JP2022502463A - 官能化シクロオクテンを調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

本開示は、官能化シクロオクテンを調製するためのプロセス、およびそれによって調製される合成中間体に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１８年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／７４４，０４１号に対する利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、官能化シクロオクテンを調製するためのプロセス、およびそれによって調製される合成中間体に関する。

生体直交共役またはクリック反応は、生体系に見られる選択的な直交（相互作用しない）機能であり、化学、化学生物学、分子診断学、および医学の分野において様々な用途で使用されており、分子、細胞、粒子、および表面の選択的操作、ならびにインビトロおよびインビボでの生体分子のタグ付けおよび追跡を容易にするために使用することができる。これらの反応は、シュタウディンガーライゲーション、アジド−シクロオクチン環状付加、および逆電子需要ディールス−アルダー反応を含む。本開示は、対象に治療薬を送達するための、改善された水溶性を有する、そのような反応で使用するための官能化ペイロード組成物を調製するための方法を提供する。

本開示による官能化ペイロードは、非置換シクロオクテンに連結されたペイロードと比較して改善された水溶性を有し、したがって、より容易に配合および投与される。

本明細書において提供されるのは、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式ＩＩの化合物を、

ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸部分、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスである。

また、式Ｘの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式ＩＶの化合物を、

ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸部分、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスも提供される。

また、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式Ｘの化合物

またはその塩を、塩基の存在下、有機溶媒中でペイロード部分またはその塩と接触させることを含む、プロセスも提供される。

また、式ＩＶの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む組成物を調製するプロセスであって、
１当量の式Ｖの化合物

またはその塩を、１５〜３０℃の温度で５〜１０時間、塩基の存在下、１５〜２５体積の無水有機溶媒中で、３〜５当量の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと接触させることを含む、プロセスも提供される。

また、式ＶＩの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
（ａ）式ＶＩの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、式ＶＩの化合物のキラル塩を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の組成物を冷却するステップと、
（ｃ）式ＶＩの化合物のキラル塩を単離するステップと、
（ｄ）式ＶＩの化合物のキラル塩を加水分解して、式ＶＩの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセスも提供される。

特定の実施形態において、プロセスは、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｂ）および（ｃ）を繰り返すことを含む。

また、式ＶＩＩの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｒ^４は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
式ＶＩの化合物

またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、（ｉ）ＫＩおよびＩ_２を含む溶液、（ｉｉ）塩基、ならびに（ｉｉｉ）塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物と連続的に接触させて、式ＶＩＩの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセスも提供される。

また、式ＶＩＩＡの化合物

（式中、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
（ａ）式ＶＩＩＡの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の組成物を冷却するステップと、
（ｃ）式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を単離するステップと、
（ｄ）式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を加水分解して、式ＶＩＩＡの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセスも提供される。

また、式ＶＢの化合物

（式中、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
式ＶＩＩＢの化合物

またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を異性化することを含む、プロセスも提供される。

また、表１から選択される化合物またはその塩を含む、鏡像異性的に濃縮された組成物も提供される。

１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配する。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、および実施例は、例示のみであり、限定することを意図するものではない。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」という用語、およびそれらの変形は、本明細書で使用される場合、追加の行為または構造の可能性を排除しない開放型の移行句、用語、または単語であることが意図される。単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。本開示はまた、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、本明細書に提示される実施形態または要素を「含む」、「〜からなる」、および「〜から本質的になる」他の実施形態を企図する。

量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を含み、文脈によって規定される意味を有する（例えば、少なくとも特定の量の測定に付随する誤差の程度を含む）。修飾語「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示するものと見なされるべきである。例えば、「約２〜約４」という表現は、「２〜４」の範囲も開示する。「約」という用語は、示される数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲を示してもよく、「約１」は、０．９〜１．１の範囲を意味してもよい。「約」の他の意味は、四捨五入等の文脈から明らかになる可能性があるため、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味する場合もある。

接続詞「または」は、この接続詞によって関連付けられた１つ以上の列挙された要素のありとあらゆる組み合わせを含む。例えば、「ＡまたはＢを含む装置」という句は、Ｂが存在しないＡを含む装置、Ａが存在しないＢを含む装置、またはＡとＢの両方が存在する装置を指し得る。「Ａ、Ｂ、…およびＮのうちの少なくとも１つ」または「Ａ、Ｂ、…Ｎ、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つ」という表現は、Ａ、Ｂ、・・・およびＮを含む群から選択される１つ以上の要素を意味するように最も広義に定義され、換言すると、任意の１つの要素のみを含むか、または列挙されていない追加の要素を組み合わせて含み得る他の要素のうちの１つ以上と組み合わせて、要素Ａ、Ｂ、…またはＮのうちの１つ以上の組み合わせを意味するように最も広義に定義される。

特定の官能基および化学用語の定義については、以下でより詳細に説明する。本開示の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の表紙裏に従って識別され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されており、その各々の全容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される「鏡像異性的に濃縮された」という用語は、鏡像異性比が５０：５０超であるが、１００：０未満であるキラル物質の組成を指す。特定の実施形態において、鏡像異性的に濃縮された組成物は、約２５％超、または約３０％超、または約３５％超、または約４０％超、または約４５％超、または約５０％超、または約５５％超、または約６０％超、または約６５％超、または約７０％超、または約７５％超、または約８０％超、または約８５％超、または約９０％超、または約９５％超、または約９７％超、または約９９％超、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％、または約４５％、または約５０％、または約５５％、または約６０％、または約６５％、または約７０％、または約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９５％、または約９７％、または約９９％、または約１００の％ｅｅを有する。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜３０個の炭素原子を含む炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。例えば、アルケニル基は、フェニル等のアリール基で置換され得る。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜２０、または２〜１０個の炭素原子等の２〜３０個の炭素原子を有し、かつ三重結合不飽和の少なくとも１つの部位を有する、直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル基を指す。「アルキン」という用語はまた、単一または複数の環を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０個の炭素原子等の５〜２０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を含む。そのようなアルキニル基の例として、限定されないが、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）およびシクロアルキニル部分、例えば、限定されないが置換または非置換のシクロオクチン部分が挙げられる。

本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。

「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜３０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素に由来する二価基を指す。アルキレンの代表的な例として、限定されないが、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基、または二環式アリールもしくは三環式アリールの縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、かつフェニル基に縮合したフェニル基によって例示される。三環系縮合環系は、親分子部分に付加され、他の２つのフェニル基に縮合されたフェニル基によって例示される。二環式アリールの代表的な例としてナフチルが挙げられるが、これに限定されない。三環式アリールの代表的な例としてアントラセニルが挙げられるが、これに限定されない。単環式、二環式、および三環式アリールは、環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に接続され、非置換または置換であり得る。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含む炭素環系を指す。シクロアルキルの代表的な例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、かつ本明細書で定義されるアリール基、本明細書で定義されるヘテロアリール基、または本明細書で定義される複素環に縮合した炭素環系も含む。

本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ、好ましくは環当たり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環系または多環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環として、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。

本明細書で使用される「シクロオクテン」という用語は、二重結合を有する単一の環を有する、８個の炭素原子の置換または非置換の非芳香族環状アルキル基を指す。そのようなシクロオクテン基の例として、限定されないが、置換または非置換のトランス−シクロオクテン（ＴＣＯ）が挙げられる。

本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素原子がフッ素で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例として、限定されないが、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピル等のトリフルオロプロピルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるようなフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるような少なくとも１つのフルオロアルキル基が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。フルオロアルキルオキシの代表的な例として、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦを意味する。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるような少なくとも１つのハロアルキル基が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の１つ以上が、Ｓ、Ｓｉ、Ｏ、ＰおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。ヘテロ原子は酸化されてもよい。ヘテロアルキルの代表的な例として、限定されないが、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、ならびに硫化アルキルが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環または芳香族二環系または芳香族三環系を指す。芳香族単環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）を含む５員環または６員環である。５員の芳香族単環は２つの二重結合を有し、６員の６員の芳香族単環は３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、かつ、本明細書で定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されるような単環式アリール基、本明細書で定義されるような単環式ヘテロアリール基、または本明細書で定義されるような単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。三環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、かつ、本明細書で定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されるような単環式アリール基、本明細書で定義されるような単環式ヘテロアリール基、または本明細書で定義されるような単環式複素環のうちの２つに縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、および２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、クロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、チエノピロリル、チエノチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾピラゾリルが挙げられる。三環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルが挙げられる。単環式、二環式、および三環式ヘテロアリールは、環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、非置換または置換であり得る。

本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環、または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、または８員環である。３員環または４員環は、０個または１個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含む。５員環は、０個または１個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含む。６員環は、０個、１個または２個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含む。７員環および８員環は、０個、１個、２個または３個の二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環の代表的な例として、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニリル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、またはスピロ複素環、あるいは、環の２つの非隣接原子が、１、２、３、もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３、もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例として、限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、あるいは、二環式環の２つの非隣接原子が、１、２、３、または４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３、または４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例として、限定されないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、および三環式複素環は、環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、非置換または置換であり得る。

本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。

場合によっては、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキルまたはシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ−」または「Ｃ_ｘ−ｙ」によって示され、式中、ｘは、置換基の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」および「Ｃ_１−_３アルキル」は１〜３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。２つの表記法「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ−」および「Ｃ_ｘ−ｙ」は、互換的に使用され、同じ意味を有する。

「置換された」という用語は、１つ以上の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基は、限定されないが、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、−ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、およびアシルを含む。

「治療薬」という用語は、対象の状態もしくは疾患、またはそれらの１つ以上の症状を治療および／または改善することができる薬剤を指す。本開示の治療薬は、治療薬のプロドラッグ形態も含む。

「診断薬」という用語は、状態または疾患の診断を支援する薬剤を指す。代表的な診断薬として、常磁性剤、光学プローブ、放射性核種等の造影剤が挙げられる。常磁性剤は、外部から印加された磁場の下で磁性を帯びる造影剤である。常磁性剤の例として、鉄ナノ粒子および鉄微粒子を含む鉄粒子が含まれるが、これらに限定されない。光プローブは、ある波長の放射線での励起と、第２の異なる波長の放射線での検出によって検出され得る蛍光化合物である。本開示の光学プローブは、限定されないが、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ ６８０、Ｃｙ５、ＤｉＤ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’、３’−テトラメチルインドジカルボシアニン過塩素酸塩）およびＤｉＲ（１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド）を含む。他の光学プローブは、量子ドットを含む。放射性核種は、検出可能な放射性崩壊を受ける元素である。本開示の実施形態に有用な放射性核種は、限定されないが、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^６０Ｃｏ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^９０Ｓｒ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉ、^１３１Ｉ、^１３７Ｃｓ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、Ｒｎ、Ｒａ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｕおよび^２４１Ａｍを含む。

「接触させる」または「接触する」という用語は、少なくとも２つの異なる種を接触させ、その結果として、非共有結合または共有結合の相互作用または結合反応等で、それらが互いに作用し得るプロセスを指す。しかしながら、得られる複合体または反応生成物は、添加された試薬間の相互作用もしくは反応から直接され得るか、または添加された試薬もしくは部分の１つ以上からの中間体から生成され得、接触混合物中で生成され得ることを理解されたい。

「脱離基」という用語は、結合電子を伴い、安定な種として置換され得る電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例として、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、およびブロシレート）、およびニトロフェノールが挙げられる。

「生理学的条件」という用語は、生細胞に適合する条件、例えば、生細胞に適合する温度、ｐＨ、塩分等の主に水性条件を包含することを意味する。

「キラル塩基」という用語は、少なくとも１つの立体中心および少なくとも１つの窒素原子を有するキラル化合物を包含することを意味する。キラル塩基は、当該技術分野で既知の方法を使用して合成するか、または商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入することができる。例示的なキラル塩基として、限定されないが、Ｌ−（−）−α−アミノ−ε−カプロラクタム塩酸塩、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｌ−アスパラギン酸、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩、（−）−１，４−ビス−Ｏ−（４−クロロベンジル）−Ｌ−スレイトール、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）エチレンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ビス（２−ヒドロキシフェニル）エチレンジアミン、（＋）−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ビス［（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル］フタル酸、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、（＋）−シンコニン、（Ｒ）−（＋）−Ｎ，α−ジメチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ，α−ジメチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−５，５−ジメチル−６−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、（Ｓ）−５，５−ジメチル−６−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、（Ｒ）−（−）−３，５−ジニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド、（Ｓ）−（＋）−３，５−ジニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩、（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩、（Ｒ）−（＋）−α−メチル−４−ピリジンメタノール、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール、（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］スクシン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタル酸、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタル酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）コハク酸、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）コハク酸、キニン、Ｄ−バリン、およびＬ−バリンが挙げられる。

本明細書に記載の化合物の場合、その基および置換基は、原子および置換基の許容される原子価に従って選択され得、その結果、選択および置換により、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自発的に受けない、安定な化合物がもたらされる。

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、ならびにその規定された範囲の任意の他の規定されたまたは介在する値が、文脈上明らかにそうでないと指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、本発明に包含されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、規定された範囲内の任意の具体的に除外された値を条件として本発明に包含され得る。記載された範囲が両方の限界のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。

本明細書における数値範囲の列挙については、同じ程度の精度でその間に介在する各数値が明示的に企図される。例えば、６〜９の範囲では、６および９に加えて、７および８の数字が企図され、６．０〜７．０の範囲では、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、および７．０の数字が明示的に企図される。

明確にするために別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることも理解されたい。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴が、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供されてもよい。本明細書に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明に具体的に包含され、かつ、ありとあらゆる組み合わせが個別にかつ明示的に開示されているかのように本明細書に開示されるが、但し、そのような組み合わせは、例えば、安定な化合物（すなわち、作製される、単離され得る、特徴付けされ得る、および生物学的活性について試験され得る化合物）である化合物である主題を包含するものとする。さらに、様々な実施形態およびその要素の全てのサブコンビネーション（例えば、そのような変数を記載する実施形態に列挙される化学基の要素）も本発明によって具体的に包含され、ありとあらゆるそのようなサブコンビネーションが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。

２．プロセス
本明細書に記載のプロセスは、非置換シクロオクテンに連結されたペイロードと比較して改善された水溶性を有する官能化ペイロードを提供する。官能化ペイロードは、生体直交結合またはクリック反応における試薬として使用することができ、化学、化学生物学、分子診断学、および医学の分野において様々な用途で使用されており、分子、細胞、粒子、および表面の選択的操作、ならびにインビトロおよびインビボでの生体分子のタグ付けおよび追跡を容易にするために使用することができる。本明細書に記載のプロセスは、好適な反応条件と、必要に応じて、任意選択的に１つ以上の保護基を使用して実施される。

「反応条件」という用語は、化学反応が進行する物理的および／または環境的条件を指すことを意図する。反応条件の例として、限定されないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物のモル比、塩基もしくは酸、１つ以上の保護基、または触媒の存在、放射等。反応条件は、カップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件等、その条件が用いられる特定の化学反応にちなんで名付けられ得る。ほとんどの反応の反応条件は、一般に当業者に既知であるか、または文献から容易に入手することができる。本明細書において提供される化学変換を行うのに十分な例示的な反応条件は、全体を通して、特に以下の実施例に見出すことができる。反応条件は、特定の反応に列挙されたものに加えて試薬を含み得ることもまた企図される。

「保護基」という用語は、所与の原子または官能基を、合成手順の間に望ましくない反応から保護することを目的とした基を指し、限定されないが、シリルエーテル、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、またはアルコキシメチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル（ＢＵＭ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテルまたはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテルが挙げられる。追加の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等を含む。特定の保護基は、それらの利便性もしくは比較的容易な除去のために、またはプロセスの後続のステップにおけるそれらの立体特異的効果のために、他のものよりも好まれる可能性がある。追加の好適なアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１４、およびそこに引用されている参考文献に教示されており、これらは全て参照によりその全体が組み込まれる。

一実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩの化合物を、

ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸部分、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスを提供する。

一実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１はアミノ酸部分であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分である）またはその塩を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩの化合物を、

アミノ酸部分、またはその塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスを提供する。

一実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、Ｇ^１、ＯＨ、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｇ^１、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨＲ^１ｅＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｒ^１ｆ）−Ｃ_２−４アルキレン−（Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ）−Ｃ_２−４アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨＲ^１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、および−Ｎ（Ｒ^１ｆ）−Ｃ_２−４アルキレン−（Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル）−Ｃ_２−４アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各出現において、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、または−Ｃ_１−４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ^１ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｇ^１は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｍは、０、１、２、または３である）またはその塩を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩの化合物を、

好適な試薬および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスを提供する。

特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｇ^１、ＯＨ、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｇ^１、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨＲ^１ｅＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、および−Ｎ（Ｒ^１ｆ）−ＣＨ_２ＣＨ_２−（Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ^１ｆは、水素または−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈであり、
Ｇ^１は、第１の窒素と、任意選択的に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子とを含む４〜８員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ^１は、第１の窒素で結合し、任意選択的に、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルキル、およびオキソからなる基から独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、
ｍは、０、１、または２である。

特定の実施形態において、Ｒ^１はアミノ酸部分である。

特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。

特定の実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはそれらの混合物を含む。

特定の実施形態において、塩基は有機塩基を含む。特定の実施形態において、塩基はアミン塩基を含む。特定の実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡを含む。

特定の実施形態において、接触は、室温で約２４時間撹拌することを含む。

特定の実施形態において、プロセスは、式ＩＶの化合物を

塩基の存在下、有機溶媒中で、ペイロード部分、またはその塩と反応させることによって式ＩＩの化合物を調製することをさらに含む。

特定の実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはそれらの混合物を含む。

特定の実施形態において、塩基は有機塩基を含む。特定の実施形態において、塩基はアミン塩基を含む。特定の実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡを含む。

特定の実施形態において、接触は、室温で約１〜２時間撹拌することを含む。

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｄはペイロード部分である）によって表され、
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ

によって表される。

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ

（式中、
Ｒ^１はアミノ酸部分であり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｄはペイロード部分である）によって表され、
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ

によって表される。

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ

によって表される。

また、式Ｘの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式ＩＶの化合物を

ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸部分、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式Ｘの化合物

（式中、
Ｒ^１はアミノ酸部分であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式ＩＶの化合物を

アミノ酸、またはその塩、および式ＩＩＩの化合物

（式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセスも本明細書に提供される。

特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。

特定の実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはそれらの混合物を含む。

特定の実施形態において、塩基は有機塩基を含む。特定の実施形態において、塩基はアミン塩基を含む。特定の実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡを含む。

特定の実施形態において、接触は、室温で約２４時間撹拌することを含む。

特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、式ＸＡ

によって表され、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ

式中、Ｒ^１は本明細書で定義される通りであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される。

特定の実施形態において、Ｒ^２およびｎが本明細書で定義される通りである式ＩＶの化合物、またはその塩を調整するためのプロセスであって、式Ｖの化合物

またはその塩を、塩基の存在下、有機溶媒中で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと接触させることを含む、プロセスが提供される。

特定の実施形態において、有機溶媒は、アセトニトリルを含む。特定の実施形態において、有機溶媒は、乾燥アセトニトリルを含む。

特定の実施形態において、塩基は有機塩基を含む。特定の実施形態において、塩基はアミン塩基を含む。特定の実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡを含む。

特定の実施形態において、接触は、室温で撹拌することを含む。

特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式ＶＡ

（式中、Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される。

また、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
式Ｘの化合物

またはその塩を、塩基の存在下、有機溶媒中でペイロード部分、またはその塩と接触させることを含む、プロセスも提供される。

また、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１はアミノ酸部分であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｄはペイロード部分である）またはその塩を調製するプロセスであって、
式Ｘの化合物

またはその塩を、塩基の存在下、有機溶媒中でペイロード部分、またはその塩と接触させることを含む、プロセスも提供される。

特定の実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはそれらの混合物を含む。

特定の実施形態において、塩基は有機塩基を含む。特定の実施形態において、塩基はアミン塩基を含む。特定の実施形態において、塩基は、ＤＩＰＥＡを含む。

特定の実施形態において、接触は、室温で約１〜２時間撹拌することを含む。

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ

によって表され、式Ｘの化合物は、式ＸＡ

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される。

また、式ＩＶの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む組成物を調製するプロセスであって、
１当量の式Ｖの化合物

またはその塩を、１５〜３０℃の温度で５〜１０時間、塩基の存在下、１５〜２５体積の無水有機溶媒中で、３〜５当量の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと接触させることを含む、プロセスも本明細書に提供される。

特定の実施形態において、プロセスは、式ＩＶの化合物を含む組成物を、室温で４０〜６０体積の水に添加して水性生成物混合物を形成することをさらに含む。

特定の実施形態において、プロセスは、水性生成物混合物中に形成された固体を単離することをさらに含む。

特定の実施形態において、プロセスは、約３０〜約５０℃の温度で、アセトニトリル中で固体を粉砕して、粉砕された固体を形成することをさらに含む。

特定の実施形態において、プロセスは、粉砕された固体を単離することをさらに含む。

特定の実施形態において、無水有機溶媒は、無水アセトニトリルである。

特定の実施形態において、塩基はトリアルキルアミン塩基である。

特定の実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ

によって表され、
式Ｖの化合物は、式ＶＡ

（式中、Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される。

また、式ＶＩの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
（ａ）式ＶＩの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、式ＶＩの化合物のキラル塩を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の組成物を冷却するステップと、
（ｃ）式ＶＩの化合物のキラル塩を単離するステップと、
（ｄ）式ＶＩの化合物のキラル塩を加水分解して、式ＶＩの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセスも本明細書に提供される。

特定の実施形態において、キラル塩基はシンコニジンである。

特定の実施形態において、ステップ（ａ）の接触は、アセトン／水またはアセトン／イソプロピルアルコールから選択される溶媒中で行われる。

特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の冷却は、約１５℃以下の温度で行われる。

特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の冷却は、約１０〜約１５℃の温度にある。

特定の実施形態において、ステップ（ｂ）の冷却は、少なくとも約８時間維持される。

特定の実施形態において、ステップ（ｃ）の単離は、濾過によるものである。

特定の実施形態において、プロセスは、ステップ（ｃ）から得られた式ＶＩの化合物のキラル塩を好適な溶媒に溶解することと、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｂ）および（ｃ）を繰り返すことと、をさらに含む。

特定の実施形態において、プロセスは、ステップ（ｃ）から得られた式ＶＩの化合物のキラル塩を好適な溶媒に溶解するステップと、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｂ）および（ｃ）を２、３、４、５または６回繰り返すステップと、をさらに含む。

特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＡ

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される。

また、式ＶＩＩの化合物

（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
Ｒ^４は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
式ＶＩの化合物

またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、（ｉ）ＫＩおよびＩ_２を含む溶液、（ｉｉ）塩基、ならびに（ｉｉｉ）塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物と連続的に接触させて、式ＶＩＩの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＡ、

によって表され、式ＶＩの化合物が、式ＶＩＡ

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項３４に記載のプロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＩＩＢの化合物

（式中、Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、化合物ＩＸＢ

またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物で加水分解して、式ＶＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＩＩＡの化合物

（式中、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
（ａ）式ＶＩＩＡの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を提供するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の組成物を冷却するステップと、
（ｃ）式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を単離するステップと、
（ｄ）式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を加水分解して、式ＶＩＩＡの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセスも本明細書に提供される。

特定の実施形態において、キラル塩基は、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールである。特定の実施形態において、キラル塩基は、Ｌ−フェニルアラニノールである。特定の実施形態において、キラル塩基は、（Ｓ）−フェニルグリシノールである。特定の実施形態において、キラル塩基は、（Ｓ）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールである。

また、式ＩＸＢの化合物

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、

塩基と接触させて、式ＩＸＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＩＩＩＢの化合物

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、

ＫＩおよびＩ_２を含む溶液と接触させて、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＩＩＢの化合物

（式中、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、

（ａ）式ＶＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、

ＫＩおよびＩ_２を含む溶液と接触させて、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、

（ｂ）式ＶＩＩＩＢの化合物の鏡像異性的に濃縮された組成物を塩基と接触させて、式ＩＸＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、

（ｃ）式ＩＸＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物で加水分解して、式ＶＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセスも本明細書に提供される。

また、式ＶＢの化合物

（式中、
Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
式ＶＩＩＢの化合物

またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を異性化することを含む、プロセスも本明細書に提供される。

特定の実施形態において、異性化は、式ＶＡの化合物をＵＶ光に曝露することを含む。

特定の実施形態において、Ｒ^４がＣ_１−４アルキルである場合、プロセスは、Ｒ^４を水素に変換するための加水分解ステップをさらに含む。

また、式ＩＶＢの化合物

（式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、

式ＩＶＢの化合物を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供する条件下で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）と接触させることを含む、プロセスも本明細書に提供される。

本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ^１はグリシン部分である。本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ^１はグリシンである。

本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、ｎは１である。

本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ^２はＣ_１−４アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

本明細書に記載の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ^５はメチルである。

アミノ酸部分
「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方を指す。特定の実施形態において、アミノ酸部分は天然アミノ酸である。天然アミノ酸は、遺伝暗号のトリプレットコドンによって直接コードされる２０のタンパク質構成アミノ酸を含み、アラニン（ａｌａ、Ａ）、アルギニン（ａｒｇ、Ｒ）、アスパラギン（ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（ａｓｐ、Ｄ）、システイン（ｃｙｓ、Ｃ）グルタミン（ｇｌｎ、Ｑ）グルタミン酸（ｇｌｕ、Ｅ）グリシン（ｇｌｙ、Ｇ）ヒスチジン（ｈｉｓ、Ｈ）イソロイシン（ｉｌｅ、Ｉ）ロイシン（ｌｅｕ、Ｌ）リジン（ｌｙｓ、Ｋ）メチオニン（ｍｅｔ、Ｍ）フェニルアラニン（ｐｈｅ、Ｆ）プロリン（ｐｒｏ、Ｐ）セリン（ｓｅｒ、Ｓ）スレオニン（ｔｈｒ、Ｔ）トリプトファン（ｔｒｐ、Ｗ）チロシン（ｔｙｒ、Ｙ）およびバリン（ｖａｌ、Ｖ）を含む。

アミノ酸部分は、非天然アミノ酸も含み得る。その最も広い意味において、「アミノ酸部分」という用語は、アミン（−ＮＨ_２）およびカルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）官能基を有する任意の有機化合物を含む。

特定の実施形態において、アミノ酸部分は、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン、−任意選択的に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲ^１ｃ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｎ（Ｒ^１ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨＲ^１ｅＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、−Ｎ（Ｒ^１ｆ）−Ｃ_２−４アルキレン−（Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ）−Ｃ_２−４アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＣＨＲ^１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）−Ｃ_１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、および−Ｎ（Ｒ^１ｆ）−Ｃ_２−４アルキレン−（Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル）−Ｃ_２−４アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル）_２であり、式中、
Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｄは、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^１ｅは、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯＮＨ_２、または−Ｃ_１−４アルキレン−ＯＨであり、
Ｒ^１ｆは、水素、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｈであり、
ｍは、０、１、２、または３である。

特定の実施形態において、アミノ酸部分はグリシンである。特定の実施形態において、アミノ酸部分はアラニンである。

ペイロード
本明細書で使用される場合、「ペイロード部分」は、ペイロードＤから、リンカーに結合するＮＨ、ＮＣ_１−４アルキル、Ｏ、もしくはＳ等の求核基を差し引いたもの、またはリンカーに結合するＣ（Ｏ）等の求電子基を差し引いたもの、すなわち、ペイロードの残りの部分を指す。「ペイロード」という用語は、一般に、対象の標的部位に送達させるための薬剤を指し、治療薬、診断薬、標的薬等を含むが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、ペイロードは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、心臓血管剤、ＣＮＳ剤、抗炎症剤／抗関節炎剤、抗ＴＢ／抗ハンセン病剤、抗ヒスタミン剤／呼吸器疾患剤、コルチコステロイド剤、免疫抑制剤、または抗潰瘍剤等の治療薬である。特定の治療薬は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、イリノテカン、ＳＮ−３８、ドセタキセル、ゲムシタビン、ポドフィロトキシン、カルムスチン、イクサベピロン、パツピロン、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、アンホテリシン、バンコマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アシクロビル、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、エムトリシタビン、ゲンタマイシン、コリスチン、Ｌ−ドーパ、オセルタミビル、セファレキシン、５−アミノレブリン酸、システイン、セレコキシブおよびニモジピンを含む。

特定の実施形態において、ペイロード部分は、アントラサイクリン部分、オーリスタチン部分、糖ペプチド抗生物質部分、またはリポペプチド抗生物質部分である。

特定の実施形態において、ペイロード部分は、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、モノメチルオーリスタチンＥ部分、バンコマイシン部分またはダプトマイシン部分である。

特定の実施形態において、Ｄは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、心臓血管剤、ＣＮＳ剤、抗炎症剤／抗関節炎剤、抗ＴＢ／抗ハンセン病剤、抗ヒスタミン剤／呼吸器障害剤、コルチコステロイド剤、免疫抑制剤、または抗潰瘍剤等の治療薬である。

特定の実施形態において、Ｄは抗生物質である。好適な抗生物質には、限定されないが、β−ラクタム、例えばペニシリンおよびセファロスポリン、例えばチエナマイシン、モノバクタム、β−ラクタマーダ（β−ｌａｃｔａｍａｄｅ）阻害剤およびメトキシペニシイン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｅｎｉｃｉｕｉｎ）；アミノグリコシド、例えばストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネオマイシン、リボスタマイシン、ミクロノマイシンおよびアストロマイシン；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリンおよびドキシサイクリン；クロラムフェニコール、例えばクロラムフェニコールおよびチアンフェニコール；マクロライド、例えばエリスロマイシン、アルボマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンエチルスクシネート、アジスロマイシン、アセチルスピラマイシン、ミデカマイシンおよびジョサマイシン；グラム陽性菌に作用する他の抗生物質、例えばリンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシンおよびバシトラシン；グラム細菌に作用する他の抗生物質、例えばポリミキシン、ホスホマイシン、シラマイシン（ｃｉｒａｍｙｃｉｎ）、サイクロセリンおよびリファンピシン；抗真菌性抗生物質、例えばグリセオフルビン；抗癌性抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシンおよびアドリアマイシン；ならびに免疫抑制性抗生物質、例えばシクロスポリンが挙げられる。

特定の実施形態において、Ｄは、抗癌剤、抗凝固剤、微生物免疫抑制剤、または抗再狭窄剤である。抗癌剤は、メトトレキサート、プリン、ピリミジン、植物アルカロイド、エポチロン、トリプトライド化合物、抗生物質（特にアクチノマイシンＤ）、ホルモンおよび抗体から選択される１つ以上であり得る。植物アルカロイドの中でも、特にパクリタキセル、ドキソルビシン、メイタンシン、オーリスタチン、カリケアマイシン、デュオカルマイシン、チューブリシンおよびカンプトテシンが言及され得る。抗凝固剤は、ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、コルヒチン、および血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストから選択される１つ以上であり得る。

血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストは、チロフィバン、アブシキシマブおよびエプチフィバチドから選択される１つ以上であり得る。微生物免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびその類似体、デスペルグアリン（ｄｅｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ミコフェノール酸エステル、ラパマイシンおよびその誘導体、ストレプトマイセス株由来のＦＲ−９００５２０物質、ストレプトマイセス株由来のＦＲ−９００５２３物質、ダクリズマブ、ペンタンアミド、カングレマイシンＣ、スペルグアリン、プロジギオシン−２５Ｃ、トラニラスト、ミリオシン、シクロスポリンＣ、ブレディニン、ミコフェノール酸、ブレフェルジンＡならびにケトステロイドから選択される１つ以上であり得る。抗再狭窄剤は、バチマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤、１７β−エストラジオール、ＮＯドナー、２−クロロデオキシアデノシン、２−デオキシコホルマイシン、フィンゴリモド、ミコフェノール酸ナトリウム、ＩＳＡＴＸ２４７（シクロスポリンＡ誘導体）、エルシブコール、ダクリズマブ、バシリキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、エベロリムス、メトトレキサート、ネオーラル、シクロホスファミド、ブレキナルナトリウム、レフルノミドおよびミゾリビンから選択される１つ以上であり得る。

特定の実施形態において、Ｄは抗癌剤である。例示的な抗癌剤として、限定されないが、酢酸アビラテロン、アビトレキサート（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ−Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、ジマレイン酸アファチニブ、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、Ａｌｄａｒａ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｌｏｘｉ（パロノセトロン塩酸塩）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（クロラムブシル）、アンボクロリン（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、Ａｒｅｄｉａ（パミドロン酸二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ａｒｒａｎｏｎ（ネララビン）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブおよびＩ １３１ヨウ素トシツモマブ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ−Ｓ−マレート、ＣＡＦ、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール、カルフィルゾミブ、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（ダウノルビシン塩酸塩）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル−プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、Ｃｌｏｌａｒ（クロファラビン）、ＣＭＦ、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ−Ｓ−マレート）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、シタラビン、リポソーム、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（シタラビン）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソーマルシタラビン）、ＤｅｐｏＦｏａｍ（リポソーマルシタラビン）、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン塩酸塩）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、Ｅｍｅｎｄ（アプレピタント）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、エリブリンメシル酸塩、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）、ＦＥＣ、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、フィルグラスチム、Ｆｌｕｄａｒａ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ−ベバシズマブ、フォルフィリ−セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス（ロイコボリン、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、Ｆｏｌｏｔｙｎ（プララトレキサート）、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、Ｇａｒｄａｓｉｌ（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、Ｇａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ二マレイン酸塩）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、Ｈａｌａｖｅｎ（エリブリンメシル酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン（組換え体）、ＨＰＶ四価ワクチン（組換え体）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（ポナチニブ塩酸塩）、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（イブルチニブ）、イミキモド、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブおよびトシツモマブ、イピリムマブ、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、Ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン）、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）、Ｊａｋａｆｉ（ルキソリチニブリン酸塩）、Ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキセル）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（パリフェルミン）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（クロラムブシル）、リュープロリド酢酸塩、Ｌｅｖｕｌａｎ（アミノレブリン酸）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（クロラムブシル）、ＬｉｐｏＤｏｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、リポソームシタラビン、ロムスチン、リュープロン（酢酸リュープロリド）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（酢酸リュープロリド）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ−Ｐｅｄ（酢酸リュープロリド）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ−３ Ｍｏｎｔｈ（酢酸リュープロリド）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ−４ Ｍｏｎｔｈ（酢酸リュープロリド）、Ｍａｒｑｉｂｏ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メＭｅｇａｃｅ（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トレメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサホル）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（ブスルファン）、Ｍｙｌｏｓａｒ（アザシチジン）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（酒石酸ビノレルビン）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチム）、Ｎｅｘａｖａｒ（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（クエン酸タモキシフェン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、Ｏｎｃａｓｐａｒ（ペガスパルガーゼ）、Ｏｎｔａｋ（デニロイキンジフチトクス）、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、ペルツムマブ、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラスチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラスチン）、プレリキサホル、ポマリドミド、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロウキン）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｐｒｏｍａｃｔａ（エルトロンボパグオラミン）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（シプロイセル−Ｔ）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（メルカプトプリン）、ラジウム２２３、二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドミド）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（メトトレキサート）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸膜内エアロゾル（タルク）、シプロイセル−Ｔ、トシル酸ソラフェニブ、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｖ、滅菌タルク粉末（タルク）、Ｓｔｅｒｉｔａｌｃ（タルク）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（リンゴ酸スニチニブ）、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（サリドマイド）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメピスクシネート）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、タルク、クエン酸タモキシフェン、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（シタラビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（ベキサロテン）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（サリドマイド）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テミロリムス）、トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、Ｔｏｔｅｃｔ（デクスラゾキサン塩酸塩）、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（二トシル酸ラパチニブ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＶｅＩＰ、ベルバン（硫酸ビンブラスチン）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｖｅｌｓａｒ（硫酸ビンブラスチン）、ベムラフェニブ、ＶｅＰｅｓｉｄ（エトポシド）、Ｖｉａｄｕｒ（酢酸ロイプロリド）、Ｖｉｄａｚａ（アザシチジン）、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、Ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、Ｘｅｌｏｘ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３ジクロリド）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ−アフリベルセプト）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）、Ｚ
ｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ（ボリノスタット）、Ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）およびＺｙｔｉｇａ（酢酸アビラテロン）が挙げられる。

特定の実施形態において、Ｄは、ＰＢＤ二量体、カリケアマイシン、スペロマイシン、ツブリシンＢ、リゾキシン、ドラスタチン、ジデムニンＢ、カンプトテシン、ＣＢＩ、テムシロリムス、アクチノマイシンＤ、エポチロンＢ、タキソール、クリプトフィシン、ＳＮ３８、ベルケイド、ブルセアンチン、ＤＡＶＬＢＨ、ＤＭ１、フィラントシド、Ａｌｉｍｔａ、Ｔ２毒素、ＭＭＣ、バンタラニブ、ビノレルビン、ブレフェルジン、スニチニブ、ダウノマイシン、セマキサニブ、タルセバ、イレッサ、イリノテカン、ＬＹ−５４１５０３、ゲルダノマイシン、ジェムシタビン、メトトレキサート、Ｇｌｅｅｖｅｃ、トポテカン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、ナイトロジェンマスタード、エトポシド、または５−ＦＵである。

特定の実施形態において、Ｄはアントラサイクリンである。特定の実施形態において、Ｄはタキサンである。特定の実施形態において、Ｄはゲムシタビンである。特定の実施形態において、Ｄはドキソルビシンである。特定の実施形態において、Ｄはドセタキセルである。特定の実施形態において、ＤはＳＮ３８である。特定の実施形態において、ＤはモノメチルオーリスタチンＥである。特定の実施形態において、Ｄはデキサメタゾンである。特定の実施形態において、Ｄはセレコキシブである。特定の実施形態において、Ｄはゲンタマイシンである。

特定の実施形態において、Ｄは、細胞内浸透を増強する剤である。例えば、Ｄは、官能化ケト酸、６−オキソ−６−フェニルヘキサン酸、８−オキソ−８−フェニルオクタン酸、８−（２，５−ジクロロフェニル）−８−オキソオクタン酸、官能化ケトエステルまたはアルデヒド、修飾アミノ酸、修飾アミノ酸類、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノオクタン酸、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸、Ｎ−（５−クロロサリチル酸）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−［４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ１ブタン酸、２−エチルヘキシル２−ヒドロキシ安息香酸、５−シクロヘキシル−５−オキソ吉草酸、６−シクロヘキシル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロヘキシル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロヘキシル−８−オキソオクタン酸、４−シクロペンチル−４−オキソ酪酸、５−シクロペンチル−５−オキソ吉草酸、６−シクロペンチル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロペンチル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロペンチル−８−オキソオクタン酸、４−シクロブチル−４−オキソ酪酸、５−シクロブチル−５−オキソ吉草酸、６−シクロブチル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロブチル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロブチル−８−オキソオクタン酸、４−シクロプロピル−４−オキソ酪酸、５−シクロプロピル−５−オキソ吉草酸、６−シクロプロピル−６−オキソヘキサン酸、７−シクロプロピル−７−オキソヘプタン酸、８−シクロプロピル−８−オキソオクタン酸、８−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］オクタン酸、７−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ヘプタン酸、６−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ヘキサン酸、５−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ペンタン酸、４−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］ブタン酸、３−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパン酸サリチル酸オクチル、ジケトピペラジン、サポニン、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、タウロジヒドロフシデート、スルホキシド、オキサゾリジノン、ピロリドン、アルコールまたはアルカノール、安息香酸、グリコール、界面活性剤、テルペン、上述のいずれかの機能的に有効な塩、上述のいずれかの誘導体、またはそれらの組み合わせであり得る。

３．化合物
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるプロセスにおいて有用である中間化合物を提供する。したがって、一実施形態において、表１から選択される化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、表１から選択される化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物が提供される。

表１では、また全体を通して使用されるように、直線的な太線または破線の結合は、相対立体化学を示すために使用され、くさび形の太線または破線の結合は、絶対立体化学を示すために使用されることが理解され得る。組成物が鏡像異性的に濃縮されていると同定された場合、その組成物は、５０％を上回るか、または少なくとも約５５％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または約９９％ｅｅの単一鏡像異性体を含むと意図される。

明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本明細書に記載の特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることも理解されたい。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本明細書に記載の様々な特徴が、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供されてもよい。式Ｉに含まれる変数によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、ありとあらゆる組み合わせが個別にかつ明示的に記載されているかのように本明細書に包含されるが、但し、そのような組み合わせは、安定な化合物（すなわち、単離され得る、特徴付けされ得る、および生物学的活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を包含するものとする。

本開示の化合物は、本明細書に開示される方法および本明細書の開示を考慮すると明らかであるそのルーチンの変形例、ならびに当該技術分野で既知の方法を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成方法を使用することができる。本明細書に記載される化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成することができる。入手可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から、商業的に購入することができる。別段の記載のない限り、以下の反応の出発物質は、商業的供給源から入手することができる。

実施例１：（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸のキラル分割
以前の報告では、小規模でのみラセミ体として化合物ＩＶが形成されるのに対し、次の手順では、ラセミ出発物質からキログラムスケールで≧９７％ｅｅの化合物ＩＶの単一鏡像異性体が生成される（Ｒｏｓｓｉｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１６，１６９７−１７０６）。

（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸（３４．３ｋｇ）をＥＡ（１３５５ｋｇ）に溶解した。ＤＣＭ（４６０ｋｇ）中のシンコニジン（６０ｋｇ）の溶液を３５〜４０℃で入れた。混合物を４５℃で４時間撹拌し、次いで、さらに８時間１２℃まで冷却した。得られた懸濁液を濾過した。回収したケーキは、再結晶によりさらに精製する必要がある。

１回目の再結晶：塩（２２０ｇ）を６０℃でイソプロパノール（１Ｌ）およびアセトン（５Ｌ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、１４８ｇの生成物、２８．０％ｅｅを得た。

２回目の再結晶：塩（１４８ｇ）を６０℃でイソプロパノール（７５０ｍＬ）およびアセトン（３８５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、８５．２ｇの生成物、５４．０％ｅｅを得た。母液を濃縮して６２．８ｇの固体を得た。

３回目の再結晶：塩（８５．２ｇ）を６０℃でイソプロパノール（４２０ｍＬ）およびアセトン（２１００ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、６６．０ｇの生成物、７４．３％ｅｅを得た。母液を濃縮して１９．０ｇの固体を得た。

４回目の再結晶：塩（６６．０ｇ）を６０℃でイソプロパノール（３３０ｍＬ）およびアセトン（１６５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、４２．７ｇの生成物、８３．４％ｅｅを得た。母液を濃縮して１３．３ｇの固体を得た。

５回目の再結晶：塩（４２．７ｇ）を６０℃でイソプロパノール（２１０ｍＬ）およびアセトン（１０５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、３１．８ｇの生成物、９１．０％ｅｅを得た。母液を濃縮して１０．９ｇの固体を得た。

６回目の再結晶：塩（３１．８ｇ）を６０℃でイソプロパノール（１６０ｍＬ）およびアセトン（８００ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、２６．２ｇの生成物、９５．３％ｅｅを得た。母液を濃縮して５．６ｇの固体を得た。

母液の濃縮物（ｅｅ＞０％）を組み合わせ、数回の再結晶により精製して、４のより多くの単一異性体を得ることができる。

塩の固体（シンコニジンを含む（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の単一異性体、６ｋｇ）を水（３５．０ｋｇ）と混合した。混合物を２０〜３０℃でＨＣｌ溶液（１０．０ｋｇの水で希釈した２．０ｋｇの１２Ｎ濃塩酸）に加えて、ｐＨを１に調整した。得られた混合物をヘキサン（３×１５．０ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を鹹水（１０ｋｇ）で洗浄した。有機相を３５〜５５℃で濃縮し、表題化合物の単一異性体を油として得た。

脱塩後の％ｅｅのアップグレード：
−ＨＣｌの添加により（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の遊離酸に変換された塩
−（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸を溶解し、所望の立体異性体の種を添加して結晶化を誘導する
−沈殿が観察されるが、分析により、固体と上清の間に％ｅｅの差がないことが示される
−ラセミ体が固溶体として存在する可能性があることが示唆され、酸形態の濃縮が実行不可能となる

出発物質の純度の増加：
−４７％の低純度のラセミ体を、純粋な、濃縮された（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸（３３％ｅｅ）にスパイクした。
−不純物のスパイクは、所望および非所望の鏡像異性体の相対的な溶解度に影響を与えなかった
−したがって、分割プロセスのために、不純な（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸と比較して純粋な（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸を使用した場合、有意な％ｅｅの改善は観察されなかった

所望／非所望の鏡像異性体の相対溶解度の％ｅｅへの依存性：
−所望および非所望の鏡像異性体の溶解度は、０〜８８％ｅｅの範囲の様々な程度のエナンチオ濃縮の試料で測定された
−ラセミ物質の場合、非所望の鏡像異性体の溶解度が、所望の鏡像異性体の溶解度を超える
−しかしながら、４６％ｅｅに達すると、溶解度の傾向が逆転し、所望の鏡像異性体塩の溶解度が非所望の鏡像異性体塩の溶解度を超える
−この切り替わりは、ラセミ体から出発して≧９７％ｅｅに達する高収率のキラル分割プロセスの開発を複雑にする

他の溶媒をスクリーニングし、結果を以下に示す。

実施例２：エナンチオ濃縮されたシス−（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の大規模合成
ラセミ出発物質からキログラムスケールで単一鏡像異性体（≧９７％ｅｅ）シス−（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸を製造するためのプロセス。文献は、１７．５ｇのラセミシス−（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の合成を報告する。（Ｒｏｓｓｉｎ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１６，１６９７−１７０６）．

化合物４（３４．３ｋｇ）をＥＡ（１３５５ｋｇ）に溶解した。ＤＣＭ（４６０ｋｇ）中のシンコニジン（６０ｋｇ）の溶液を３５〜４０℃で入れた。混合物を４５℃で４時間撹拌し、次いで、さらに８時間１２℃まで冷却した。得られた懸濁液を濾過した。回収したケーキは、再結晶によりさらに精製する必要がある。

１回目の再結晶：塩（２２０ｇ）を６０℃でイソプロパノール（１Ｌ）およびアセトン（５Ｌ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、１４８ｇの生成物、２８．０％ｅｅを得た。

２回目の再結晶：塩（１４８ｇ）を６０℃でイソプロパノール（７５０ｍＬ）およびアセトン（３８５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、８５．２ｇの生成物、５４．０％ｅｅを得た。母液を濃縮して、６２．８ｇの固体を得た。

３回目の再結晶：塩（８５．２ｇ）を６０℃でイソプロパノール（４２０ｍＬ）およびアセトン（２１００ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、６６．０ｇの生成物、７４．３％ｅｅを得た。母液を濃縮して、１９．０ｇの固体を得た。

４回目の再結晶：塩（６６．０ｇ）を６０℃でイソプロパノール（３３０ｍＬ）およびアセトン（１６５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、４２．７ｇの生成物、８３．４％ｅｅを得た。母液を濃縮して１３．３ｇの固体を得た。

５回目の再結晶：塩（４２．７ｇ）を６０℃でイソプロパノール（２１０ｍＬ）およびアセトン（１０５０ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、３１．８ｇの生成物、９１．０％ｅｅを得た。母液を濃縮して１０．９ｇの固体を得た。

６回目の再結晶：塩（３１．８ｇ）を６０℃でイソプロパノール（１６０ｍＬ）およびアセトン（８００ｍＬ）に完全に溶解した。混合物を一晩１０〜１５℃で維持した。濾過し、乾燥させて、２６．２ｇの生成物、９５．３％ｅｅを得た。母液を濃縮して５．６ｇの固体を得た。

母液の濃縮物（ｅｅ＞０％）を組み合わせ、数回の再結晶により精製して、（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸のより多くの単一異性体を得ることができる。

塩の固体（シンコニジンを含む（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の単一異性体、６ｋｇ）を水（３５．０ｋｇ）と混合した。混合物を２０〜３０℃でＨＣｌ溶液（１０．０ｋｇの水で希釈した２．０ｋｇの１２Ｎ濃塩酸）に加えて、ｐＨを１に調整した。得られた混合物をヘキサン（３×１５．０ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を鹹水（１０ｋｇ）で洗浄した。有機相を３５〜５５℃で濃縮し、（Ｚ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸の単一異性体を油として得た。

生成物（２．８ｋｇ）をＤＣＭ（２２．２ｋｇ）および水（１６．７ｋｇ）の混合物中に取り、ＮａＨＣＯ_３（４．８ｋｇ）を加えた。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ＫＩ（８．２ｋｇ）とヨウ素（８．４ｋｇ）の混合物を少しずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＧＣのために試料採取した。出発物質がＧＣにより２．０ａ％以下になったとき、透明な溶液が現れるまで、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム（１６．７ｋｇの水中に３．４ｋｇの亜硫酸水素ナトリウム）でゆっくりとクエンチした。両方の層を分離し、水層をＤＣＭ（２２．２ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（８．４ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１．７ｋｇ）で乾燥させ、回転蒸発により鏡像異性的に濃縮された５−ヨード−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．２．２］デカン−８−オン（定量的）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

得られた生成物（４．８ｋｇ）をトルエン（２１．３ｋｇ）に溶解し、次いでＤＢＵ（２．９ｋｇ）を加えた。混合物を２５〜３０℃で１２時間放置し、その後、還流下で４時間加熱したところ、その時点でＧＣが完全な変換を示した（５−ヨード−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．２．２］デカン−８−オン＜３ａ％）。冷却後、反応混合物を水（６．４ｋｇ）で洗浄した。水相をトルエン（１０．７ｋｇ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４（２．９ｋｇ）により乾燥し、次いで無色油に濃縮した（収率９４％）。

（Ｚ）−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．２．２］デク−４−エン−８−オン（２．６６ｋｇ）を、メタノール（１２．８ｋｇ）、ＫＨＣＯ_３（１６．０ｋｇ）および水（０．０３ｋｇ）と混合した。混合物を２８℃で２４時間保持し、ＨＰＬＣにより監視した。出発物質のＮＭＴが２６．０％のときに反応は完了したと見なされた。濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を３５〜５５℃で濃縮し、次いでＥＡ（２０ｋｇ）および水（１２．５８ｋｇ）を加えた。混合物のｐＨ値は、２Ｎ ＨＣｌ溶液により２〜３に調整した。層を分離させ、水相をＥＡ（４×８．０ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を鹹水（１７．２ｋｇ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（１．３ｋｇ）により乾燥させ、次いで３５〜５５℃で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよびＥＡ（５０：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題生成物を無色の油として得た。（注：出発物質はリサイクルすることができ、混合画分も再度精製してより多くの生成物を提供することができる。）

実施例３：シス−（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸からのエナンチオ濃縮された２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートの合成
クロマトグラフィーを使用せずに、ＴＣＯ出発物質シス−（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸から、高純度２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートを１００グラムスケールで７５％の収率でロバストに合成するためのプロセス。参考文献は、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を必要とする、４００ｍｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートの収率４６％での合成を報告している（Ｒｏｓｓｉｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１６，１６９７−１７０６）。

乾燥アセトニトリル（２０体積）中の、シス−（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸（１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）（４．３当量）、ＤＩＰＥＡ（７．４当量）の混合物を、中間体２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１カルボキシレートがＵＰＬＣ（７〜９時間）で０．５％ＡＵＣ未満になるまで２２〜２５℃で撹拌する。得られた懸濁液を室温で脱イオン水（５０体積）に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌する。得られた固体懸濁液を濾過し、脱イオン水（３×２体積）で洗浄し、真空下、フィルター上で約１時間乾燥させる。

固体粗生成物２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートを、アセトニトリル（約２体積）に懸濁し、３５〜４５℃で約１時間混合する。混合物を約１５℃まで冷却し、濾過する。ケーキをアセトニトリル（２×１体積）で洗浄し、真空下、フィルター上で約６０分間乾燥させて、鏡像異性的に濃縮された２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートを、２１４ｎｍでＵＰＬＣによる約９９％のＡＵＣ純度の白色からオフホワイトの結晶性固体として、約７４〜８０％の単離収率で得た。

６１．８ｇのシス−（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸から、１０６．０ｇの２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシス−（Ｅ）−６−（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボキシレートを、９８．６％のＡＵＣ純度で、７５．４％の単離収率で得た。

実施例４：化合物ＶＩＩＣのキラル分割

化合物ＶＩＩＣの分割スクリーニングは、水、アセトニトリル、１：１水：エタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ、およびジオキサンの各溶媒中で、キラル塩基（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（Ｌ−アラニノール）、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、Ｌ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（Ｌ−バリノール）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−アルファ−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（Ｌ−プロリノール）、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｌ−プロリンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−シュードエフェドリン、Ｌ−フェニルアラニノール、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオール、シンコニン、キニジン、キニン、シンコニジン、（Ｓ）−（＋）−Ｌ−フェニルグリシノール、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシンアミド、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピルアミン、Ｌ−フェニルアラニンアミド、（Ｓ）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２ジフェニル−エタノール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン、（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−ｐ−クロロフェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）１，２−ジフェニルエチレンジアミン、および（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサンの各々を使用して行った。１８ｍＬの溶媒中で出発した１００ｍｇスケールでの化合物ＶＩＩＣの分割の選択結果を以下に示す。

実施例５：（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸のキラル分割
以下の例は、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オールを使用して（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸のキラル分割を示しており、これにより、実施例２で提供されたものとは反対の鏡像異性体が得られる。（−）記号は、両方の鏡像異性体を区別するために％ｅｅに割り当てられており、旋光度を表すものではない。

（Ｚ）−６−ヒドロキシ−１−メチルシクロオクタ−４−エン−１−カルボン酸（８．００ｇ、１当量、４３．４ｍｍｏｌ）を２Ｌの３つ口フラスコ中の６８℃の９００酢酸イソプロピルに溶解した（微量の白色不溶性物質がガラスに付着し、第１のステップ全体を通してそこに残った）。（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（５．９６ｇ、１当量、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、オーバーヘッドスターラーを用いて１３５ｒｐｍで混合物を撹拌した。

透明な混合物を１０℃／時間で冷却し、−６１％ｅｅの種結晶を使用して、２度冷却するごとに播種した。４８℃で結晶化が起こった。混合物を１０℃／時間で３５℃までさらに冷却し、続いて一晩かけて室温まで到達させた。

濾過により、ｅｅ＝−５５％で７．２グラムの固形物、ｅｅ＝８３％で６．６グラムの母液中の物質が得られた。

ステップ１で得られた６．２グラムの固体を、１Ｌの３つ口フラスコ中の２５５ｍＬの酢酸イソプロピルに懸濁し、オーバーヘッドスターラーを用いて１３５ｒｐｍで撹拌しながら７０℃まで加熱した。５分後に、混合物を一晩かけて室温まで到達させた。濾過により、ｅｅ＝−７６％で５．１グラムの固形物、ｅｅ＝７２％で１．０グラムの母液中の物質が得られた。

ステップ２で得られた３．７グラムの固体を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の２０ｍＬの２−ブタノンに懸濁し、マグネチックスターラーで撹拌しながら加熱還流した。１２ｍＬのメタノールを加えた後、懸濁液は透明な溶液になった。混合物を一晩かけて室温まで到達させたところ、その間に結晶化した。濾過により、ｅｅ＝−９２％で２．０グラムの固形物、ｅｅ＝−７１％で１．７グラムの母液中の物質が得られた。

ステップ３で得られた１．０グラムの固体を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の１０ｍＬのイソプロパノールに懸濁し、マグネチックスターラーで撹拌しながら６０℃まで加熱した。５分後に、混合物を一晩かけて室温まで到達させた。濾過により、ｅｅ＝−１００％で０．８５グラムの固形物、ｅｅ＝−５６％で０．１５グラムの母液中の物質が得られた。

実施例６：トランス−シクロオクテン（ＴＣＯ）−ドキソルビシンコンジュゲート１２の合成
化合物１１の手順：
ＴＣＯ出発物質１０からトランス−シクロオクテン（ＴＣＯ）−ドキソルビシンコンジュゲート１１を単一グラムスケールで９８％の収率で合成するためのプロセス。参考文献は、収率６８％での１３４ｍｇの１１の合成を報告する。（Ｒｏｓｓｉｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０１６，１６９７−１７０６）．

ドキソルビシンＨＣｌ（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ、１０Ｖ）溶液に、１０（８７４．０ｍｇ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌したところ、ＨＰＬＣは、生成物１１（ＬＣＡＰ：８８．５％）の形成と、少量のドキソルビシン（ＬＣＡＰ：０．３％）を示した。１１のアッセイ収率は１０２．６％であった。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（合計：２５０ｍＬ、ほとんどのＤＭＦが洗い流されたことを確認するためにＨＰＬＣで監視した）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。１．７ｇの粗生成物１１を単離した（９５．１％ＬＣＡＰ）。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１を赤色の固体として得た。１．４４ｇの精製された１１（９４．８％ＬＣＡＰおよび９７．１％ＬＣＷＰ）を９８．０％の未補正収率で単離した。単離された物質中には、１０もドキソルビシンも検出されなかった。

１１の純度はシリカゲル精製後に大幅に改善されたようには見えなかったため、このステップは必要でない可能性がある。

化合物１２の手順：

１０〜１２のワンポット法（クロマトグラフィーなしで８９％の純度）：ドキソルビシンＨＣｌ（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ、１０Ｖ）溶液に、化合物１０（８７４．０ｍｇ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１．２５時間撹拌したところ、ＨＰＬＣは、生成物１１（ＬＣＡＰ：８７．３％）の形成と、少量のドキソルビシン（ＬＣＡＰ：０．４％）を示した。アッセイ収率は９５．２％である。反応混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のグリシン（１．２９ｇ、１０．０当量）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（２．１１ｍＬ、５．０当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、２０．０当量）の懸濁液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、１２では８７．７％のＬＣＡＰを示し、１１では４．４％を示した。

反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣（４．９ｇ）を得、これを水（２６ｍＬ）と混合し、４ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えて、０℃で固体を溶解するのを助けた。次いで、混合物をＭＴＢＥで抽出したが、エマルジョンが形成されたことが分かり、より多くの水（５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）ならびにＭＴＢＥを加えたところ、最終的に２つの層が形成され、水層（総体積：約１２０ｍＬ）をＭＴＢＥ（３×６０ｍＬ）で抽出し、１ＮＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化した。

オレンジ色の沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１．２５ｇの１２（８９．３％のＬＣＡＰ）を８９．２％の未補正収率で得た。

クロマトグラフィーを用いて１０〜１２のワンポット法ドキソルビシンＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ、１０Ｖ）溶液に、化合物１０（２１８．５ｍｇ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌したところ、ＨＰＬＣは生成物１１（ＬＣＡＰ：９１．８％）の形成と、少量のドキソルビシン（ＬＣＡＰ：０．３％）を示した。アッセイ収率は９２％であった。反応混合物に、５ｍＬのＤＣＭ中のグリシン（３２３．６ｍｇ、１０当量）、ＢＳＡ（０．５２８ｍＬ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、２０当量）の予め形成された懸濁液を加え、室温で２〜３時間撹拌した。得られた混合物を室温で２５時間撹拌した。濾過および濃縮後、残渣を逆相ＩＳＣＯに供した。収集した画分を凍結乾燥した。

１０〜１２のワンポット法（代替方法）逆の添加順序：ドキソルビシンＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ、１０Ｖ）溶液に、化合物１０（２１８．５ｍｇ、１．２当量）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌したところ、ＨＰＬＣは、生成物１１（ＬＣＡＰ：８８．８％）の形成と、少量のドキソルビシン（ＬＣＡＰ：０．５％）を示した。アッセイ収率は９３．３％であった。この反応混合物を、以下に記載されるように直接使用した。
ｉ）１ｍＬのＤＣＭ中のグリシン（６４．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１０当量）の懸濁液に、窒素下、室温でＢＳＡ（０．１０５ｍＬ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、２０当量）を加えた。混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却した。これに１１の反応混合物（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４０℃で５時間加熱し、ＨＰＬＣにより監視した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して残渣（０．６４ｇ）を得、これを０．２Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）と混合し、混合物をＭＴＢＥ（２×１ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。ガム状の沈殿物が形成され、収集したところ、１２で８８．７％のＬＣＡＰを示した。水溶液は主に水とＤＭＦの混合物である。
ｉｉ）１ｍＬのＤＣＭ中のグリシン（６４．７ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、１０当量の懸濁液に、窒素下、室温でＢＳＡ（０．１０５ｍＬ、１０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、４０当量）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで反応混合物［２４−Ｒ１７４］（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。ＨＰＬＣは１２では９０．４％のＬＣＡＰを示し、＞５％ＬＣＡＰのピークは他になかった。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、これを逆相ＩＳＣＯ精製に供した。収集した画分を凍結乾燥した。

比較合成：保護試薬としてＴＭＳＣｌを使用する１１〜１２への変換：６ｍＬの６０％ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＣＮ中のグリシン（８９．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１０当量）の懸濁液に、窒素下、室温でＴＭＳＣｌ（１２７．７ｍｇ、１０当量）を加えた。混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２０当量）を加え、続いて化合物１１（１００．０ｍｇ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で４．５時間加熱し、ＨＰＬＣにより監視した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２（７．３ｍｇ、２４−１６５−２、１２のＬＣＡＰ：７８．８％）を得た。水層を逆相ＩＳＣＯ（０〜５０％ＭｅＣＮ／水）により精製して１２（１９．６ｍｇ、１２のＬＣＡＰ：８７．６％）を得た。単離（未補正）収率は２８．３％であった。

化合物−１２−Ｎａの形成：
２０００ｍＬフラスコは、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、および窒素入口／出口を備えていた。アセトン（５体積、１２８ｍＬ）をフラスコに入れ、窒素下、２０〜２５℃で撹拌した。粗化合物１２（２５．６ｇ、０．０３１５モル、１当量、量は重量アッセイ％から）を一部のアセトン（７体積、１７９ｍＬ）でスラリー化し、フラスコに入れた。残りのアセトンを使用して、フラスコ中の化合物１２遊離酸をすすぎ、２０００ｍＬフラスコに入れた。混合物を窒素で短時間パージし、次いで窒素下でブランケットした。

撹拌懸濁液に、水（３．３体積、８４．５ｍＬ、真空下で脱気して酸素を除去）を２０〜２５℃で少しずつ加えた。混合物は完全に溶解した（フラッシュライトで確認した）。

ＮａＨＣＯ_３（０．５９２Ｍ、ＵＳＰ水中５％、５３．３ｍＬ、約１当量、真空下で脱気）を、窒素下、２０〜２５℃で撹拌しながら混合物に少しずつ加えた。混合物は濾過可能であり、２０〜２５℃で約３０分間撹拌した。

２０００ｍＬフラスコ中の得られた溶液に、アセトン（約３５体積、８９６ｍＬ）を１９〜２４℃で約１０分かけて少しずつ加え、固体懸濁液を形成した。混合物を２０〜２４℃で約３０分間撹拌した。

撹拌を停止して、フラスコの底に固形物を沈殿させた（約１分超）。混合物を濾過した。フラスコをアセトン（３×７５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を使用して固形ケーキを洗浄した。

湿った固体を５００ｍＬの丸底フラスコに移し、一定の重量が得られるまで室温（２０〜２５℃）で真空乾燥した。

実施例７：トランス−シクロオクテン（ＴＣＯ）−ドキソルビシンコンジュゲート１２−Ａｌａの合成

化合物１１の一般的手順：化合物１０（２４０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した後、ドキソルビシン（３９５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。溶液を窒素およびアルミホイル保護下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸水溶液、ｄＨ_２Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１１（２００ｍｇ）を赤色の固体として得た。
ＴＬＣ：ＤＣＭ／メタノール／酢酸（２０：１：０．２）；
Ｒ_ｆ（化合物１１）＝０．３５；
ＬＣ−ＭＳ：８５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
１２−Ａｌａの一般的な手順：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＬ−アラニン（５２．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１０当量）、ＢＳＡ（６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０．０当量）の混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物１１（５０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素およびアルミホイル保護下、３２℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した。得られた粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（３０分で５％〜１００％のＣＨ_３ＣＮ、中性、ｐＨ７）により精製し、所望の質量を有する画分を凍結乾燥した後に１２−Ａｌａ（２．３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：８４６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，８２２．５［Ｍ−Ｈ］⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８−１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。

実施例８：比較例
トランス−シクロオクテン（ＴＣＯ）−ドキソルビシンコンジュゲート（Ｄｏｘ−ＴＣＯ−Ｇｌｙ）への代替合成アプローチの評価。

Ｄｏｘ−ＴＣＯ−ＮＨＳへのグリシンの直接カップリング（保護基なし）は非効率的である。

ＴＭＳ保護経路

５０ｍＬのＣＨＣｌ_３：ＭｅＣＮ（６０％：４０％）中のグリシンの懸濁液（４４０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１０当量）に、ＴＭＳＣｌ（６３８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、１０当量）を一度に加えた。得られた混合物を２時間還流撹拌し（８０℃）、次いで室温まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２０当量）およびＤｏｘ−ＴＣＯ−ＮＨＳ（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を６５℃で６時間撹拌した。粗ＨＰＬＣの分析は７８％の収率を示した。溶媒を除去した後、残渣を５ｍＬの水に溶解し、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：水、０→５０％）により精製して、Ｄｏｘ−ＴＣＯ−Ｇｌｙ（２３５ｍｇ、４９％）をオレンジ色の固体として得た。

代替の活性化基：ＰＮＰはＮＨＳと比較してより低いＤｏｘカップリング収率をもたらす
ＰＮＰ−５３％

ＮＨＳ−７２％

代替の保護基：Ｆｍｏｃ経路−４ステップ、全体で１７％

代替の保護基：ｔＢｕ経路−４ステップ、所望の生成物は得られなかった

異なる溶媒でスクリーニングされた様々な酸性脱保護条件（例えば、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_２）：所望の生成物は観察されなかった。質量によって、水の添加とともに脱保護が常に観察される（おそらくＤｏｘグリコシド結合またはＴＣＯアルケンへの）。

ＴＣＯの直接アルコール単活性化−カルボン酸活性化が好ましい

アルコール活性化への代替経路−ＮＨＳビス活性化経路よりも効率が悪い
代替経路１

代替経路２

代替経路３

実施例９：ＢＳＡ保護法によるペキシダルチニブ−ＴＣＯ−グリシンコンジュゲート：
本実施例は、本明細書に記載されるもの（例えば、化合物１０）等のＴＣＯ出発物質をペキシダルチニブに結合させるための方法を提供する。アミノ酸部分（例えば、グリシン）による化合物１５のさらなる修飾が企図される。

０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３（４１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（約６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下で１時間撹拌した後、ビス−ＮＨＳ−ＴＣＯ（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層を水（４×１５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で蒸発させた。生成物を、ＥＡ／Ｈｅｘ（０％〜１００％）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体１４（４６３ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．２８１、ｍ／ｚ７２５［Ｍ＋１］^＋

Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミドエステル１４（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．６ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中のグリシン（２０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣにより監視したところ、内容物の大部分（６８％）が所望の生成物化合物１５（ｍ／ｚ６８４．８（＋）および６８２．５（−）、ＭＷ：６８５．１）であることが示された。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（緩衝液として０．１％ギ酸）により精製し、化合物１５（１１６．２ｍｇ、６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．０１３、ｍ／ｚ６８５［Ｍ＋１］^＋および１３６８［２Ｍ＋１］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７ および１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２ および２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．３８−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０：エトポシド−ＴＣＯコンジュゲート
本実施例は、本明細書に記載されるもの（例えば、化合物１０）等のＴＣＯ出発物質をエトポシドに結合させるための方法を提供する。

ＤＭＦ ５ｍＬ中のエトポシド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＯ−ＰＮＰ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間撹拌し、２０ｍＬの水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムで精製して、エトポシド−ＴＣＯ化合物１６（３０ｍｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），６．０３−５．８５（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０，１５．３，９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１１：アニリンマスタード−ＴＣＯコンジュゲート

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−１（２１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、８−２（３０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、化合物８−３（３１０ｍｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。

ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の８−３（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（水およびＡＣＮ、０．１％ギ酸）により精製し、化合物８−４（１４０ｍｇ、５６％）を得た。

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の８−４（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機物を水（２×１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて、粗生成物８−５（１７１ｍｇ）を得た。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−５（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（水およびＡＣＮ、０．１％ギ酸）により精製し、化合物８−６（８６ｍｇ、２ステップで６４％）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．２７−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
＊ ＊ ＊

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書に例示的に記載されている開示は、本明細書に具体的に開示されないあらゆる要素（複数可）、限定（複数可）もない状態で好適に実施することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範かつ非限定的に読まれるべきである。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、示されるおよび記載される特徴のあらゆる同等物またはその一部を除外する、そのような用語および表現の使用を意図するものではないが、特許請求される本開示の範囲内で様々な修正が可能であることを認識されたい。

したがって、本開示は、好ましい実施形態および任意選択的な特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示されるその中で具体化された本開示の修正、改善および変形は、当業者によって実施され得、また、そのような修正、改善および変形は、本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表であり、例示であり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。

本開示は、本明細書において広義にかつ包括的に説明されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種および下位概念のグループ分けの各々もまた、本発明の一部を形成する。これには、削除された事項が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、類概念から任意の主題を除去する、但し書きまたは消極的な限定を伴う本発明の包括的な説明が含まれる。

加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から記載される場合、当業者は、本開示が、それによってマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が参照により個別に組み込まれるのと同じ程度まで、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。

本開示は上記の実施形態に関連して説明されてきたが、前述の説明および実施例は、本開示の範囲を説明することを意図しており、限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、および修正は、本開示が関係する当業者には明らかであろう。

Claims (48)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
   ｎは、０、１、２、３または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
   Ｄはペイロード部分であり、
   Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
   式ＩＩの化合物を、
   

   

   ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸部分、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物
   

   

   （式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセス。
2. 前記ペイロード部分は、アントラサイクリン部分、オーリスタチン部分、糖ペプチド抗生物質部分、またはリポペプチド抗生物質部分である、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記ペイロード部分は、ドキソルビシン部分、ダウノルビシン部分、モノメチルオーリスタチンＥ部分、バンコマイシン部分またはダプトマイシン部分である、請求項２に記載のプロセス。
4. Ｒ^１は、アミノ酸部分、アラニン部分またはグリシン部分である、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
5. 前記式ＩＩＩの化合物はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
6. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＡ
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
   Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
   Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
   Ｄはペイロード部分である）によって表され、
   前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ
   

   

   によって表される、請求項１〜５のいずれかに記載の方プロセス。
7. 式ＩＶの化合物を、
   

   

   塩基の存在下、有機溶媒中でペイロード部分またはその塩と反応させることによって前記式ＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載のプロセス。
8. 前記式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ
   

   

   によって表される、請求項６に記載のプロセス。
9. 式Ｘの化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
   ｎは、０、１、２、３または４であり、
   各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
   Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
   式ＩＶの化合物を
   

   

   ＨＯ−Ｒ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくはアミノ酸、またはそれらの塩、および式ＩＩＩの化合物
   

   

   （式中、各Ｒ^３は、塩基の存在下、有機溶媒中で、独立してＣ_１−４アルキルである）と接触させることを含む、プロセス。
10. 前記式Ｘの化合物は、式ＸＡによって表され、
    

    

    前記式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項９に記載のプロセス。
11. 式Ｖの化合物またはその塩を、
    

    

    塩基の存在下、有機溶媒中で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと接触させることを含む、前記式ＩＶの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
12. 前記式Ｖの化合物は、式ＶＡ
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項１１に記載のプロセス。
13. 式Ｉの化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、−ＯＲ^４、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、およびアミノ酸部分からなる群から選択され、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
    Ｄはペイロード部分であり、
    Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を調製するプロセスであって、
    式Ｘの化合物
    

    

    またはその塩を、塩基の存在下、有機溶媒中でペイロード部分またはその塩と接触させることを含む、プロセス。
14. 前記式Ｉの化合物は、式ＩＡ、
    

    

    によって表され、
    前記式Ｘの化合物は、式ＸＡ
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項１３に記載のプロセス。
15. 式ＩＶの化合物
    

    

    （式中、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む組成物を調製するプロセスであって、
    １当量の式Ｖの化合物
    

    

    またはその塩を、１５〜３０℃の温度で５〜１０時間、塩基の存在下、１５〜２５体積の無水有機溶媒中で、３〜５当量の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルと接触させることを含む、プロセス。
16. 式ＩＶの化合物を含む前記組成物を、室温で４０〜６０体積の水に添加して水性生成物混合物を形成することをさらに含む、請求項１５に記載のプロセス。
17. 前記水性生成物混合物中に形成された固体を単離することをさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
18. 約３０〜約５０℃の温度で、アセトニトリル中で固体を粉砕して、粉砕された固体を形成することをさらに含む、請求項１７に記載のプロセス。
19. 前記粉砕された固体を単離することをさらに含む、請求項１８に記載のプロセス。
20. 前記無水有機溶媒は無水アセトニトリルである、請求項１５に記載のプロセス。
21. 前記塩基はトリアルキルアミン塩基である、請求項１５〜２０のいずれかに記載のプロセス。
22. 前記塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項２１に記載のプロセス。
23. 前記式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ
    

    

    によって表され、
    前記式Ｖの化合物は、式ＶＡ
    

    

    （式中、Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項１５〜２２のいずれかに記載のプロセス。
24. 式ＶＩの化合物
    

    

    （式中、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
    （ａ）式ＶＩの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、前記式ＶＩの化合物のキラル塩を提供するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）の前記組成物を冷却するステップと、
    （ｃ）前記式ＶＩの化合物の前記キラル塩を単離するステップと、
    （ｄ）前記式ＶＩの化合物の前記キラル塩を加水分解して、式ＶＩの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセス。
25. 前記キラル塩基はシンコニジンである、請求項２４に記載のプロセス。
26. ステップ（ａ）の前記接触は、アセトン／水またはアセトン／イソプロピルアルコールから選択される溶媒中で行われる、請求項２４に記載のプロセス。
27. ステップ（ｂ）の前記冷却は、約１５℃以下の温度で行われる、請求項２４に記載のプロセス。
28. ステップ（ｂ）の前記冷却は、約１０〜約１５℃の温度にある、請求項２４に記載のプロセス。
29. ステップ（ｂ）の前記冷却は、少なくとも約８時間維持される、請求項２４に記載のプロセス。
30. ステップ（ｃ）の前記単離は、濾過によるものである、請求項２４に記載のプロセス。
31. ステップ（ｃ）から得られた前記式ＶＩの化合物の前記キラル塩を好適な溶媒に溶解することと、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｂ）および（ｃ）を繰り返すことと、をさらに含む、請求項２４に記載のプロセス。
32. ステップ（ｃ）から得られた前記式ＶＩの化合物の前記キラル塩を好適な溶媒に溶解するステップと、ステップ（ｄ）の前にステップ（ｂ）および（ｃ）を２、３、４、５または６回繰り返すステップと、をさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
33. 前記式ＶＩの化合物は、式ＶＩＡ
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項２４〜３２のいずれかに記載のプロセス。
34. 式ＶＩＩの化合物
    

    

    （式中、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４アルコキシであり、
    Ｒ^４は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
    式ＶＩの化合物
    

    

    またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、（ｉ）ＫＩおよびＩ_２を含む溶液、（ｉｉ）塩基、ならびに（ｉｉｉ）塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物と連続的に接触させて、式ＶＩＩの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセス。
35. 前記式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＡ
    

    

    によって表され、
    前記式ＶＩの化合物は、式ＶＩＡ
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）によって表される、請求項３４に記載のプロセス。
36. 式ＶＩＩＢの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＩＸＢの化合物
    

    

    またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物で加水分解して、式ＶＩＩＢの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセス。
37. 式ＶＩＩＡの化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^５は、水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩の１つ以上の立体異性体を含む組成物を分解するためのプロセスであって、
    （ａ）式ＶＩＩＡの１つ以上の立体異性体を含む組成物をキラル塩基と接触させて、前記式ＶＩＩＡの化合物のキラル塩を提供するステップと、
    （ｂ）ステップ（ａ）の前記組成物を冷却するステップと、
    （ｃ）前記式ＶＩＩＡの化合物の前記キラル塩を単離するステップと、
    （ｄ）前記式ＶＩＩＡの化合物の前記キラル塩を加水分解して、式ＶＩＩＡの化合物またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセス。
38. 前記キラル塩基は、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール、Ｌ−フェニルアラニノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールである、請求項３７に記載のプロセス。
39. 式ＩＸＢの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、
    

    

    塩基と接触させて、式ＩＸＢの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセス。
40. 式ＶＩＩＩＢの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、
    

    

    ＫＩおよびＩ_２を含む溶液と接触させて、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供することを含む、プロセス。
41. 式ＶＩＩＢの化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
    Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）式ＶＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、
    

    

    ＫＩおよびＩ_２を含む溶液と接触させて、式ＶＩＩＩＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、
    

    

    （ｂ）式ＶＩＩＩＢの化合物の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を塩基と接触させて、式ＩＸＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、
    

    

    （ｃ）式ＩＸＢの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を、塩基および式Ｒ^４−ＯＨの化合物を含む加水分解組成物で加水分解して、式ＶＩＩＢの化合物またはその塩の前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供するステップと、を含む、プロセス。
42. 式ＶＢの化合物
    

    

    （式中、
    Ｒ^４は水素またはＣ_１−４アルキルであり、
    Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、
    式ＶＩＩＢの化合物
    

    

    またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を異性化することを含む、プロセス。
43. 前記異性化は、前記式ＶＡの化合物をＵＶ光に曝露することを含む、請求項４２に記載のプロセス。
44. Ｒ^４がＣ_１−４アルキルである場合、前記プロセスは、Ｒ^４を水素に変換するための加水分解ステップをさらに含む、請求項４２または４３に記載のプロセス。
45. 式ＩＶＢの化合物
    

    

    （式中、Ｒ^５は水素またはＣ_１−４アルキルである）またはその塩を含む鏡像異性的に濃縮された組成物を調製するためのプロセスであって、式ＶＢの化合物またはその塩の鏡像異性的に濃縮された組成物を、
    

    

    式ＩＶＢの化合物を含む前記鏡像異性的に濃縮された組成物を提供する条件下で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）と接触させることを含む、プロセス。
46. Ｒ^２またはＲ^５はメチルである、請求項１〜４５のいずれかに記載のプロセス。
47. 表１から選択される化合物またはその塩を含む、鏡像異性的に濃縮された組成物。
    

    

    
    

    
48. 前記鏡像異性的に濃縮された組成物は、約２５％超、または約５０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約９５％、または約９８％、または約９９％または約１００％の％ｅｅを有する、請求項１〜４７のいずれかに記載のプロセス。