JP2022180506A - 同種組成物 - Google Patents
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- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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Abstract
Description
-少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSCを培養して、少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSC集団を得る工程と、
-少なくとも3つのアッセイを使用して各個体ドナー由来のMSC集団をアッセイし、上記各個体ドナー由来のMSC集団についての少なくとも3つのアッセイ結果を得る工程であって、上記少なくとも3つのアッセイは、各個体ドナー由来のMSC集団の免疫抑制能力を測定する少なくとも1つのアッセイを含む、工程と、
-各アッセイについて、アッセイ結果に基づいて個体のランク付けスコア値を各個体ドナー由来のMSC集団に割り当て、したがって、各個体ドナー由来のMSC集団について少なくとも3つの個体ランク付けスコア値を得る工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示すか、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す、工程と、
-少なくとも3つの個体ランク付けスコア値に基づいて、合計スコア値を各個体ドナー由来のMSC集団に割り当てる工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より高い合計スコア値がより望ましい集団特性を示し、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より低い合計スコア値がより望ましい集団特性を示す、工程と、
-それらの合計スコア値に基づいて、望ましい集団特性を有する個体ドナー由来のMSC集団のサブセットを選択する工程と、
-上記選択された個体ドナー由来のMSC集団をプールして、単離されプールされたMSC集団を得る工程と、を含み、
上記プールされた同種MSC集団は、プール工程の後にさらに培養されず、上記少なくとも3つのアッセイは、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)活性を測定する1つのアッセイ、上記MSCによって分泌されたプロスタグランジンE2を測定する1つのアッセイ、および末梢血単核細胞(PBMC)の増殖に対する上記MSCの効果を測定する1つのアッセイを含む、方法が提供される。
MSC集団の培養または提供する工程と、
少なくとも3つのアッセイを使用して上記MSC集団をアッセイして、少なくとも3つのアッセイ結果を得る工程と、
各アッセイについて、アッセイ結果に基づいて上記MSC集団にスコア値を割り当てる工程であって、より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示すか、または低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す、工程と、
各アッセイに割り当てられたスコア値に基づいて、合計スコア値を上記MSC集団に割り当てる工程であって、より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より高い合計スコア値がより望ましい集団特性を示し、またはより低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より低い合計スコア値がより望ましい集団特性を示す、工程と、
より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合において、上記合計スコア値が所定の閾値を超える場合にMSC集団を効力があるとして適格とするか、またはより低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合において、上記合計スコア値が所定の閾値を下回る場合にMSC集団を効力があるとして適格とする、工程と、を含む、方法を提供する。上記方法の一実施形態では、方法は、本明細書で定義される少なくとも3つのアッセイを使用する。
マスターセルストック(Master Cell Stock)-特定の継代での原薬中間体を定義するために使用される用語。本明細書に示す例では、マスターセルストックは継代1での原薬中間体である。
原薬中間体-産生中、したがって増殖している単一ドナー由来のMSCを定義するために使用される用語。プロセス品質基準を満たしているが、選択アルゴリズムで未だ評価されていない。原薬中間体は、本明細書に開示される個体ドナー由来のMSC集団であって、プールすることについて未だ選択されていない個体ドナー由来のMSC集団に対応する。
原薬-製造品質基準を満たし、選択アルゴリズムによって所望の特性を有すると同定された単一ドナー由来のMSCを定義するために使用される用語。したがって、さらなる培養および増殖には供しない。したがって、原薬は、本明細書に開示される個体ドナー由来のMSC集団であって、プールすることについて選択されている個体ドナー由来のMSC集団に対応する。
薬品-薬品という用語は、選択アルゴリズムによって所望の特性を有すると同定された複数のドナー由来のエクスビボで増殖されたウォートンゼリー由来間葉系幹細胞(WJMSC)の細胞懸濁液を指す。薬品は、本明細書に開示される単離されプールされた同種MSC集団に対応する。
最終製品-「最終製品」という用語は、薬品および少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を指す。
本実施例は、ウォートンゼリー由来MSCの回収、輸送、エクスビボ増殖、および凍結保存のプロセスについて記載する。さらに、母性血液を感染因子について試験する。さらに、培養条件についても記載する。
ウォートンゼリー由来MSCのマスターセルストックの製造は、ドナー適格性およびその後のゼノフリー培養システムにおけるエクスビボ増殖からの継続的プロセスである。
(i)液体窒素保存の気相のための凍結保護溶液(70~80%ヒト血清アルブミン(5%溶液)(CSL Behringカタログ番号Alburex5)および20~30%ジメチルスルホキシド(WAK Chemie,カタログ番号WAK-DMSO-50))の存在下で凍結保存し、
(ii)さらなる増殖のために直ちに再播種する。
製造元により、自然分娩後に得られた臍帯に由来するWJMSCの微生物学的安全性が実証された。次の製造工程中での輸送液への抗生物質/抗真菌溶液の添加により、マスターセルストックおよび薬品中に微生物(細菌および真菌)が存在しなくなった。
本実施例は、ISCTの基準に従った、形態学、増殖能、およびMSCのマーカーの発現に基づくドナー由来のMSCの特徴について記載する。さらに、細胞をマイコプラズマ、エンドトキシン、細菌汚染物質、真菌汚染物質、ウイルス汚染物質、および/またはエンドトキシンの存在についてスクリーニングし、核型試験を実施する。記載されている特徴により、MSCがプールするための品質基準を満たす原薬中間体に由来するMSC集団が同定される。
最初に、標準的な培養条件で維持する場合、MSCはプラスチック接着性でなければならない。プラスチック接着細胞のみが、以下に記載する分析手順に供される。以下に示す分析手順に従って、培養物をスクリーニングする。
感染因子
サンプリングWJ-MSC製造の供給源材料(臍帯の胎盤部分)を胎盤娩出から数分後に得る。それが、感染因子伝染の唯一の方法が胎盤を介した母体血液に由来する理由である。ドナー母体末梢血の2つの試料を出産日および供給源組織回収時に採取する。
サンプリング。酵素的回収後の培養液からの細胞および上清の試料(10mL)。
分析。試料は、嫌気性および好気性細菌の増殖ならびに真菌汚染の検出を意図した2つのBACTECボトルに播種される。ボトルをBACTEC FX400微生物分析装置に14日間入れる。
受入規準。試験結果は、14日間のインキュベーション後、好気性嫌気性細菌ならびに真菌微生物について「陰性である」または「検出されない」はずである。
サンプリング酵素回収後の培養液からの細胞および上清の試料(0.1mL)
分析。Venor(登録商標)GeM Classicアッセイ(Merck KGaA,カタログ番号MP0025)はPCR増幅に基づき、製造元の指示書に従って使用される。
受入規準。試験結果は、ゲルスロット中の増幅産物について「検出されない」はずである。
サンプリング酵素的回収後の培養液からの細胞および上清の試料(0.5mL)
分析。Endosafe(登録商標)-PTS(商用)(Charles River Laboratories,カタログ番号PTS2005F)リアルタイムエンドトキシン試験システムを製造元の推奨に従って使用する。
受入規準。試験結果は、「検出されない」はずである。
サンプリング酵素的回収後の培養物からの細胞の試料(0.5mL)
分析。Malassezチャンバを使用した細胞数の光学顕微鏡分析。
受入規準。必要な細胞数の98%以上
サンプリング酵素的回収後の培養物からの細胞の試料(0.5mL)
分析。7-AAD(Becton、Dickinson and Company,カタログ番号559925)で染色された細胞懸濁液のフローサイトメトリー分析は、FACS Caliburフローサイトメーターを使用して行われる。
受入規準。生存細胞の80%以上。
サンプリング酵素的回収後の培養物からの細胞の試料(0.5mL)
分析。モノクローナル抗体で以前に標識した細胞のフローサイトメトリー分析は、表4に列挙されたFACS Caliburフローサイトメーター抗原の試験を使用して行われる。
受入規準-70%以上の細胞でのCD73、CD90およびCD105の発現。系統抗原(CD45、CD34、CD14またはCD11b、CD79αまたはCD19およびHLA-DR表面分子)の発現なし。
サンプリングこのアッセイのために特に行われた細胞培養。
分析。培養をコルセミドでブロッキングし、ギムザで染色する。染色体数および構造異常を評価する。
受入規準。46染色体、XY;目に見える異常はない
細胞を分化させる。
分析。製造元の指示書に従って、分化アッセイを使用する。複数の間葉系統に分化する能力に基づく、ヒトMSCの同定のために設計されたヒト間葉系幹細胞機能同定キット,カタログ番号SC006,R&D Systems、Inc.。このキットは、特別に製剤化された脂肪生成、軟骨形成、および骨形成培地サプリメントを含み、これは、MSCを脂肪生成、軟骨形成、または骨形成系統に効果的に分化するために使用することができる。抗mFABP4、抗hアグリカン、および抗hオステオカルシンからなる一連の抗体は、脂肪細胞、軟骨細胞、および骨細胞の成熟した表現型をそれぞれ定義するために含まれている。組織培養容器中での間葉系幹細胞(MSC)の軟骨分化のために開発されたStemPro(登録商標)Chondrogenesis Differentiation Kit,カタログ番号A1007101,Thermo Fisher Scientific Inc.。このキットは、MSCによる軟骨形成経路への関与および軟骨細胞の生成を誘導するのに必要なすべての試薬を含む。
受入規準。インビトロで骨芽細胞、脂肪細胞、および軟骨芽細胞に分化する能力。
得られたMSC集団は、標準的培養条件で維持された場合、プラスチック接着性である。MSCは、CD105、CD73、およびCD90を発現し、実施例3で示されるようにCD45、CD34、CD14またはCD11b、CD79αまたはCD19、およびHLA-DR表面分子を発現せず、インビトロで骨芽細胞、脂肪細胞、および軟骨芽細胞に分化することができる。したがって、プールすることに適格なMSC集団が同定される。
本実施例は、プールするMSC集団を選択するために、形態学的、増殖的、および機能的特徴について原薬中間体に由来する上記MSC集団を特徴付けるために使用されるスクリーニングアッセイについて記載する。
以下は、MSC集団を特徴付けるために使用される6つのアッセイの記載である。
UC-MSC免疫調節能力は、培養上清中のトリプトファンおよびキヌレニンを測定することにより決定されるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)活性の測定値として報告される。インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ(IDOまたはINDO EC 1.13.11.52)は、ヒトではIDO1遺伝子によってコードされるヘム含有酵素である。IDO酵素は、L-トリプトファンを、T細胞を含む免疫細胞増殖の阻害剤として機能する免疫抑制分子であるN-ホルミルキヌレニン(またはキヌレニン)に変換する。IDO活性は、キヌレニン/トリプトファンの比であり、ELISAキットを使用して細胞培養上清中に存在するトリプトファンおよびキヌレニンの量を計算することによって決定することができる。インターフェロンγ(IFNγ)で刺激した場合、間葉系幹細胞/間質細胞(MSC)は刺激しない場合より多くのIDOを分泌する。
原薬中間体からのIFNγ処理細胞の相対的IDO生物活性を、選択アルゴリズムに従って試料をランク付けするために使用する(実施例4)。生物活性の増加が最も高いドナーが最高のランク付けスコアを得る。ランク付けスコア(表5)は、後に、ドナーの最終選択において使用される(実施例4を参照)。
この方法は、原薬中間体および/または原薬の免疫抑制効果、すなわち臍帯由来MSCが、末梢血単核細胞(PBMC)の増殖にして有する免疫抑制効果を定量的に測定するために使用される。MSCは、Tリンパ球増殖を抑制することが示されている。MSCとの混合リンパ球反応は、MSCの免疫抑制活性を示すために頻繁に使用される。
各原薬中間体についての平均増殖指数をドナーの相対的比較のために使用する。最も低いPIを有するドナーが最高のランク付けスコアを得る。ランク付けスコア(表6)は、後に、ドナーの最終選択において使用される(実施例4を参照)。
プロスタグランジンE2(PGE2)アッセイは、フィトヘマグルチニン(PHA)で活性化された末梢血単核細胞(PBMC)と共培養した場合のPGE2の原薬中間体および/または原薬分泌を評価する。
各原薬中間体のPGE2(pg/ml)の平均的発現をドナーの相対的比較のために使用する。発現レベルが最も高いドナーが最高のランク付けスコアを得る。ランク付けスコア(表7)は、後に、ドナーの最終選択において使用される(実施例4を参照)。
HLA-Gアッセイは、IFNγ、IL-10、および/またはPHAに応答して、可溶性および/または細胞内HLA-Gの原薬中間体および/または原薬の発現を評価する。
原薬中間体および/または原薬は、細胞内および可溶性HLA-G発現の両方について分析し、分析した他の試料と比較した相対的発現に基づいてスコアを受け取る。細胞内および可溶性HLA-G発現の合計スコアを纏め、原薬中間体は、ドナーの最終選択に使用される(実施例4を参照)ランク付けスコア(表8)を受け取る。
原薬中間体および/または原薬を、抗体で事前にコーティングされたFluorospot特異的96ウェルプレートで培養する(MabTechにより提供されるサービス)。1000~3000個の細胞を、1ウェルあたり、100μlアッセイ培地(DMEM、低グルコース、GlutaMAX(商標)サプリメント、ピルビン酸塩(ThermoFisher Scientific,カタログ番号21885025)+10%ウシ胎児血清、適格性あり、熱不活性化(ThermoFisher Scientific,カタログ番号16140071))で播種し、刺激の不在下または存在下で48時間インキュベートする。使用する刺激は、ポリI:C(Invivogen,カタログ番号tlrl-pic)、r848(Invivogen、カタログ番号tlrl-r848)、GABA(Diamyd Medical)、およびIFNγ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号PHC4033)である。IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12、IL-12/13、IL-17A IL-21、IL-22、IL-29、IL-31、TGFβ1、GM-CFS、IFNα、IFNγ、アポE、およびTNFαの発現をFluorospot(MabTech)によって分析する。
結果をFluorspotリーダーに付属のソフトウェアで分析する。プログラムにより、視覚的出力および数値的出力の両方を生成される(図3を参照)。
本実施例は、本発明のプールされた同種組成物を得るためにプールするための細胞集団のサブセットをもたらす、実施例3に記載の特徴に基づくドナーに由来するMSC集団の選択プロセスについて記載する。
分析およびランク付け:原薬中間体試料を上記のアッセイ(IDO、増殖、PGE2、HLA-G、形態、およびFluorospot)を使用して分析する。試料のランク付けは以下に記載のように行う。
1.上記のIDOアッセイを2組の細胞培養試料で2回行い、各試料をELISAで3回分析する。以前のバッチでプールされた同種MSCを参照試料として使用する。IDOアッセイは対照試料を含み、各実施において分析し、対照試料の分析から生成された結果を、適切な統計的方法を使用して許容性について評価する。2つの対照の許容範囲は、製造元の仕様に従う。許容範囲の例は、キヌレニン(μmol/L)対照1:0.53~1.33および対照2:1.78~4.15;トリプトファン(μmol/L)対照1:15.0~35.0および対照2:31.2~72.8である。アッセイに使用される品質基準は、IDO対照が特定範囲内であり、およびIDO活性(参照試料)>60倍であり、すなわち、未刺激の参照試料と比較したインターフェロンγ(IFNγ)参照試料間のIDO活性の倍数誘導である。
本明細書に開示されるように、最高の合計スコア(加算/単純または重み付け)を有する5つの原薬中間体(DX)が、単離されプールされた同種MSC集団、すなわち薬品の製造のために選択される。したがって、単離されプールされた同種集団は、5つの異なるドナーに由来するMSCを含み、該MCSは、本明細書に開示される機能、形態、および安全性の基準を満たす。
本実施例は、以下に記載される賦形剤を含む単一細胞懸濁液である最終製品を製造するプロセスについて記載する。上記最終製品は、凍結保存に好適な移送バッグに充填され、以下に記載される所定の温度曲線に従って凍結される。
ドナーのプール
すべての受入規準に合格したドナー試料のみをプール対象とみなす。使用される原薬を実施例3および4に従って選択する。継代3で原薬をプールした直後に、凍結保存を行う。薬品をこのように得る。重要なことに、薬品はさらなる任意の培養および増殖に供しない。
最終製品は、5mLの細胞懸濁液であり、クリオバッグ中に提供される。薬品を含む凍結保存された最終製品の組成を表16に示す。
このようにして、本明細書に開示される結果として得られる最終製品を得る。
本実施例は、凍結保存後の最終製品の安定性の評価について記載する。本実施例は、最終製品が解凍後少なくとも2時間安定していることを示す。
本発明の組成物は、液体窒素またはドライアイスにて、最終製品であるバッグあたり1億個の細胞を含む5mlの細胞懸濁液を含むクライオバッグで出荷される。クライオバッグを水浴中(37℃)で解凍し、通常100mlの塩化ナトリウム溶液を含む注入バッグに直接移す。次いで、105mlの注入液が注入のために準備される。様々な時点で注入バッグから試料を採取することによって、細胞の生存率を分析する。約1x106細胞の試料を採取し、95% NutriStem(登録商標)XF(Biological Science,カタログ番号05-200-1A)、5% NutriStem(登録商標)XF Supplement Mix(Biological Science,カタログ番号05-201-1U)において解凍後、5分、1時間、および2時間培養することにより、細胞の機能をさらに分析し、NutriStemを1回だけ使用し、その後、これをアッセイ培地(DMEM、低グルコース、GlutaMAX(商標)サプリメント、ピルビン酸塩(ThermoFisher Scientific、カタログ番号21885025)+10%ウシ胎児血清、適格性あり、加熱不活性化(ThermoFisher Scientific,カタログ番号16140071))に交換する。細胞のプラスチック接着を視覚的に監視し、適切な時間間隔で顕微鏡写真を撮る。解凍後の細胞の生存率分析を、製造元の指示書に従って、7-アミノ-アクチノマイシンD(7-AAD,Becton,Dickson and Company,カタログ番号559925)のフローサイトメトリー(Merck,Guava easyCyte 5HT)分析によって行う。CD90(Becton,Dickson and Company,カタログ番号561557)およびHLA-DR(Exbio,カタログ番号IF-690-T100)による表現型の特徴付けを製造元の指示書に従って分析する。
本実施例は、1型糖尿病と診断された患者への本発明のプールされた同種MSC組成物の注入の臨床研究デザインの要約を提供する。安全性および耐性、ならびにβ細胞機能の変化、代謝制御および糖尿病処置の満足度を調べる。任意の有害事象を報告し、最終製品との潜在的な因果関係を調査する。
24人の含まれる患者の医学的状況に対する明確な洞察。これには安全性および有害事象のパラメーターが含まれ、設定された有効性評価項目に対する洞察を得ることが可能となる。
本実施例は、研究集団の選択基準につて記載する。研究に登録された各患者は、すべての組み入れ基準を満たさなければならず、除外基準を満たす必要はない。
上記の基準に基づいて、24人の研究集団を選択する。
本実施例は、臨床研究がどのように行われるかについて記載する。本明細書では、本発明のプールされた同種MSC組成物を薬品と称し、医薬組成物を最終製品と称する。
最終製品は、寄付された臍帯組織由来ウォートンゼリーから生成され、実施例1~5に記載されるように約4~5週間(最大3継代)にわたって接着培養で増殖した、MSCを含む細胞懸濁液であった。処置は、同種であり、5~10人の異なるドナー由来のプールされた増殖MSCからなる。注入の最低72時間前に、調査員は最終製品の配達のために製造元に要求書を送った。注入日に、該当する最終製品が製造元によって調査サイトに輸送された。最終製品は、液体窒素輸送キャニスターにおけるクライオバッグ中に保管された。最終製品を滅菌生理食塩水を含む水浴中のベッドサイドで解凍し、100ml生理食塩水で希釈して、注入量を105mlとした。最終製品を、調製後30分以内に患者に投与した。
上記の手法により、製品の適切な適用が保証され、製品の安全性および有効性を研究することが可能となる。
本実施例は、臨床研究で調査されたパラメーターについて記載する。
以下の試験を本臨床試験の評価に使用する。
・187日目および372日目におけるインスリン非依存患者数(ADA基準)。
・187日目および372日目におけるインスリン<0.25U/kgを毎日必要とする患者の数。
・187日目および372日目におけるインスリン必要量/kg体重。
本実施例は、本明細書に開示される選択アルゴリズムを使用して製剤化された最終製品および本明細書に開示される複数の個体ドナーに由来するプールされたMSCによる処置が、以下の結果のうちの1つ以上を示すと予想される:12ヶ月にわたるプラセボと比較してC-ペプチドのより低い減少;最終製品で処置された集団における持続的なC-ペプチド;12ヶ月にわたるC-ペプチドの増加;対照と比較してより低いインスリン依存性およびより低いインスリン必要量。本開示に従って処置される患者は、対照群と比較して、より高い処置満足度および患者の生活の質を示すと予想される。
本実施例は、第2の臨床研究がどのように行われるかについて記載する。本明細書では、本発明のプールされた同種MSC組成物を薬品と称し、医薬組成物を最終製品と称する。薬品で以前に処置した対象には、実施例9に記載の臨床試験完了後に参加を求められる。試験の目的は、薬品による繰り返し処置の安全性および有効性を調査することである。
最終製品は、寄付された臍帯組織由来ウォートンゼリーから生成され、実施例1~5に記載されるように約4~5週間(最大3継代)にわたって接着培養で増殖した、MSCを含む細胞懸濁液である。処置は、同種であり、5~10人のドナー由来のプールされた増殖MSCからなる。注入の最低72時間前に、調査員は最終製品の配達のために製造元に要求を送る。注入日に、該当する最終製品が製造元によって調査サイトに輸送される。最終製品を、液体窒素輸送キャニスターにおけるクライオバッグ中に保管する。最終製品を滅菌生理食塩水を含む水浴中のベッドサイドで解凍し、100mlの生理食塩水で希釈し、注入量は105mlとする。最終製品を、調製後30分以内に患者に投与する。
本実施例は、バッチ内変動の分析について記載する。本明細書に開示される選択アルゴリズムによってプールのために選択された個体ドナー由来のMSC集団と、すべての個体ドナー由来のMSC集団(選択されていない集団を含む)と、のアッセイ結果の間で比較を行う。
個体ドナー由来のMSC集団を、実施例3に記載するIDOアッセイ、増殖アッセイ、およびPGE2アッセイにより分析した。評価の変動は次式で計算される。
本実施例は、本明細書に開示される単離されプールされた同種MSC集団間のバッチ間変動の分析について記載する。
本明細書に開示される単離されプールされた同種MSC集団(薬品)を、実施例3に記載されるIDOアッセイ、増殖アッセイ、およびPGE2アッセイによって分析した。別々のバッチからの薬品のアッセイ結果を比較した。選択アルゴリズムによって選択されたプールされたドナー由来の細胞を用いて、本明細書に開示される方法に従って3つのバッチの薬品を製造した。薬品バッチの命名は、TB1(技術バッチ番号1、非臨床使用を意図)、CB1およびCB2(それぞれ、実施例9および11に記載される臨床試験で使用される臨床バッチ1および2)である。3つのバッチTB1、CB1、およびCB2からの薬品を分析に供した。
1.少なくとも3の個体ドナーに由来する間葉系幹細胞(MSC)を含む、単離されプールされた同種MSC集団を得るための方法であって、いずれか1のドナー由来の細胞の数が、総細胞数の50%を超えず、前記MSCは最大8つの継代に供されており、
-少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSCを培養して、少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSC集団を得る工程と、
-少なくとも3つのアッセイを使用して各個体ドナー由来のMSC集団をアッセイし、上記各個体ドナー由来のMSC集団についての少なくとも3つのアッセイ結果を得る工程であって、上記少なくとも3つのアッセイは、各個体ドナー由来のMSC集団の免疫抑制能力を測定する少なくとも1つのアッセイを含む、工程と、
-各アッセイについて、アッセイ結果に基づいて個体のランク付けスコア値を各個体ドナー由来のMSC集団に割り当て、したがって、各個体ドナー由来のMSC集団について少なくとも3つの個体ランク付けスコア値を得る工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示すか、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す、工程と、
-少なくとも3つの個体ランク付けスコア値に基づいて、合計スコア値を各個体ドナー由来のMSC集団に割り当てる工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より高い合計スコア値がより望ましい集団特性を示し、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より低い合計スコア値がより望ましい集団特性を示す、工程と、
-それらの合計スコア値に基づいて、望ましい集団特性を有する個体ドナー由来のMSC集団のサブセットを選択する工程と、
-上記選択された個体ドナー由来のMSC集団をプールして、単離されプールされた同種間葉系幹細胞(MSC)集団を得る工程と、を含み、
上記プールされた同種MSC集団は、上記プール工程後にさらに培養されず、
前記少なくとも3つのアッセイは、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)活性を測定する1つのアッセイ、上記MSCによって分泌されたプロスタグランジンE2を測定する1つのアッセイ、および末梢血単核細胞(PBMC)の増殖に対する上記MSCの効果を測定する1つのアッセイを含む、方法。
少なくとも3つのアッセイを使用して上記MSC集団をアッセイして、少なくとも3つのアッセイ結果を得る工程であって、上記少なくとも3つのアッセイが、各個体ドナー由来のMSC集団の免疫抑制能力を測定する少なくとも1つのアッセイを含む、工程と、
各アッセイについて、アッセイ結果に基づいてスコア値を上記MSC集団に割り当てる工程であって、より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示すか、または低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す、工程と、
各アッセイに割り当てられたスコア値に基づいて、合計スコア値を上記MSC集団に割り当てる工程であって、より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より高い合計スコア値がより望ましい集団特性を示し、またはより低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より低い合計スコア値がより望ましい集団特性を示す、工程と、
より高いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合において、上記合計スコア値が所定の閾値を超える場合にMSC集団を効力があるとして適格とするか、またはより低いスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合において、上記合計スコア値が所定の閾値を下回る場合にMSC集団を効力があるとして適格とする、工程と、を含む、方法。
Claims (15)
- 少なくとも3の個体ドナーに由来する間葉系幹細胞(MSC)を含む、単離されプールされた同種MSC集団であって、いずれか1のドナー由来の細胞の数が、総細胞数の50%を超えず、前記MSCは最大8つの継代に供されており、前記MSC集団は、
-前記少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSCを培養または提供して、少なくとも3より多い個体ドナー由来のMSC集団を得る工程と、
-少なくとも3つのアッセイを使用して各個体ドナー由来のMSC集団をアッセイし、前記各個体ドナー由来のMSC集団についての少なくとも3つのアッセイ結果を得る工程であって、前記少なくとも3つのアッセイは、各個体ドナー由来のMSC集団の免疫抑制能力を測定する少なくとも1つのアッセイを含む、工程と、
-各アッセイについて、前記アッセイ結果に基づいて個体のランク付けスコア値を前記各個体ドナー由来のMSC集団に割り当て、したがって、各個体ドナー由来のMSC集団について少なくとも3つの個体ランク付けスコア値を得る工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示すか、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す、工程と、
-前記少なくとも3つの個体ランク付けスコア値に基づいて、合計スコア値を各個体ドナー由来のMSC集団に割り当てる工程であって、より高いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より高い合計スコア値がより望ましい集団特性を示し、またはより低いランク付けスコア値がより望ましいアッセイ結果を示す場合、より低い合計スコア値がより望ましい集団特性を示す、工程と、
-それらの合計スコア値に基づいて、望ましい集団特性を有する個体ドナー由来のMSC集団のサブセットを選択する工程と、
-前記選択された個体ドナー由来のMSC集団をプールして、単離されプールされた同種間葉系幹細胞集団を得る工程と、を含む方法により得られ、
前記プールされた同種MSC集団は、前記プール工程後にさらに培養されず、
前記少なくとも3つのアッセイは、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)活性を測定する1つのアッセイ、前記MSCによって分泌されたプロスタグランジンE2を測定する1つのアッセイ、および末梢血単核細胞(PBMC)の増殖に対する前記MSCの効果を測定する1つのアッセイを含み、前記集団が、統計的に有意なバッチ間の変動を示さない、単離されプールされた同種MSC集団。 - 前記バッチ間の変動を、前記個体ドナー由来のMSC集団をアッセイするために用いられる少なくとも3つのアッセイの1つまたはいくつかからの結果を比較することによって定量する、請求項1に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記統計的に有意なバッチ間の変動を示さないことは、2つの連続して生成されたバッチ間である、請求項1または2に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記統計的に有意なバッチ間の変動を示さないことは、生成されたバッチと参照バッチとの間であり、前記参照バッチは、前記方法により以前に生成された単離されプールされた同種MSC集団である、請求項1または2に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- バッチ内の総合評価の変動は、アッセイされたすべての個体ドナー由来MSC集団のアッセイ結果と、個体ドナー由来MSC集団の選択されたサブセットのアッセイ結果と、を比較した場合、少なくとも30%、例えば少なくとも35%、例えば少なくとも40%、例えば少なくとも45%、例えば少なくとも50%、例えば少なくとも60%低減される、請求項1~4のいずれか一項に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 薬剤として使用するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 炎症性疾患または状態、自己免疫疾患、および移植拒絶からなる群から選択される疾患または状態の処置および/または予防に使用するための、請求項5に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記自己免疫疾患が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、および関節炎からなる群から選択される、請求項7に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記自己免疫疾患が、1型糖尿病または成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)である、請求項7または8に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記集団を投与される前記患者が、1型糖尿病またはLADAと3年以内に診断された、請求項9に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記患者が、C-ペプチドを発現する、請求項9または10に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記患者が、空腹時血漿C-ペプチド濃度≧0.01nmol/L、例えば、≧0.04nmol/L、例えば、≧0.08nmol/L、例えば、≧0.12nmol/Lを示す、請求項11に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記使用が、前記患者に、少なくとも3x106個の細胞、例えば少なくとも5x106個の細胞、例えば少なくとも10x106個の細胞、例えば少なくとも15x106個の細胞、例えば少なくとも20x106個の細胞、少なくとも25x106個の細胞、例えば少なくとも約50x106個の細胞、例えば少なくとも約75x106個の細胞、例えば少なくとも約100x106個の細胞、例えば少なくとも約125x106個の細胞、例えば少なくとも約150x106個の細胞、例えば少なくとも約175x106個の細胞、例えば少なくとも約200x106個の細胞の用量を投与することを含む、請求項6~12のいずれか一項に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 前記単離されプールされた同種MSC集団の投与が、前記患者において、抗HLA抗体力価を誘発しないか、もしくは低い抗HLA抗体力価を誘発する、例えば、臨床的に重要な抗HLA抗体力価を誘発しない、請求項6~13のいずれか一項に記載の単離されプールされた同種MSC集団。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の単離されプールされた同種MSC集団、または請求項6~14のいずれか一項に記載の使用のための単離されプールされた同種MSC集団、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
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