JP2022502506A - 致死的な放射線への曝露に関連する症状の治療における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書の文脈におけるイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸という用語は、5−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}−5−オキソ−ペンタン酸(CAS番号219694−63−0)に関連する。Myelo001という用語は、イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸の同義語である。
本発明の第1の態様は、放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸に関する。
イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸及び
G−CSF、GM−CSF、lipeg−G−CSF、peg−G−CSF又はpeg−GM−CSFを含む。
例えば、投薬計画又は医学的症状などの単一の分離可能な特徴の代替物が本明細書に「実施形態」として提示される場合はいつでも、そのような代替物は自由に組み合わされて、本明細書に開示される本発明の別個の実施形態を形成し得ることが理解されるべきである。したがって、投薬計画の代替の実施形態のいずれかは、本明細書に記載の医学的症状の代替の実施形態のいずれかと組み合わされ得る。
プロトコル及び研究の実行
この研究は、プロトコル及びSNBLUSA(現在はAltasciences)の標準操作手順(SOP)に準拠している。データの品質又は整合性に影響を与えた偏差及び事象は、該当するレポートセクションでさらに説明されている。
以前に報告された研究(ウィリアムズら2010、プレットら2012、チュアら2014、シンら2015)に基づいて、LD25及びLD50を調査するためにマウスモデルが開発された。全身放射線照射及び選択された線量は、原子力事故後の人間への放射線暴露の可能性を模倣した並進インビボモデルとして機能する。
ソース/モデル X線/Rad Source RS−2000
目標線量率 1.331Gy/分
実際の線量率は、照射前後に測定され、1.322〜1.367Gy/分の範囲であった。
エネルギー 25mAで160kV(円形RAD+を備えたRS−2000チャンバーの床)
メーカー RadSource Technologies、Inc.(ジョージア州スワニー)
銅フィルターサイズ 0.3mm Cu
イオンチャンバー RadCal 2086イオンチャンバー線量計
構成 チャンバーの床の棚の高さ; チャンバーフロアの中央にあるリードRAD+シールド;床の銅メッシュ;ターンテーブル又は追加の円形銅メッシュは取り付けられていない。
テスト項目
同定 Myelo001(イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸;IEPA)
サプライヤー スポンサー
メーカー ERREGIERRES.p.A.
ヴィア フランチェスコバラッカ、19
24060サンパオロダルゴン(BG)イタリア
ロット/バッチ CASN.219694−63−0、バッチA170017
説明 白色又はほぼ白色の無臭の結晶性粉末
純度 99.6%
再テスト日 2020年10月
保管条件 2〜8℃
同定 Neupogen(登録商標)(フィルグラスチム;顆粒球コロニー刺激因子;G−CSF)
サプライヤー SNBLUSA
メーカー アムジェン
ロット/バッチ 1065526
説明 無色透明の液体
濃度 300μg/mL
有効期限 2018年4月30日
保管条件 2〜8℃
媒体(ネガティブコントロール)
同定 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液(HPMC)
メーカー シグマ
ロット/バッチ MKCB1715V
説明 白い粉末
有効期限 2023年3月16日
保管条件 2〜8℃
SNBLUSA、Ltd(以下、SNBLUSA)は、実験動物ケア評価認証協会(AAALAC)の認定を受けており、実験動物福祉事務所(OLAW)が発行する動物福祉保証を有しており、米国農務省(USDA)に登録されており、かつ動物実験動物の人道的ケアと使用に関する適用法と規制のSNBLUSAの遵守に責任を負う、施設内動物ケア及び使用委員会(IACUC)を有している。
Myelo001の経口投与は、原子力又はその他の放射線事故を助長するものであり、この研究のために選択された。放射線照射前3日に投与される用量は50mg/kgが選択された。人間の等価用量は、相対成長計算に基づいて4mg/kgと推定される。
NA=該当なし。Conc.=濃度;OG=経口胃;IP=腹腔内;
SC=皮下;SID=1日1回;LD=致死量
x=投与された用量の合計回数(12時間間隔±1時間);
総投与量(mL)は、最新の体重に基づいて計算される。
b=0日目の剖検
c=7日目の剖検
d=14日目の剖検
e=30日目の剖検
この研究の主な結果は死亡率であり、副次的な結果は血液学(末梢及び骨髄)の変化であった。エンドポイントは、動物研究のエンドポイントが臨床的利益(一般に、生存率の向上又は主要な病的状態の予防)に明確に関連することを示す動物規則の要件に従うように選択された。副次的エンドポイントは、疾患又は状態の理解及び治療効果の特徴づけに潜在的に貢献するように選択された。
カプラン・マイヤー法を使用して、生存データを記述的かつグラフィカルに要約した。さらに、死亡率は処置によって表にされた。2つ以上の生存曲線の同等性は、ログランク検定でテストされた。さらに、ハザード比、p値、及び95%信頼区間(95%CI)を推定するためにCox回帰モデルが使用された。
切片−0日目の参照群VL(POx1);2及びVH(POx1);8の平均体重。
処置−0日目の治療群と媒体群の平均体重の差
時間−参照群のベースラインからの体重変化
動物の死亡率データの要約は表3〜4に含まれ、カプラン・マイヤープロットは図1〜3に含まれる。動物2041及び9021は3日目に安楽死させ、及び動物9012は4日目に安楽死させた。SNBLでの履歴データに基づく、放射線関連症状の発症は一般に7日目より早く発生する。したがって、放射線照射効果はこれら3匹の動物の瀕死状態の原因とは見なされなかった。さらに、3匹中2匹の胸腔内の体液の肉眼的病理観察は、瀕死状態が用量投与に潜在的に関連することを示している。したがって、これらの動物は死亡率の評価とすべての生存率の計算から除外された。
処置された動物の姿勢のスコア分布における有意差が15日目に観察された。群4(ML(POx2);4)及び5ML(POx1);5で観察された最も頻繁なグレード(モード)は対照群2と比較して正常であった(VL(POx1);2)(軽度)。治療的に治療された群6(GL(SCx1);6)及び7(M/GL(PO/SCx1);7)も、姿勢のスコアリングで通常のモードを示したが、対照群2(VL(POx1);2)は主に(65%)軽度として表示された。30日目に、正常姿勢スコアの頻度が増加する傾向が、対照群8(VH(POx1);8)と比較して群9(MH(POx1);9)で観察される(図4A−C、表。10)。
放射線は、すべての群(群2から9)の動物の行動スコアに大きな変化を引き起こさず、統計的検定(クラスカル・ウォリス又はウィルコクソン順位和検定)では有意差は示されなかった(図6A−C、表12)。
体重の統計分析は、0、3、9、15、21、及び30日目に実施された(表13A−D)。6、12、18、及び24日目のデータは表示されていない。体重の変化は、予防的処置及び治療的処置のために別々に議論されている。未処理の群1(U;1)は、時間の経過とともに体重が増加した。
予防的処置及びその後の5.8Gy照射の体重の統計結果が要約されている。切片は、ベースラインでの媒体群VL(POx1);2の平均体重が27.6g(p<0.001;95%CI:26.9〜28.2g)であることを示唆している。この対照群の平均体重は、3日目〜30日目まで有意に減少する。媒体群のベースライン体重からの最大減少は21日目(時間)に−3.7gp<0.001(−5.1〜−2.2g)である。媒体群(治療)と比較して、Melo001で予防的に治療された群の平均体重が異なるという証拠はない。Myelo001による予防的処置は、照射による体重減少をわずかに補う傾向がある(治療×時間)。
G−CSF(群6、(GL(SCx1);6))による治療的処置及び併用療法が要約されている。0日目の媒体群の平均体重は27.6g(p<0.001;95%CI:27.0〜28.1g)である。5.8Gyのレベルで照射した後、この対照群の平均体重は3日目〜30日目(時間)の間にベースラインから大幅に減少する。最大の減量は−4.3g(p<0.001;95%CI:−5.6〜−3.0g)である。0日目では、媒体群VL(POx1);2及びGL(SCx1);6及びM/GL(PO/SCx1);7それぞれ(治療)間に有意な体重差はない。後の時点で、治療は媒体群で観察された体重減少を補う傾向がある。G−CSFによる治療的処置(群6、GL(SCx1);6)は、媒体(群2、VL(POx1))と比較して、21日目の体重に対して3.3g(p=0.014;95%CI:0.7〜5.9g)の保護効果をもたらした。同様に、群7(M/GL(PO/SCx1);7)のMyelo001及びG−CSFの両方での治療により、媒体(群2、VL(POx1))と比較して21日目に体重が2.8g(p=0.028、95%CI:0.3〜5.3g)増加した。
末梢血液学(白血球、好中球、リンパ球、血小板)は、7日目及び14日目にすべての群(未処置/非放射群(U;1)に対して)で重度に抑制され、ヘモグロビンは中程度に抑制された。白血球、リンパ球、血小板は最後の時点(30日目)で大幅に抑制されたままであったが、好中球及びヘモグロビンは正常値に近く戻った。全体として、Myelo001又は陽性対照G−CSFによる予防的及び治療的処置では、顕著な違いは観察されなかった。白血球、好中球、又はリンパ球の数は、照射された群間で同等であった。14日目に、ヘモグロビン及びヘマトクリット、赤血球は、対照群2(VL(POx1);2)と比較して群6(GL(SCx1);6)及び群7(M/GL(PO/SCx1);7)で増加した。同様に、14日目及び30日目には、ヘモグロビン、赤血球、ヘマトクリット値が群8(VH(POx1);8)と比較して群9(MH:(POx1);9)を支持する傾向があった(図8A−C−12A−C)。
用量依存的な放射線の影響は、死亡率の主要評価項目と、体重、臨床徴候、血液学、組織病理学など、評価されたほとんどの副次評価項目パラメーターで明らかであった。
ネガティブ傾向(記述的)−
違いなし(記述的)0
*群2、4、5、8、及び9は、より詳細な死亡率のエンドポイント評価を可能にするために、より多くの動物を飼育した。
表13B.0日目の媒体群2(VL(POx1);2)の体重、0、3、9、15、21、30日目の媒体群と比較した群3(ML(IPx2);3)、4(ML(POx2);4)及び5(ML(POx1);5)の変化。
表13C.0日目の媒体群2(VL(POx1);2)の体重、3、9、15、21、30日目の媒体群のベースラインからの変化、及び0、3、9、15、21、30日目の媒体群と比較した群6(GL(SCx1);6)及び7(M/GL(PO/SCx1);7)の変化。
表13D.0日目の媒体群8(VH(POx1);8)の体重、3、9、15、21、及び30日目の媒体群のベースラインからの変化、及び0、3、9、15、21、及び30日目の媒体と比較した群9(MH(POx1);9)の変化。
Claims (18)
- 放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、0.4mg/kg〜12mg/kgb.w.、特に1.2mg/kg〜12mg/kgb.w.、より特に4mg/kg〜12mg/kgb.w.の用量でヒト患者に投与される、請求項1に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、0.5mg/kgb.w〜3.75mg/kgb.w.、特に1日2回1.25mg/kgb.w.の用量で、2〜16歳の患者に投与される、請求項1に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、放射線暴露前1時間〜120時間、特に放射線暴露前1時間〜72時間、より特に放射線暴露前6時間〜48時間、より特に放射線暴露前12時間〜24時間に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸の最初の用量が、放射線暴露後24時間〜120時間、放射線暴露後24時間〜72時間、特に放射線暴露後24時間〜48時間に投与される、請求項1又は2に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸の最初の用量は、放射線暴露後72時間〜6時間、特に放射線暴露後48時間〜8時間、より特に放射線暴露後24時間〜12時間に投与される、請求項1又は2に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 放射線用量が、
− 0.2Gy〜35Gy間の全身放射線照射、特に0.2Gy〜13.5Gy間の全身放射線照射、
− 0.2Gy〜4.0Gy間の毎日の全身放射線照射
− 20Gy〜80Gy間の局所放射線照射、又は
− 1.8Gy〜30Gy間の毎日の局所放射線照射、特に1.8Gy〜2.0Gyの毎日の局所放射線照射である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。 - 放射線用量が、2〜17歳、特に2〜16歳、より特に3〜16歳の患者(小児放射線療法)において、
− 1.5Gy〜30Gyの毎日の局所放射線照射、特に1.5〜1.8Gyの毎日の局所放射線照射である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。 - 放射線が、急性放射線症候群(ARS)又は急性放射線暴露の遅延効果(DEARE)に関連する症状を引き起こすのに十分な急性致死量又は致死に近い量として受け取られる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 放射線誘発損傷が、放射線療法によって、放射性同位元素汚染(例えば、原子炉の偶発的な漏出)によって、慢性的な低線量宇宙放射線によって、又は核兵器の放射線によって、特に癌治療における放射線療法によって引き起こされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、経口、腹腔内及び静脈内投与、特に経口投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、少なくとも3日間、特に5日〜10日間毎日投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸が、放射線照射後少なくとも3日間、特に放射線照射後5日〜10日間毎日投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 放射線誘発損傷が、電離放射線によって、特に光子放射線によって引き起こされる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 治療法が、外部ビーム放射線療法を含み、特に外部ビーム放射線療法が、強度変調放射線療法(IMRT)、画像誘導放射線療法(IGRT)、トモセラピー、定位放射線手術、定位体放射線療法、光子ビーム、電子ビーム、及び陽子又は中性子療法からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 放射線療法が、
a.内部放射線療法又は近接照射療法、又は
b.全身放射線療法
を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。 - イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸がG−CSF、GM−CSF、peg−G−CSF又はpeg−GM−CSFと組み合わせて投与され、特にG−CSF、GM−CSF、lipeg−G−CSF、peg−G−CSF又はpeg−GM−CSFが2μg/kgb.w/日〜30μg/kgb.w/日の用量、特に2.8μg/kgb.w./日〜10μg/kgb.w./日の用量で投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の放射線誘発損傷の治療又は予防における使用のためのイミダゾリルエタンアミドペンタン二酸。
- 放射線誘発又は化学療法誘発損傷の治療又は予防における使用のための配合剤であって、前記配合剤は、
− イミダゾリルエタンアミドペンタン二酸及び
− G−CSF、GM−CSF、peg−G−CSF又はpeg−GM−CSFを含む、前記配合剤。
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