JP2022504315A - 硬骨魚類インバリアント鎖癌ワクチン - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a)硬骨魚類のインバリアント鎖(INV)の膜近位ドメイン(MPD)の16個~27個の連続するアミノ酸を含む又はそれからなる硬骨魚類のINVの断片であって、該断片はT細胞応答エンハンサー活性を有し、該MPDは、
(i)NQRX1DIKSLEEQX2SX3LX4X5X6X7TX8GRSX9X10(配列番号001)
(ここで、
X1はG又はNであり、X2はH又はNであり、X3はG又はNであり、X4はN又はQであり、X5はE又はAであり、X6はQ又はEであり、X7はL又はMであり、X8はK又はRであり、X9はA又はVであり、X10はS又はAであり、
該断片は、好ましくは、配列番号3と少なくとも60%同一である)、若しくは、
(ii)DQKQQIQZ1LQZ2Z3NQRZ4EKQZ5Z6Z7RZ8RZ9S(配列番号8)
(ここで、
Z1はG又はDであり、Z2はT又はAであり、Z3はT又はSであり、Z4はL又はMであり、Z5はM又はVであり、Z6はG又はSであり、Z7はQ又はLであり、Z8はP又はSであり、Z9はE又はVであり、
該断片は、好ましくは、配列番号10と少なくとも60%同一である)から選択されるアミノ酸配列を特徴とする、断片、及び任意に、1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
又は、
(b)配列番号2、配列番号5、配列番号9若しくは配列番号12から選択される全長硬骨魚類INV、若しくはT細胞応答エンハンサー活性を有するそのバリアントであって、該バリアントのMPDのアミノ酸配列が配列番号3若しくは配列番号10と少なくとも60%同一であるバリアント、及び1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
を含むポリペプチドに関する。
本発明を実施するため、特段の指示がない限り、化学、生化学及び組換えDNA技術の従来法が用いられ、これらは、当該技術分野の文献で説明されている(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989を参照)。
i)腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーのメンバー、好ましくはCD27、CD40、OX40、GITR又はCD137のような作動性活性化因子MCM、
ii)PD-1、CD274、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、TIM-3、VISTA若しくはB7-CD28のスーパーファミリーのメンバー、CD28若しくはICOS、又はそのリガンドのアンタゴニストのような拮抗性阻害性MCM、
からなる免疫学的チェックポイント分子のモジュレーター(MCM)である。
(i)癌胎児性(典型的には、胎児組織及び癌性体細胞でのみ発現される)、又は、
(ii)オンコウイルス(腫瘍原性形質転換ウイルスによってコードされる)、又は、
(iii)過剰発現/蓄積(正常組織と新生物組織の両方によって発現され、新生物では発現レベルが非常に高い)、例えば、黒色腫のチロシナーゼ若しくは乳癌のHer-2受容体、又は、
(iv)癌-精巣(癌細胞、並びに精巣及び胎盤等の成人の生殖組織によってのみ発現される)、又は、
(v)系統限定(主に単一の癌組織型によって発現される)、又は、
(vi)癌特異的アイソフォーム(転写エクソン組成の変化)。
a)非同義的SNV点変異によって引き起こされる1つ以上の単一のaa変化、及び/又は、
b)フレームシフトペプチドをもたらす挿入/欠失によって引き起こされる非野生型アミノ酸配列、及び/又は、
c)エクソン境界の変更若しくはイントロン保持を生成する変異によって引き起こされる非野生型アミノ酸配列、及び/又は、
d)遺伝子融合イベントによって生成された変異癌タンパク質、
を含む場合がある。
以下で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定する各態様は、反対の内容が明示されない限り、任意の他の態様(単数又は複数)と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であるとして示した任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示した任意の他の特徴(単数又は複数)と組み合わせることができる。
(a)硬骨魚類のインバリアント鎖(INV)の膜近位ドメイン(MPD)の16個~27個の連続するアミノ酸を含む又はそれからなる硬骨魚類のINVの断片であって、該断片はT細胞応答エンハンサー活性を有し、該MPDは、
(i)NQRX1DIKSLEEQX2SX3LX4X5X6X7TX8GRSX9X10(配列番号001)
(ここで、
X1はG又はNであり、X2はH又はNであり、X3はG又はNであり、X4はN又はQであり、X5はE又はAであり、X6はQ又はEであり、X7はL又はMであり、X8はK又はRであり、X9はA又はVであり、X10はS又はAであり、
該断片は、好ましくは、配列番号3(POのMPD)と少なくとも60%同一である)、若しくは、
(ii)DQKQQIQZ1LQZ2Z3NQRZ4EKQZ5Z6Z7RZ8RZ9S(配列番号8)
(ここで、
Z1はG又はDであり、Z2はT又はAであり、Z3はT又はSであり、Z4はL又はMであり、Z5はM又はVであり、Z6はG又はSであり、Z7はQ又はLであり、Z8はP又はSであり、Z9はE又はVであり、
該断片は、好ましくは、配列番号10(BPのMPD)と少なくとも60%同一である)から選択されるアミノ酸配列を特徴とする、断片、及び任意に、1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
又は、
(b)配列番号2、配列番号5、配列番号9若しくは配列番号12から選択される全長硬骨魚類INV、若しくはT細胞応答エンハンサー活性を有するそのバリアントであって、該バリアントのMPDのアミノ酸配列が配列番号3(POのMPD)若しくは配列番号10(BPのMPD)と少なくとも60%同一であるバリアント、及び1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
を含む、ポリペプチドに関する。
(a)請求項1の選択肢(a)(i)に記載のMPDのアミノ酸配列が、配列番号3(MPD PO)及び配列番号6(MPD Z1)のいずれか1つである、
(b)請求項1の選択肢(a)(ii)に記載のMPDのアミノ酸配列が、配列番号10(MPD BP)及び配列番号13(MPD Z2)のいずれか1つである、及び/又は、
(c)請求項1の選択肢(b)に記載の硬骨魚類インバリアント鎖のアミノ酸配列が、配列番号2及び配列番号9のいずれか1つである。
AB1KB2B3GB4TB5LB6CB7LB8B9B10QB11B12B13B14YB15B16B17
(ここで、
B1はV、L又はYであり、B2はV又はIであり、B3はV又はAであり、B4はL、I又はFであり、B5はV、T又はLであり、B6はA又はVであり、B7はV又はLであり、B8はV又はIであり、B9はM、S又はAであり、B10はS、A又はGであり、B11はA又はVであり、B12はM又はFであり、B13はI又はTであり、B14はI又はAであり、B15はF又はMであり、B16はL、M又はVであり、B17はV、F又はLである)
を特徴とする。
(a)腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーメンバー、好ましくはCD27(例えば、バルリルマブ(Varlilumab))、CD40(例えば、CP-870,893)、OX40(例えば、INCAGN01949又はMEDI0562)、GITR(例えば、MEDI1873)又はCD137(例えば、ウトミルマブ(Utomilumab))のアゴニスト、
(b)PD-1(例えば、ペンブロリズマブ又はニボルマブ)、CD274(例えば、アテゾリズマブ又はデュルバルマブ)、A2AR(例えば、プレラデナント)、B7-H3(例えば、MGA271)、B7-H4、BTLA、CTLA-4(例えば、トレメリムマブ又はAGEN1884)、IDO、KIR、LAG3、TIM-3(例えば、CA-327又はRMT3-23)若しくはVISTA(例えば、CA-170)のアンタゴニスト、又はB7-CD28スーパーファミリーメンバー、好ましくはCD28若しくはICOSのアンタゴニスト、又はそれらのリガンドのアンタゴニスト。
CT26マウス腫瘍細胞株に由来する5つの癌ネオ抗原(表1、配列番号16~配列番号20)をコードする大型類人猿アデノベクターの免疫原性をBalBC近交系マウスで評価した。頭尾結合した5つのみの癌ネオ抗原(ペンタ)に加えて、開始Met及びC末端HAタグをコードするベクターGAd-penta(配列番号21)は、全長硬骨魚類インバリアント鎖配列(BP_INV FL(配列番号9)又はPO_INV FL(配列番号2))又はその断片(断片BP_FRAG_A(配列番号10)若しくはBP_FRAG_B(配列番号11)、又はPO_FRAG_A(配列番号3)若しくはPO_FRAG_B(配列番号4))がペンタ抗原のN末端に付加(配列番号22~配列番号27)されない限り、免疫原性ではないことがわかった。マウスを、108個のウイルス粒子(vp)の用量でGAdの単回の筋肉内免疫化によって免疫した。脾細胞を免疫化の2週間後に収集し、5種のネオ抗原のアミノ酸配列に対応する合成ペプチドの存在下でT細胞を刺激することによりIFN-γ ELISpotによって試験した。陰性対照培養は、培養培地単独(ただし、ペプチドの調製に使用される溶媒ジメチルスルホキシド(DMSO)を含む)で刺激された細胞を含んでいた。免疫応答(脾細胞100万個あたりのIFN-γを産生するT細胞の数)を図1に示す。(i)少なくとも20個の特異的スポット/脾細胞100万個が検出された場合、(ii)陽性ウェルで見られたスポットの数が、モック(mock)対照ウェル(DMSO)で検出された数の3倍を超えた場合、応答を陽性と見なした。図1に示すように、BP_INV FL若しくはPO_INV FL、又はそれらの断片であるFRAG_A若しくはFRAG_Bのペンタ抗原のN末端への結合により、非免疫原性ワクチンコンストラクトGad-Pentaが高度に免疫原性のコンストラクトに変換され、ワクチン接種された動物の100%が陽性の免疫反応を示した。
マウスの免疫化
6週齢の雌性BalBCマウスを、Envigo laboratoriesから購入した。マウスは全て、片側に108 vp用量のウイルスベクター50 μl(総量100 μl)を注射することにより、筋肉内(大腿四頭筋)にワクチン接種を行った。
IFNγ産生T細胞を、ワクチン接種の2週間後にELISPOTアッセイによって評価した。MSIP S4510プレート(Millipore)を10 μg/mlの抗マウスIFNγ(オランダ国ユトレヒトのU-CyTech)により4℃で一晩コーティングした。洗浄及びブロッキング後、マウス脾細胞を、2つの異なる密度(1ウェルあたり2.5×105細胞及び5×105細胞)で、二連でプレーティングし、各ペプチドの最終濃度2 μg/mlで抗原ワクチン配列に対応する25merの合成ペプチドのプールを用いて一晩刺激した(図1)。ペプチド希釈剤DMSO(イタリア国ミラノのSigma-Aldrich)及びConA(イタリア国ミラノSigma-Aldrich)をそれぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。プレートを、ビオチン化抗マウスIFNγ抗体(オランダ国ユトレヒトのU-CyTech)、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ複合体(conjugated)(ニュージャージー州のBD Biosciences)、最後にBCIP/NBT 1ステップ溶液(イリノイ州ロックフォードのThermo Fisher Scientific)とのその後のインキュベーションによって発色させた。プレートを取得し、CTL自動プレートリーダーで分析した。以下の全ての条件が満たされた場合にELISpotの応答を陽性と見なした:Con-Aで刺激されたウェルにIFNγ産生が存在すること;少なくとも20個の特異的スポット/脾細胞100万個;陽性ウェルで見られたスポットの数がモック対照ウェル(DMSO)で検出される数の3倍であること;及び細胞希釈に伴う反応の低下。ELISpotデータを、脾細胞100万個あたりのIFNγスポット形成細胞(SFC)として表した。
Claims (15)
- (a)硬骨魚類のインバリアント鎖(INV)の膜近位ドメイン(MPD)の16個~27個の連続するアミノ酸を含む又はそれからなる硬骨魚類のINVの断片であって、該断片はT細胞応答エンハンサー活性を有し、該MPDは、
(i)NQRX1DIKSLEEQX2SX3LX4X5X6X7TX8GRSX9X10(配列番号1)
(ここで、
X1はG又はNであり、X2はH又はNであり、X3はG又はNであり、X4はN又はQであり、X5はE又はAであり、X6はQ又はEであり、X7はL又はMであり、X8はK又はRであり、X9はA又はVであり、X10はS又はAであり、
該断片は、好ましくは、配列番号003と少なくとも60%同一である)、若しくは、
(ii)DQKQQIQZ1LQZ2Z3NQRZ4EKQZ5Z6Z7RZ8RZ9S(配列番号8)
(ここで、
Z1はG又はDであり、Z2はT又はAであり、Z3はT又はSであり、Z4はL又はMであり、Z5はM又はVであり、Z6はG又はSであり、Z7はQ又はLであり、Z8はP又はSであり、Z9はE又はVであり、
該断片は、好ましくは、配列番号10と少なくとも60%同一である)から選択されるアミノ酸配列を特徴とする、断片、及び任意に、1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
又は、
(b)配列番号2、配列番号5、配列番号9若しくは配列番号12から選択される全長硬骨魚類INV、若しくはT細胞応答エンハンサー活性を有するそのバリアントであって、該バリアントのMPDのアミノ酸配列が配列番号3若しくは配列番号10と少なくとも60%同一であるバリアント、及び1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片、
を含むポリペプチド。 - (a)請求項1の選択肢(a)(i)に記載のMPDのアミノ酸配列が、配列番号3及び配列番号6のいずれか1つである、
(b)請求項1の選択肢(a)(ii)に記載のMPDのアミノ酸配列が、配列番号10及び配列番号013のいずれか1つである、及び/又は、
(c)請求項1の選択肢(b)に記載の硬骨魚類インバリアント鎖のアミノ酸配列が、配列番号2及び配列番号9のいずれか1つである、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記断片が、MPDの少なくとも16個~27個のN末端アミノ酸、及びMPDのすぐN末端の硬骨魚類のINVの膜貫通ドメイン(TMD)の1個~26個の連続アミノ酸からなり、該硬骨魚類のINVのTMDが、好ましくは、次のアミノ酸配列(配列番号15)
AB1KB2B3GB4TB5LB6CB7LB8B9B10QB11B12B13B14YB15B16B17
(ここで、
B1はV、L又はYであり、B2はV又はIであり、B3はV又はAであり、B4はL、I又はFであり、B5はV、T又はLであり、B6はA又はVであり、B7はV又はLであり、B8はV又はIであり、B9はM、S又はAであり、B10はS、A又はGであり、B11はA又はVであり、B12はM又はFであり、B13はI又はTであり、B14はI又はAであり、B15はF又はMであり、B16はL、M又はVであり、B17はV、F又はLである)
を特徴とする、請求項1(a)、又は請求項2(a)若しくは(b)のポリペプチド。 - 前記抗原が、それぞれの場合において、癌特異的抗原、癌特異的ネオ抗原、ウイルスタンパク質、細菌タンパク質又は真菌タンパク質からなる群から独立して選択され、好ましくは、
(i)前記ポリペプチドが、少なくとも5つの異なる抗原及び/又はその抗原性断片を含み、及び/又は、
(ii)前記1つ以上の抗原及び/又は1つ以上のその抗原性断片が、請求項1の選択肢(a)に記載のINVの断片、又は請求項1の選択肢(b)に記載の全長INVのC末端にある、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - DNA又はRNA、好ましくはDNAである、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 異なる請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする請求項5に記載のポリヌクレオチドを各々含む2つ以上の異なるベクターのコレクション。
- 前記ベクターが、それぞれの場合において、プラスミド;コスミド;リポソーム粒子、ウイルスベクター又はウイルス様粒子;好ましくは、アルファウイルスベクター、ベネズエラウマ脳炎(VEE)ウイルスベクター、シンドビス(SIN)ウイルスベクター、セムリキ森林ウイルス(SFV)ウイルスベクター、サル又はヒトのサイトメガロウイルス(CMV)ベクター、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)ベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター又は改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクターからなる群から独立して選択され、該アデノウイルスベクターが、好ましくは大型類人猿アデノウイルスベクター、より好ましくはチンパンジー又はボノボ又はゴリラのアデノウイルスベクターである、請求項6に記載のベクター又は請求項7に記載のベクターのコレクション。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項5に記載のポリヌクレオチド、又は請求項6~8のいずれか一項に記載のベクター/ベクターコレクションと、薬学的に許容可能な賦形剤と、任意に1つ以上のアジュバントとを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの免疫調節物質、又は該免疫調節物質をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該免疫調節物質をコードするポリヌクレオチドを含むベクター若しくはリポソーム粒子を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項9又は10に記載の医薬組成物と、別々に包装された、少なくとも1つの免疫調節物質、又は該免疫調節物質をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該免疫調節物質をコードするポリヌクレオチドを含むベクターとを備えるパーツのキット。
- (i)免疫調節物質がMCMであり、
(a)腫瘍壊死因子(TNF)受容体スーパーファミリーメンバー、好ましくはCD27、CD40、OX40、GITR又はCD137のアゴニスト、及び/又は、
(b)PD-1、CD274、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、TIM-3若しくはVISTAのアンタゴニスト、又はB7-CD28スーパーファミリーメンバー、好ましくはCD28若しくはICOSのアンタゴニスト、又はそれらのリガンドのアンタゴニスト、
からなる群から選択され、及び/又は、
(ii)前記免疫調節物質がT細胞増殖因子、好ましくはIL-2、IL-12又はIL-15である、
請求項9若しくは10に記載の医薬組成物、又は請求項11に記載のパーツのキット。 - 増殖性疾患、好ましくは癌、ウイルス性疾患、真菌性疾患又は細菌性疾患の予防又は治療に使用される、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6~8のいずれか一項に記載のベクター若しくはベクターのコレクション、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくはかかる医薬組成物を備えるキット。
- 前記癌が、唇、口腔、咽頭、消化器、呼吸器、胸腔内器官、骨、関節軟骨、皮膚、中皮組織、軟組織、乳房、女性生殖器、男性生殖器、尿路、脳及び中枢神経系の他の部分、甲状腺、内分泌腺、リンパ組織、並びに造血組織の悪性新生物からなる群から選択される、使用のための請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6~8のいずれか一項に記載のベクター若しくはベクターのコレクション、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくはかかる医薬組成物を備えるキット。
- 少なくとも1つの免疫調節物質、又は該免疫調節物質をコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド、又は該免疫調節物質をコードするポリヌクレオチドを含むベクター若しくはリポソーム粒子を、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6~8のいずれか一項に記載のベクター若しくはベクターのコレクション、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくはかかる医薬組成物を備えるキットの投与前に、投与と同時に又は投与後に投与する、使用のための請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項5に記載のポリヌクレオチド、請求項6~8のいずれか一項に記載のベクター若しくはベクターのコレクション、又は請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくはかかる医薬組成物を備えるキット。
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