JP2022180498A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤としてのベンゾアゼピン類似体 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤としてのベンゾアゼピン類似体 Download PDF

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Abstract

【課題】ブルトン型チロシンの阻害に反応する疾患を治療するための化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による。TIFF2022180498000238.tif6768【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下で、２０１７年４月１４日に出願された米国仮出願第６２／４８５，７４５号の出願日の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する所定の薬剤、及びそのような薬剤の製造方法及び使用方法が提供される。
プロテインキナーゼは、腫瘍学、神経学及び免疫学における多数のヒト疾患の発症及び治療において重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大きな多重遺伝子ファミリーである。Ｔｅｃキナーゼは、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ；ＥｍｔまたはＴｓｋとしても知られている）、Ｒｌｋ（静止リンパ球キナーゼ；Ｔｘｋとしても知られている）及びＢｍｘ（Ｘ染色体上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；Ｅｔｋとしても知られている））からなる非受容体型チロシンキナーゼであり、内皮細胞及び肝細胞でＢｍｘ及びＴｅｃの発現が検出されてきたが、主に造血細胞で発現している。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ及びＴｅｃ）は、Ｔ細胞で発現し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流で全て活性化される。ＢｔｋはＢ細胞の活性化、増殖及び分化の調節に関与するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の下流メディエーターである。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸塩（ＰＩＰ３）に結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３結合は、ＢｔｋがホスホリパーゼＣ（ＰＬＣｙ）をリン酸化するのを誘導し、これは今度はＰＩＰ２を加水分解して２つの二次メッセンジャーであるイノシトールトリホスフェート（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成し、これはタンパク質キナーゼＰＫＣを活性化し、これは次いで追加的なＢ細胞シグナル伝達を誘導する。Ｂｔｋ酵素活性を無効にする変異は、原発性免疫不全であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）を引き起こす。ＴｅｃキナーゼがＢ細胞及びＴ細胞の両方のシグナル伝達において果たす重要な役割を考慮すると、Ｔｅｃキナーゼは自己免疫性障害についての関心の標的である。
よって、Ｂｔｋの効果的な阻害剤が当該該技術分野では非常に必要とされている。
本発明の第１の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022180498000001
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、前記５員単環式ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１で任意に置換されており；
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、及びＣＨ－Ｒ３から選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３のうちの少なくとも２つは、Ｃ－Ｒ３であり；
Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及び３～５員カルボシクリルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ２０で任意に独立して置換されており；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ
（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換されており；
Ｒ３ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ３０で任意に独立して置換されており；
Ｒ３０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され；
Ｒ３０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する環を形成し、その環は、１つ以上のＲ５０で任意に置換されており；
Ｒ５０は、Ｃ１－６アルキルである）である。
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容な賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象におけるＢｔｋの阻害に反応する障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法である。
本発明はまた、Ｂｔｋの阻害に反応する障害の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。Ｂｔｋの阻害に反応する障害の治療における使用のための本明細書に記載の化合物、また
はその薬学的に許容可能な塩も提供される。
他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、及びさらに添付の特許請求の範囲から明らかである。
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図示している。 （Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを図示している。 図３Ａは、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａの溶液１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示している。図３Ｂは、結晶形態Ａの固体１３ＮＭＲスペクトルを示している。 （Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図示している。 （Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを図示している。 図６Ａは、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇの溶液１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示している。図６Ｂは、結晶形態Ｇの固体１３ＮＭＲスペクトルを示している。
詳細な説明
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｂｔｋモジュレーターとしての活性を有し得る。特に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｂｔｋ阻害剤であり得る。
本発明の第２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３であり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩
（式中、Ｑ２は、Ｎ（Ｒ２）であり、Ｑ１及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３であり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第４の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｑ３は、Ｎ（Ｒ２）であり、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３であり、他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３であり；他の可変要素の定義は、第１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩（Ｗは、ＣＨであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｙは、Ｎであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５または第６の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第８の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000002
またはその薬学的に許容可能な塩のいずれか１つによって表され；可変要素の定義は、第１の実施形態で定義されたとおりである。
本発明の第９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、環Ａは、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールから選択され、その各々は、１または２個のＲ１で任意に置換されており；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１０の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、環Ａは、以下の式：
Figure 2022180498000003
のうちの１つによって表され；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７または第８の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１１の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり；前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、１～３個のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択され；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；前記Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、１～３個のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ１は、各場合に、独立して、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、１－メチルシクロプロピル、シクロブチル、及び３，３－ジフルオロシクロブチルから選択され；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第
８、第９または第１０の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１４の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は、－Ｃ（ＣＨ３）３であり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６アルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、４～６員単環式カルボシクリル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ２０で任意に独立して置換されており；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
第１６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ４－６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキサニルから選択される飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、１～３個のＲ２０で任意に独立して置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４または第１５の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、１つのＲ２０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、Ｈまたはメチルであり；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４または第１５の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ２は、－Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2022180498000004
から選択され；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４または第１５の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第１９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2022180498000005
から選択される）によって表される。
本発明の第２０の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－ＳＲ３ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ３０で任意に置換されており；
Ｒ３ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アル
キルは、各場合に、１つのＲ３０で任意に独立して置換されており；
Ｒ３０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；
他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２１の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及び－ＯＲ３ａから選択され；Ｒ３ａは、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２２の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ３は、Ｈ、－Ｆ及び－ＯＨから選択され；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、または第１９の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２３の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ４は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２４の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２５の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ５は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２６の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２７の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ６は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５または第２６の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２８の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５または第２６の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第２９の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）もしくは（Ｖ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員飽和複素環式環を形成し、その環は、１つのＲ５０で任意に置換されており；Ｒ５０は、Ｃ１－３アルキルであり；他の可変要素の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。より具体的な実施形態では、５～６員飽和複素環式環複素環式環は、ピロリジン、ピペラジンまたはＮ－メチルピペラジンである。
本発明の第３０の実施形態では、化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000006
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、以下の式：
Figure 2022180498000007
のうちの１つによって表され；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２０は、各場合について、独立して、ハロまたは－ＯＲ２０ａであり；
Ｒ２０ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－３アルキルである）によって表される。
本発明の第３１の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＶＡ’）、もしくは（ＶＡ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルであり；他の可変要素の定義は、第３０の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第３２の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＡ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ２は、
Figure 2022180498000008
－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＯＨであり；他の可変要素の定義は、第３０または第３１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第３３の実施形態では、化合物は、式（ＩＶＡ）～（ＩＶＡ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ３は、Ｈであり；他の可変要素の定義は、第３０、または第３１の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第３４の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＶＡ）、（ＶＡ）、（ＩＩＡ’）、（ＩＶＡ’）、もしくは（ＶＡ’）、またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ５は、メチルまたはイソプロピルであり；他の可変要素の定義は、第３０、第３１、第３２または第３３の実施形態で定義されたとおりである）によって表される。
本発明の第３５の実施形態では、本発明の化合物は、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン
－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４
，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシエチル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）
アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｓ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－シクロブチル－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
１－イソプロピル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－イソプロピル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－イソプロピル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４
，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－シクロブチル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－シクロブチル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－エチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル
）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－８－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル｝－アミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－（８－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（８－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（８－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（シクロプロピルメチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（シクロプロピルメチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（シクロプロピルメチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチ
ル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－メチル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
２－イソプロピル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－２－イソプロピル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－イソプロピル－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｒ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８
，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｓ，８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｒ，８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（５Ｓ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（（５Ｒ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（（５Ｓ，８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（（５Ｓ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（（５Ｓ，８Ｒ）－８－フルオロ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－シクロブチル－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－シクロブチル－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－シクロブチル－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－エトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－エトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－エトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－メチル－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－カルボキシレート、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－カルボキシレート、
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－カルボキシレート、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（
２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（３－ヒドロキシプロピル）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－メチル－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－
ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、及び
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
本発明はまた、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２７）の結晶形態を提供する：
Figure 2022180498000009
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」は、結晶構造を有する固体形態であって、個々の分子が高度に均一な規則的な固定された化学構造を有するものを指す。
形態Ａ
一実施形態では、本発明は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａを提供する。
一態様では、結晶形態Ａは、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角における少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークによって特徴付けられる。一実施形態では、結晶形態Ａは、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角における粉末Ｘ線回折ピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ａについて上述したピークは、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％の相対強度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、４．３°、５．７°、７．９°、８．７°、９．７°、１１．９°、１３．１°、１４．８°、１５．２°、１６．１°、１７．０°、１７．８°、１８．２°、１９．０°、２０．５°、２１．２°、２２．４°、２２．８°、２３．８°、及び２５．６°から選択される２θ角における少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１９個のＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、用語「相対強度」は、最大ピークについてのピーク強度に対する対象となるピークについてのピーク強度の比を指す。
別の態様では、結晶形態Ａは、図１に示されるＰＸＲＤパターンと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。
一態様では、結晶形態Ａは、図２に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを有する。特に、結晶形態Ａは、ＤＳＣプロファイルにおいて１７５．６℃±２℃における開始温度によって特徴付けられる。一実施形態では、結晶形態Ａは、１８６℃±２℃の溶融温度を有する。
一態様では、結晶形態Ａは、図２に示されるＴＧＡプロファイルと実質的に同じＴＧＡ
プロファイルを有する。特に、そのＴＧＡプロファイルは、結晶形態Ａが水和物であることを示す。
本明細書で使用される場合、「水和物」は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及び結晶構造内に組み込まれた化学量論または非化学両論のいずれかの量の水を含有する結晶性固体付加物を指す。存在する水の量を決定するための当該技術分野で知られている技術には、例えば、ＴＧＡ及びカールフィッシャー（ＫＦ）分析が含まれる。
別の態様では、結晶形態Ａは、図３Ｂに示されるものと実質的に同じ固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。一実施形態では、結晶形態Ａは、固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける１４３．７ｐｐｍ及び／または１３４．４ｐｐｍでの化学シフトによって特徴付けられる。形態Ａのスペクトルは、明らかな重複シグナルを示すことなく広いシグナルを示す。形態Ａのスペクトルはまた、異なる幾何学構造を有する２つの独立した分子が存在し得ることを示唆している。別の実施形態では、結晶形態Ａは、表３に示される固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、例えば、上述したＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡもしくは１３ＮＭＲまたはそれらの組み合わせによって特徴付けられる。一実施形態では、結晶形態Ａは、ＰＸＲＤ単独で、または上述したＤＳＣ、ＴＧＡ及び１３ＮＭＲのうちの１つ以上と組み合わされたＰＸＲＤによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％純粋である。形態Ａの純度は、化合物（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを含む組成物中の結晶形態Ａの重量を組成物中のその化合物の総重量で除することによって決定される。一実施形態では、本発明は、化合物（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを含む組成物であって、組成物中のその化合物の少なくとも７０重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％がその化合物の結晶形態Ａである、組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａを調製するための方法を提供する。そのような方法は、例えば、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及びエタノール（ＥｔＯＨ）を含むスラリーから結晶形態Ａを形成することを含む。一実施形態では、その方法は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及びＥｔＯＨを含有するスラリーを室温で１時間～１週間、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２４時間、または４８時間撹拌することを含む。
形態Ｇ
一実施形態では、本発明は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇを提供する。
一態様では、結晶形態Ｇは、３．６°、８．９°、１０．９°、１２．６°、２０．２°及び２１．８°から選択される２θ角における少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つのＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。一実施形態では、結晶形態Ｇは、３．６°、８．９°、１０．９°、１２．６°、２０．２°及び２１．８°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｇについて上述したピークは、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％の相対強度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｇは、３．６°、８．９°、１１．０°、１２．６°、１４．５°、１５．４°、１６．３°、１８．４°、２０．２°、２１．８°、２３．４°、２５．４°、２６．８°、及び３４．２°から選択される２θ角における少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、または少なくとも１３個のＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ａは、３．６°、８．９°、１１．０°、１２．６°、１４．５°、１５．４°、１６．３°、１８．４°、２０．２°、２１．８°、２３．４°、２５．４°、２６．８°、及び３４．２°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる。
別の態様では、結晶形態Ｇは、図４に示されるＰＸＲＤパターンと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。
一態様では、結晶形態Ｇは、図５に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを有する。特に、結晶形態Ｇは、ＤＳＣプロファイルにおいて２１５．４℃±２℃における開始温度によって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶形態Ｇは、２１７℃±２℃の溶融温度を有する。
一態様では、結晶形態Ｇは、図５に示されるＴＧＡプロファイルと実質的に同じＴＧＡプロファイルを有する。特に、そのＴＧＡプロファイルは、結晶形態Ｇが無水物であることを示す。
「無水物」は、本明細書で使用される場合、結晶形態が、結晶格子内に実質的に水を含まないこと、例えば、ＴＧＡ分析または他の定量分析によって決定して１重量％未満の水を含むことを意味する。
別の態様では、結晶形態Ｇは、図６Ｂに示されるものと実質的に同じ固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。一実施形態では、結晶形態Ｇは、固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける１４７．０ｐｐｍ、１４６．０ｐｐｍ及び／または１４０．６ｐｐｍでの化学シフトによって特徴付けられる。形態Ｇのスペクトルは、溶液１３Ｃ ＮＭＲスペクトルと比較した場合、芳香族領域でピークの分裂（二重のシグナル）を示し、これは非対称単位
で２つの独立した分子が存在することを示唆している。別の実施形態では、結晶形態Ｇは、表３に示される固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｇは、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％純粋である。形態Ｇの純度は、化合物（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを含む組成物中の結晶形態Ｇの重量を組成物中のその化合物の総重量で除することによって決定される。一実施形態では、本発明は、化合物（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを含む組成物であって、組成物中のその化合物の少なくとも７０重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％がその化合物の結晶形態Ｇである、組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇを調製するための方法を提供する。そのような方法は、例えば、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及び酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を含むスラリーから結晶形態Ｇを形成することを含む。一実施形態では、その方法は、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及び酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を含有するスラリーを、上昇した温度で（例えば、３０℃～７０℃、４０℃～６０℃、４５℃～５５℃、または５０℃で）、１時間～１週間、例えば、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２４時間、または４８時間撹拌することを含む。
代替的に、結晶形態Ｇは、（ｉ）（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及びジクロロメタンを含有する混合物から蒸留によってジクロロメタンの少なくとも一部を除去する工程；（ｉｉ）酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を混合物に添加する工程；（ｉｉｉ）ＩＰＡｃを含有する混合物を上昇した温度（例えば、５０℃～７０℃、５５℃～６５℃または６０℃）に加熱し、続いておよそ室温（例えば、２０℃）に冷却して、その化合物及びＩＰＡｃを含有するスラリーを形成する工程；及び（ｉｖ）スラリーから結晶形態Ｇを単離する工程を含む方法によって調製され得る。一実施形態では、工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、１回以上（例えば、２回、３回、４回、または５回）繰り返され得る。一実施形態では、工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、ジクロロメタンの実質的に全て（例えば、少なくとも６０体積％、少なくとも７０体積％、少なくとも８０体積％、少なくとも９０体積％、または少
なくとも９５体積％）が除去されるまで繰り返される。一実施形態では、工程（ｉｉｉ）における加熱及び冷却は、１回以上（例えば、２回、３回、４回、５回、１０回、１５回、２０回、またはそれを超える回数）繰り返され得る。
結晶形態Ａまたは結晶形態ＧについてのＰＸＲＤパターンの２θ値は、機器によってわずかに変化し得、試料調製における変動に依存し得る。そのため、結晶形態Ａまたは結晶形態ＧについてのＰＸＲＤピーク位置は、絶対的であると解釈されるべきでなく、±０．２°で変化し得る。
本明細書で意図されるように、「図１に示されるものと実質的に同じＰＸＲＤパターン」、「図４に示されるものと実質的に同じＰＸＲＤパターン」、「図３Ｂに示されるものと実質的に同じ」または「図６Ｂに示されるものと実質的に同じ６Ｂ」とは、比較の目的のため、図１、図４、図３Ｂ及び図６Ｂに示されるピークの少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が存在することを意味する。比較の目的のため、図１及び図４に示されるものからのピーク位置のいくらかの変動、例えば±０．２°が許されることをさらに理解されたい。同様に、比較の目的のため、図３Ｂ及び図６Ｂに示されるものからのピーク位置のいくらかの変動、例えば±０．５ｐｐｍが許される。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全に飽和の分岐または非分岐炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、６～２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
「アルケニル」は、線状または分岐状であり得、かつ少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２～６個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい場合がある。アルケニル基は、１、２もしくは３個またはそれを超える炭素－炭素二重結合を含有し得る。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ－プロペニル、イソ－プロペニル、ｎ－ブト－２－エニル、ｎ－ヘキセ－３－エニルなどが含まれる。
「アルキニル」は、線状または分岐状であり得、かつ少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。２～６個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい場合がる。アルキニル基は、１、２もしくは３個またはそれを超える炭素－炭素三重結合を含有し得る。アルキニル基の例には、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブト－２－イニル、ｎ－ヘキセ－３－イニルなどが含まれる。
基における炭素原子の数は、本明細書において接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」（式中、ｘ及びｘｘは整数である）によって特定される。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、飽和または不飽和の単環式または二環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）環系であって、３～１０環員、または特に３～８環員、３～７環員、３～６環員または５～７環員または４～７環員を有し、その少なくとも１つがヘテロ原子であり、その最大で４つ（例えば、１、２、３、または４つ）がヘテロ原子であり得、ヘテロ原子が、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは酸化されていてもよく（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎは酸化されていてもよく（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていてもよく、Ｓはスルホキシドまたはスルホンに任意に酸化
されていてもよいものを指す。不飽和複素環式環には、ヘテロアリール環が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族５または６員単環式環系であって、Ｎは酸化されていてもよく（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されていてもよく、Ｓはスルホキシドまたはスルホンに任意に酸化されていてもよいものを指す。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３～７員飽和単環式もしくは３～６員飽和単環式もしくは５～７員飽和単環式環または４～６員飽和単環式環である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３～７員単環式もしくは３～６員単環式もしくは４～６員単環式環または５～７員単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６または７員二環式環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員単環式非芳香族環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６～８員スピロまたは架橋二環式環である。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロシクリルの例には、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、及びヘテロアリール環（アゼチル、チエチル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルを含む）などが含まれるがこれらに限定されない。
用語「縮合環系」は、本明細書で使用される場合、２つの環を有する環系であって、その各々がカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、その２つの環構造が、２つの隣接する環原子を共有しているものである。縮合環系は、９～１２環員を有し得る。
用語「架橋環系」は、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であって、環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上の（好ましくは１～３個の）原子によって接続（架橋）されているものである。架橋環系は、６～８環員を有し得る。
用語「スピロ環系」は、本明細書で使用される場合、２つの環を有する環系であって、その各々が、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され、その２つの環構造が、１つの環原子を共通して有するものである。スピロ環系は、５～８環員を有する。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～６員単環式ヘテロシクリルである。４～６員単環式複素環式環系の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが含まれるがこれらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルである。飽和４～６員単環式複素環式環系の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチイニルが含まれるがこれらに限定されない。一実施形態では、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシニルである。別の実施形態では、飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」は、３～７個の炭素原子、３～５、３～６、４～６、または５～７個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を指す。用語「カルボシクリル」は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３～７個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または５～７個の炭素原子の完全に飽和の単環式もしくは二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれるがこれらに限定されない。例示的な二環式カルボシクリル基には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。一実施形態では、カルボシクリルは、４～６員単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、３～５員カルボシクリルである。一実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ４－６≠シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
本明細書で提供される化合物が、安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合、化合物を薬学的に許容可能な塩として調製及び投与することが適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、またはα－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩を含む無機塩も形成され得る。
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を好適な酸と反応させて生理学的に許容可能なアニオンを得ることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も製
造され得る。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基からの塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩が含まれ得るがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級または第３級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合されたジ及びトリアミンであって、アミン上の置換基の少なくとも２つが、異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルなどであり得るものの塩が含まれ得るがこれらに限定されない。２または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの非限定的な例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジンなどが含まれ得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドを含むカルボン酸アミドなどが有用であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含有し得る。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、純粋なまたは実質的な純粋な形態の全ての様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、及びそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマー的に豊富な混合物など）を包含するものと理解されたい。そのような光学的に活性な形態を調製する仕方（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、キラル合成による光学的に活性な出発材料からの合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離）は当該技術分野においてよく知られている。
化合物の特定の立体異性体が名称または構造によって示される場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」は、全ての立体異性体を組み合わせた重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
化合物の特定のエナンチオマーが名称または構造によって示される場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」は、全ての立体異性体を組み合わせた重量に対する所望のエナンチオマーの重量パーセントを意味する。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名または図示され、命名または図示された構造が（例えば、ジアステレオマー対のように）複数の立体異性体を包含する場合、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名または図示された立体異性体の立体異性純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％であることをさらに理解されたい。立体異性純度は、全ての立体異性体を組み合わせた重量に対する名称または構造に包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または図示され、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、及びその混合物（化合物のラセミ混合物、及び１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体に対して豊富な混合物）を包含することを理解されたい。
開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または図示され、例えば、その化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、及びその混合物（立体異性体の混合物、及び立体異性体の混合物であって、１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）に対して豊富であるものなど）を包含することを理解されたい。
開示された化合物は、互変異性体の形態及び混合物で存在し得、別々の個々の互変異性体が企図される。また、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
一実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、重水素を含む。
別の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物である。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、Ｂｔｋの活性を低下させるため、またはそうでなければＢｔｋの特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を及ぼすために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｂｔｋ酵素活性を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法は、Ｂｔｋを有効量のＢｔｋ阻害剤と接触させることを含む。そのため、本発明は、Ｂｔｋを本発明のＢｔｋ阻害剤と接触させることによってＢｔｋ酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態は、対象におけるＢｔｋの阻害に反応する障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法を含む。
一実施形態では、本発明は、自己免疫性障害、炎症性障害、及びがんの治療をそれを必要とする対象において行なう方法であって、有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。
用語「自己免疫性障害」には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱
毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びウェゲナー肉芽腫症などの天然抗原に対する不適切な免疫反応を含む疾患または障害が含まれる。用語「炎症性障害」には、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再潅流傷害、関節リウマチ、移植拒絶、及び血管炎などの急性または慢性炎症を含む疾患または障害が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチまたは狼瘡を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供する。
用語「がん」には、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞型リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、マイクロサテライト不安定性高大腸癌）などの異常な細胞成長及び／または増殖を含む疾患または障害が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、牧場動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」は、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、治療的であり得、次の結果のうちの１つ以上を部分的にまたは実質的に達成することを含む：疾患、障害または症候群の程度を部分的または全体的に低下させること；障害に関連する臨床症状または指標を向上または改善すること；または疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延、阻害または低下させること。
対象に投与される本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、嚢内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することを含む。本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することはまた、哺乳動物の身体の内部または表面上で本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に代謝する化合物を哺乳動物に局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、嚢内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することを含む。
それ故、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わせて
、全身的に、例えば、経口的に投与され得る。それらは、硬質または軟質のシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食物と直接統合されてもよい。経口治療投与のためには、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１種以上の賦形剤と組み合わせられ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、またはウェハなどの形態で使用され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然に変化し得、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２～約６０％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるようなものであり得る。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤または香味剤を含み得る。
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、任意に非毒性界面活性剤と混合して調製され得る。
注射または注入のための例示的な薬学的剤形は、無菌の注射可能なまたは注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合された活性成分を含む、無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、無菌で、流動性があり、製造及び保存の条件下で安定であるべきである。
無菌の注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記で列挙された様々な他の成分と共に適切な溶媒中に組み込み、続いてフィルター滅菌することによって調製され得る。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり得、これにより、活性成分及び先に無菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉末が生成され得る。
例示的な固体担体には、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割された固体が含まれ得る。有用な液体担体には、水、アルコールもしくはグリコールまたは水－アルコール／グリコールブレンドであって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、任意に非毒性界面活性剤を活用して、有効なレベルで溶解または分散され得るものが含まれる。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウス、及び他の動物における有効投薬量のヒトへの外挿のための方法は、当該技術分野で知られており；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照によりその全体が組み込まれる）を参照されたい。
治療での使用に必要とされる本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質ならびに患者の年齢及び状態によっても変化し得、最終的には、従事する医師または臨床医の裁量であり得る。しかしながら、一般に、用量は、１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、単位剤形当
たり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの有効成分を含有する単位剤形で好都合に投与され得る。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、単一用量として、または適切な間隔で投与される分割用量として好都合に提供され得る。
開示された方法は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを記載している指示資料とを含むキットを含み得る。これは、当業者に知られているキット、例えば、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または組成物を細胞または対象に投与する前に本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を溶解または懸濁するための（無菌などの）溶媒を含むキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。
例証
ＬＣＭＳ法：試料は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕＭ ２．１×５０ｍｍ、部品番号１８６００２３５０機械、ＭＳモード：ＭＳ：ＥＳＩ＋スキャン範囲１００～１０００ダルトン．ＰＤＡ検出２１０～４００ｎｍで分析した。利用した方法は、９５％の水／５％のＭｅＣＮ（初期状態）から１分で５％のＨ２Ｏ／９５％のＭｅＣＮへの線形勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中での０．７ｍｌ／分での１．３分までの５％のＨ２Ｏ／９５％のＭｅＣＮの維持であり、注入体積は０．５ｕＬであった。
ＳＦＣ分離：各分離は、カラム名／部品番号、分離方法、ＳＦＣシステムでの背圧制御器の設定、流量、検出波長、注入容量、試料濃度、及び試料希釈剤を含む、以下の実施例で特定されている条件で実行した。
実施例１：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2022180498000010
１．Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022180498000011
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）エタンアミン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮してＮ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、収率：１００％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
２．エチル２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）アセテートの合成
Figure 2022180498000012
（ＣＨ３）２ＣＯ（８０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモアセテート（３．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、塩を濾過除去した。得られた濾液を真空中で濃縮してエチル２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）アセテート（８．７８ｇ、収率：１００％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
： ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ
）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）酢酸の合成
Figure 2022180498000013
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエチル２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）アセテート（８．７８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで溶媒を減少させ、残渣をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で濃縮して２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）酢酸を黄色の固体として得た（８．２ｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
４．７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オンの合成
Figure 2022180498000014
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２－（Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－４－メチルフェニルスルホンアミド）酢酸（８．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、真空中で２時間乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＡｌＣｌ３（１０．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃～室温で１２時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－オンを黄色の固体として得た（１．８８ｇ、収率：２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．
２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
５．７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミンの合成
Figure 2022180498000015
７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミンの合成は、実施例２のものと同様であった。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミンを黄色の固体として得た（１５４ｍｇ、収率：６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５．１。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
６．７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミンの合成
Figure 2022180498000016
ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％、２０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（１．２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（８７０ｍｇ、収率：７１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４１．１。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６５－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．
４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
７．ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－７－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000017
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－３－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－アミン（６８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物にＢｏｃ２Ｏ（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した後、有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－７－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率：７７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000018
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（５６７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を真空中で乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－７－ブロモ－４，５－ジヒ
ドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（４０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ（石油エーテル）：ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（２９０ｍｇ、収率：３８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋：４３７．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．４２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
９．２－クロロ－４－メトキシピリミジンの合成
Figure 2022180498000019
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（２．８４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を１５０ｍＬの水に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して２－クロロ－４－メトキシピリミジン（５．９ｇ、収率：８２％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４５．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。
１０．４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000020
ジオキサン（２Ｌ）中の２－クロロ－４－メトキシピリミジン（１２０ｇ、０．８３ｍｏｌ）の溶液に１－メチル－１Ｈ－ピアゾール－４－アミン塩酸塩（１１１ｇ、０．８３ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８３ｋｇ、２．５ｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（１３．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃でＮ２下で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４Ｌ
）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）によって精製して４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（７３ｇ、収率：４３％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５．８。
１１．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000021
４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１．４ｋｇ、６．８ｍｏｌ）にＨＢｒ（１１．２Ｌ、３８％水溶液）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＰＯＣｌ３（１１．２Ｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水（１０Ｌ）を残渣に添加し、溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）でｐＨ＝１４に調整した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（９Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）によって精製して４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンを白色の固体として得た（７７０ｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１０．０。
１２．ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000022
乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＰｉｎＢ－ＢＰｉｎ（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（３０３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で急速に添加した。混合物を１００℃でＮ２下で１２時間撹拌した。冷却後、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃でＮ２下で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率：４１％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．２。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．５４－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５７
（ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
１３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000023
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相としてＣＨ３ＣＮ／水ＮＨ４ＨＣＯ３０．０５％）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率：５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３７－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物２）
Figure 2022180498000024
方法１：
１．３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステルの調製
Figure 2022180498000025
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中のエチル３－アミノプロパノエート（４６．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及び３－ブロモベンズアルデヒド（５５．５ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（６０．７ｇ、０．６ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（５６．５ｇ、０．９ｍｏｌ）を部分ずつ添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（６００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステル（４６．５ｇ、収率：５４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸エチルエステルの調製
Figure 2022180498000026
ピリジン（５００ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－ベンジルアミノ）－プロピオン酸エチルエステル（４５．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液にＴｏｓＣｌ（６１．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）によって精製して３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸エチルエステル（６１ｇ、収率：８８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸の調製
Figure 2022180498000027
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶媒中の３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸エチルエステル（６０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を部分ずつ添加し、反応溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。溶媒を真空中で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸（４５．２ｇ、収率：７８．６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ １２．２８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
４．３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロライドの調製
Figure 2022180498000028
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中の３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオン酸（４５．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）及び塩化オキサリル（２７．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を部分ずつ滴下して添加した。反応溶液を５５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロライド（４７．２ｇ、収率：９９％）を黒色の油として得、これを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
５．８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オンの調製
Figure 2022180498000029
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）中の３－［（３－ブロモ－ベンジル）－（トルエン－４－スルホニル）－アミノ］－プロピオニルクロライド（４７．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液にＡｌＣｌ３（２９．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を部分ずつ室温で添加した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１．２Ｌ）に注ぎ、（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）によって精製して８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オン（３５ｇ、収率：８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６０－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
６．［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
Figure 2022180498000030
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－オン（３２．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（１８．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１４．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）室温で部分ずつ添加した。次いで反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＨを真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた溶媒を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（１２．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１～２：１）によって精製して［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６．７ｇ、収率：４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ７．６２－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
７．８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミンの調製
Figure 2022180498000031
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の［８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、生成物８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミン（１０．５ｇ、収率：８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ）： δ ８．７９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７１ （ｍ， １Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ３９５．０／３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８．８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミンの合成
Figure 2022180498000032
ＨＢｒ（酢酸中３３％溶液、２０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－（トルエン－４－スルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イルアミン（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて粗生成物８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミン（１．６６ｇ、収率：８２％）を得、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２４１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９－４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．００ （ｍ， １Ｈ）。
９．ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000033
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－アミン（６４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートを無色の油として得た（３６４ｍｇ、収率：６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．１。
１０．ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000034
ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの合成は、実施例１、工程８におけるｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートを黄色の固体として得た（４．５ｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．３。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000035
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの合成は、実施例１、工程１２におけるｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．２ｇ、収率：２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４３－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２２ （ｓ， ９Ｈ）。
１２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000036
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、粗生成物（４４０ｍｇ、収率：８５％）を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。
１３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000037
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（１３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（２４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１１４ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
１４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000038
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドをＳＦＣ分離（ＯＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）、３０％のメタノール／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入体積：１．５ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、メタノール）に供し、３４．８ｍｇのピーク－１（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）及び３７．１ｍｇのピーク－２（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）を生成した。
ピーク２を５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸｛（Ｒ）－８－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－２－オキセタン－３－イル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル｝－アミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８８分、ｍ／ｚ５４４．００。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ８．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１
（ｓ， ９Ｈ）。
方法２
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート化合物と（１１ｂＳ）－４－ヒドロキシジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４－オキシド（１：１）を得るためのｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートのキラル分割
Figure 2022180498000039
ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（８００ｇ、２．３４ｍｏｌ）にＭｅＯＨ（４．８Ｌ）及び（Ｓ）－（－）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルハイドロジェンホスフェート（８１６．６ｇ、２．３４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、黄色のスラリーを形成させた。スラリーを還流（７０℃）して撹拌して黄色の溶液を得た。混合物を濃縮して乾燥させ、ＩＰＡｃ（３．４４Ｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＩＰＡｃの追加部分（３．４４Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間継続して撹拌した。スラリーを遠心分離で濾過し、ケーキを３回洗浄した（それぞれ７体積のＩＰＡｃで）。湿ったケーキを簡易に乾燥させてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート化合物と（１１ｂＳ）－４－ヒドロキシジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４－オキシド（１：１）（５１５ｇ．収率：６４％（［５０％の想定最大回収率］、９１．３％のｅｅ）を白色の固体として得た。再結晶プロセスを繰り返してｅｅを９７．２％まで上昇させることができる。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000040
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（触媒）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で２回濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート化合物と（１１ｂＲ）－４－ヒドロキシジナフト［２，１－ｄ：１’，２’－ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４－オキシド（１：１）（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．２ｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：５１５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
δ： ７．４８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．
６１－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０－１．３７ （ｍ， ９Ｈ）。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000041
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例１、工程１２におけるｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．５ｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。
４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000042
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、２．３
ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物（１．０ｇ、収率：８１％）を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。
５．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－ＲＰ３３）の合成
Figure 2022180498000043
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、方法１、工程１３で上述した５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（７４６ｍｇ、Ｙ：６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３－７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６－３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３）
Figure 2022180498000044
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２－ヨードエタノール（１４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（９０ｍｇ、収率：３２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４３
（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２
－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １
．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2022180498000045
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１５における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（９８ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６．２。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７
．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （
ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物５）
Figure 2022180498000046
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（１３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（２４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１１４ｍｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例６．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物６）
Figure 2022180498000047
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例５における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシシクロブチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１０２ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．７。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例７．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物７）
Figure 2022180498000048
１．４－メトキシ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000049
４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成は、実施例１、工程１０における４－メトキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して４－メトキシ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４２０ｍｇ、収率：４３％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２０．１。
２．４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000050
４－メトキシ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（４２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（５ｍＬ、４８％水溶液）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。溶液のｐＨをＮａＯＨ水溶液（５
Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンを白色の固体として得た（２２０ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２４．１。
３．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000051
乾燥１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｉｎＢ－ＢＰｉｎ（２８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物にＫＯＡｃ（３３２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で急速に添加した。混合物を１００℃で１２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、４－クロロ－Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（３０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率：２９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２．２。
４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000052
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。濃縮後、粗生成物（１６６ｍｇ、収率：１００％）を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．７。
５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－ＲＰ１）の合成
Figure 2022180498000053
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（１１９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（６０ｍｇ、収率：３２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例８．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物８）
Figure 2022180498000054
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例１２、工程４における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（２０ｍｇ、収率：１４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４－１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例９．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物９）
Figure 2022180498000055
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000056
３０ｍＬの１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４７７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを得、これを次の工程にさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１．３。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１，３
，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000057
２０ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．３１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（３４４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（２工程について９００ｍｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７．２。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000058
１５ｍＬの１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２２８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、
３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＳ－Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間窒素下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率：１１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３９－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）。
４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000059
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例２における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗物質をさらなる精製をせずに次に進めた。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０２．２。
５．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000060
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例３における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（４３ｍｇ、収率４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１０．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）
Figure 2022180498000061
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例７、工程３で記載したものと同様であった。粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（９７ｍｇ、収率：５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１１．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）
Figure 2022180498000062
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４
－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000063
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例１、工程１２におけるｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．５ｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。
２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000064
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物（１．０ｇ、収率：８１％）を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。
３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000065
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間マイクロ波下で撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（４５ｍｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１２）
Figure 2022180498000066
１．ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000067
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．６９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水（８０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．８ｇ、収率：６２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－５６）＋：４３７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．５１－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．６１ （ｍ， １Ｈ），４．４３－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３－１．４２ （ｍ， ９Ｈ）。
２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000068
２０ｍＬの乾燥１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ－ＢＰｉｎ（８０２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間窒素下で撹拌した。混合物を室温に冷却した後、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（８０２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．４ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４２－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１－７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）
３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000069
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒の除去後、残渣を真空中で乾燥させて標記粗生成物（４６０ｍｇ、収率：８０％）を得、これを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．３。
４．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000070
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びジヒドロ－ピラン－４－オン（１７５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝８に調整した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（２４ｍｇ、収率：９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８－３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１３）
Figure 2022180498000071
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成は、実施例８における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（５９ｍｇ、収率：３３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－５．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３
－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１４ａ）及び（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１４ｂ）
方法１
Figure 2022180498000072
５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸｛８－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－２－オキセタン－３－イル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル｝－アミド（２６４ｍｇ）をＳＦＣ分離（ＯＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）、３０％のメタノール（０．１％のＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入体積：０．５ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、メタノール）に供し、９３ｍｇのピーク－１（化学純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）及び９７ｍｇのピーク－２（化学純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を生成した。
ピーク１を５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸｛（Ｒ）－８－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－２－オキセタン－３－イル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル｝－アミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８４分、ｍ／ｚ５４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｂ
ｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．８４ － ８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８９ Ｈｚ， ９Ｈ）。
ピーク２を５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸｛（Ｓ）－８－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－２－オキセタン－３－イル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズアゼピン－５－イル｝－アミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ０．８４分、ｍ／ｚ５４４．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４２ （ｄ
， Ｊ ＝ ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ － ８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．５９ － ４．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５
（ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
方法２
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000073
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（１．１２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを白色の固体として得た（１．８ｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．１。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000074
３０ｍＬの１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコラト）ジボロン（９７５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１５ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１．３。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000075
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（４．８５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１．８８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．４ｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。
４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000076
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液でｐＨ＝８に調整した。次いで水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得（２．４７ｇ、収率：８８％）、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．２。
５．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－ＲＰ３８）の合成
Figure 2022180498000077
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（１．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（９７０ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（４．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（２０：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１．１ｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８６－７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５－４．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１５）
Figure 2022180498000078
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率：８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １０．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１６．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 2022180498000079
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000080
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－アミノ－８－ブロモ－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（１．１２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを白色の固体として得た（１．８ｇ、収率：８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．１。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000081
３０ｍＬの１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコラト）ジボロン（９７５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１５ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１．３。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000082
３０ｍＬの１，４－ジオキサン及び６ｍＬの水中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート、２，４－ジクロロピリミジン（６４８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間窒素下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（２工程について１．３ｇ、収率：６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２７．２。
４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000083
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（実施例９、工程３）のものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６．３。
５．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000084
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成は、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例９、工程４）のものと同様であった。黄色の固体（２４０ｍｇ）としての粗（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを次の工程にさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１６．３。
６．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000085
１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２－ヨードエタノール（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（２０：１、３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１０８ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６０．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１７．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１７）
Figure 2022180498000086
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（１５７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（５８５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１４６ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．５１ （ｍ， １５Ｈ）
実施例１８．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１８）
Figure 2022180498000087
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000088
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（４．８５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１．８８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－
カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．４ｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８．３。
２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000089
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液でｐＨ＝８に調整した。次いで水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（２０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得（２．４７ｇ、収率：８８％）、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．２。
３．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000090
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１．２ｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１９．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物１９）
Figure 2022180498000091
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成は、実施例３における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド３のものと同様であった。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１６５ｍｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３２．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３－８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２０．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物２０）
Figure 2022180498000092
１．（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2022180498000093
－１０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（５００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５３８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆ２Ｏ（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートのＤＣＭ溶液を次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２１．０。
２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000094
ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液）を－７８℃で滴下して添加した。溶液を窒素下で－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（先行工程からのもの）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（４４８ｍｇ、収率：２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：
９．８２－９．８０ （ｍ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ
＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １
Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３８０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
１０－３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物２１）
Figure 2022180498000095
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）－２－メチルオキシラン（２９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピ
ン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物２２）
Figure 2022180498000096
１．（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2022180498000097
（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート）の合成は、実施例２０、工程１における（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート）のものと同様であった。得られたＤＣＭ溶液を次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２１．０。
２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－ＲＰ５８）の合成
Figure 2022180498000098
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成は、実施例２０、工程２における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率：３８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３－７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２３）
Figure 2022180498000099
１．ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000100
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（５５６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌してから、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．０４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、収率：７３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１０－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022180498000101
ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例７におけるｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、Ｙ：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０１．２。
３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000102
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例７における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物（１３５ｍｇ、収率：９５％）を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０１．２。
４．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000103
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例７における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（６７ｍｇ、収率：４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２
（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １
Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２
．９０－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２４．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２４ａ）及び（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２４ｂ）
Figure 2022180498000104
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ）をＳＦＣ分離（２．１×２５．０ｃｍ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ０－１、０．５％のイソプロピルアミンを有する５８％のメタノール／ＣＯ２、１２０ｂａｒ、８５ｍＬ／分、２３０ｎｍ、メタノール）に供し、２３ｍｇのピーク－１（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）及び２４ｍｇのピーク－２（化学純度９９％、ｅｅ＝９９％）を生成した。
ピーク１を（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ４．０分、ｍ／ｚ５５７．２０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）
δ ｐｐｍ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．０５－７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９９ Ｈｚ， ９．６０ Ｈｚ， ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ピーク２を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ５．３分、ｍ／ｚ５５７．００。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）
δ ｐｐｍ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．０６－７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ９．７ Ｈｚ， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２５．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２５）
Figure 2022180498000105
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000106
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（実施例９、工程３）のものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５．３。
２．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000107
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例９、工程４における（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物を黄色の固体として単離し、次の工程にさらなる精製をせずに使用した（４２０ｍｇ、収率：９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．３。
３．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－ＲＰ３５）の合成
Figure 2022180498000108
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例１７における（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１１６ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２６．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２６ａ）及び１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２６ｂ）
Figure 2022180498000109
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000110
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例１２、工程１におけるｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（２．３ｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．２。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000111
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成は、実施例９、工程１に記載されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成と同様であった。粗生成物を次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４０．３。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000112
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（５．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．２ｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２－７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１－１．３８ （ｍ， ９Ｈ）。
４．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000113
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ＝８～９に塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを灰色の固体として得た（２．６ｇ、収率：９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６．７。
５．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド及び１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000114
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（２５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（６８２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１５／１）によって精製してラセミ生成物を黄色の固体として得た（５４２ｍｇ、収率：７９％）。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５４ｍｇ）及び１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１６７ｍｇ）をキラル分割によって分離した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．３。
異性体１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．
２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．１６－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９６ （ｍ， ２Ｈ），
３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１７ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．０７－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）。
異性体２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２７ａ．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド （化合物２７）
Figure 2022180498000115
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にオキセタン－３－オン（２１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（６８２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（２０：１から１５：１に勾配するＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（３０７ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－７．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００－３．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０９－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２７ｂ．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
１．１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成
Figure 2022180498000116
１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ）中の４－ニトロ－１－ピラゾール（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びｄ６－ジメチルスルフェート（１０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で一晩加熱した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてｌ－ｄ３－メチル－４－ニトロ－１－ピラゾールを白色の結晶として得た（３．９ｇ、収率：６８％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．３６分；ＭＨ＋１３１．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ，１Ｈ）。
２．１－（メチル－ｄ３）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成
Figure 2022180498000117
ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１－ｄ３－メチル－４－ニトロ－１－ピラゾール（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、続いて１０％のパラジウム担持炭素（０．３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素の雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してｌ－（ｄ３－メチル－ｌＨ－ピラゾール－４－アミンを油として得（２．９ｇ、収率：９６％）、これを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
３．４－メトキシ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000118
１，４－ジオキサン（０．３Ｌ）中の２－クロロ－４－メトキシピリミジン（９．４ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－メチル－ｄ３－１Ｈ－ピアゾール－４－アミン（８．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３．６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（１３．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１６．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流してＮ２下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をシリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって精製して４－メトキシ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（９．２ｇ、収率：６８％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
４．４－クロロ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000119
４－メトキシ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（９．１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（９０ｍＬ、３８％水溶液）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、トルエン（３×１００ｍＬ）で共沸化させ、５０℃で一晩乾燥させてＨＢｒ塩（１６ｇ）を黄色／茶色の固体として得た。その塩を次いでＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解し、１００℃に３６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、トルエン（３×１００ｍＬ）で共沸化させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）で精製して４－クロロ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンを白色の固体として得た（７．４ｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．０。
５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000120
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（４．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に４－クロロ－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～０：１００）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートを黄色の固体として得た（３．２ｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０．４。
６．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000121
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド）－８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に再溶解した。混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ＝８～９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（３．０ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．２。
７．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド．
Figure 2022180498000122
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、オキセタン－３－オン（１．１５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（３．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（勾配ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１００：１０）によって精製して黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解することによってさらに洗浄精製し、水（１００ｍＬ）及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（２．３２ｇ、６７％収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４６．３。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．４６ （ｓ， １Ｈ），
８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １
Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９
３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２７ｃ．化合物２７の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｇの調製
化合物（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２００ｇ、２．４７ｍｏｌ）を２０Ｌの反応器に室温（２５℃）で添加し、続いて２４Ｌの１，２－ジクロロエタンを２５℃で添加した。その溶液にオキセタン－３－オン（５３４ｇ、２４．７ｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２３ｇ、２．４７ｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２４ｍＬ、０．１７当量）を添加した。追加量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０４６ｇ、４．９４ｍｏｌ）を反応器に室温で一度に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。氷水（１２ｋｇ）を反応器に室温で徐々に添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回（３×１２Ｌ）抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２７）を得た。
精製した化合物２７（９５０ｇ）及びＥｔＯＨ（５Ｌ）を４時間激しく撹拌し、スラリーを濾過し、１ＬのＥｔＯＨで洗浄した。得られた湿ったケーキを真空下で４５℃で約２４時間一定重量に達するまで乾燥させて結晶形態Ａ（９６０ｇ、収率８５．７％、純度９９％）を得た。
３００．２ｍｇの結晶形態Ａを２０ｍＬのガラスバイアルに計量して入れ、続いて懸濁のために６ｍＬの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を添加した。試料を５０℃で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。３日後、固体を濾過によって単離し、次いで室温で真空下で約５時間乾燥させて結晶形態Ｇを生成した。
代替的に、２．１ｇの結晶形態Ａに１５容量のジクロロメタン（ｍＬ／ｇ）を仕込んだ。得られた混合物を、Ｔｊ－Ｔｒ＝２０Ｋ及びＴｊｍａｘ＝１１０℃（式中、Ｔｊ＝ジャケット温度、Ｔｒ＝反応／反応器温度及びＴｊｍａｘ＝最大ジャケット温度）の条件下でディーン・スタークトラップを使用して大気条件下で蒸留する。５ｍＬまたは２容量のジクロロメタンを除去し、続いて２容量の酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）を添加した。１０ｍＬまたは５容量の溶媒（複数可）が除去されるまでＴｊ－Ｔｒ＝４０Ｋ及びＴｊｍａｘ＝１１０℃の条件下で蒸留を継続する。次いで５容量のＩＰＡｃを添加し、続いて蒸留を継続してさらに１０ｍＬまたは５容量の溶媒（複数可）を除去した。５容量のＩＰＡｃを添加し、続いてさらに３０ｍＬのＩＰＡｃを添加した。得られた混合物を撹拌し、温度を週末にわたって２０℃～６０℃で循環させてスラリーを形成し、そのスラリーから形態Ｇを単離した。
粉末Ｘ線回折
化合物の結晶化度をＣｕ Ｋａ放射線を使用するＸＲＤ－Ｄ８Ｘ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して調査した。その機器には、長微小焦点Ｘ線管が備えられている。管電圧及び電流はそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１°で設定し、受信スリットは０．１５ｍｍで設定した。回折放射線は
、Ｌｙｎｘｅｙｅ検出器によって検出した。３～４２°２θの１．６°／分でのθ－２θ連続走査を使用した。試料を分析のためにゼロバックグラウンドプレート上に配置することによって準備した。
結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは図１に示されており、主ピークは表１に列挙されている。結晶形態ＧのＰＸＲＤパターンは図４に示されており、主ピークは表２に列挙されている。
Figure 2022180498000123
Figure 2022180498000124
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
化合物の熱的特性を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ）（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＧＡ）（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して調べた。ＤＳＣ分析のための閉じたアルミニウムＤＳＣパン内及びＴＧＡ分析のための開いたアルミニウムパン内に試料を封入した。ＤＳＣ及びＴＧＡ調査の両方について、１分当たり１０℃での２５℃から３００℃までの線形勾配で熱分析を実施した。
結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析は、形態Ａが１７５．６℃で開始温度を有し、１８６℃で溶融温度を有することを示している（図２）。
結晶形態ＧのＤＳＣ分析は、形態Ｇが２１５．４℃で開始温度を有し、２１７．３℃で溶融温度を有することを示している（図５）。
化合部２７の形態ＡのＴＧＡ分析は、３．１６％の重量損失を示しており、これは形態Ａが水和物であることを意味している（図３）。
化合部２７の形態ＧのＴＧＡ分析は、溶融するまで重量損失がないことを示しており、これは形態Ａが無水であることを意味している（図５）。
固体ＮＭＲ
１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ（交差分極／マジック角スピニング）固体ＮＭＲスペクトルは、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、ＩＬのＳｐｅｃｔｒａｌ Ｄａｔａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓによる３６３ＭＨｚのＴｅｃｍａｇ Ｒｅｄｓｔｏｎｅ分光計で取得した。後のデータ取得のために、ｋｅｌ－Ｆエンドキャップで閉じられた７ｍｍ（ＯＤ）のジルコニアローター内に各試料を充填した。３つの試料は全て、ローター内の約半分を満たしていた。１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを、９１ＭＨｚの観測周波数でＤｏｔｙ ＸＣ ７ｍｍ ＣＰ
／ＭＡＳプローブで取得した（スピン７ｋＺｚ、１Ｈパルス幅５．０μｓ、スペクトル幅２９．８ｋＨｚ、取得時間０．０３４４秒、ＣＰパルス幅２ｍｓ、緩和遅延５．０秒、走査数１２９６）。スペクトルは、１７６ｐｐｍでのグリシンカルボニル炭素の外部試料の化学シフトを参照し、Ｎｕｔｓ（１０Ｈｚの線拡大）を使用して処理した。スペクトルのピーク列挙及び重ね合わせは、ＭＮＯＶＡを使用して処理される。
形態Ａ及び形態Ｇについての１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ固体ＮＭＲがそれぞれ図３Ｂ及び図６Ｂに示されている。診断的化学シフトは表３に列挙されている。
Figure 2022180498000125
実施例２８．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５
－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２８）
Figure 2022180498000126
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（８５ｍｇ、収率：３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６９．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３－７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ） ３．４３－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例２９．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物２９）
Figure 2022180498000127
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）－２－メチルオキシラン（５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色の固体として得た（１１０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５．３。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－４．００
（ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ３．
２１－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３０．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物３０）
Figure 2022180498000128
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（実施例２９）のものと同様であった。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（９７ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１－７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２－ ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３１．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物３１）
Figure 2022180498000129
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に１－ブロモ－２－メトキシエタン（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－メトキシエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（６６ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３２）
Figure 2022180498000130
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（３０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５２．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５３．５ Ｈｚ， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）
実施例３３．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３３）
Figure 2022180498000131
１．（Ｅ）－５－（３－ブロモフェニル）ペント－４－エン酸の合成
Figure 2022180498000132
乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（３－カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１２．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＨ（３ｇ、７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で部分ずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌してから３－ブロモベンズアルデヒド（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して（Ｅ）－５－（３－ブロモフェニル）ペント－４－エン酸（４．４ｇ、収率：５８％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２５４．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３－６．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
２．５－（３－ブロモフェニル）ペンタン酸の合成
Figure 2022180498000133
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－５－（３－ブロモフェニル）ペント－４－エン酸（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｔＯ２（２００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を１時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過除去し、得られた濾液を濃縮して標的化合物５－（３－ブロモフェニル）ペンタン酸（２．１ｇ、収率：８７％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）＋：２５６．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。
３．２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オンの合成
Figure 2022180498000134
ＰＰＡ（５ｍｌ）中の５－（３－ブロモフェニル）ペンタン酸（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝７～８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（勾配：５％のＢから９５％のＢまで上昇、Ａ：水中０．５％のＮＨ３、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オン（１．１ｇ、収率：５６％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ），
２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ
， ２Ｈ）， １．９０－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
４．２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オールの合成
Figure 2022180498000135
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５）によって精製して２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オール（６００ｍｇ、収率：９９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－１７）＋：２２２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３４－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２
．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）。
５．５－アジド－２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレンの合成
Figure 2022180498000136
トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オール（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を氷浴中でＮ２下で冷却し、ＤＰＰＡ（２．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で一度に処理し、続いてＤＢＵ（１．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。反応温度を０℃で１時間維持し、次いで室温に１２時間温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥで溶離）によって精製して５－アジド－２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（３５０ｍｇ、収率：４５％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－Ｎ３）＋：２２３．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５９ （ｍ， ５Ｈ）。
６．２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－アミンの合成
Figure 2022180498000137
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－アジド－２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン（３７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＰＰｈ３（７４１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した水層をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＝１０に塩基性化した。得られた沈殿物を収集し、乾燥させて２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－アミン（３６０ｍｇ、収率：１００％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－１７）＋：２２２．９。
７．ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000138
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物にＢｏｃ２Ｏ（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、収率：６１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ－５５）：２８４．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２９－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000139
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメートのものと同様であった。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、収率：６６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．１。
９．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000140
１，４－ジオキサン（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１９５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｓ－ｐｈｏｓ（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間Ｎ２下で撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートを白色の固体として得た（４８０ｍｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９７－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
１０．４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000141
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して化合物４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得、これを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．３。
１１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000142
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例２におけるｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレートのものと同様であった。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ
－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１２０ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４３ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１－
７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４
（ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－３．０
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３４．（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３４）
Figure 2022180498000143
１．（Ｒ，Ｚ）－５－（（１－フェニルエチル）イミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールの合成
Figure 2022180498000144
１５０ｍＬのトルエン中の２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オン（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒｅｎ－ｂａｓｅｄ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（２４），７４９７－７５２０，２０１５）（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン（９．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸（０．４８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のスラリー混合物をディーンスターク装置で還流して加熱した。１６時間後、ディーンスターク装置を除去し、約８０ｍＬのトルエンが蒸留されるまで還流を継続し、その間に固体は結晶化した。混合物を０℃に冷却し、０℃で２時間維持し、次いで濾
過して（Ｒ，Ｚ）－５－（（１－フェニルエチル）イミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールを褐色の固体として得た（乾燥後－１３．５ｇ、収率：８５％）。粗生成物を次の工程にさらなる精製をせずに使用した。
２．（Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールアセテートの合成
Figure 2022180498000145
１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１４８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）－５－（（１－フェニルエチル）イミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オール（１３．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）のスラリーを－５℃に冷却した。固体のＮａＢＨ４（５．４５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を部分ずつ添加しながら、温度を５℃に維持した。混合物を－５℃で４０分間撹拌した。１時間後、水（１３５ｍＬ）を添加し、続いて約６のｐＨまで５ＮのＨＣｌを添加した。層を分離し、水層を１３５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールの溶液を得、これを次に進めた。
ＥｔＯＡｃ（約１８５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－フェニルエチル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オール（４８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を濃縮し、次に進めた。
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、続いて１０％のＰｄ／Ｃ（１．４ｇ、１０％重量％）を添加した。混合物をＨ２の雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、続いて石油エーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濾過した。５０℃で乾燥させた後、（Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールアセテートを単離した（３工程について９．９ｇ、収率：８７％。
３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000146
ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－オールアセテート（９．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１３．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を添加し、続いて石油エーテル（１５０ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して油を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートを白色の固体として得た（７．８ｇ、収率：６７％、ｅｅ：９８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９９－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．２５ （ｍ， １１Ｈ）。
４．（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2022180498000147
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５７０ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆ２Ｏ（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＨＳＯ４水溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ）によって洗浄して水層をｐＨ＝５～６に調整し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を次の工程にさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３－４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．６８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000148
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（実施例２、工程１１）のものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（４２０ｍｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８－１．２４ （ｍ， ９Ｈ）。
６．（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000149
（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンの合成は、実施例２、工程１２に記載された５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドと同様であった。粗生成物を次の工程にさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．２。
７．エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（（（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）イミノ）アセテートの合成
Figure 2022180498000150
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に（ＣＯＣｌ）２（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮して中間体の塩化アシルを得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体の塩化アシルの溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮してエチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（（（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）イミノ）アセテートを白色の固体として得た（３．０ｇ、収率：６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１５．１。
８．エチル５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000151
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（（（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）オキシ）イミノ）アセテート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製してエチル５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．１ｇ、収率：５２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９７．１。
９．カリウム５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022180498000152
エチル５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３０８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮してカリウム５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た（１．１ｇ、収率：９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６９．１。
１０．Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－ＩＭ＿６）の合成
Figure 2022180498000153
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカリウム５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを白色の固体として得た（６０ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３５．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物３５）
Figure 2022180498000154
１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000155
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（実施例１、工程１２）のものと同様であった。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（３５０ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３．２。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000156
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に２時間に加熱し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／５０）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（３３０ｍｇ、収率：７１％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４．２。
３．（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2022180498000157
（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンの合成は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１、工程１３）のものと同様であった。粗生成物（Ｒ）－４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミンを黄色の固体として得た（２００ｍｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４．２。
４．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－ＩＭ＿６５）の合成
Figure 2022180498000158
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例３４、工程１０に記載されたＮ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドと同様であった。混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相として０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（１００ｍｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１７－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２－６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３６．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３６ａ）
Figure 2022180498000159
１．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－クロロピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000160
（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－クロロピリミジン－４－イル）
－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例９、工程４）のものと同様であった。粗生成物を次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２。
２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３６ａ）及び（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３６ｂ）の合成
Figure 2022180498000161
３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸｛２－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプタン－５－イル｝－アミド（７６ｍｇ）をＳＦＣ分離（ＩＡ２×（２×１５ｃｍ）、３０％のエタノール／ＣＯ２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入体積：１ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、エタノール）に供し、４３ｍｇのピーク－１（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）及び３６ｍｇのピーク－２（化学純度９９％、ｅｅ＞９９％）を生成した。
ピーク１を（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．２３分、ｍ／ｚ４８７．００。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）。
ピーク２を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２
－カルボキサミドとして割り当てた：ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．２３分、ｍ／ｚ４８７．００。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － ２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（化合物３７）
Figure 2022180498000162
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸（１．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４－（５－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。後処理後、分取ＨＰＬＣにより３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを固体として得た（１８６ｍｇ；収率：６４％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．３８分；ｍ／ｚ４８７．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： ８．２９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９７ － ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － ２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｓ， １０Ｈ）。
実施例３８：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３８）
Figure 2022180498000163
１．メチル４－（３－ブロモフェノキシ）ブタノエートの合成
Figure 2022180498000164
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びメチル４－ブロモブタノエート（４．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで９０℃で１時間撹拌しながら加熱した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製してメチル４－（３－ブロモフェノキシ）ブタノエートを白色の液体として得た（５．２ｇ、収率：９６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７３．１。
２．４－（３－ブロモフェノキシ）ブタン酸の合成
Figure 2022180498000165
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のメチル４－（３－ブロモフェノキシ）ブタノエート（４．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４－（３－ブロモフェノキシ）ブタン酸（４．８ｇ、収率：９８％）を得た。粗生成物を次の工程でさらなる精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
３．８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５（２Ｈ）－オンの合成
Figure 2022180498000166
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４－（３－ブロモフェノキシ）ブタン酸（１．８２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（１．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、真空中で２時間乾燥させた。残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＡｌＣｌ３（１．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃～室温で１２時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５（２Ｈ）－オンを白色の固体として得た（１．２ｇ、収率：７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
４．８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－アミンの合成
Figure 2022180498000167
ｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ４ＯＡｃ（７．６３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．１５ｇ、５０ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ＞１２に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－アミンを白色の固体として得た（９００ｍｇ、収率：７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ－ＮＨ３）＋：２２５．１。
５．Ｎ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－
イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000168
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－アミン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カリウム５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（５５７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びトリエチルアミン（８６３ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（移動相として０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製してＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ、収率：３０％）を少量の黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．１。
６．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000169
乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（３９３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＰｉｎＢ－ＢＰｉｎ（２６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（５０ｍｇ、収率：２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例３９．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物３９）の合成
Figure 2022180498000170
１．Ｎ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000171
Ｎ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、実施例２、方法２、工程２におけるｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－５－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－カルボキシレートのものと同様であった。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製してＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（６１０ｍｇ、収率：８５％）を少量の黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．１。
２．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2022180498000172
乾燥１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｉｎＢ－ＢＰｉｎ（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（６８ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミン（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間Ｎ２下で撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（７７ｍｇ、収率：４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６－５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例４０．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物４０）
Figure 2022180498000173
１．３－クロロシクロヘプト－２－エン－１－オンの合成
Figure 2022180498000174
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のシクロヘプタン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２４．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで水相をジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ及びジエチルエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３－クロロシクロヘプト－２－エン－１－オン（粗製２２．８ｇ、次の工程に使用した）を茶色の油として生成した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４５．１。
２．２－シアノ－２－（３－オキソシクロヘプト－１－エン－１－イル）アセトアミドの合成
Figure 2022180498000175
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２－シアノアセトアミド（２６．９ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０パーセント、１４．１ｇ、０．３５ｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－クロロシクロヘプト－２－エン－１－オン（２２．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を水（３５０ｍＬ）に溶解した。溶液を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、３．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３に調整し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６×３００ｍＬ）で抽出した。後者の組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝４：１）によって精製して２－シアノ－２－（３－オキソシクロヘプト－１－エン－１－イル）アセトアミドを黄色の油として得た（２工程について２２．０ｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９３．１。
３．３，９－ジオキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2022180498000176
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２－シアノ－２－（３－オキソシクロヘプト－１－エン－１－イル）アセトアミド（２２．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（２２．８ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴下して添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた茶色の油をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２００ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（５×１５０ｍＬ）で洗浄し、０℃でＨＣｌ（６．０Ｎ）でｐＨ２～３に徐々に酸性化した。茶色の固体である３，９－ジオキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１７．０ｇ、収率：７４％）を濾過によって収集し、真空中で乾燥させた。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０３．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
４．５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３，９－ジオンの合成
Figure 2022180498000177
５０パーセントの濃硫酸（１００ｍＬ）中の３，９－ジオキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－４－カルボニトリル（１７．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃で５０パーセントの水酸化ナトリウムでｐＨ７～８に徐々に中和した。水を減圧下で除去した。残渣を温かいクロロホルムに溶解し、不溶性の固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３，９－ジオンを黄色の固体として得た（９．５ｇ、収率：６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７８．１。
５．９－アミノ－２，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－オンの合成
Figure 2022180498000178
ｉ－ＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３，９－ジオン（７．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（６０．８ｇ、７９０．０ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（７．４ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に８時間加熱し、室温に冷却した。溶液を次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９．２。
６．ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000179
前の溶液にＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（１７．２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（２工程について６．２ｇ、収率：５６％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．６５－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
７．９－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2022180498000180
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（６．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴｆ２Ｏ（９．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を１時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して９－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色の固体として得た（５．７ｇ、Ｙ：６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１．１。
８．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－エトキシビニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000181
５０ｍＬのＤＭＦ中の９－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｐ（９０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間窒素下で密封管内で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－エトキシビニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（１．０ｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３．２。
９．１－（９－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022180498000182
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－エトキシビニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を次の工程に精製をせずに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５．１。
１０．ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000183
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソ－３，５，６，７，８，９－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（実施例４０、工程６）のものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（２工程について５５０ｍｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９
－４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １
．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
１１．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000184
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アセチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（３８０ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０．２。
１２．１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）グアニジン塩酸塩の合成
Figure 2022180498000185
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にシアナミド（２７３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏの共溶媒から再結晶化させた。１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）グアニジン塩酸塩（６００ｍｇ、収率：５５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４０．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
１３．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000186
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）グアニジン塩酸塩（５８８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８５５ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間に加熱した。濃縮後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水中０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、収率：５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．４６ （ｍ， １０Ｈ）。
１４．３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミンの合成
Figure 2022180498000187
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残
渣をＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮して３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミンを黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、Ｙ：９２％、次の工程でさらなる精製をせずに使用した）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．２。
１５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－ＩＭ＿２９）の合成
Figure 2022180498000188
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びカリウム５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（６０ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）
δ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９８ （ｍ， ５
Ｈ）， １．５１－１．４９ （ｍ， １０Ｈ）。
実施例４１：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（化合物４１）
Figure 2022180498000189
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；共溶媒：ＣＯ２中２０％のメタノール＋０．１％のＤＥＡ（流速：１００ｇ／分）；システム背圧：１２０ｂａｒ）に供して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（９３ｍｇ、収率：４３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ｐｐｍ ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９１ － ２．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４４ － １．５７ （ｍ， １０ Ｈ）。
実施例４２：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４２ａ）及び（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４２ｂ）
Figure 2022180498000190
１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000191
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（実施例４０、工程１５）のものと同様であった。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た（５５ｍｇ、収率：４７％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８７．９。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ
）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
４９－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ
， ２Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， １０Ｈ
）。
２．（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－ＩＭ＿３１）及び（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）の合成
Figure 2022180498000192
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；共溶媒：ＣＯ２中３０％のメタノール＋０．１％のＤＥＡ（流速：１００ｇ／分）；システム背圧：１２０ｂａｒ）に供して（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率：２７％）及び（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
（Ｒ）：ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２２ （
ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ － ２．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５０ － １．５３ （ｍ， ９ Ｈ）。
（Ｓ）：ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５０ － ８．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ５．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０２ － ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ － ２．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， １．５０ － １．５２ （ｍ， １０ Ｈ）。
実施例４３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物４３）
Figure 2022180498000193
１．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000194
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）－７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－カルボキシレート（実施例１、工程１２）のものと同様であった。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（１７０ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．２。
２．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成
Figure 2022180498000195
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートの合成は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－イル）カルバメート（実施例３５、工程２）のものと同様であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）カルバメートを黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、Ｙ：７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．２。
３．３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミンの合成
Figure 2022180498000196
３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミンの合成は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１、工程１３）のものと同様であった。粗生成物を３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－アミンを黄色の固体として得た（１００ｍｇ、収率：９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５．２。
４．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022180498000197
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成は、実施例４０、工程１５における５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドのものと同様であった。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｃ］ピリジン－９－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た（４６ｍｇ、収率：３２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８６．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．５３－８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．７４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例４４～１５４．
以下の化合物は、実施例１～４３に記載のものと同様の手順に従って合成した。
Figure 2022180498000198
Figure 2022180498000199
Figure 2022180498000200
Figure 2022180498000201
Figure 2022180498000202
Figure 2022180498000203
Figure 2022180498000204
Figure 2022180498000205
Figure 2022180498000206
Figure 2022180498000207
Figure 2022180498000208
Figure 2022180498000209
Figure 2022180498000210
Figure 2022180498000211
Figure 2022180498000212
Figure 2022180498000213
Figure 2022180498000214
Figure 2022180498000215
Figure 2022180498000216
Figure 2022180498000217
Figure 2022180498000218
Figure 2022180498000219
Figure 2022180498000220
Figure 2022180498000221
Figure 2022180498000222
Figure 2022180498000223
Figure 2022180498000224
実施例１５５．インビトロＢＴＫキナーゼアッセイ：ＢＴＫ－ポリＧＡＴ－ＬＳアッセイ
ＢＴＫインビトロアッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を介してＢＴＫに対する化合物の効力を決定することである。化合物の阻害は、活性ＢＴＫ酵素（アップステート１４－５５２）、ＡＴＰ、及び阻害剤の存在下でフルオレセイン標識化ポリＧＡＴペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３６１１）のリン酸化の量をモニターした後に測定される。ＢＴＫキナーゼ反応は、黒色の９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３６９４）において行った。典型的なアッセイでは、キナーゼ緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＮａ３ＰＯ４、５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、及び０．２ｍｇ／ｍｌのカゼイン）中のＡＴＰ／ペプチドマスターミックス（最終濃度；ＡＴＰ１０μＭ、ポリＧＡＴ１００ｎＭ）の２４ｐＬのアリコートを各ウェルに添加する。次に、１００％のＤＭＳＯ溶媒中の４倍の４０Ｘ化合物滴定のＩｐＬを添加し、続いて１Ｘキナーゼ緩衝液中の１５ｕＬのＢＴＫ酵素ミックス（０．２５ｎＭの最終濃度を有する）を添加する。アッセイを３０分間インキュベートしてから、２８ｐＬの５０ｍＭのＥＤＴＡ溶液で停止させる。キナーゼ反応のアリコート（５ｕＬ）を低容量の白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｍｉｎｇ ３６７４年）に移し、５ｐＬの２Ｘ検出緩衝液（４ｎＭのＴｂ－ＰＹ２０抗体を有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５７４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ３５５２）を添加する。プレートを覆い、室温で４５分間インキュベートする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５（３３２ｎｍの励起；４８８ｎｍの発光；５１８ｎｍのフルオレセイン発光）での時間分解蛍光（ＴＲＦ）を測定する。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定された１００％の酵素活性及びＥＤＴＡ対照からの０％の活性を用いて４つのパラメータ適合を使用して計算する。
表１は、インビトロＢｔｋキナーゼアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性
を示しており、各化合物番号は、本明細書の実施例１～１５４に記載された化合物の番号付けに対応する。「†」は、１０００ｎＭ以下及び１０ｎＭ超のＩＣ５０を表し；「††」は、１０ｎＭ以下及び１ｎＭ超のＩＣ５０を表し；「†††」は、１ｎＭ以下のＩＣ５０を表す。
Figure 2022180498000225
実施例１５６．ヒト全血におけるインビトロＰＤアッセイ
ヒトのヘパリン化された静脈血を、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．またはＳｅｒａＣａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、一晩輸送した。全血を、９６ウェルプレート内に等分し、ＤＭＳＯ中の試験化合物の一連の希釈液または薬物を有さないＤＭＳＯと「混ぜた」。全ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液を薬物含有試料及びＤＭＳＯのみの試料の１つに添加し（＋ＰＰｉ、高対照）、その一方でプロテアーゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液を他のＤＭＳＯのみの試料に添加した（－ＰＰｉ、低対照）。溶解した全血液試料の全てを、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１６０３１１８０２に記載された総ＢＴＫ捕捉及びホスホチロシン検出方法に供した。ＥＣＬ値をＰｒｉｓｍでグラフ化し、＋ＰＰｉ高及び－ＰＰｉ低対照によって規定される最大及び最小に対する制限を有する最良適合曲線を使用して内挿によってＥＣＬシグナルの５０％阻害をもたらす試験化合物濃度を推定した。
表２は、ｐＢＴＫアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示しており、各化合物番号は、本明細書に記載の実施例１～１５４に記載された化合物の番号付けに対応する。「†」は、１０，０００ｎＭ以下であるが５００ｎＭ超のＩＣ５０を表し、「††」は、５００ｎＭ以下であるが１００ｎＭ超のＩＣ５０を表し；「†††」は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を表す。
Figure 2022180498000226
 発明の態様
［態様１］式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022180498000227
 またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、前記５員単環式ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１で任意に置換されており；
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、及びＣＨ－Ｒ３から選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はのうちの少なくとも２つは、Ｃ－Ｒ３であり；
Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及び３～５員カルボシクリルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ２０で任意に独立して置換されており；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換されており；
Ｒ３ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ３０で任意に独立して置換されており；
Ｒ３０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され；
Ｒ３０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
またはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ５０で任意に置換されており；
Ｒ５０は、Ｃ１－６アルキルである）。
［態様２］Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３である、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３］Ｑ２は、Ｎ（Ｒ２）であり、Ｑ１及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３である、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様４］Ｑ３は、Ｎ（Ｒ２）であり、Ｑ１及びＱ２は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３である、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様５］Ｑ１は、Ｏであり、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨ－Ｒ３である、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様６］Ｗは、ＣＨである、態様１～５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様７］Ｙは、Ｎである、態様１～６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様８］前記化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000228
 またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１つによって表される、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様９］前記化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000229
 またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１つによって表される、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１０］環Ａは、１，２，３－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，３－トリアゾール、及び１，２，４－トリアゾールから選択され、その各々は、１または２個のＲ１で任意に置換されている、態様１～９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１１］環Ａは、以下の式：
Figure 2022180498000230
 のうちの１つによって表される、態様１～９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１２］Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり；前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－５シクロアルキルは、１～３個のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－６アルキルから選択される、
態様１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１３］Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；前記Ｃ１－４アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、１～３個のＲ１０で任意に置換されており；
Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択される、
態様１～１１のいずれかに記載の化合物。
［態様１４］Ｒ１は、各場合に、独立して、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、１－メチルシクロプロピル、シクロブチル、及び３，３－ジフルオロシクロブチルから選択される、態様１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１５］Ｒ１は、－Ｃ（ＣＨ３）３である、態様１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１６］Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６アルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、４～６員単環式カルボシクリル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ２０で任意に独立して置換されており；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、
態様１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１７］Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ４－６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキサニルから選択される飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、１～３個のＲ２０で任意に独立して置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルである、
態様１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１８］Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２ａは、１つのＲ２０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－ＯＲ２０ａから選択され；
Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、Ｈまたはメチルである、
態様１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様１９］Ｒ２は、－Ｈ、－ＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2022180498000231
 から選択される、態様１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２０］Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2022180498000232
 から選択される、態様１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２１］Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、飽和４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－ＳＲ３ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、及び飽和４～６員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ３０で任意に置換されており；
Ｒ３ａは、各場合に、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、各場合に、１つのＲ３０で任意に独立して置換されており；
Ｒ３０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキルから選択される、
態様１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２２］Ｒ３は、Ｈ、ハロ、及び－ＯＲ３ａから選択され；Ｒ３ａは、独立して、ＨまたはＣ１－３アルキルである、態様２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２３］Ｒ３は、Ｈ、－Ｆ及び－ＯＨから選択される、態様２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２４］Ｒ４は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、態様１～２３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２５］Ｒ４は、Ｈまたはメチルである、態様２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２６］Ｒ５は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、態様１～２５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２７］Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルである、態様２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２８］Ｒ６は、Ｈまたは１～３個のフルオロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、態様１～２７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様２９］Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである、態様２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３０］Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員飽和複素環式環を形成し、前記環は、１つのＲ５０で任意に置換されており；Ｒ５０は、Ｃ１－３アルキルである、態様１～２５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３１］前記５～６員飽和複素環式環複素環式環は、ピロリジン、ピペラジンまたはＮ－メチルピペラジンである、態様３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３２］前記化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000233
 またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、以下の式：
Figure 2022180498000234
 のうちの１つによって表され；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ２０で任意に置換されており；
Ｒ２０は、各場合について、独立して、ハロまたは－ＯＲ２０ａであり；
Ｒ２０ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１－３アルキルである）
によって表される、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３３］前記化合物は、以下の式：
Figure 2022180498000235
 またはその薬学的に許容可能な塩によって表される、態様１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３４］Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである、態様３２または３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３５］Ｒ２は、
Figure 2022180498000236
 －ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）ＯＨである、態様３２、３３、または３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３６］Ｒ３は、Ｈである、態様３２、３３または３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３７］Ｒ５は、メチルまたはイソプロピルである、態様３２～３６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［態様３８］（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ａ。
［態様３９］前記結晶形態は、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角における少なくとも３つの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）ピークによって特徴付けられる、態様３８に記載の結晶形態Ａ。
［態様４０］前記結晶形態は、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角における少なくとも４つのＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様３８に記載の結晶形態Ａ。
［態様４１］前記結晶形態は、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角における少なくとも５つのＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様３８に記載の結晶形態Ａ。
［態様４２］前記結晶形態は、５．７°、７．９°、９．７°、１８．２°、１９．０°及び２２．４°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様３８に記載の結晶形態Ａ。
［態様４３］前記結晶形態は、４．３°、５．７°、７．９°、８．７°、９．７°、１１．９°、１３．１°、１４．８°、１５．２°、１６．１°、１７．０°、１７．８°、１８．２°、１９．０°、２０．５°、２１．２°、２２．４°、２２．８°、２３．８°、及び２５．６°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様３８に記載の結晶形態Ａ。
［態様４４］前記結晶形態Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって決定される１８６．０℃±２℃の溶融温度によって特徴付けられる、態様３８～４３のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
［態様４５］前記結晶形態は、図２に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを有する、態様３８～４４のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
［態様４６］前記結晶形態Ａは、水和物である、態様３８～４５のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
［態様４７］前記結晶形態Ａは、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％純粋である、態様３８～４６のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
［態様４８］（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－５－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｇ。
［態様４９］前記結晶形態は、３．６°、８．９°、１０．９°、１２．６°、２０．２°及び２１．８°から選択される２θ角における少なくとも３つのＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様４８に記載の結晶形態Ｇ。
［態様５０］前記結晶形態は、３．６°、８．９°、１０．９°、１２．６°、２０．２°及び２１．８°から選択される２θ角における少なくとも４つのＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様４８に記載の結晶形態Ｇ。
［態様５１］前記結晶形態は、３．６°、８．９°、１０．９°、１２．６°、２０．２°及び２１．８°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様４８に記載の結晶形態Ｇ。
［態様５２］前記結晶形態は、３．６°、８．９°、１１．０°、１２．６°、１４．５°、１５．４°、１６．３°、１８．４°、２０．２°、２１．８°、２３．４°、２５．４°、２６．８°、及び３４．２°から選択される２θ角におけるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、態様４８に記載の結晶形態Ｇ。
［態様５３］前記結晶形態Ｇは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって決定される２１７．３℃±２℃の溶融温度を有する、態様４８～５２のいずれかに記載の結晶形態Ｇ。
［態様５４］前記結晶形態Ｇは、図５に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを有する、態様４８～５３のいずれかに記載の結晶形態Ｇ。
［態様５５］前記結晶形態Ｇは、無水物である、態様４８～５４のいずれかに記載の結晶形態Ｇ。
［態様５６］前記結晶形態Ｇは、少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％純粋である、態様４８～５５のいずれかに記載の結晶形態Ｇ。
［態様５７］（ｉ）態様１～３７のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）態様３８～４７のいずれかに記載の結晶形態Ａ、または（ｉｉｉ）態様４８～５６のいずれかに記載の結晶形態Ｇ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
［態様５８］対象におけるブルトン型チロシンキナーゼの阻害に応答する障害を治療する方法であって、有効量の（ｉ）態様１～３７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）態様３８～４７のいずれかの結晶形態Ａ、または（ｉｉｉ）態様４８～５６のいずれかの結晶形態Ｇを前記対象に投与することを含む、前記方法。
［態様５９］前記障害は、自己免疫性障害である、態様５８に記載の方法。
［態様６０］前記自己免疫性障害は、多発性硬化症である、態様５９に記載の方法。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022180498000237
     またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
    環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、前記５員単環式ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１で任意に置換されており；
    Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、及びＣＨ－Ｒ３から選択され、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はのうちの少なくとも２つは、Ｃ－Ｒ３であり；
    Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ及びＮから選択され；
    Ｒ１は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及び３～５員カルボシクリルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換されており；
    Ｒ１０は、各場合に、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及び３～５員カルボシクリルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換されており；
    Ｒ２ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ２０で任意に独立して置換されており；
    Ｒ２０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２から選択され；
    Ｒ２０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換されており；
    Ｒ３ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルは、各場合に、１つ以上のＲ３０で任意に独立して置換されており；
    Ｒ３０は、各場合に、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、４～６員単環式ヘテロシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２から選択され；
    Ｒ３０ａは、各場合に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、４～６員単環式カルボシクリル、及び４～６員単環式ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のハロで任意に置換されており；
    またはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する環を形成し、前記環は、１つ以上のＲ５０で任意に置換されており；
    Ｒ５０は、Ｃ１－６アルキルである）。
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