）で洗浄した。有機層に水（１５０mL）を加え、抽出後、層を分離した。水層を更なるＭＴＢＥ（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、ベージュ色の固体の泡状物として調製物Ｒ５ａを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についての計算値：４００．２３６２；実測値：４２３．２２４７ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (s, 9H), 1.79-0.86 (m, 6H), 2.61-2.51 (m, 2H), 4.16-2.73 (m, 10H), 7.33-7.18 (m, 5H).
調製物Ｒ５ｂ：tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４，４－ジフルオロ－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート
工程１：tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（３，３－ジフルオロ－４，４－ジヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート
３，３－ジフルオロピペリジン－４－オン塩酸塩水和物（３．６１ｇ、１９．０４１mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１０．９５１ｇ、５７．１２３mmol）及び（３Ｒ，４Ｒ）－１－tert－ブトキシカルボニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸（６．３９７ｇ、２０．９４５mmol）を、ピリジン（８０mL）に溶解し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。それをＤＭＦに溶解し、次に分取ＬＣ（C-18 Luna 10μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の生成物を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：４４０．２１２３；実測値：４６３．２００８ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
工程２：調製物Ｒ５ｂ
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（３，３－ジフルオロ－４，４－ジヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０４８ｇ、２．３７９mmol、１．０当量）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（１．３０９ｇ、５．９４８mmol、２．５当量）を丸底フラスコに入れ、ＭｅＣＮ（３０mL）及びＭＴＢＥ（３０mL）に溶解／懸濁した。ＮａＯＨ（２３８mg、５．９４８mmol、２．５当量）を水（７mL）に溶解した。混合物にＮａＯＨ水溶液を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応完結後、混合物を室温まで冷却し、ＭｇＳＯ４１５ｇ及びＭＴＢＥ ３０mLを加え、１０分後に混合物を濾過し、無機固体をＭＴＢＥ（２×３０mL）で洗浄し、母液を減圧下で蒸発させた。次に、ＭｇＳＯ４ １０ｇ及びＤＣＭを加え、濾過し、２０mLのＤＣＭで洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ５ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：４３６．２１７４；実測値：４５９．２０５９５ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
調製物Ｒ６ａ：３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボン酸
工程１：３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボキシラート及びメチル ３－フルオロ－４，５－ジヨード－チオフェン－２－カルボキシラート
メチル ３－フルオロチオフェン－２－カルボキシラート（２．４２ｇ、１５．１mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、ＴＭＰ．ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中１Ｎ、２５mL、２５mmol）を－４５℃にて５分で滴下した。３０分攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のヨウ素（４．０４mg、１５．９mmol）を－４５℃で混合物に加えた。加温した後（１時間）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍ水溶液）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合物をＤＥＥ（５×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製して、３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボキシラート及びメチル ３－フルオロ－４，５－ジヨード－チオフェン－２－カルボキシラートを別々に与えた。
メチル ３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボキシラート
ＧＣ－ＭＳ Ｃ６Ｈ４ＦＩＯ２Ｓについての計算値：２８５．８９６１；実測値：２８５．９ ［（Ｍ、ＥＩ）型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.52 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ ppm 159.4, 158.8, 128.5, 117.2, 86.4, 52.8.
メチル ３－フルオロ－４，５－ジヨード－チオフェン－２－カルボキシラート
ＧＣ－ＭＳ Ｃ６Ｈ４ＦＩＯ２Ｓについての計算値：４１１．７９２７；実測値：４１１．９ ［（Ｍ、ＥＩ）型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.8 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ ppm 159, 158.2, 117.4, 96.1, 90.6, 53.1.
工程２：調製物Ｒ６ａ
メチル ３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボキシラート（１．１８８ｇ、４．１３５mmol）、水酸化リチウム一水和物（８６７mg、２０．７mmol）を、メタノール（１０ml）及び水（１０ml）中で７０℃にて１時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（２５ml、水溶液）で水性の残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ６ａを与えた。ＧＣ－ＭＳ Ｃ５Ｈ２ＦＩＯ２Ｓについての計算値：２７１．８８０４；実測値：２７１．９ ［（Ｍ、ＥＩ）型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.48 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ ppm 160.4, 158.3, 128.5, 119, 85.1.
調製物Ｒ６ｂ：４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボン酸
工程１：メチル ５－ブロモ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシラート
メチル ３－フルオロチオフェン－２－カルボキシラート（３２０mg、２mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液に、ＴＭＰ．ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中１Ｎ、４mL、４mmol）を－４５℃にて５分で滴下した。２５分攪拌した後、ＴＨＦ（２mL）中の１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロ－エタン（７１６mg、２．２mmol）を、－４５℃で混合物に加えた。温めた後（３０分）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５mL、水溶液）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製して、表題の生成物を与えた。ＧＣ－ＭＳ Ｃ６Ｈ４ＢｒＦＯ２Ｓについての計算値：２３７．９０９９；実測値２３７．８ ［（Ｍ、ＥＩ）型］。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.52 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ ppm 159.5, 158.2, 123.2, 119.6, 113.8, 53.0.
工程２：メチル ４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシラート
メチル ５－ブロモ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシラート（２１０mg、０．８７８mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液に、ＴＭＰ．ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中１Ｎ、２mL、２mmol）を－４５℃にて５分で滴下した。２０分攪拌した後、ＴＨＦ（２mL）中の１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（２３６mg、１mmol）を、－４５℃で混合物に加えた。温めた後（３０分）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５mL、水溶液）を、撹拌しながら混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製し、表題の生成物を与えた。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.84 (s, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159, 154.4, 132.2, 111.3, 104.2, 53.4
19F-NMR (376.5 MHz, dmso-d6) δ ppm -107.25
工程３：調製物Ｒ６ｂ
メチル ４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボキシラート（１１６mg、０．４２４mmol）、水酸化リチウム一水和物（５３．３mg、１．２７mmol、３．０当量）を、メタノール（１．５mL）及び水（１．５mL）中で５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ６ｂを与えた。
1H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 14.07 (brs, 1H).
13C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 160.0, 153.8, 131.2, 113.4, 103.9.
19F-NMR (376.48 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -108.9
調製物Ｒ７ａ：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート塩酸塩
１００mLの３つ口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸（９５３mg；３，１２mmol；１．０当量）を、無水ＥｔＯＨ（１８．２mL；３１２mmol；１００当量）に懸濁した。氷浴を用いて０℃まで冷却した後、塩化チオニルを、温度が５０℃未満に保持される速度で、シリンジを介して加えた。次に、懸濁液を５０℃で６０時間撹拌した。フラスコ内に白色の結晶が形成されたら、溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過により集め、殆どの生成物が沈殿したら、濾液を－１８℃で２時間保存し、再び濾過した。合わせた白色の結晶を、氷冷したＥｔＯＨ（５mL）及びＤＥＥ（２×１０mL）で洗浄し、次に真空乾燥して、表題の生成物を与えた。
工程２：調製物Ｒ７ａ
５０mLの一口フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートの塩酸塩（２７０mg；１．０mmol；１．０当量）をＨ２Ｏ（５mL）に溶解した。この溶液にＤＣＭ（１０mL）を加えた。次に、水に溶解したＮａＨＣＯ３（０．６Ｍ；２５２mg；３．０mmol；３．０当量）を二相系に加えた。混合物を４０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、無機相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、調製物Ｒ７ａを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２についての計算値：２３３．１４１６；実測値：２３４．１４８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.29-7.14 (m, 5H), 3.8 (q, 2H), 2.98/2.57 (dm+m, 2H), 2.87/2.53 (dm+m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.31 (vbrs, 1H), 1.8/1.54 (dm+m, 2H), 0.87 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 59.8, 53.3, 48.1, 46.6, 45.4, 30.4, 14.3
調製物Ｒ７ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
一口５０mLフラスコ内で、オキセタン－３－オン（２８８mg；４．０mmol；２．０当量）及び調製物Ｒ７ａ（４６７mg；２．０mmol；１．０当量）の攪拌されているアミレン安定化ＤＣＭ（０．２Ｍ；１０mL）溶液に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２６２mg；２．２mmol；１．１当量）を室温で加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、５０℃で蒸発乾固した。粗生成物を、如何なる精製もせずに、次の工程で使用した。
調製物Ｒ８ａ：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルオキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルオキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート
温度計、窒素導入口及びセプタムを備えた、火炎乾燥した（flame-dried）１００mLの３つ口フラスコに、フェニルマグネシウムブロミド（０．３Ｍ；６mL；１．８mmol；２．０当量）を、シリンジを介して加えた。温度を２５～３０℃に保ちながら、グリニャール溶液にＺｎＣｌ２（２．０Ｍ Ｍｅ－ＴＨＦ溶液；０．５４０mL；１．０８mmol；１．２当量）を滴下した。形成された有機亜鉛試薬を、室温にて１５分間撹拌し、続いて調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；４．５mL；０．９mmol；１．０当量）を、水浴で温度が２５～３０℃に保たれる速度で加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に水（３mL）でクエンチした。懸濁液に、ＤＥＥ（２０mL）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（３mL）を加え、さらに５分間撹拌した。白色の懸濁液を、Celiteの短いパッドを通して濾過し、ＤＥＥ（３×１５mL）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３／１）により精製した。画分を蒸発させて、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルオキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３についての計算値：３６５．１９９１；実測値：３６６．２０６２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.42-7.09 (m, 10H), 4.79-4.69 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 3.44 (td, 1H), 3.01 (td, 1H), 2.93/1.62 (d+td, 2H), 2.81/1.54 (dm+t, 2H), 1.89/1.75 (dm+qd, 2H), 0.85 (t, 3H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 174.1, 80.1/79.9, 66.6, 59.9, 53.1, 47.2, 45.8, 45.6, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ａ
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルオキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（３７５mg、１．０２６mmol）、水酸化リチウム一水和物（１７２mg、４．１０４mmol、４．０当量）を、エタノール（５mL）及び水（５mL）中、室温にて２８時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１Ｎ塩酸水溶液で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ａを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３についての計算値：３３７．１６７８；実測値：３３８．１７４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.89 (s, 1H), 3 (m, 1H), 7.41-7.08 (m, 10H), 4.81-4.68 (m, 4H), 2.93/1.59 (m+m, 2H), 2.79/1.48 (m+m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.93/1.73 (m+m, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 66.6, 53.4, 47, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（２－フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの調製
１００mLの３つ口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（０．９８４mL；９．０mmol；６．０当量）を無水ＴＨＦ １８mLに溶解させた。溶液を－１０℃まで冷却した。次に、温度を－５℃未満に保持しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（無水ＴＨＦ中０．５Ｍ；１８mL；９．０mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。グリニャール試薬を－１０℃～－５℃のこの温度に保ち、直ちに次の工程で使い切った。
工程２：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口のフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、上記工程１に従って、（２－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド溶液（無水ＴＨＦ中０．２５Ｍ；３６mL；９．０mmol；６．０当量）を調製した。新たに調製したグリニャール試薬に、ＺｎＣｌ２溶液（無水Ｍｅ－ＴＨＦ中２．０Ｍ；２．５mL；４．９mmol；３．３当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保たれる速度でシリンジを介して加えた。清澄な溶液を５分間撹拌した後、温度を－１０℃～－５℃に保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；７．５mL；１．５mmol；１．０当量）を、その有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を、２０分で室温に放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、３mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に、５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mL ccのＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（８５／１５ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを無色の油状物として与えた。
工程３：調製物Ｒ８ｂ
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート（３００mg、０．７８２mmol）、水酸化リチウム一水和物（６５．６mg、１．５６５mmol、２．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、室温にて５６時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｂを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ３についての計算値：３５５．１５８４；実測値：３５６．１６５３［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.93 (brs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.81/4.76/4.74 (d+d+s, 4H), 3.03/1.64 (d+t, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.89/1.53 (d+t, 2H), 2.42 (t, 1H), 1.95/1.75 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 175.8, 160.6, 142.7, 130.6, 130.2, 128.7, 128.2, 127, 124.4, 123.7, 116.2, 79.2/79, 64.8, 53.3, 47, 45.8, 45.3, 29.7
調製物Ｒ８ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、（４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド溶液（無水ＴＨＦ中０．５Ｍ；２４mL；１２．０mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水Ｍｅ－ＴＨＦ中２．０Ｍ；３．３mL；６．６mmol；３．３当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保たれる速度で、シリンジを介して加えた。清澄な溶液を５分間攪拌した後、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；１０mL；２．０mmol；１．０当量）を、温度を－１０～－５℃に保持しながら、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を、２０分で室温まで放温し、次に、温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（４／１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３についての計算値：３８３．１８９７；実測値：３８４．１９６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.24 (t, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.2 (t, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.74/4.69 (d+d, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.8 (q, 2H), 3 (t, 1H), 2.92/1.59 (dd+t, 2H), 2.8/1.53 (dd+d, 2H), 2.46 (t, 1H), 1.89/1.74 (ddd+ddd, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 174.1, 161.6, 142.1, 133.5, 129.9, 128.7, 128.2, 127.1, 114.9, 80.1, 79.9, 66.2, 59.9, 53, 47.2, 45.8, 45.5, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｃ
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート（１３０mg、０．３３９mmol）、水酸化リチウム一水和物（２８．４mg、０．６７８mmol、２．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、８０℃にて４１時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｃを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ３についての計算値：３５５．１５８４；実測値：３５６．１６５９［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.40-7.10 (br., 9H), 3.01 (br., 1H), 4.90-4.60 (br., 4H), 2.92/1.58 (br.+br., 2H), 2.79/1.48 (br.+br., 2H), 2.39 (br., 1H), 1.94/1.73 (br.+br., 2H)
13C-NMR (100 MHz, dmso-d6) δ ppm 80, 53.3, 47.1, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、メチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ；２４mL；１２．０mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水Ｍｅ－ＴＨＦ中２．０Ｍ；３．３mL；６．６mmol；３．３当量）を、温度が－１０℃～５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を－１０℃～－５℃に保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；１０mL；２．０mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保ちながら、５mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mL ccのＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３についての計算値：３０３．１８３４；実測値：３０４．１９０９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.4/4.06 (d+d, 2H), 4.4/4.11 (d+d, 2H), 3.82 (q, 2H), 2.93 (t, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.58/2.18 (dd+td, 2H), 2.46/2.14 (dd+td, 2H), 1.92/1.69 (ddd+ddd, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.89 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 174.2, 142.2, 128.6, 128.2, 127.1, 81.2, 81.1, 60.1, 59.9, 52.4, 47.6, 45.7, 44.7, 29.6, 14.8, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｄ
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート（６９mg、０．２２７mmol）、水酸化リチウム一水和物（１９．０mg、０．４５４mmol、２．０当量）を、エタノール（２mL）及び水（２mL）中、８０℃にて４１時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化し、それをＤＣＭ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製物Ｒ８ｃを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３についての計算値：２７５．１５２１；実測値：２７６．１５９２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.52-11.62 (br., 1H), 7.50-7.00 (br., 5H), 5.20-3.95 (br., 4H), 3.62-2.01 (br., 6H), 2.32-1.57 (br., 2H), 1.64/1.23 (br.+br., 3H)
調製物Ｒ８ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（無水ＴＨＦ中０．５Ｍ；３１mL；１５．６mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水Ｍｅ－ＴＨＦ中２．０Ｍ；４．３mL；６．６mmol；３．３当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。清澄な溶液を５分間攪拌した後、温度を－１０℃～－５℃まで保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；１３mL；２．６mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０ｍLを加えた後、５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０ｍLで希釈し、次に１０mLの濃Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（８３／１７ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラートを無色の油状物として与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ３についての計算値：３３１．２１４８；実測値：３３２．２２１５４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.52/4.23 (d+d, 2H), 4.47/4.23 (d+d, 2H), 3.82 (q, 2H), 2.89/2.5 (d+t, 2H), 2.86 (t, 1H), 2.75/2.49 (d+t, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91/1.63 (d+dd, 2H), 0.97 (d, 6H), 0.88 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 174.3, 142.3, 128.6, 128.2, 127.1, 74.7, 74.5, 66.2, 59.9, 53.9, 47.8, 46.6, 46.3, 31.3, 30.3, 18.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｅ
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート（２８０mg、０．８４４mmol）、水酸化リチウム一水和物（１０６mg、２．５３４mmol、３．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、室温にて４４時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化し、それをCeliteに蒸発させた。次にそれを、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ８ｅを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ３についての計算値：３０３．１８３４；実測値：３０４．１９０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm (m, 5H), 4.52/4.47/4.24 (br./br.+br., 4H), 2.91/2.5 (br.+br., 2H), 2.87 (br., 1H), 2.75/2.45 (br.+br., 2H), 2.63 (br., 1H), 2.08 (br., 1H), 1.95/1.63 (d+br., 2H), 0.96 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 74.5, 54.1, 47.4, 46.4, 46, 31, 30.4, 18.4
調製物Ｒ８ｆ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｏ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、オルト－メチル－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．４１Ｍ；２１mL；８．６mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；２．３mL；４．６mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃から－５℃の間に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；７．１mL；１．４３mmol；１．０当量）を、温度を引き続き－１０℃～－５℃に保持しながら、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を、２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保ちながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。得られた懸濁液に、ＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３についての計算値：３７９．２１４８；実測値：３８０．２２２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.29-6.93 (m, 9H), 4.95-4.81 (m, 4H), 3.82/3.79 (m+m, 2H), 3.08/2.22 (m+m, 2H), 2.97/2.23 (m+m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93/1.64 (m+m, 2H), 0.86 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 59.9, 53.2, 47.8, 46.1, 45.8, 29.8, 20, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｆ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｏ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（３６９mg、０．９７２mmol）、水酸化リチウム一水和物（１２２mg、２．９１７mmol、３．０当量）を、エタノール（４mL）及び水（４mL）中、５０℃にて８０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｆを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３についての計算値：３５１．１８３４；測定値：３５２．１９０７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.3 (brs, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.92/4.9/4.85 (d+d+d, 4H), 3.07/2.2 (d+t, 2H), 2.96/2.17 (d+t, 2H), 2.86 (td, 1H), 2.53 (td, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.96/1.61 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 175.9, 142.7, 139.1, 136.6, 131.8, 128.8, 128.7, 128.2, 127.7, 127, 125.5, 77.1/77, 68.8, 53.4, 47.6, 46, 45.7, 30.1, 20
調製物Ｒ８ｇ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、オルト－メトキシ－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．３５Ｍ；１７mL；６．０mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．６mL；３．２mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃に保持しながら、有機亜鉛試薬に調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；５mL；１．００mmol；１．０当量）を滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ４についての計算値：３９５．２０９７；実測値：３９６．２１７１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.27 (m, 1H), 7.27-7.12 (7, 5H), 7.02 (dm, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.88 (dm, 1H), 4.82-4.6 (m, 4H), 3.82/3.78 (m+m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.1/1.65 (m+m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.96/1.62 (m+m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.89/1.75 (m+m, 2H), 0.86 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.7, 129.3, 120.3, 112.3, 59.8, 55.7, 53.3, 47.5, 45.9, 45.9, 29.7, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｇ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート（２７４mg、０．６９２mmol）、水酸化リチウム一水和物（８７mg、２．０７８mmol、３．０当量）を、エタノール（４mL）及び水（４mL）中、４５℃にて２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｇを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４についての計算値：３６７．１７８３；実測値：３６８．１８５５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.33 (brs, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78/4.71/4.64 (d+d+d, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.1/1.63 (d+t, 2H), 2.99 (td, 1H), 2.93/1.56 (d+t, 2H), 2.36 (td, 1H), 1.92/1.72 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 176, 157.8, 143, 129.7, 129.3, 128.7, 128.2, 127, 125, 120.4, 112.3, 79.2/79.1, 65.8, 55.7, 53.6, 47.4, 46.1, 45.5, 30
調製物Ｒ８ｈ：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、メタ－トリフルオロメチル－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．３５Ｍ；１２mL；４．２mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．１mL；２．２４mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；３．５mL；０．７０mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５ｍLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３についての計算値：４３３．１８６５；実測値：４３４．１９３４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.69 (dm, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.48 (dm, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 4.81-4.71 (m, 4H), 3.81/3.77 (m+m, 2H), 3 (m, 1H), 2.99/1.58 (m+m, 2H), 2.88/1.52 (m+m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89/1.75 (m+m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 132, 129.3, 124.5, 124.2, 59.9, 52.9, 47.1, 45.8, 45.5, 29.4, 14.2
工程２：調製物Ｒ８ｈ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（２３５mg、０．５４２mmol）、水酸化リチウム一水和物（６８mg、１．６２６mmol、３．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、４５℃にて１８時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｈを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３についての計算値：４０５．１５５２；実測値：４０６．１６２４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.94 (brs, 1H), 7.79-7.4 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.78 (brd, 4H), 3.01/1.56 (br.+br., 2H), 3 (br., 1H), 2.87/1.45 (br.+br., 2H), 2.41 (br., 1H), 1.94/1.75 (br.+br., 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.7, 128.3, 128.2, 79.7, 53, 47, 45.8, 45.4, 29.6
調製物Ｒ８ｉ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、メタ－フルオロフェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．３５Ｍ；１３．７mL；４．８mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いてグリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．３mL；２．６mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；４．０mL；０．８０mmol；１．０当量）を有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３についての計算値：３８３．１８９７；実測値：３８４．１９８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.41 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.99 (dm, 1H), 4.79-4.66 (m, 4H), 3.81/3.78 (m+m, 2H), 3 (m, 1H), 2.94/1.63 (m+m, 2H), 2.83/1.55 (m+m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89/1.74 (m+m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130.1, 124, 114.8, 114.5, 59.9, 53, 47.2, 45.8, 45.6, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｉ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート（２４５mg、０．６３８mmol）、水酸化リチウム一水和物（８０mg、１．９１６mmol、３．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、４５℃にて４２時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｉを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ３についての計算値：３５５．１５８４；実測値：３５６．１６５４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.91 (brs, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.77-4.68 (m, 4H), 3 (t, 1H), 2.93/1.61 (d+d, 2H), 2.8/1.49 (d+d, 2H), 2.39 (t, 1H), 1.93/1.73 (dd+dd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130, 128.7, 128.3, 127, 124, 114.8, 114.5, 80/79.7, 53.3, 47, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｊ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、１，３－ジブロモベンゼン（０．９３mL；７．７mmol；７当量）を、８mLの無水ＴＨＦに溶解させた。溶液を－１０℃に冷却した。次に、温度を－５℃未満に保持しながら、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ溶液（無水ＴＨＦ中１．３Ｍ；５．１mL；６．６mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌して、メタ－ブロモ－フェニル－ＭｇＢｒの溶液を与えた。
１００mLの３つ口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、メタ－ブロモ－フェニル－ＭｇＢｒの溶液（無水ＴＨＦ中０．４６Ｍ；１４mL；６．６mmol；６．０当量）を調製した。新たに調製したグリニャール試薬に、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．７６mL；３．５２mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；５．５mL；１．１mmol；１．０当量）を有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７５：２５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮＯ３についての計算値：４４３．１０９６；実測値：４４４．１１６７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.51 (dm, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 7.17 (dm, 1H), 4.78-4.66 (m, 4H), 3.81/3.78 (m+m, 2H), 3 (m, 1H), 2.94/1.62 (m+m, 2H), 2.83/1.54 (m+m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.9/1.74 (m+m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130.6, 130.4, 130.4, 127, 59.9, 53, 47.1, 45.8, 45.5, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｊ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート（３０３mg、０．６８１mmol）、水酸化リチウム一水和物（８５mg、２．０４５mmol、３．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、４５℃にて４２時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｊを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮＯ３についての計算値：４１５．０７８３；実測値：４１６．０８４７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.9 (brs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.76-4.68 (m, 4H), 3 (t, 1H), 2.94/1.61 (d+t, 2H), 2.81/1.48 (d+t, 2H), 2.42 (t, 1H), 1.94/1.73 (d+dd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130.6, 130.4, 130.3, 128.7, 128.3, 127, 127, 79.9/79.7, 53.2, 46.9, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｋ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－クロロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、メタ－クロロ－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．４２Ｍ；１５．７mL；６．６mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．８mL；３．５mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；５mL；１．１mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保ちながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－クロロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３についての計算値：３９９．１６０１；実測値：４００．１６７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.43-7.09 (m, 9H), 4.79-4.65 (m, 4H), 3.81/3.78 (m+m, 2H), 3 (m, 1H), 2.94/1.62 (m+m, 2H), 2.84/1.54 (m+m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.9/1.74 (m+m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 59.9, 53, 47.1, 45.8, 45.5, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｋ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（３－クロロフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート（３５３mg、０．８８２mmol）、水酸化リチウム一水和物（１１１mg、２．６４８mmol、３．０当量）を、エタノール（３mL）及び水（３mL）中、４５℃にて４２時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｋを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３についての計算値：３７１．１２８８；実測値：３７２．１３５５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.91 (brs, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.8-4.67 (m, 4H), 3 (t, 1H), 2.94/1.6 (d+t, 2H), 2.81/1.48 (d+t, 2H), 2.41 (t, 1H), 1.94/1.73 (d+dd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130.1, 128.7, 128.3, 127.8, 127.7, 127.1, 126.6, 79.9/79.7, 53.2, 46.9, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｌ：（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート
１００ｍLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、パラ－メチル－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．５０Ｍ；１５mL；７．５mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いて、グリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；２．０mL；４．０mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；６．３mL；１．２５mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保ちながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０ｍLで希釈し、次に１０ｍLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３についての計算値：３７９．２１４８；実測値：３８０．２２１９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.27-7.13 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.78-4.65 (m, 4H), 3.82/3.78 (m+m, 2H), 3 (m, 1H), 2.91/1.61 (m+m, 2H), 2.78/1.54 (m+m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.88/1.74 (m+m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.7, 127.7, 59.9, 53.1, 47.2, 45.8, 45.6, 29.4, 21.2, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｌ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（２９５mg、０．７７７mmol）、水酸化リチウム一水和物（９８mg、２．３３２mmol、３．０当量）を、エタノール（４mL）及び水（４mL）中、５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、次に１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、次に乾燥させて、調製物Ｒ８ｌを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３についての計算値：３５１．１８３４；実測値：３５２．１９０９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.41 (brs, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.74/4.69 (d+d, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.99 (td, 1H), 2.9/1.59 (d+t, 2H), 2.76/1.5 (d+t, 2H), 2.36 (td, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.91/1.72 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 175.8, 142.7, 136.6, 134.3, 128.7, 128.7, 128.2, 127.8, 127, 80.2, 80, 66.3, 53.4, 47, 45.8, 45.3, 29.7, 21.2
調製物Ｒ８ｍ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（４－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、パラ－メトキシ－フェニル－ＭｇＢｒ溶液（無水ＴＨＦ中０．５０Ｍ；１５mL；７．５mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。氷－ＮａＣｌ冷却槽を用いてグリニャール溶液を－１０℃に冷却し、ＺｎＣｌ２溶液（無水メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；２．０mL；４．０mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；６．３mL；１．２５mmol；１．０当量）を、有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に温度を３０℃未満に保持しながら、５mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－エチル １－（３－（４－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ４についての計算値：３９５．２０９７；実測値：３９６．２１７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.27-7.13 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 4H), 3.82/3.77 (m+m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3 (m, 1H), 2.89/1.61 (m+m, 2H), 2.77/1.55 (m+m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.88/1.73 (m+m, 2H), 0.86 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.1, 113.4, 59.9, 55.5, 53.1, 47.2, 45.8, 45.6, 29.4, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｍ
（３Ｒ，４Ｒ）－エチル ３－フェニル－１－（３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキシラート（２９５mg、０．７７７mmol）、水酸化リチウム一水和物（９８mg、２．３３２mmol、３．０当量）を、エタノール（４mL）及び水（４mL）中、５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１ＮＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、調製物Ｒ８ｍを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４についての計算値：３６７．１７８３；実測値：３６８．１８５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.3 (brs, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.73/4.68 (d+d, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.99 (td, 1H), 2.89/1.59 (d+t, 2H), 2.75/1.48 (d+t, 2H), 2.36 (td, 1H), 1.92/1.72 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 175.8, 158.6, 142.7, 129.3, 129.1, 128.7, 128.2, 127, 113.5, 80.3, 80.1, 66.1, 55.5, 53.4, 47, 45.8, 45.4, 29.7
調製物Ｒ８ｎ：（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート
１００mLの３つ口フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、１－ブロモ－２－クロロベンゼン（１．５ｇ；７．７mmol；７当量）を、８mLの無水ＴＨＦに溶解した。溶液を－１０℃まで冷却した。次に、温度を－５℃未満に保持しながら、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ溶液（無水ＴＨＦ中１．３Ｍ；５mL；６．６mmol；６．０当量）を、シリンジを介して加えた。グリニャール試薬を－１０℃～－５℃で１時間撹拌して、オルト－クロロ－フェニル－ＭｇＢｒ（無水ＴＨＦ中０．５Ｍ；１３mL；６．６mmol；６．０当量）の溶液を与えた。新たに調製したグリニャール試薬に、ＺｎＣｌ２溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中２．０Ｍ；１．７６mL；３．５２mmol；３．２当量）を、温度が－１０℃～－５℃に保持される速度で、シリンジを介して加えた。５分間攪拌した後、温度を引き続き－１０℃～－５℃で保持しながら、調製物Ｒ７ｂ（０．２Ｍ 無水ＴＨＦ；７．５mL；１．５mmol；１．０当量）を、この有機亜鉛試薬に滴下した。反応混合物を２０分で室温まで放温し、次に、温度を３０℃未満に保持しながら、３mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチする。得られた懸濁液にＤＣＭ ４０mLを加え、次に５分間激しく撹拌した。スラリーをCeliteの短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ ６０mLで希釈し、次に１０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（７０：３０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラートを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３についての計算値：３９９．１６０１；実測値：４００．１６７８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.46-7.05 (m, 4H), 7.28-7.15 (m, 5H), 4.93-4.69 (m, 4H), 3.82/3.78 (m+m, 2H), 3.25/1.88 (m+m, 2H), 3.11/1.85 (m+m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.92/1.74 (m+m, 2H), 0.86 (t, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 59.9, 53.4, 47.4, 46.1, 46, 29.6, 14.3
工程２：調製物Ｒ８ｎ：
エチル （３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボキシラート（２０３mg、０．５０７mmol）、水酸化リチウム一水和物（６４mg、１．５２２mmol、３．０当量）を、エタノール（４mL）及び水（４mL）中、５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で水性残留物を酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた沈殿物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ０．２質量ｗ％ ＨＣＯＯＨ水溶液（5 mM aqueous 0.2 w% HCOOH）－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製し、蒸発させて調製物Ｒ８ｍを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ３についての計算値：３７１．１２８８；実測値：３７２．１３６１０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 11.94 (brs, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.9/4.73 (d+d, 2H), 4.84/4.74 (d+d, 2H), 3.23/1.86 (d+t, 2H), 3.09/1.78 (d+t, 2H), 2.97 (td, 1H), 2.45 (td, 1H), 1.96/1.71 (ddd+ddd, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 175.9, 142.7, 135.1, 132.7, 131.2, 130.9, 129.8, 128.7, 128.2, 127.1, 127, 89, 77.9, 68.1, 53.7, 47.2, 46.3, 45.6, 30
調製物Ｒ９ｂ：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－オン
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ８ｂ及び４－ピペリドン塩酸塩水和物から出発して、調製物Ｒ９ｂを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３についての計算値：４３６．２１６２；実測値：４３７．２２３３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.43-7.10 (m, 9H), 4.85-4.72 (m, 4H), 3.79-3.21 (m, 4H), 3.24-1.68 (m, 8H), 2.19-1.53 (m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 207.5, 172.8
調製物Ｒ９ｃ：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－オン
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ８ｃ及び４－ピペリドン塩酸塩水和物から出発して、調製物Ｒ９ｃを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３についての計算値：４３６．２１６２；実測値：４３７．２２２８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.24-7.11 (m, 9H), 4.77-4.68 (m, 4H), 3.71/3.66/3.51/3.28 (m+m+m+m, 4H), 3.13 (t, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.88/1.67 (t+d, 2H), 2.81/1.67 (dd+t, 2H), 2.12/2.07/1.81/1.61 (m+m+m+m, 4H), 1.75/1.68 (m+m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 80.3/80, 52.5, 45.8, 45.6, 43.3/40.4, 42.8, 41.3/40.8, 29.7
調製物Ｒ９ｄ：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－オン
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ８ｄ及び４－ピペリドン塩酸塩水和物から出発して、調製物Ｒ９ｄを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての計算値：３５６．２１；実測値：３５７．２１５９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
C21H28N2O3: 356.21; found 357.2159 ((M+H)+ form).
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.42/4.41/4.12/4.07 (d+d+d+d, 4H), 3.75/3.72/3.59/3.3 (m+m+m+m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.56/2.25 (d+t, 2H), 2.47/2.29 (d+t, 2H), 2.16/2.14/1.85/1.63 (m+m+m+m, 4H), 1.78/1.73 (t+t, 2H), 1.28 (s, 3H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 207.5, 172.9, 143.1, 128.7, 128.3, 127, 81.3/81.2, 60.2, 51.8, 45.8, 44.8, 43.4/40.5, 43.2, 41.2/40.8, 29.9, 14.7
調製物Ｒ９ｅ：１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－オン
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ８ｅ及び４－ピペリドン塩酸塩水和物から出発して、、調製物Ｒ９ｅを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ３についての計算値：３８４．２４１３；実測値：３８５．２４８５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.52/4.49/4.25/4.24 (d+d+d+d, 4H), 3.79-1.60 (m, 14H), 3.19 (t, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 0.99 (d, 6H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 207.6, 173, 143.2, 128.7, 128.3, 127, 74.7/74.6, 66.2, 46.6, 43.5, 31.2, 18.5/18.4
調製物Ｒ１０ｂ：［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－４－ピペリジル］－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン
調製物Ｒ９ｂ（１８０mg、０．４１２mmol）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（１．０３１mmol、２．５当量）を、ＭｅＣＮ（８mL）及びＭＴＢＥ（８mL）中で室温にて撹拌し、ＮａＯＨ（１．０３１mmol、２．５当量）の水（１．１mL）溶液を混合物に加えた。次に、反応混合物を、６０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。それをＤＣＭ ８mL及び水 ５mLに溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×８mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ１０ｂを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３についての計算値：４５０．２３１９；実測値：４５１．２３８４ （（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.38 (m, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.22 (td, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 4.81/4.74 (d+d, 4H), 4.75 (s, 4H), 3.74-0.89 (m, 14H), 3.14 (t, 1H), 3 (m, 1H), 2.56/2.52 (t+dd, 2H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 130.7, 130.1, 128.6, 128.3, 126.9, 124.4, 116.2, 79.3, 79.1, 53.4/53.1, 45.7, 42.5/42.4
調製物Ｒ１０ｃ：［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－４－ピペリジル］－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン
調製物Ｒ９ｃ（６８mg、０．１５６mmol）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（０．３８９mmol、２．５当量）を、ＭｅＣＮ（３mL）及びＭＴＢＥ（３mL）中で室温にて撹拌し、ＮａＯＨ（０．３８９mmol、２．５当量）の水（０．４mL）溶液を、混合物に加えた。次に、反応混合物を６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。それをＤＣＭ ３mL及び水 ２mLに溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ１０ｃを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３についての計算値：４５０．２３１９；実測値：４５１．２３９６ （（Ｍ＋Ｈ）＋型）。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.28-7.10 (m, 9H), 4.79-4.66 (s, 4H), 3.77-2.88 (m, 6H), 3.18-1.57 (m, 6H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.37-0.87 (m, 4H),
調製物Ｒ１０ｄ：［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－４－ピペリジル］－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン
調製物Ｒ９ｄ（１４mg、０．０３９mmol）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（０．０９８mmol、２．５当量）を、ＭｅＣＮ（２mL）及びＭＴＢＥ（２mL）中で室温にて撹拌し、ＮａＯＨ（０．０９８mmol、２．５当量）の水（０．２mL）溶液を混合物に加えた。次に、反応混合物を６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。それをＤＣＭ ２mL及び水 ２mLに溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ１０ｄを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３についての計算値：３７０．２２５６；実測値：３７１．２３４０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.30-7.12 (m, 5H), 4.44-4.04 (d+d, 4H), 3.81-2.97 (m, 6H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.62-2.18 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.44-0.89 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)
調製物Ｒ１０ｅ：［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－４－ピペリジル］－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン
調製物Ｒ９ｅ（３０mg、０．０７８mmol）及びトリメチルスルホキソニウム－ヨージド（０．１９５mmol、２．５当量）を、ＭｅＣＮ（２mL）及びＭＴＢＥ（２mL）中で室温にて撹拌し、ＮａＯＨ（０．１９５mmol、２．５当量）の水（０．２mL）溶液を混合物に加えた。次に、この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。それをＤＣＭ ３mL及び水 ３mLに溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×３mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、調製物Ｒ１０ｅを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ３についての計算値：３９８．２５７；実測値：３９９．２６４６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.40-7.05 (m, 5H), 4.55-4.18 (m, 4H), 3.90-2.50 (m, 12H), 2.1 (m, 1H), 1.80-0.90 (m, 6H), 0.99 (d, 6H)
調製物Ｒ１１ａ：５－アミノ－３－［［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン及び５－アミノ－３－［［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン
並びに
調製物Ｒ１１ｂ：５－アミノ－３－［［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン及び５－アミノ－３－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン
水酸化ナトリウム（２１６mg、２．５当量、５．４０８８mmol）を水（０．４mL）に溶解して、アセトニトリル（３mL）及び２－メトキシ－２－メチルプロパン（３mL）に溶解した、tert－ブチル ３－フルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（４７０mg、２．１６３５mmol）、トリメチルスルホキソニウム－ヨージド（１：１）（２．５当量、５．４０８８mmol）の撹拌されている混合物に加えた。次に、混合物を６０℃で２時間加熱した。次に、この混合物に炭酸カリウム（５９８mg、２当量、４．３２７mmol）及び調製物Ｒ４ｈ（６４９mg、１当量、２．１６３mmol）を加え、７０℃で１７時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させた。残留物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製し、蒸発させた。次に、生成物を再び分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、４８％（ＡＣＮ）、アイソクラティック法）により精製し、蒸発させて、
－ tert－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート及びtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートの混合物、並びに
－ tert－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート及びtert－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートの混合物
を与えた。
一般手順５を用い、tert－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート及びtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートの混合物を反応させて、調製物Ｒ１１ａを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：３５２．１３４７；実測値：３５３．１４１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.09 (dd, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.41 (ddd, 1H), 4.2/3.98 (d+d, 2H), 2.87/2.78 (m+m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.42/1.33 (m+m, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 158.8, 151, 146.8, 139.2, 121.8, 120.1, 116.4, 92, 71.7, 51.6, 45.5, 40.8, 35.
一般手順５を用い、tert－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート及びtert－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート）の混合物を反応させて、調製物Ｒ１１ｂの混合物を得た。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：３５２．１３４７；実測値：３５３．１４１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.09 (dd, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.38/3.75 (dd+d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 2.94/2.85 (td+dd, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.92 (br., 2H), 1.59/1.14 (td+dt, 2H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.3, 158.8, 151, 146.8, 139.3, 121.7, 120.2, 116.4, 90.6, 70.5, 51.4, 46, 40.8, 32.2.
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる様式でもそれを限定するものではない。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ａ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ６についての計算値：６３７．２６６７；実測値：６３８．２７３８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例２）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｂ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７についての計算値：６６７．２７７３；実測値：６６８．２８６ ［Ｍ＋Ｈ）＋］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例３）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｃ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ６についての計算値：６５５．２５７３；実測値：６７８．２４６１ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例４）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｄ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４２ＦＮ５Ｏ７についての計算値：６５１．３０６８；実測値：６５２．３１４６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert-ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－６－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例５）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｅ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６７１．２９３１；実測値：６７２．２９９３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－６－オキソ－４－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例６）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｆ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ７についての計算値：６８７．２８８；実測値：６８８．２９５８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［（５－アミノ－６－オキソ－４－フェノキシ－ピリミジン－１－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例７）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｇ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ６についての計算値：６０３．３０５７；実測値：６０４．３１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例８）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４０ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６２１．２９６３；実測値：６２２．３０３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［（５－アミノ－６－オキソ－４－フェノキシ－ピリミジン－１－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例９）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｇ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例９を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ６についての計算値：６３９．２８６９；実測値：６６２．２７６２ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１０）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１０を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６５７．２７７４；実測値：６８０．２６５９ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１１）
一般手順５を用い、試薬として実施例１０から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１１を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５５７．２２５；実測値：５５８．２３１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－フェノキシ－ピリミジン－４－オン（実施例１２）
一般手順５を用い、試薬として実施例９から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１２を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：５３９．２３４４；実測値：５４０．２４０６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１３）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６６３．２７８１；実測値：６６４．２８４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１４）
一般手順５を用い、試薬として実施例１から出発し、粗生成物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１４を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：５３７．２１４３；実測値：５３８．２２２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５）
一般手順５を用い、試薬として実施例２から出発し、粗生成物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１５を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：５６７．２２４９；実測値：５６８．２３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１６）
一般手順５を用い、試薬として実施例３から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX 5μmカラムで、5mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液-MeCN、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１６を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４についての計算値：５５５．２０４８；実測値：５５６．２１１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１７）
一般手順５を用い、試薬として実施例４から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例１７を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５についての計算値：５５１．２５４４；実測値：５５２．２６１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１８）
一般手順５を用い、試薬として実施例５から出発して、実施例１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５７１．２４０７；実測値：５７２．２４６６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１９）
一般手順５を用い、試薬として実施例６から出発して、実施例１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８７．２３５５；実測値：５８８．２４１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－フェノキシ－ピリミジン－４－オン（実施例２０）
一般手順５を用い、試薬として実施例７から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例２０を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５０３．２５３３；実測値：５０４．２６０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２１）
一般手順５を用い、試薬として実施例８から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例２１を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５２１．２４３８；実測値：５２２．２４９９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２２）
一般手順６を用い、試薬として実施例１４及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７５３．２５；実測値：７５４．２５８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２３）
一般手順６を用い、試薬として実施例１５及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＮ７Ｏ６Ｓについての計算値：７８３．２６０６；実測値：７８４．２６６４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１６及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７７１．２４０６；実測値：７７２．２４７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２５）
一般手順６を用い、試薬として実施例１７及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４２ＦＮ７Ｏ６Ｓについての計算値：７６７．２９０２；実測値：７６８．２９６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２６）
一般手順６を用い、試薬として実施例１８及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７８７．２７６４；実測値：７８８．２８４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２７）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓについての計算値：８０３．２７１３；実測値：８０４．２７８３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（チアゾール－４－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及びチアゾール－４－カルボン酸から出発して、実施例２８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：６３２．２２１７；実測値：６３３．２２８５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例２９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３４ＢｒＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７２４．１４７９；実測値：７２５．１５４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例３０）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及びベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓについての計算値：６６１．２３７１；実測値：６６２．２４４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－ブロモ安息香酸から出発して、実施例３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５ＢｒＦＮ５Ｏ５についての計算値：７０３．１８０５；実測値：７０４．１８７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（６－メチル－３－ピリジル）ベンゾイル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例３２）
一般手順１１を用い、試薬として実施例３１及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例３２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５についての計算値：７１６．３１２３；実測値：７１７．３１８９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン （実施例３３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－ブロモピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例３３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３４ＢｒＦＮ６Ｏ５についての計算値：７０４．１７５８；実測値：７０５．１８３１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６’－メチル［３，３’－ビピリジン］－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３４）
一般手順１１を用い、試薬として実施例３３及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例３４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４０ＦＮ７Ｏ５についての計算値：７１７．３０７５；実測値：７１８．３１４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－フェニルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３５）
一般手順１１を用い、試薬として実施例３３及びフェニルボロン酸から出発して、実施例３５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５についての計算値：７０２．２９６６；実測値：７０３．３０３５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンゾイル－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び安息香酸から出発して、実施例３６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６２５．２７；実測値：６２６．２７７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び１－メチルインドール－２－カルボン酸から出発して、実施例３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６７８．２９６６；実測値：６７９．３０３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－メチル－５－フェニル－ピロール－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例３８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び１－メチル－５－フェニル－ピロール－２－カルボン酸から出発して、実施例３８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５についての計算値：７０４．３１２３；実測値：７０５．３１９７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－５－ヨードチオフェン－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び調製物Ｒ６ａから出発して、実施例３９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３２Ｆ２ＩＮ５Ｏ５Ｓについての計算値：７７５．１１３７；実測値：７７６．１１９８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４０）
一般手順１１を用い、試薬として実施例３９及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例４０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７４０．２５９２；実測値：７４１．２６７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４１）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例４１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７６０．１２９；実測値：７６１．１３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４２）
一般手順１１を用い、試薬として実施例２９及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例４２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３７Ｆ４Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７９１．２５１３；実測値：７９２．２５８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛２－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４３）
一般手順１１を用い、試薬として実施例２９及び［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例４３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４３ＦＮ８Ｏ５Ｓについての計算値：７６６．３０６１；実測値：７６７．３１３１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４４）
一般手順１１を用い、試薬として実施例４１及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸から出発して、実施例４４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３６Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７７６．２４０４；実測値：７７７．２４８１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４５）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例４５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７７３．２６０７；実測値：７７４．２６６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２０及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４１Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７１９．２８９；実測値：７２０．２９４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例４７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４０ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７３７．２７９５；実測値：７３８．２８６３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４８）
一般手順１１を用い、試薬として実施例２９及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸から出発して、実施例４８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７４０．２５９２；実測値：７４１．２６６１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例４９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－メチルチアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例４９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：６４６．２３７４；実測値：６４７．２４５２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－ブロモチアゾール－５－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例５０）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び２－ブロモ－５－（ブロモメチル）チアゾールから出発して、実施例５０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＢｒＦＮ６Ｏ４Ｓについての計算値：６９６．１５３；実測値：６９７．１６０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５１）
一般手順１０を用い、試薬として実施例２１及び２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒドから出発して、実施例５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４０ＦＮ７Ｏ４Ｓについての計算値：７０９．２８４７；実測値：７１０．２９１８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５２）
一般手順１０を用い、試薬として実施例２１及び２－フルオロベンズアルデヒドから出発して、実施例５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：６２９．２８１４；実測値：６３０．２８７８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５３）
一般手順１０を用い、試薬として実施例１１及び２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルバルデヒドから出発して、実施例５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓについての計算値：７４５．２６５８；実測値：７４６．２７２６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５４）
一般手順１０を用い、試薬として実施例１１及び２－フルオロベンズアルデヒドから出発して、実施例５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５Ｆ４Ｎ５Ｏ４についての計算値：６６５．２６２５；実測値：６６６．２６８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－エトキシベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－エトキシ安息香酸から出発して、実施例５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６６９．２９６３；実測値：６７０．３０３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンゾイル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例５６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－（４－メチルピペラジン－１－イル）安息香酸から出発して、実施例５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４６ＦＮ７Ｏ５についての計算値：７２３．３５４４；実測値：７２４．３６０９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボニル］キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（実施例５７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－カルボン酸から出発して、実施例５７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３６ＦＮ７Ｏ６についての計算値：６９３．２７１１；実測値：６９４．２７６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボニル］インドリン－２，３－ジオン（実施例５８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２，３－ジオキソインドリン－５－カルボン酸から出発して、実施例５８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３５ＦＮ６Ｏ７についての計算値：６９４．２５５１；実測値：６９５．２６２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－ブロモ－２－チエニル）スルホニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例５９）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び５－ブロモチオフェン－２－スルホニルクロリドから出発して、実施例５９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３３ＢｒＦＮ５Ｏ６Ｓ２についての計算値：７４５．１０３９；実測値：７４６．１１２３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ，３－ジフェニル－ピペリジン－１－カルボチオアミド（実施例６０）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及びイソチオシアナトベンゼンから出発して、実施例６０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４Ｓについての計算値：６５６．２５８１；実測値：６５７．２６５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ベンジル－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－ベンジル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例６１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７３６．２８４３；実測値：７３７．２９０３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（ピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６２）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び３－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から出発して、実施例６２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４についての計算値：６１２．２８６；実測値：６１３．２９２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例６３）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び２－（クロロメチル）ピラジン塩酸塩から出発して、実施例６３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ７Ｏ４についての計算値：６１３．２８１３；実測値：６１４．２８９０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６４）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－モルホリノ－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例６４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４２ＦＮ７Ｏ６Ｓについての計算値：７３１．２９０２；実測値：７３２．２９６４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－ピロリジン－１－イル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例６５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４２ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７１５．２９５２；実測値：７１６．３０１９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－フェニル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例６６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７２２．２６８７；実測値：７２３．２７７０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－７－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例６７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－ブロモ－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－７－カルボン酸から出発して、実施例６７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５ＢｒＦＮ５Ｏ７Ｓについての計算値：７６７．１４２５；実測値：７６８．１４８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（６－メチルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６８）
一般手順１１を用い、試薬として実施例６７及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例６８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４１ＦＮ６Ｏ７Ｓについての計算値：７８０．２７４２；実測値：７８１．２８０３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）スルホニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例６９）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び３－ブロモベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例６９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３５ＢｒＦＮ５Ｏ６Ｓについての計算値：７３９．１４７５；実測値：７４０．１５４０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
エチル ２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－１－ピペリジル］－２－フェニル－アセタート（実施例７０）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及びエチル ２－ブロモ－２－フェニル－アセタートから出発して、実施例７０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６８３．３１１９；実測値：６８４．３２２４及び６８４．３１９２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルシクロブタンカルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン、ジアステレオ異性体１（実施例７１）
及び
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルシクロブタンカルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン、ジアステレオ異性体２（実施例７２）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び３－フェニルシクロブタンカルボン酸から出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例７１及び実施例７２を与えた。
実施例７１：ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：７１５．２９８２；実測値：７１６．３０５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
実施例７２：ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：７１５．２９８２；実測値：７１６．３０４４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例７３）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び２，２－ジメチルオキシランから出発して、実施例７３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：５９３．３０１３；実測値：５９４．３０７８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－１－ピペリジル］－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－アセトアミド（実施例７４）
一般手順９を用い、試薬として実施例２１及び２－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－アセトアミドから出発して、実施例７４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６６８．３１２３；実測値：６６９．３１９９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－２－フェニル－アセチル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例７５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２，２－ジフルオロ－２－フェニル－酢酸から出発して、実施例７５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７５．２６６８；実測値：６７６．２７４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ，３－ジフェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７６）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及びイソシアナトベンゼンから出発して、実施例７６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６４０．２８０９；実測値：６４１．２８７８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ，３－ジフェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７７）
一般手順７を用い、試薬として実施例１１及びイソシアナトベンゼンから出発して、実施例７７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：６７６．２６２１；実測値：６７７．２６９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－メチル－Ｎ，３－ジフェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７８）
実施例２１（１５０mg、０．２７８６mmol）、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－カルバモイルクロリド（１．３当量、０．３７３mmol）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（２．０当量、０．５７５２mmol）をＤＣＭ（５mL）に溶解した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次にイソプロピルアルコール（５mL）を加え、次に分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、実施例７８を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６５４．２９６６；実測値：６５５．３０５１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－ベンジル－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例７９）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及びイソシアナトメチルベンゼンから出発して、実施例７９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６５４．２９６６；実測値：６５５．３０２５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８０）
一般手順７を用い、実施例２１及び１－イソシアナト－４－メトキシ－ベンゼンから出発して、実施例８０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ６についての計算値：６７０．２９１５；実測値：６７１．２９９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８１）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及び１－イソシアナト－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンから出発して、実施例８１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６Ｆ４Ｎ６Ｏ５についての計算値：７０８．２６８３；実測値：７０９．２７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－（２，４－ジメトキシフェニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８２）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及び１－イソシアナト－２，４－ジメトキシ－ベンゼンから出発して、実施例８２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４１ＦＮ６Ｏ７についての計算値：７００．３０２１；実測値：７０１．３０９１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８３）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及び１－ブロモ－３－イソシアナト－ベンゼンから出発して、実施例８３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６ＢｒＦＮ６Ｏ５についての計算値：７１８．１９１５；実測値：７１９．１９７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８４）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及び１－フルオロ－４－イソシアナト－ベンゼンから出発して、実施例８４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６５８．２７１５；実測値：６５９．２７８２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８５）
一般手順１１を用い、試薬として実施例８３及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例８５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ７Ｏ５についての計算値：７３１．３２３１；実測値：７３２．３２９５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－Ｎ－チアゾール－２－イル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８６）
一般手順８を用い、試薬として実施例２１及びチアゾール－２－アミンから出発して、実施例８６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：６４７．２３２６；実測値：６４８．２３９６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８７）
一般手順８を用い、試薬として実施例２１及び１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンから出発して、実施例８７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：６９７．２４８３；実測値：６９８．２５５８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８８）
一般手順８を用い、試薬として実施例２１及び４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－アミンから出発して、実施例８８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３３Ｆ４Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７１５．２２；実測値：７１６．２２７３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例８９）
一般手順７を用い、試薬として実施例２１及び１－フルオロ－２－イソシアナト－ベンゼンから出発して、実施例８９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６５８．２７１５；実測値：６５９．２７７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９０）
一般手順８を用い、試薬として実施例２１及び２，２，２－トリフルオロエタナミンから出発して、実施例９０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３１Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ５についての計算値：６４６．２５２７；実測値：６４７．２６１７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－メチルピリジン－４－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例９１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－メチルピリジン－４－カルボン酸から出発して、実施例９１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６４０．２８０９；実測値：６４１．２８８２２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－メチルピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例９２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６４０．２８０９；実測値：６４１．２８８０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－メチルピリジン－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例９３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び６－メチルピリジン－２－カルボン酸から出発して、実施例９３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６４０．２８０９；実測値：６４１．２８７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチルピリジン－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例９４）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチルピリジン－２－カルボン酸から出発して、実施例９４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６４０．２８０９；実測値：６４１．２８６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例９５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３５ＢｒＦＮ７Ｏ５についての計算値：７０７．１８６７；実測値：７０８．１９２４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９６）
一般手順１１を用い、試薬として実施例９５及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例９６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４１ＦＮ８Ｏ５についての計算値：７２０．３１８４；実測値：７２１．３２５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２，６－ジメチルピリジン－４－カルボン酸から出発して、実施例９７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６５４．２９６６；実測値：６５４．２９６６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－ブロモ－５－フルオロ－安息香酸から出発して、実施例９８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３４ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：７２１．１７１１；実測値：７２２．１７８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例９９）
一般手順６を用い、試薬として実施例１８及び調製物Ｒ６ａから出発して、実施例９９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３２Ｆ４ＩＮ５Ｏ５Ｓについての計算値：８２５．１１０５；実測値：８２６．１２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１００）
一般手順６を用い、試薬として実施例１８及び２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１００を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３４ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７７４．１４４７；実測値：７７５．１５１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチル－３－ピリジル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１０１）
一般手順１１を用い、試薬として実施例９９及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１０１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ３８Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７９０．２５６；実測値：７９１．２６１５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及びイソキノリン－５－カルボン酸から出発して、実施例１０２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６７６．２８０９；実測値：６７７．２８７９４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０３）
一般手順１１を用い、試薬として実施例４１及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例１０３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３５Ｆ６Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：８２７．２３２５；実測値：８２８．２４０６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－５－ヨード－チオフェン－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１０４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び調製物Ｒ６ａから出発して、実施例１０４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３０Ｆ４ＩＮ５Ｏ５Ｓについての計算値：８１１．０９４８；実測値：８１２．１０３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０５）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１０４及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１０５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３６Ｆ４Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７７６．２４０４；実測値：７７７．２４７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１０６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び調製物Ｒ６ｂから出発して、実施例１０６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３１ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：７６１．０８８６；実測値：７６２．０９５７１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－クロロ－３－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０７）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１０６及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１０７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７７４．２２０３；実測値：７７５．２２６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（３－フェニルオキセタン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１０８）
工程１：tert－ブチル ４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及びtert－ブチル １－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシラートから出発して、tert－ブチル ４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５についての計算値：４３４．１９６５；実測値：４３５．２０３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.67 (brs., 2H), 3.93 (s, 2H), 3.66/3.05 (brd+br., 4H), 1.44/1.33 (td+brd., 4H), 1.39 (s, 9H).
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.1, 158.8, 154.3, 151, 146.8, 139.2, 121.7, 120.2, 116.4, 79, 69.4, 54.4, 39.8, 34.8, 28.6
工程２：５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩
一般手順５を用い、tert－ブチル ４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３についての計算値：３３４．１４４１；実測値：３３５．１５０８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 9.1/8.88 (m+m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.12/2.98 (m+m, 4H), 1.79/1.56 (m+m, 4H)
13C-NMR (125 MHz, dmso-d6) δ ppm 159.2, 153, 145.3, 122.8, 116.6, 53.9, 39.5, 31.4
工程３：実施例１０８
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ａから出発して、実施例１０８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６５３．３０１３；実測値：６５４．３０８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１０９）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ１０ｂから出発して、実施例１０９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７１．２９１９；実測値：６７２．２９８１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１１０）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ１０ｃから出発して、実施例１１０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７１．２９１９：実測値：６７２．２９９６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１１１）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ１０ｄから出発して、実施例１１１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ５Ｏ５についての計算値：５９１．２８５７；実測値：５９２．２９２５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－イソプロピルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１１２）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｈ及び調製物Ｒ１０ｅから出発して、実施例１１２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４２ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６１９．３１７；実測値：６２０．３２４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－フェノキシ－ピリミジン－４－オン（実施例１１３）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｇ及び調製物Ｒ１０から出発して、実施例１１３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ５についての計算値：５７３．２９５１；実測値：５７４．３０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－フェノキシ－ピリミジン－４－オン（実施例１１４）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｇ及び調製物Ｒ１０ｅから出発して、実施例１１４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６５３．３０１３；実測値：６５４．３０８９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－フェノキシ－ピリミジン－４－オン（実施例１１５）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｇ及び調製物Ｒ１０ｃから出発して、実施例１１５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６５３．３０１３；実測値：６５４．３０８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［３－（ピペリジン－３－イル）ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１１６）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－（１－tert－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）安息香酸から出発して、tert－ブチル ３－［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラートを粗生成物として得、そのまま一般手順５を用いて反応させ、実施例１１６を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４５ＦＮ６Ｏ５についての計算値：７０８．３４３６；実測値：７０９．３５０７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［５－（６－メチル－３－ピリジル）－２－チエニル］スルホニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１１７）
一般手順１１を用い、試薬として実施例５９及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１１７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３９ＦＮ６Ｏ６Ｓ２についての計算値：７５８．２３５７；実測値：７５９．２４２３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［［５－（２－チエニル）－２－チエニル］スルホニル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１１８）
一般手順１１を用い、試薬として実施例５９及び２－チエニルボロン酸から出発して、実施例１１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６ＦＮ５Ｏ６Ｓ３についての計算値：７４９．１８１２；実測値：７５０．１８８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１１９）
一般手順６を用い、試薬として実施例１２及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７５５．２７０１；実測値：７５６．２７６７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２０）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び５－メチル－１－フェニル－ピラゾール－３－カルボン酸から出発して、実施例１２０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：７４１．２８８６；実測値：７４２．２９４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）ベンゾイル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２１）
一般手順１１を用い、試薬として実施例９８及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１２１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：７３４．３０２８；実測値：７３５．３１０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例１２２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ５についての計算値：６９４．２５２７；実測値：６９５．２５９３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
６－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボニル］－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－メチル－４－オキソ－キナゾリン－６－カルボン酸から出発して、実施例１２３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ７Ｏ６についての計算値：７０７．２８６７；実測値：７０８．２９２９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１２４）
一般手順１１を用い、試薬として実施例９９及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例１２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ３５Ｆ７Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：８４４．２２７８；実測値：８４５．２３４８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１２５）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１００及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例１２５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ３７Ｆ６Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：８４１．２４８１；実測値：８４２．２５５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１２６）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１００及び［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例１２６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４３Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓについての計算値：８１６．３０２９；実測値：８１７．３１１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－１－メチル－インドール－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１２７）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－クロロ－１－メチル－インドール－２－カルボン酸から出発して、実施例１２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＦＮ６Ｏ５についての計算値：７１２．２５７６；実測値：７１３．２６５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１２８）
一般手順８を用い、試薬として実施例２１及び２－（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、実施例１２８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６Ｆ４Ｎ６Ｏ５についての計算値：７０８．２６８３；実測値：７０９．２７５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１２９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３，５－ジフルオロ安息香酸から出発して、実施例１２９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６６１．２５１２；実測値：６６２．２５７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１３０）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３，５－ジクロロ安息香酸から出発して、実施例１３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６９３．１９２１；実測値：６９４．１９９１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１３１）
一般手順4を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例１３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４４Ｎ８Ｏ５Ｓについての計算値：７４８．３１５６；実測値：７４９．３２２７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（１－フェニルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１３２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び１－フェニルシクロプロパンカルボン酸から出発して、実施例１３２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６６５．３０１３；実測値：６６６．３０８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１３３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－クロロピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例１３３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ５についての計算値：６６０．２２６３；実測値：６６１．２３３１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１３４）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－フルオロピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例１３４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６４４．２５５９；実測値：６４５．２６２７１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－イル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１３５）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｄ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１３５を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０Ｆ３Ｎ５Ｏ７についての計算値：６８７．２８８；実測値：７１０．２７６４ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－イル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－４－ピペリジル］メタノン塩酸塩（実施例１３６）
一般手順５を用い、試薬として実施例１３５から出発して実施例１３６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：５８７．２３５５；実測値：５８８．２４２６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－６－オキソ－４－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１３７）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｋ及び調製物Ｒ５ａから出発して、実施例１３７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ６についての計算値：６０４．３００９；実測値：６０５．３０７９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（ｏ－トリル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１３８）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｆから出発して、実施例１３８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６６７．３１７；実測値：６６８．３２３７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１３９）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｇから出発して、実施例１３９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６８３．３１１９；実測値：６８４．３１７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（２－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１４０）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｎから出発して、実施例１４０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値：６８７．２６２４；実測値：６８８．２６８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－６－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１４１）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｅ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１４１を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ５Ｎ５Ｏ６についての計算値：７０７．２７４２；実測値：７３０．２６３２ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン、塩酸塩（実施例１４２）
一般手順５を用い、試薬として実施例１４１から出発して、実施例１４２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ５Ｎ５Ｏ４についての計算値：６０７．２２１８；実測値：６０８．２２８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１４３）
一般手順９を用い、試薬として実施例１４２及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１４３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６Ｆ５Ｎ７Ｏ４についての計算値：７１３．２７４９；実測値：７１４．２８１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン（実施例１４４）
一般手順９を用い、試薬として実施例１４２及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例１４４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３６Ｆ５Ｎ７Ｏ４についての計算値：７１３．２７４９；実測値：７１４．２８１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１４５）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｃ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１４５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６についての計算値：６９１．２３８５；実測値：７１４．２２７５ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン、塩酸塩（実施例１４６）
一般手順５を用い、試薬として実施例１４５から出発して、実施例１４６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５９１．１８６；実測値：５９２．１９２３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１４７）
一般手順９を用い、試薬として実施例１４６及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１４７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６９７．２３９１；実測値：６９８．２４５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１４８）
一般手順９を用い、試薬として実施例１４６及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例１４８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６９７．２３９１；実測値：６９８．２４４７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１４９）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１４９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６９３．２８８６；実測値：６９４．２９５９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（２－チエニル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５０）
一般手順１１を用い、試薬として実施例２９及び２－チエニルボロン酸から出発して、実施例１５０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５Ｓ２についての計算値：７２８．２２５１；実測値：７２９．２３１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－４－オン、塩酸塩（実施例１５１）
一般手順５を用い、試薬として実施例１３７から出発して、実施例１５１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０４．２４８５；実測値：５０５．２５５５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン－３－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５２）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｈから出発して、実施例１５２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３９Ｆ４Ｎ５Ｏ５についての計算値：７２１．２８８８；実測値：７２２．２９４５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５３）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｉから出発して、実施例１５３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６７１．２９１９；実測値：６７２．２９７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１５４）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例１５４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６９３．２８８６；実測値：６９４．２９４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［３－（ｐ－トリル）オキセタン－３－イル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５５）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｌから出発して、実施例１５５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ５についての計算値：６６７．３１７；実測値：６６８．３２３７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（４－メトキシフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５６）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｍから出発して、実施例１５６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ６についての計算値：６８３．３１１９；実測値：６８４．３１８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１５７）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び５－メチルピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例１５７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：６７６．２６２１；実測値：６７７．２６８２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１５８）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－シクロヘキシル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１５８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４５ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７２８．３１５６；実測値：７２９．３２２１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］スルホニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１５９）
一般手順１１を用い、試薬として実施例６９及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１５９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４１ＦＮ６Ｏ６Ｓについての計算値：７５２．２７９２；実測値：７５３．２８７１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６０）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリミジンから出発して、実施例１６０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６８３．２２３４；実測値：６８４．２３０４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－シクロペンチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１６１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４３ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７１４．３；実測値：７１５．３０６１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－５－メチル－ベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び３－クロロ－５－メチル－安息香酸から出発して、実施例１６２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値：６７３．２４６７；実測値：６７４．２５４３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－ピロール－１－イルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１６３）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び５－ピロール－１－イルピリジン－３－カルボン酸から出発して、実施例１６３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ７Ｏ５についての計算値：６９１．２９１９；実測値：６９２．３００３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［６－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６４）
一般手順９を用い、実施例１１及び４－クロロ－６－（クロロメチル）ピリミジンから出発して、５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－クロロピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オンを、粗生成物として得、一般手順１１を用い、そのまま（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸と反応させて、実施例１６４を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ４についての計算値：７４０．３０４６；実測値：７４１．３１１９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロブチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６５）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－シクロブチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１６５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５Ｓについての計算値：７００．２８４３；実測値：７０１．２９１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－クロロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１６６）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ａ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１６６を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ６についての計算値：６７３．２４７９；実測値：６９６．２３８４ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１６７）
一般手順５を用い、試薬として実施例１６６から出発し、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製し、溶媒を蒸発させて、実施例１６７を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：５７３．１９５４；実測値：５７４．２０２８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１６８）
一般手順９を用い、試薬として実施例１６７及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１６８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ４についての計算値：６７９．２４８５；実測値：６８０．２５５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１６９）
一般手順６を用い、試薬として実施例１５１及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１６９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４０Ｎ８Ｏ５Ｓについての計算値：７２０．２８４２；実測値：７２１．２９１４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１７０）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｊから出発して、実施例１７０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９ＢｒＦＮ５Ｏ５についての計算値：７３１．２１１９；実測値：７３２．２１８２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（３－クロロフェニル）オキセタン－３－イル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１７１）
一般手順６を用い、試薬として５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩及び調製物Ｒ８ｋから出発して、実施例１７１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値：６８７．２６２４；実測値：６８８．２６９７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（３－ピペリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１７２）
一般手順６を用い、実施例２１及び２－（１－tert－ブトキシカルボニル－３－ピペリジル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、tert－ブチル ３－［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－チアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートを粗生成物として得、そのまま一般手順５を用いて反応させて、実施例１７２を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４４ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７２９．３１０９；実測値：７３０．３１７８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１７３）
一般手順４を用い、試薬として調製物４ｂ及び調製物５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１７３を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ７についての計算値：７０３．２５８４；実測値：６０４．２１２２ ［（Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２）＋型］。
５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１７４）
一般手順５を用い、試薬として実施例１７３から出発して、実施例１７４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６０３．２０６；実測値：６０４．２１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１７５）
一般手順９を用い、試薬として実施例１７４及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１７５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：７０９．２５９１；実測値：７１０．２６６８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１７６）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１６０及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例１７６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ４についての計算値：７４０．３０４６；実測値：７４１．３１０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（２－フェニルピリミジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１７７）
一般手順１１を用い、試薬として実施例１６０及びフェニルボロン酸から出発して、実施例１７７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：７２５．２９３８；実測値：７２６．３０２５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１７８）
一般手順９を用い、試薬として実施例１７４及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例１７８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：７０９．２５９１；実測値：７１０．２６５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１７９）
一般手順６を用い、試薬として実施例１３６及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１７９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓについての計算値：８０３．２７１３；実測値：８０４．２７７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１８０）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｍ及び調製物５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１８０を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ７についての計算値：７０３．２５８４；実測値：７２６．２４６９ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１８１）
一般手順５を用い、試薬として実施例１８０から出発して、実施例１８１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６０３．２０６；実測値：６０４．２１２７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１８２）
一般手順９を用い、試薬として実施例１８１及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１８２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：７０９．２５９１；実測値：７１０．２６５９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１８３）
一般手順９を用い、試薬として実施例１８１及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例１８３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：７０９．２５９１；実測値：７１０．２６５６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１８４）
一般手順６を用い、試薬として実施例１８１及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１８４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４０ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ６Ｓについての計算値：８１９．２４１８；実測値：８２０．２４８３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１８５）
一般手順１１を用い、試薬として実施例４１及び２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、実施例１８５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ３７Ｆ６Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：８４１．２４８１；実測値：８４２．２５４９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１８６）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｎ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例１８６を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ７についての計算値：７０９．３２８７；実測値：７３２．３１７２［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１８７）
一般手順５を用い、試薬として実施例１８６から出発して、実施例１８７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６０９．２７６３；実測値：６１０．２８３４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－シクロプロピル－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１８８）
一般手順９を用い、試薬として実施例１８７及び４－（クロロメチル）－２－メチル－ピリミジンから出発して、実施例１８８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４３Ｆ２Ｎ７Ｏ５についての計算値：７１５．３２９３；実測値：７１６．３３５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１８９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１８９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７３６．２６５５；実測値：７３７．２７２４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１９０）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１９０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３７Ｈ３７Ｆ５Ｎ６Ｏ５Ｓについての計算値：７７２．２４６６；実測値：７７３．２５３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１９１）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１９１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４３ＦＮ６Ｏ６Ｓについての計算値：７３０．２９４９；実測値：７３１．３０１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１９２）
一般手順６を用い、試薬として実施例１１及び４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１９２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓについての計算値：７６６．２７６１；実測値：７６７．２８２７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート
及び
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３ＲＳ，４ＳＲ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１９３）
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ１１ｂ及び（３Ｒ，４Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸から出発して、実施例１９３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ６についての計算値：６３９．２８６９；実測値：５４０．２４１１ 及び ５４０．２４２４ ［（Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート
及び
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（３ＲＳ，４ＲＳ）－４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１９４）
一般手順６を用い、試薬として調製物Ｒ１１ａ及び（３Ｒ，４Ｒ）－１－（tert－ブトキシカルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボン酸から出発して、実施例１９４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ６についての計算値：６３９．２８６９；実測値：５４０．２４０３ 及び ５４０．２４０１ ［（Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２）＋型］。
５－アミノ－３－［［（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン塩酸塩
及び
５－アミノ－３－［［（３ＲＳ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１９５）
一般手順５を用い、試薬として実施例１９３から出発して、実施例１９５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：５３９．２３４４；実測値：５４０．２４０７ 及び ５４０．２４１０ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン塩酸塩
及び
５－アミノ－３－［［（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン塩酸塩（実施例１９６）
一般手順５を用い、試薬として実施例１９４から出発して、実施例１９６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：５３９．２３４４；実測値：５４０．２３９９ 及び ５４０．２３９８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（３ＳＲ、４ＲＳ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン
及び
５－アミノ－３－［［（３ＲＳ、４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１９７）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９５及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１９７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７５５．２７０１；実測値：７５６．２７６４ 及び ７５６．２７６７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（３ＳＲ、４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン
及び
５－アミノ－３－［［（３ＲＳ、４ＲＳ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例１９８）
一般手順６を用い、試薬として実施例１９６及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、実施例１９８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値：７５５．２７０１；実測値：７５６．２７６９ 及び ７５６．２７５９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例１９９）
一般手順６を用い、試薬として実施例２１及び４－メチル－２－（１－メチル－３－ピペリジル）チアゾール－５－カルボン酸塩酸塩から出発して、実施例１９９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４６ＦＮ７Ｏ５Ｓについての計算値：７４３．３２６５；実測値：７４４．３３２６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２００）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｌ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－ホルミルフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを、粗生成物として得た。
一般手順５を用い、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－ホルミルフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを反応させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンズアルデヒド塩酸塩を与え、これを、一般手順９を用いて２－（クロロメチル）－４－メチル－ピリミジンと反応させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンズアルデヒドを与えた。
４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンズアルデヒド（２４mg、０．０３７mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．４mg、１当量）を、メタノール（３mL）に室温で２０時間かけて溶解した。残留物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）に直接注入し、蒸発させて、実施例２００を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ７Ｏ５についての計算値：６３９．３１６９；実測値：６４０．３２２１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０１）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２０１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６６３．２７８１；実測値：６６４．２８４６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０２）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２０２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６４９．２６２５；実測値：６５０．２６８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０３）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び３－（ブロモメチル）ピリダジン臭化水素酸塩から出発して、実施例２０３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６４９．２６２５；実測値：６５０．２６８７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０４）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩から出発して、実施例２０４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６４９．２６２５；実測値：６５０．２７０６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０５）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）－４－メチル－ピリミジンから出発して、実施例２０５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６６３．２７８１；実測値：６６４．２８４４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０６）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）－４，６－ジメチル－ピリミジンから出発して、実施例２０６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６７７．２９３８；実測値：６７８．３０２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２０７）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）－６－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２０７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６６３．２７８１；実測値：６６４．２８７４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［（４Ｓ）－４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例２０８）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ｂから出発し、エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分離して、実施例２０８を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ６についての計算値：６６４．２８２１；実測値：６８７．２７０４ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋型］。
４－［５－アミノ－１－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル塩酸塩（実施例２０９）
一般手順５を用い、試薬として実施例２０８から出発して、実施例２０９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値：５６４．２２９７；実測値：５６５．２３５５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２１０）
一般手順６を用い、試薬として実施例２０９及び４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを粗生成物として得、そのまま一般手順２を用いて反応させて、実施例２１０を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓについての計算値：７８４．２９６７；実測値：７８５．３０３３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１１）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び２－（クロロメチル）－３－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２１１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６６３．２７８１；実測値：６６４．２８４７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１２）
一般手順９を用い、試薬として実施例１１及び４－（クロロメチル）ピリミジンから出発して、実施例２１２を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：６４９．２６２５；実測値：６５０．２６７２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１３）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２１３を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６７９．２７３；実測値：６８０．２７８４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１４）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び３－（ブロモメチル）ピリダジン臭化水素酸塩から出発して、実施例２１４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６７９．２７３；実測値：６８０．２７８１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１５）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩から出発して、実施例２１５を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６７９．２７３；実測値：６８０．２７８６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（４－メチルピリミジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１６）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）－４－メチル－ピリミジンから出発して、実施例２１６を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６９３．２８８６；実測値：６９４．２９５３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１７）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）－４，６－ジメチル－ピリミジンから出発して、実施例２１７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：７０７．３０４３；実測値：７０８．３０９４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１８）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）－６－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２１８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６９３．２８８６；実測値：６９４．２９４２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２１９）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び２－（クロロメチル）－３－メチル－ピラジン；塩酸塩から出発して、実施例２１９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６９３．２８８６；実測値：６９４．２９３８ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン（実施例２２０）
一般手順９を用い、試薬として実施例１３６及び４－（クロロメチル）ピリミジンから出発して、実施例２２０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ５についての計算値：６７９．２７３；実測値：６８０．２７９５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２１）
一般手順９を用い、試薬として実施例１６７及び２－（クロロメチル）－５－メチル－ピラジン塩酸塩から出発して、実施例２２１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ４についての計算値：６７９．２４８５；実測値：６８０．２５３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２２）
一般手順６を用い、試薬として実施例２０９及び３，５－ジクロロ安息香酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを粗生成物として得、そのまま一般手順２を用いて反応させて、実施例２２２を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：７４０．２０９２；実測値：７４１．２１７６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
tert－ブチル Ｎ－［［４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］メチル］カルバマート（実施例２２３）
実施例２１０（１．０当量）、tert－ブトキシカルボニル tert－ブチルカルボナート（３．８当量）、及び炭酸水素ナトリウム（５．０当量）を、ＴＨＦ及び水（１：１）に溶解した。反応混合物を完結まで室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取ＬＣ（C-18 Gemini-NX ５μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、実施例２２３を与えた。ＨＲＭＳ Ｃ４５Ｈ５２Ｎ８Ｏ７Ｓについての計算値：８４８．３６８；実測値：８４９．３７３２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２４）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順９を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び５－［５－（クロロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－２－メチルピリジンから出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２２４を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４４Ｎ８Ｏ４Ｓについての計算値：７２０．３２０６；実測値：７２１．３２７５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２５）
及び
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２６）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び５－クロロピリジン－３－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２２５及び実施例２２６を得た。
実施例２２５：ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３９Ｎ７Ｏ５についての計算値：６３７．３０１３；実測値：６３８．３０８５ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
実施例２２６：ＨＲＭＳ Ｃ３５Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ５についての計算値：６７１．２６２３；実測値：６７２．２７０１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２７）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順１１を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２２７を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４１Ｆ３Ｎ８Ｏ５Ｓについての計算値：８０２．２８７３；実測値：８０３．２９３９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２８）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順１１を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２２８を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４７Ｎ９Ｏ５Ｓについての計算値：７７７．３４２１；実測値：７７８．３５０６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（６－メチル－３－ピリジル）ピリジン－３－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２２９）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び５－クロロピリジン－３－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順１１を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（６－メチル－３－ピリジル）ピリジン－３－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－（６－メチル－３－ピリジル）ピリジン－３－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２２９を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４１Ｈ４４Ｎ８Ｏ５についての計算値：７２８．３４３４；実測値：７２９．３４８９ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２３０）
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順６を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及びイソキノリン－５－カルボン酸から出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２３０を得た。ＨＲＭＳ Ｃ３９Ｈ４１Ｎ７Ｏ５についての計算値：６８７．３１６９；実測値：６８８．３２３７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン（実施例２３１）
工程１：２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－カルバルデヒド
２－クロロピリミジン－４－カルバルデヒド（１７．７ｇ、１２４mmol）、（６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（３４ｇ、２４８mmol、２当量）、ビス（ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７６ｇ、０．０２当量、２．４８mmol）、及び炭酸セシウム（８０．９ｇ、２当量、２４８mmol、１００質量％）を、ＴＨＦ（８５mL）及び水（８５mL）に溶解した。完結まで１００℃で撹拌した後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｍ 塩酸を用いてpH＝７にし、次にＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ ５００mLに溶解し、次に１０５ｇのCeliteを加え、減圧下で揮発物を除去した。次に、ＤＣＭとＥｔＯＡｃを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント法０～５０％）を介してそれを精製して、２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－カルバルデヒドを与えた。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏについての計算値：１９９．０７４６；実測値：２００．０８１３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 10.03 (s, 1H), 9.46 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 2.58 (s, 3H)
工程２：実施例２３１
一般手順４を用い、試薬として調製物Ｒ４ｊ及び調製物Ｒ５ａから出発して、tert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートを得た。
一般手順５を用い、試薬としてtert－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－シアノフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキシラートから出発して、粗生成物を分取ＬＣ（C-18 Luna １０μmカラムで、５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液－ＭｅＣＮ、グラジエント）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを与えた。
一般手順１０を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリル及び２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－カルバルデヒド（上記工程１で得られたもの）から出発して、４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルを得た。
一般手順２を用い、試薬として４－［５－アミノ－１－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－オキソ－ピリミジン－４－イル］オキシベンゾニトリルから出発して、実施例２３１を得た。ＨＲＭＳ Ｃ４０Ｈ４５Ｎ９Ｏ４についての計算値：７１５．３５９４；実測値：７１６．３６７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋型］。
薬理学的試験
実施例Ａ：蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）の読み取りによるＵＳＰ７の阻害の評価
Rhodamine-110でＣ末端が標識されたユビキチンを基質（UbiQ BioV）として使用して、ＵＳＰ７活性を測定した。ＵＳＰ７と共にインキュベートした結果、Rhodamine-110が放出されて蛍光が増大するが、これはＵＳＰ７活性の連続測定において使用することができる。
３８４ウェル黒色一体型（solid）低結合プレート（Corning #3575）において、体積 ５０μLでＵＳＰ７反応を実施した。反応バッファは、１００mM Bicine ｐＨ８．０、０．０１％ TritonX100、１mM ＴＣＥＰ、及び１０％ ＤＭＳＯからなっていた。
０．２５nM Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－ＵＳＰ７（ａａ２０８～５６０、［Ｃ３１５Ａ］）を、化合物（最終濃度１０％ ＤＭＳＯ）と共に３０℃で６０分間インキュベートした。次いで、５００nM ユビキチン－Rhodamine-110基質又は4μMユビキチン-ローダミン110基質を添加することによって反応を開始させ、２１分間にわたって３分毎にプレートを読み取って、Rhodamine-110の放出を測定した。Biomek Neoプレートリーダー（Ex.４８５nm、Em.５３５nm）を使用して、蛍光強度（ＦＬＩＮＴ）の読み取り値を測定した。
漸増用量の化合物の阻害を、「ＤＭＳＯのみ」対照と「全阻害」対照（ＵＳＰ７無し）との間で確立された反応速度と比較した、反応速度の低下率として表した。ＸＬ－Ｆｉｔにおいて、４パラメータロジスティックモデル ２０５（シグモイド用量応答モデル）を使用して、１１点用量応答曲線から、反応速度を５０％低下させる阻害濃度（IC50）を求めた。Ｋｉ値は、Cer et al. Nucleic Acids Res. 2009, Jul 1; 37 (WebServer issue): W441-W445に従って、IC50から決定した。
以下の表１に提示される結果は、本発明の化合物が、ＵＳＰ７タンパク質と上記蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性試験をＭＴＴ［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］アッセイによって評価し、Ｚ１３８マントル細胞リンパ腫の腫瘍細胞株に対して実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、９６時間試験化合物に曝露した。次いで、ＭＴＴを加えて４時間おき（for 4 hours）、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性細胞酸化還元酵素により、紫色を呈するホルマザンに変換する。生細胞数は、ホルマザン塩の生成量に比例し、分光光度計を用いて、溶液の５４０nmにおける吸光度により細胞生存度を定量することができる（Carmichael et al., Cancer Res. 1987, 47, 936-942）。結果をIC50（ＤＭＳＯで処理した細胞のみと比較して、細胞生存度を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に提示する。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
Figure 2022505122000030
Figure 2022505122000031

Figure 2022505122000032

Figure 2022505122000033
実施例Ｃ：医薬組成物：錠剤
用量５mgの、実施例１～２３１から選択される化合物を含む１０００錠 ５ｇ
コムギデンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
ラクトース ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022505122000034
    （式中、
    ◆Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
    ◆Ｒ１は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    ◆Ｒ２は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
    ◆Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
    Figure 2022505122000035
    基を表し、
    ◆Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
    ◆Ｒ５は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又はアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆ｎは、０、１、又は２に等しい整数であり、
    ◆Ｊは、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ（Ｒ６）－基、－ＳＯ２－基、－Ｃ（Ｘ）－Ｎ（Ｒ７）－基、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）－基、又は
    Figure 2022505122000036
    基を表し、
    ◆Ｒ６は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基を表し、
    ◆Ｒ７は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆Ｋは、結合又は－Ｃｙ１－基を表し、
    ◆Ｌは、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃｙ２基又は－Ｃ（Ｒ９）２－Ｃｙ２基を表し、
    ◆Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
    ◆Ｒ９は、水素原子又はハロゲン原子を表し、
    ◆Ｃｙ１は、基Ｊ及び基Ｌに結合している、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    ◆Ｃｙ２は、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    － 「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、又はインダニル基を意味し、
    － 「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、５～１０個の環員で構成される任意の単環式又は縮合二環式基を意味し、
    － 「シクロアルキル」は、３～７個の環員を含有する、任意の単環式又は縮合二環式の非芳香族炭素環式基を意味し、
    － 「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０個の環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、任意の非芳香族の単環式又は縮合二環式基を意味する
    と理解され、
    そのように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、直鎖又は分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｙ１－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｒ’、オキソ、Ｎ－オキシド（適切な場合）、ペンタフルオロスルフィド、ニトロ、－Ｙ１－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’、－Ｙ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’、－Ｙ１－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、ハロゲン、シクロプロピル及び直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよいピリジニルから選択される１～４個の基によって置換されていてもよく、
    Ｙ１は、結合、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン基、又は直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン基を表し、
    Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、ホルミル基、フェニル基、ベンジル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、テトラヒドロピラニル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表す１個又は２個の基により置換されていてもよいと理解され、
    ｍは、０、１及び２に等しい整数である
    と理解される）
    の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びその薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩。
  2. Ｑが、酸素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、フェニル基又はピリジニル基を表す、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ２が、アリール基を表す、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ２が、フェニル基を表す、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ３が、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
    Figure 2022505122000037
    基を表す、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ３が、
    Figure 2022505122000038
    基を表す、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ４が、水素原子又はフッ素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  11. Ｊが、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ２－基、－ＣＨ［Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３］－基、－ＳＯ２－基、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ７）－基、－Ｃ（Ｘ）－Ｎ（Ｒ７）－基、又は
    Figure 2022505122000039
    基を表す、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｊが、－Ｃ（Ｏ）－基、－ＣＨ２－基、－ＳＯ２－基、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－基を表す、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｋが、結合、又はフェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、若しくはシクロブチル基から選択される－Ｃｙ１－基を表す、請求項１記載の化合物。
  14. Ｌが、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃｙ２基、－ＣＨ２－Ｃｙ２基、又は－ＣＦ２－Ｃｙ２基を表す、請求項１記載の化合物。
  15. Ｃｙ２が、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｙ１－ＯＲ’、－Ｙ１－ＮＲ’Ｒ’’、オキソ、ハロゲンから選択される１、２又は３個の基によって置換される、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ’、Ｒ’’）は、それらが結合している窒素原子と共に、５～７個の環員で構成される非芳香環を形成し、該非芳香環は、該窒素に加えて、酸素及び窒素から選択される第２のヘテロ原子を含有していてもよく、当該第２の窒素は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよいと理解される、
    請求項１記載の化合物。
  16. Ｃｙ２が、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表す、請求項１４又は請求項１５記載の化合物。
  17. Ｋが、フェニル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、シクロプロピル基、又はシクロブチル基を表し、Ｌが、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、フェニル基、ベンジル基、ピロリル基、チエニル基、又はピリジニル基を表す、請求項１記載の化合物。
  18. Ｋが、結合を表し、Ｌが、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、ジヒドロチエノジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、又はキナゾリノニル基を表す、請求項１記載の化合物。
  19. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2022505122000040
    （式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びｎは、請求項１で定義したとおりである）
    の化合物である、請求項１記載の化合物。
  20. － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（３－クロロ－５－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－ブロモピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６’－メチル［３，３’－ビピリジン］－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－フェニルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンゾイル－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－５－ヨードチオフェン－２－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ブロモ－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛２－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－ブロモチアゾール－５－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛［２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－イル］メチル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－エトキシベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－ベンジル－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（ピリジン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（ピロリジン－１－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－フェニル－１，３－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［７－（６－メチルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    － （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキサミド；
    － （３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド；
    － （３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソ－ピリミジン－１－イル］メチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－Ｎ－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］－３－フェニル－ピペリジン－１－カルボキサミド；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［（４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［１－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル）メチル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロベンゾイル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（｛４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（イソキノリン－５－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－（｛（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－｛４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－５－カルボニル｝－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝メチル）－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチル｝－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［５－クロロ－３－フルオロ－４－（６－メチルピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－｛［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝ピペリジン－４－イル］メチル｝－６－フェノキシピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［（１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（６－メチルピリジン－３－イル）ベンゾイル］－３－フェニルピペリジン－４－カルボニル｝－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    － ６－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－｛［５－アミノ－４－（４－フルオロフェノキシ）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］メチル｝－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボニル）－３－フェニルピペリジン－１－カルボニル］－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン；
    － ５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－１－メチル－インドール－２－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジフルオロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－クロロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（５－メチルピリジン－３－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロヘキシル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［３－（６－メチル－３－ピリジル）フェニル］スルホニル－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－クロロピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロペンチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－５－メチル－ベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（５－ピロール－１－イルピリジン－３－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［６－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－シクロブチル－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（３－ピリジルオキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［［２－（６－メチル－３－ピリジル）ピリミジン－４－イル］メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－［（２－フェニルピリミジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（２－メチルピリミジン－４－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロ－３－メトキシ－フェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－［６－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－４－メチル－チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（４－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－チアゾール－５－カルボニル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（６－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［４－メチル－２－（６－メチル－３－ピリジル）チアゾール－５－カルボニル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フェニル－１－（ピリミジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］－６－（４－フルオロフェノキシ）ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－（４－クロロフェノキシ）－３－［［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン；
    － ５－アミノ－６－［４－（アミノメチル）フェノキシ］－３－［［（４Ｓ）－１－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－（３，５－ジクロロベンゾイル）－３－フェニル－ピペリジン－４－カルボニル］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチル］ピリミジン－４－オン
    である、請求項１記載の化合物。
  21. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式（ＩＩ）：
    Figure 2022505122000041
    （式中、Ｒ４及びｎは、式（Ｉ）について定義した通りである）
    の化合物を使用し、
    これを、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022505122000042
    （式中、Ｒ２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、ＰＧは、アミン官能基の保護基を表す）
    の化合物とのカップリングに供して、式（ＩＶ）：
    Figure 2022505122000043
    （式中、Ｒ２、Ｒ４、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
    の化合物を生成し、
    式（ＩＶ）の化合物を更に、式（Ｖ）：
    Figure 2022505122000044
    （式中、Ｒ２、Ｒ４、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
    のエポキシド化合物に変換し、
    式（Ｖ）の化合物を更に、式（ＶＩ）：
    Figure 2022505122000045
    （式中、Ｒ１、Ｒ５及びＱは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
    の化合物とのカップリングに供して、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022505122000046
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ｎ及びＰＧは、上に定義したとおりである）
    の化合物を生成し、
    式（ＶＩＩ）の化合物を、保護基ＰＧを除去する反応に供して、式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2022505122000047
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、上に定義した通りである）
    の化合物を生成し、
    式（Ｉ）の化合物の具体的な例である式（Ｉ－ａ）の化合物を更に、ピペリジンの窒素における置換反応に供して、化学式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2022505122000048
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びｎは、上に定義した通りであり、Ｒ３’は、直鎖若しくは分岐鎖の（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ８基、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ８基、又は
    Figure 2022505122000049
    基を表す）
    の化合物を生成することを特徴とし、
    式（Ｉ）の化合物全体の構成要素となっている、式（Ｉ－ａ）の化合物及び式（Ｉ－ｂ）の化合物は、次いで、従来の分離技術に従って精製されてもよく、必要に応じて、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
    合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の何らかの基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を、保護し、続いて脱保護し、官能化してよいと理解される、プロセス。
  22. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、出発物質として式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022505122000050
    （式中、Ｒ２は、式（Ｉ）について定義した通りであり、ＰＧは、カルボン酸官能基の保護基を表す）
    の化合物を使用し、これを、ピペリジンの窒素上での置換反応に供して、式（ＩＸ）：
    Figure 2022505122000051
    （式中、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ＰＧは、カルボン酸官能基の保護基を表す）
    の化合物を生成し、
    式（ＩＸ）の化合物を更に、保護基ＰＧを除去する反応の後に、式（ＩＩ）の化合物とのカップリングに供して、式(Ｘ)：
    Figure 2022505122000052
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義したとおりである）
    の化合物を生成し、
    式（Ｘ）の化合物を更に、式（ＸＩ）：
    Figure 2022505122000053
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義した通りである）
    のエポキシド化合物に変換し、
    式（ＸＩ）の化合物を更に、式（ＶＩ）：
    Figure 2022505122000054
    （式中、Ｒ１、Ｒ５及びＱは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
    の化合物とのカップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とし、
    式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製されてもよく、必要に応じて、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
    合成によって必要とされるとき、上記プロセスの過程中の適切であると考えられる任意の時点で、出発試薬又は合成中間体の何らかの基（ヒドロキシ、アミノ．．．）を、保護し、続いて脱保護し、官能化してよいと理解される、プロセス。
  23. １つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、請求項１～２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩を含む医薬組成物。
  24. アポトーシス促進剤及び／又は抗増殖剤として使用するための、請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 癌並びに自己免疫及び免疫系の疾患の処置において使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項２５記載の医薬組成物。
  27. 膀胱、脳、乳及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌並びに小細胞肺癌の処置において使用するための、請求項１～２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。
  28. 請求項１～２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性物質、有糸分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質－タンパク質相互作用阻害剤、免疫調節剤、Ｅ３リガーゼ阻害剤、キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法及び抗体から選択される抗癌剤との組み合わせ物。
  29. １つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて、請求項２８記載の組み合わせ物を含む医薬組成物。
  30. 癌の処置において使用するための、請求項２８記載の組み合わせ物。
  31. 放射線療法を必要とする癌の処置において使用するための、請求項１～２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
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