JP2022176981A - 標的化された細胞表面編集のための複合体 - Google Patents
標的化された細胞表面編集のための複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022176981A JP2022176981A JP2022131521A JP2022131521A JP2022176981A JP 2022176981 A JP2022176981 A JP 2022176981A JP 2022131521 A JP2022131521 A JP 2022131521A JP 2022131521 A JP2022131521 A JP 2022131521A JP 2022176981 A JP2022176981 A JP 2022176981A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- cells
- cell surface
- target cell
- sialidase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 478
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 124
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 123
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 123
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 189
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 188
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 86
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 63
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 50
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 50
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 45
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 43
- 108010047827 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Proteins 0.000 claims description 33
- 102000007073 Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectins Human genes 0.000 claims description 33
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 29
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 28
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 101000863882 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Proteins 0.000 claims description 25
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 23
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 claims description 21
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 claims description 21
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 101900324552 Salmonella typhimurium Sialidase Proteins 0.000 claims description 13
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 11
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 11
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 10
- 101001123851 Homo sapiens Sialidase-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100028755 Sialidase-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101001123847 Homo sapiens Sialidase-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100028756 Sialidase-3 Human genes 0.000 claims description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 101001123859 Homo sapiens Sialidase-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000601384 Homo sapiens Sialidase-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102100028760 Sialidase-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000047925 human NEU4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 5
- 230000008088 immune pathway Effects 0.000 claims description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 101710165315 Sialidase A Proteins 0.000 claims description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 198
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 42
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- -1 CD66/C EACAM5 Proteins 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 20
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 20
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 19
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 11
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 11
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 11
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 7
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 7
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 240000006028 Sambucus nigra Species 0.000 description 4
- 235000003142 Sambucus nigra Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 3
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 3
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 3
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000428 immunological synapse Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical group C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 2
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029390 CMRF35-like molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 2
- 101000990055 Homo sapiens CMRF35-like molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000901669 Homo sapiens CMRF35-like molecule 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N N-[tris(hydroxymethyl)methyl]-3-aminopropanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCS(O)(=O)=O YNLCVAQJIKOXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 102100021393 Transcriptional repressor CTCFL Human genes 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 2
- VVFZXPZWVJMYPX-UHFFFAOYSA-N dbco-peg4--maleimide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCNC(=O)CCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O VVFZXPZWVJMYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N dec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002756 depatuxizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LIIALPBMIOVAHH-UHFFFAOYSA-N herniarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 LIIALPBMIOVAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHGVLAHJJNKSAW-UHFFFAOYSA-N herniarin Natural products C1CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 JHGVLAHJJNKSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- ZLQJVGSVJRBUNL-UHFFFAOYSA-N methylumbelliferone Natural products C1=C(O)C=C2OC(=O)C(C)=CC2=C1 ZLQJVGSVJRBUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000878 small molecule-drug conjugate Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229950007435 tarextumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005808 tovetumab Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229950008718 vantictumab Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 1
- QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N (3as)-2-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-benzo[de]isoquinolin-1-one;2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-[(3z)-penta-1,3-dien-3-yl]pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1.C\C=C(\C=C)C1=CC(N2CCN(C)CC2)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical class BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical compound CN=C(N)NN=O DMSDCBKFWUBTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- KXHZWUUTWSKONE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carbamimidoylphenoxy)butoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KXHZWUUTWSKONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHENVVKNLBODLB-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2h-pyridin-2-yl]disulfanyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSC1C=CC=CN1N1C(=O)CCC1=O JHENVVKNLBODLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-imidazol-1-yl-2H-1,2,4-benzotriazin-1-ium 1-oxide Chemical compound N1[N+](=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109924 A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040079 A-kinase anchor protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005269 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase 1 LOH3 Proteins 0.000 description 1
- 101001005312 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase LOH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 101710131520 B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100025905 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710105201 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008928 CXC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000054900 CXCR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000035970 Chromosome Breakpoints Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 101000583741 Clostridium perfringens Sialidase Proteins 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 102100035432 Complement factor H Human genes 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101150051208 HSPH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031624 Heat shock protein 105 kDa Human genes 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000890604 Homo sapiens A-kinase anchor protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000714525 Homo sapiens Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008699 Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000007270 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000812 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Human genes 0.000 description 1
- 108010001657 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Proteins 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- SSURCGGGQUWIHH-UHFFFAOYSA-N NNON Chemical compound NNON SSURCGGGQUWIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 101150084651 Neu2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029672 Neu3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 241001524178 Paenarthrobacter ureafaciens Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 101710124413 Portal protein Proteins 0.000 description 1
- 101710137389 Probable tail terminator protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100029957 Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710110535 Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000668858 Spinacia oleracea 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 101000898746 Streptomyces clavuligerus Clavaminate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229940046176 T-cell checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012644 T-cell checkpoint inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Chemical group OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001455273 Tetrapoda Species 0.000 description 1
- 101710128101 Transcriptional repressor CTCFL Proteins 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026448 Wilms tumor 1 Diseases 0.000 description 1
- 101710127857 Wilms tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical group C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 229950005008 abituzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229950000847 ascrinvacumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950007686 blontuvetmab Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950001478 brontictuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229950001178 capromab Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N cephalotaxine Chemical compound C([C@@]12C=C([C@H]([C@H]2C2=C3)O)OC)CCN1CCC2=CC1=C3OCO1 YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229950007998 demcizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950009964 drozitumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950004647 emactuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229950004270 enoblituzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001752 enoticumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000007336 epsin Human genes 0.000 description 1
- 108010032643 epsin Proteins 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-[4-[2-amino-6-[(1r)-1-[4-chloro-2-(3-methylpyrazol-1-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethoxy]pyrimidin-4-yl]phenyl]propanoate Chemical group C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC(O[C@H](C=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2N=C(C)C=C2)C(F)(F)F)=NC(N)=N1 MDSQOJYHHZBZKA-GBXCKJPGSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002846 ficlatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950010320 flanvotumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000918 glembatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007986 glycine-NaOH buffer Substances 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 1
- 102000019207 human interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229950006359 icrucumab Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005646 imgatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007752 isatuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010079 lumretuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008353 narnatumab Drugs 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002697 nesvacumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229940005619 omacetaxine Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002104 ontuxizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000121 otlertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940070805 p-chloro-m-cresol Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950004260 parsatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229950011639 radretumab Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 1
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229950008834 seribantumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 1
- 229950009696 tamtuvetmab Drugs 0.000 description 1
- 229960005498 telotristat ethyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229960003498 uridine triacetate Drugs 0.000 description 1
- LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N uridine triacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(OC(=O)C)C1OC(=O)C LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000449 vanucizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010789 vesencumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6815—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/01018—Exo-alpha-sialidase (3.2.1.18), i.e. trans-sialidase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年7月1日に出願
された米国仮特許出願第62/357,645号の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約GM059907およびCA1087
81下で政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
癌に対する免疫応答を強化する治療法は、難治性腫瘍との戦いにおいて革命的であるこ
とが証明されている。免疫細胞は活性化受容体および抑制性受容体からのシグナルを統合
して、挑戦的な標的に対する応答を決定する。活性化シグナルはそれらの細胞に病理の存
在を警告し、抑制性シグナルは健康な「自己」に対面していることを細胞に伝える。成功
した腫瘍は、しばしば抑制性受容体のリガンドを過剰発現させることによって、免疫細胞
認識を妨げるメカニズムを進化させる。この発見は、PD-1およびCTLA-4を標的
とする臨床的に承認されたT細胞チェックポイント阻害剤において具体化されるように、
抑制性免疫細胞シグナル伝達を遮断することを目的とする新たな治療戦略をもたらした。
進行中の前臨床試験は、複数の免疫学的経路を標的とする治療法の組み合わせに焦点を当
てている。例えば、PD-1/PD-L1に対する抗体は、他のT細胞チェックポイント
抑制因子を標的とするものと組み合わせて、同系腫瘍モデルにおいて改善された抗腫瘍活
性を示す。これらの介入を補完するのは、自然免疫細胞、特にナチュラルキラー(NK)
細胞、マクロファージおよび樹状細胞を標的とする療法である。
体が提供される。また、複合体を含む組成物およびキット、ならびに複合体を使用する方
法も提供される。複合体を作製する方法もまた提供される。
体(コンジュゲート)が提供される。また、複合体を含む組成物およびキット、ならびに
複合体を使用する方法も提供される。複合体を作製する方法もまた提供される。
よび方法は、記載される特定の実施形態に限定されず、当然のことながら変更され得るこ
とが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するた
めのものであるにすぎず、複合体、組成物、および方法の範囲は添付の特許請求の範囲の
みによって限定されるため、用語は限定的であることは意図されないこともまた理解され
たい。
1まで、その範囲の上限と下限との間のそれぞれの介在値、およびその記載された範囲内
のあらゆる他の記載されたまたは介在する値は、複合体、組成物、および方法内に包含さ
れることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小
さい範囲内に含まれてもよく、また、記載される範囲内の任意の特定の除外される限界を
条件として、やはり複合体、組成物、および方法内に包含される。記載される範囲に限度
の1つまたは両方が含まれている場合、その含まれる限度のいずれかまたは両方を除く範
囲も、複合体、組成物、および方法に含まれる。
書に使用される「約」という用語は、それが先行する正確な数、ならびにその用語が先行
する数に近いかまたはほぼ等しい数のための文言的サポートを提供する。ある数が特定の
記載された数に近いか近似であるかを決定するにあたり、記載されていない近似または近
い数は、それが提示されている文脈において具体的に記載された数と実質的に等価な数で
あり得る。
合体、組成物、および方法が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味
を有する。本明細書に記載されているものと類似または等価な任意の複合体、組成物およ
び方法もまた、複合体、組成物および方法の実施または試験において使用することができ
るが、代表的な例示的複合体、組成物および方法をここに記載する。
が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように参照により本
明細書に組み込まれ、刊行物が引用される関連する方法および/または材料を開示かつ記
載するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前の
その開示のためのものであり、提供される刊行年は、個別に確認を必要とし得る実際の刊
行年とは異なる場合があるので、本複合体、組成物および方法が、その刊行物よりも先行
する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
び「the」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意
されたい。請求項は任意の要素を排除するように作成されてもよいことにさらに留意され
たい。したがって、この記述は、特許請求の要素の列挙に関連して「専ら」、「唯一の」
などのような排他的な用語の使用または「否定的」限定の使用のための先行基礎としての
役割を果たすことを意図している。
特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても提供され得ることが認識される。
逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される、複合体、組成物、および
方法の様々な特徴は、別々にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよ
い。実施形態のすべての組み合わせは、このような組み合わせが実施可能なプロセスおよ
び/または組成物を包含する程度にまで、本開示によって具体的に包含され、まさに各お
よびすべての組み合わせが個々にかつ明示的に開示されているかのように本明細書に開示
される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙されているすべてのサブ
コンビネーションも、本発明の複合体、組成物および方法によって具体的に包含され、そ
のような各サブコンビネーションが個々におよび明示的に開示されているかのように、本
明細書に開示される。
実施形態のそれぞれは、本方法の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの
実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得る、または組み合わせられ得る個別の要
素および特徴を有する。任意の記載された方法は、列挙された事象の順序で、または論理
的に可能な他の順序で実施することができる。
上記に要約したように、本開示の態様は複合体を含む。特定の態様では、複合体は、標
的細胞の細胞表面分子に結合する標的化部分、および標的細胞表面編集酵素を含む。
特定の実施形態によれば、本開示の複合体は、標的化部分を含む。標的化部分は変化し
てもよく、例えば標的細胞上の細胞表面分子の性質に基づいて選択してもよい。使用され
得る標的化部分の非限定的な例には、抗体、リガンド、アプタマー、ナノ粒子、および小
分子が含まれる。
される場合、「細胞表面分子に特異的に結合する」または「細胞表面分子に特異的」であ
る標的化部分は、他の細胞表面分子よりも高い親和性でその細胞表面分子に結合する標的
化部分を指す。特定の実施形態によれば、標的化部分は、約10-5M以下、約10-6
M以下、または約10-7M以下、または約10-8M以下、または約10-9M、10
-10M、10-11M、または10-12M以下のKdの、細胞表面分子に対する結合
親和性を示す。そのような親和性は、平衡透析、表面プラズモン共鳴(SPR)技術(例
えば、BIAcore 2000機器、製造業者によって概説された一般的な手順を用い
る)、ラジオイムノアッセイ、または別の方法などの従来技術を用いて容易に測定され得
る。
リン」は、任意のアイソタイプ(例えば、IgG(例えば、IgG1、IgG2、IgG
3またはIgG4)、IgE、IgD、IgA、IgMなど)の抗体または免疫グロブリ
ン、完全長抗体(例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチドの2二量体からなる四量体からな
る抗体);一本鎖抗体;一本鎖Fv(scFv)、Fab、(Fab’)2、(scFv
’)2および二重特異性抗体を含むがこれらに限定されない、標的細胞の細胞表面分子に
特異的結合を保持する、抗体の断片(例えば、完全長抗体または一本鎖抗体の断片);キ
メラ抗体;モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体(例えば、ヒト化完全長抗体、ヒ
ト化半抗体またはヒト化抗体フラグメント);および、抗体の抗原結合部分および非抗体
タンパク質を含む融合タンパク質を含む。抗体は、例えばインビボ造影剤、放射性同位体
、検出可能な生成物を生成する酵素、蛍光タンパク質などで検出可能に標識されてもよい
。抗体は、特異的結合対のメンバー、例えばビオチン(ビオチン-アビジン特異的結合対
のメンバー)などの他の部分とさらに複合体化することができる。
在下でも治療抗体であってもよく、例えば、(例えば、抗体依存性細胞傷害性および/ま
たは別の機構を介して)癌、免疫関連障害、内皮細胞関連障害などの治療においてそれ自
身で有効性を有する抗体であってよい。例えば、抗体は、腫瘍関連細胞表面分子または腫
瘍特異的細胞表面分子に特異的に結合する治療用抗体であってもよい。
分子に特異的に結合する抗体の非限定的な例としては、アデカツムマブ(Adecatu
mumab)、アスクリンバクマブ(Ascrinvacumab)、シクツムマブ(C
ixutumumab)、コナツムマブ(Conatumumab)、ダラツムマブ(D
aratumumab)、ドロジツマブ(Drozitumab)、デュリゴツマブ(D
uligotumab)、デュルバルマブ(Durvalumab)、デュシジツマブ(
Dusigitumab)、エンフォルツマブ(Enfortumab)、エノチクマブ
(Enoticumab)、フィギツムマブ(Figitumumab)、ガニツマブ(
Ganitumab)、グレムバツムマブ(Glembatumumab)、インテツム
マブ(Intetumumab)、イピリムマブ(Ipilimumab)、イラツムマ
ブ(Iratumumab)、イクルクマブ(Icrucumab)、レキサツムマブ(
Lexatumumab)、ルカツムマブ(Lucatumumab)、マパツムマブ(
Mapatumumab)、ナルナツマブ(Narnatumab)、ネシツムマブ(N
ecitumumab)、ネスバクマブ(Nesvacumab)、オファツムマブ(O
fatumumab)、オララツマブ(Olaratumab)、パニツムマブ(Pan
itumumab)、パトリツマブ(Patritumab)、プリツムマブ(Prit
umumab)、ラドレツマブ(Radretumab)、ラムシルマブ(Ramuci
rumab)、リロツムマブ(Rilotumumab)、ロバツムマブ(Robatu
mumab)、セリバンツマブ(Seribantumab)、タレクスツマブ(Tar
extumab)、テプロツムマブ(Teprotumumab)、トベツマブ(Tov
etumab)、バンチクツマブ(Vantictumab)、ベセンクマブ(Vese
ncumab)、ボツムマブ(Votumumab)、ザルツムマブ(Zalutumu
mab)、フランボツマブ(Flanvotumab)、アルツモマブ(Altumom
ab)、アナツモマブ(Anatumomab)、アルシツモマブ(Arcitumom
ab)、ベクツモマブ(Bectumomab)、ブリナツモマブ(Blinatumo
mab)、デツモマブ(Detumomab)、イブリツモマブ(Ibritumoma
b)、ミンレツモマブ(Minretumomab)、ミツモマブ(Mitumomab
)、モキセツモマブ(Moxetumomab)、ナプツモマブ(Naptumomab
)、ノフェツモマブ(Nofetumomab)、ペムツモマブ(Pemtumomab
)、ピンツモマブ(Pintumomab)、ラコツモマブ(Racotumomab)
、サツモマブ(Satumomab)、ソリトマブ(Solitomab)、タプリツモ
マブ(Taplitumomab)、テナツモマブ(Tenatumomab)、トシツ
モマブ(Tositumomab)、トレメリムマブ(Tremelimumab)、ア
バゴボマブ(Abagovomab)、イゴボマブ(Igovomab)、オレゴボマブ
(Oregovomab)、カプロマブ(Capromab)、エドレコロマブ(Edr
ecolomab)、ナコロマブ(Nacolomab)、アマツキシマブ(Amatu
ximab)、バビツキシマブ(Bavituximab)、ブレンツキシマブ(Bre
ntuximab)、セツキシマブ(Cetuximab)、デルロツキシマブ(Der
lotuximab)、ジヌツキシマブ(Dinutuximab)、エンシツキシマブ
(Ensituximab)、フツキシマブ(Futuximab)、ギレンツキシマブ
(Girentuximab)、インダツキシマブ(Indatuximab)、イサツ
キシマブ(Isatuximab)、マージツキシマブ(Margetuximab)、
リツキシマブ(Rituximab)、シルツキシマブ(Siltuximab)、ウブ
リツキシマブ(Ublituximab)、エクロメキシマブ(Ecromeximab
)、アビツズマブ(Abituzumab)、アレムツズマブ(Alemtuzumab
)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ビバツズマブ(Bivatuzumab
)、ブロンチクツズマブ(Brontictuzumab)、カンツズマブ(Cantu
zumab)、カンツズマブ(Cantuzumab)、シタツズマブ(Citatuz
umab)、クリバツズマブ(Clivatuzumab)、ダセツズマブ(Dacet
uzumab)、デムシズマブ(Demcizumab)、ダロツズマブ(Dalotu
zumab)、デニンツズマブ(Denintuzumab)、エロツズマブ(Elot
uzumab)、エマンクツズマブ(Emactuzumab)、エミベツズマブ(Em
ibetuzumab)、エノブリツズマブ(Enoblituzumab)、エタラシ
ズマブ(Etaracizumab)、ファルレツズマブ(Farletuzumab)
、フィクラツズマブ(Ficlatuzumab)、ゲムツズマブ(Gemtuzuma
b)、イムガツズマブ(Imgatuzumab)、イノツズマブ(Inotuzuma
b)、ラベツズマブ(Labetuzumab)、リファツズマブ(Lifastuzu
mab)、リンツズマブ(Lintuzumab)、ロルボツズマブ(Lorvotuz
umab)、ルムレツズマブ(Lumretuzumab)、マツズマブ(Matuzu
mab)、ミラツズマブ(Milatuzumab)、ニモツズマブ(Nimotuzu
mab)、オビヌツズマブ(Obinutuzumab)、オカラツズマブ(Ocara
tuzumab)、オトレルツズマブ(Otlertuzumab)、オナルツズマブ(
Onartuzumab)、オポルツズマブ(Oportuzumab)、パルサツズマ
ブ(Parsatuzumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)、ピナツズマ
ブ(Pinatuzumab)、ポラツズマブ(Polatuzumab)、シブロツズ
マブ(Sibrotuzumab)、シムツズマブ(Simtuzumab)、タカツズ
マブ(Tacatuzumab)、チガツズマブ(Tigatuzumab)、トラスツ
ズマブ(Trastuzumab)、ツコツズマブ(Tucotuzumab)、バンド
ルツズマブ(Vandortuzumab)、バヌシズマブ(Vanucizumab)
、ベルツズマブ(Veltuzumab)、ボルセツズマブ(Vorsetuzumab
)、ソフィツズマブ(Sofituzumab)、カツマキソマブ(Catumaxom
ab)、エルツマキソマブ(Ertumaxomab)、デパツキシズマブ(Depat
uxizumab)、オンツキシズマブ(Ontuxizumab)、ブロンツベトマブ
(Blontuvetmab)、タムツベトマブ(Tamtuvetmab)、またはそ
の抗原結合性バリアントが挙げられる。本明細書で使用される場合、「バリアント」は、
抗体が特定の抗原(例えば、トラスツズマブの場合のHER2)に結合するが、親抗体よ
りも少ないまたは多いアミノ酸を有するか、親抗体に対して1つ以上のアミノ酸置換を有
するか、またはそれらの組み合わせを有する。
用抗体またはその抗原結合性バリアントである。また、表1には、治療用抗体が特異的に
結合する、対応する腫瘍関連細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子、ならびに抗体
が治療用に承認された癌のタイプが示されている。
性白血病;BCR-ABL、Breakpoint cluster region-A
belsonチロシンキナーゼ;CLL、慢性リンパ球性白血病;CTLA-4、細胞傷
害性Tリンパ球関連抗原4;CRC、結腸直腸癌;EGFR、上皮細胞増殖因子受容体;
EpCAM、上皮細胞接着因子;HER2、ヒト上皮細胞増殖因子受容体2;NHL、非
ホジキンリンパ腫;NSCLC、非小細胞性肺癌;PAP、前立腺酸性ホスファターゼ;
PD-1、プログラム化細胞死受容体1;RCC、腎細胞癌;VEGF、血管内皮増殖因
子;VEGF-R2、血管内皮増殖因子受容体2。
結合性バリアントである。また、表2には、治療用抗体が特異的に結合する対応する腫瘍
関連細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子、ならびに抗体を含む複合体を用いて治
療することができる癌タイプの例も示されている。
Aキナーゼアンカータンパク質4;AML、急性骨髄性白血病;ALL、急性リンパ球性
白血病;BAGE、B黒色腫抗原;BORIS、brother of the reg
ulator of imprinted sites;CEA、癌胎児性抗原;CLL
、慢性リンパ球性白血病;CRC、結腸直腸癌;CS1、CD2サブセット1;CTLA
-4、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4;EBAG9、エストロゲン受容体結合部位関連
抗原9;EGF、上皮細胞増殖因子;EGFR、上皮細胞増殖因子受容体;NSCLC、
非小細胞性肺癌;GAGE、G抗原;GD2、ジシアロガングリオシドGD2;gp10
0、糖タンパク質100;HPV-16、ヒトパピローマウイルス16;HSP105、
ヒートショックタンパク質105;IDH1、イソクエン酸脱水素酵素1型;IDO1、
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1;KIR、キラー細胞免疫グロブリン様
の受容体;LAG-3、リンパ球活性化遺伝子3;LY6K、リンパ球抗原6複合体K;
MAGE-A3、黒色腫抗原3;MAGE-C2、黒色腫抗原C2;MAGE-D4、黒
色腫抗原D4;Melan-A/MART-1、T細胞によって認識される黒色腫抗原1
;MET、Nメチル-N’-ニトロソグアニジンヒト骨肉腫形質転換遺伝子;MUC1、
ムチン1;MUC4、ムチン4;MUC16、ムチン16;NHL、非ホジキンリンパ腫
;NY-ESO-1、ニューヨーク食道扁平上皮癌1;PD-1、プログラム化細胞死受
容体1;PD-L1、プログラム化細胞死受容体リガンド1;PRAME、黒色腫の優先
発現抗原;PSA、前立腺特異的抗原;RCC、腎細胞癌;ROR1、受容体チロシンキ
ナーゼオーファン受容体1;SCCHN、頭頸部の扁平上皮癌;SPAG-9、精子関連
抗原9;SSX1、滑膜肉腫X染色体破断点1;TIM-3、T細胞免疫グロブリンドメ
インおよびムチンドメイン-3;VISTA、T細胞活性化のV-ドメイン免疫グロブリ
ン含有サプレッサー;WT1、ウィルムス腫瘍1;XAGE-1b、X染色体抗原1b。
結合性バリアントである。また、治療用抗体が特異的に結合する、対応する腫瘍関連細胞
表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子も表3に提供される。
ムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、およびその
抗原結合性バリアントから選択される、標的化部分としての治療用抗体を含む。
は、トラスツズマブまたはそのHER2結合性バリアントである。トラスツズマブの重鎖
および軽鎖アミノ酸配列は公知であり、以下の表4に提供される。
合体化され得る。特定の態様では、標的化部分は軽鎖ポリペプチドを有する抗体であり、
標的細胞表面編集酵素は軽鎖、例えば軽鎖のC末端または内部領域と複合体化される。特
定の実施形態によれば、標的化部分は、重鎖ポリペプチドを有する抗体であり、標的細胞
表面編集酵素は、重鎖、例えば、重鎖のC末端または内部領域で複合体化される。重鎖を
有する抗体が結晶化可能な断片(Fc)領域を含む場合、標的細胞表面編集酵素はFc領
域、例えばFc領域のC末端または内部領域と複合体化されることができる。
、「リガンド」は、生物学的目的を果たすために生体分子と複合物(コンプレックス)を
形成する物質である。リガンドは、標的細胞の表面上の細胞表面分子と複合物を形成する
循環因子、分泌因子、サイトカイン、成長因子、ホルモン、ペプチド、ポリペプチド、小
分子および核酸から選択される物質であってもよい。特定の態様では、標的化部分がリガ
ンドである場合、リガンドは、細胞表面分子との複合物形成が起こるがそのような複合物
形成の正常な生物学的結果は生じないように改変される。特定の態様では、リガンドは、
標的細胞上に存在する細胞表面受容体のリガンドである。目的の細胞表面受容体には、受
容体チロシンキナーゼ(RTK)、非受容体チロシンキナーゼ(非RTK)、増殖因子受
容体などが含まれるが、これらに限定されない。本開示の複合体が標的化部分としてリガ
ンドを含む場合、標的細胞表面編集酵素は、リガンドの任意の適切な領域、例えば、標的
細胞表面分子と結合する(例えば、特異的に結合する)リガンドの能力に干渉しないまた
は実質的に干渉しない、結合領域と複合体化され得る。
分子に対する特異的結合親和性を有する核酸(例えば、オリゴヌクレオチド)を意味する
。アプタマーは、選択および合成の容易性、高い結合親和性および特異性、低い免疫原性
、および汎用性のある合成アクセス可能性のような、標的細胞表面編集酵素の標的送達の
ためのある望ましい特性を示す。細胞表面分子に結合するアプタマーは既知であり、例え
ば、TTA1(細胞外マトリックスタンパク質テネイシン-Cに対する腫瘍標的化アプタ
マー)を含む。本開示の複合体において使用されるアプタマーとしては、Zhu et
al.(2015)ChemMedChem 10(1):39-45、Sun et
al.(2014)Mol.Ther.Nucleic Acids 3:e182、お
よびZhang et al.(2011)Curr.Med.Chem.18(27)
:4185-4194に記載されるものが挙げられる。
子」は、1nm~1000nm、20nm~750nm、50nm~500nm、100
nm~300nm、例えば120~200nmの範囲で、少なくとも1つの寸法を有する
粒子である。ナノ粒子は、球状、回転楕円体状、棒状、円盤状、角錐状、立方体状、円筒
状、ナノヘリ型、ナノスプリング状、ナノ形状、矢印涙形、テトラポッド形、プリズム形
、または任意の他の適切な幾何学的または非幾何学的形状を含むことができる。特定の態
様では、ナノ粒子は、その表面に、例えば、抗体、リガンド、アプタマー、小分子など、
本明細書に記載される1つ以上の他の標的化部分を含む。本開示の複合体に使用されるナ
ノ粒子としては、Wang et al.(2010)Pharmacol.Res.6
2(2):90-99;Rao et al.(2015)ACS Nano 9(6)
:5725-5740、およびByrne et al.(2008)Adv.Drug
Deliv.Rev.60(15):1615-1626に記載されるものが挙げられ
る。
(amu)以下の分子量を有する化合物を意味する。いくつかの実施形態では、小分子は
750amu以下、500amu以下、400amu以下、300amu以下、または2
00amu以下である。特定の態様では、小分子はポリマー中に存在するような反復分子
単位から作られていない。特定の態様では、標的細胞表面分子は、リガンドが小分子であ
る受容体であり、複合体の小分子は、受容体の小分子リガンド(またはその誘導体)であ
る。目的の標的細胞に複合体を標的化する際に使用される低分子が知られている。ほんの
一例として、葉酸(FA)誘導体は、例えば多くの上皮腫瘍において過剰発現される葉酸
受容体に結合することによってある種の癌細胞を効果的に標的とすることが示されている
。例えば、Vergote et al.(2015)Ther.Adv.Med.On
col.7(4):206-218を参照されたい。別の例では、小分子シグマ-2は、
癌細胞の標的化において有効であることが証明されている。例えば、Hashim et
al.(2014)Molecular Oncology 8(5):956-96
7を参照されたい。シグマ-2は、膵臓癌細胞を含む多くの増殖腫瘍細胞において過剰発
現されるシグマ-2受容体の小分子リガンドである。特定の態様では、本開示の複合体は
、小分子薬物複合体(SMDC)の文脈において標的細胞上の細胞表面分子と結合するこ
とによって目的の標的細胞に複合体を標的化するのに有効であることが実証された小分子
を、標的化部分として含む。
上記に要約したように、本開示の複合体には、標的細胞表面編集酵素が含まれる。本明
細書中で使用される場合、「標的細胞表面編集酵素」は、標的細胞の対応する細胞表面分
子に標的化部分が結合する際に、標的細胞の表面上の1つ以上の分子の構造変化をもたら
す酵素である。特定の態様では、構造変化は、標的化部分が結合する細胞表面分子に対す
るものである。他の態様では、構造変化は、標的化部分が結合する細胞表面分子以外の標
的細胞の表面上の分子に対するものである。
酵素)である。他の態様では、酵素は野生型酵素ではない。例えば、標的細胞表面編集酵
素は、野生型酵素の非天然誘導体であってもよい。このような誘導体は、対応する野生型
酵素の酵素活性を少なくとも部分的に保持する。利用され得る酵素誘導体には、対応する
野生型酵素より少ないアミノ酸またはより多くのアミノ酸を有するものが含まれる。ある
いは、またはさらに、酵素誘導体は、対応する野生型酵素と比較して、1つ以上のアミノ
酸置換またはアミノ酸修飾を含むことができる。
分子の切断である。特定の態様では、標的細胞表面編集酵素によって切断される分子はポ
リマーである。標的細胞表面編集酵素によって切断され得る(例えば、分解され得る)細
胞表面ポリマーとしては、ポリペプチド、多糖類、糖タンパク質などが挙げられるが、こ
れらに限定されない。例えば、標的細胞表面編集酵素は、標的細胞の表面上のポリペプチ
ド(または目的のそのサブグループ)を切断するプロテアーゼであってもよい。特定の態
様では、標的細胞表面編集酵素によって切断されるポリマーは、多糖類(または「グリカ
ン」)、すなわちグリコシド結合した単糖類を含む分子である。そのような実施形態では
、標的細胞表面編集酵素は、例えば、グリコシド加水分解酵素(例えば、シアリダーゼ)
であってもよい。
真核生物シアリダーゼが含まれるが、これらに限定されない。使用され得る原核生物シア
リダーゼには、細菌シアリダーゼが含まれる。本開示の複合体に使用される細菌シアリダ
ーゼの一例は、Salmonella typhimuriumシアリダーゼ(例えば、
UniProtKB-P29768)である。本開示の複合体に使用される細菌シアリダ
ーゼの別の例は、Vibrio choleraシアリダーゼ(例えば、UniProt
KB-P0C6E9)である。使用され得る真核生物シアリダーゼには、例えば、哺乳動
物シアリダーゼおよび非哺乳動物真核生物シアリダーゼが含まれる。目的の哺乳動物シア
リダーゼ(または哺乳動物ノイラミニダーゼ)には、霊長類、例えばヒトまたは非ヒトノ
イラミニダーゼ由来のものが含まれる。特定の態様では、シアリダーゼはヒトシアリダー
ゼである。特定の実施形態によれば、ヒトシアリダーゼは、ヒトノイラミニダーゼ1(例
えば、UniProtKB-Q99519)、ヒトノイラミニダーゼ2(例えば、Uni
ProtKB-Q9Y3R4)、ヒトノイラミニダーゼ3(UniProtKB-Q9U
Q49)およびヒトノイラミニダーゼ4(例えば、UniProtKB-Q8WWR8)
から選択される。シアリダーゼは、切断された誘導体、対応する野生型シアリダーゼより
も多くのアミノ酸を含む誘導体、1つ以上のアミノ酸置換を含む誘導体(例えば、1つ以
上の保存的置換、1つ以上の非保存的置換、非天然アミノ酸による天然アミノ酸の置換な
ど)のような、上記野生型シアリダーゼのいずれかの誘導体であり得ることが理解される
であろう。誘導体は、親野生型シアリダーゼのグリコシド加水分解酵素活性の少なくとも
一部を保持する。
集する(例えば、すべてまたは一部を切断する)。いくつかの実施形態では、リガンドは
免疫受容体のリガンドである。目的の免疫受容体リガンドとしては、抑制性免疫受容体の
リガンドが挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の態様では、標的細胞表
面編集酵素は抑制性免疫受容体のリガンドを切断し、抑制性免疫受容体はナチュラルキラ
ー(NK)細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細
胞、好塩基球および好酸球から選択される細胞上に存在する。例として、標的細胞表面編
集酵素によって編集される標的細胞の表面上のリガンドは、シアル酸結合Ig様レクチン
(シグレック)受容体、例えばシグレック7、シグレック9、および/または同様のもの
のリガンドを含む。特定の実施形態によれば、このようなリガンドはシアログリカンであ
る。
構造変化は、分子の酸化である。
の分子の構造変化は、分子の還元である。
細胞の表面上の分子の構造変化をもたらす。例えば、標的細胞表面編集酵素は、ドナー分
子から分子に官能基を転移させるトランスフェラーゼであってもよい。いくつかの実施形
態では、標的細胞表面編集酵素は、標的細胞の表面上の分子にリン酸基を付加するキナー
ゼである。
によって、標的細胞の表面上の分子の構造変化をもたらす。例えば、標的細胞表面編集酵
素は、分子からアクセプター分子に官能基を転移させるトランスフェラーゼであってもよ
い。いくつかの実施形態では、標的細胞表面編集酵素は、標的細胞の表面上の分子からリ
ン酸基を除去するホスファターゼである。
標的化部分および標的細胞表面編集酵素は、標的化される細胞に基づいて選択されても
よい。特定の実施形態によれば、標的細胞は、癌細胞、免疫細胞、内皮細胞、および上皮
細胞から選択される。目的の標的細胞には、特定の疾患または病態に関連する細胞が含ま
れるが、これに限定されない。例えば、標的細胞は正常に機能する細胞(例えば、正常に
機能する免疫細胞など)であってもよく、細胞表面編集酵素は、それを必要とする個体に
とって治療的な態様で細胞の機能を調節し、例えば、個体の疾患を治療するのに有益な細
胞の機能を高めるなどする。
細胞が挙げられるが、これに限定されない。「癌細胞」とは、例えば、異常な細胞成長、
異常な細胞増殖、密度依存性の増殖阻害の損失、足場非依存性の増殖能力、免疫無防備状
態の非ヒト動物モデルにおける腫瘍増殖および/もしくは発達、ならびに/または細胞形
質転換の任意の適切な指標を促進することができる能力のうちの1つ以上によって特徴付
けることができる、新生物細胞表現型を示す細胞を意味する。本明細書において「癌細胞
」は、「腫瘍細胞」、「悪性細胞」または「癌性細胞」と互換的に使用され得、固形腫瘍
、半固形腫瘍、原発腫瘍、転移性腫瘍などの癌細胞を包含する。特定の態様では、癌細胞
は癌腫細胞である。特定の実施形態によれば、癌細胞は、乳癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細
胞、結腸癌細胞、および上記表1および2に記載の癌タイプのいずれかの癌細胞から選択
される。
の分子は、腫瘍関連細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子である。「腫瘍関連細胞
表面分子」とは、正常組織の細胞上での発現が制限され悪性細胞上で発現される細胞表面
分子、正常細胞に比べて悪性細胞上ではるかに高い密度で発現される細胞表面分子、また
は発生的に発現される細胞表面分子を意味する。
または腫瘍特異的細胞表面分子を発現し得る。特定の態様において、このような細胞表面
分子は、HER2、CD19、CD22、CD30、CD33、CD56、CD66/C
EACAM5、CD70、CD74、CD79b、CD138、ネクチン-4、メソテリ
ン、膜貫通型糖タンパク質NMB(GPNMB)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、S
LC44A4、CA6、CA-IX、インテグリン、C-X-Cケモカイン受容体4型(
CXCR4)、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)、ニューロピリ
ン-1(NRP1)、マトリプターゼ、上記の表1、2および3に記載の任意の細胞表面
分子、および対象の他の腫瘍関連または腫瘍特異的細胞表面分子から選択される。
本開示の複合体を作製する方法もまた提供される。
特定の標的化部分および/または標的細胞表面編集酵素が市販されていないため)、この
方法は、標的化部分および標的細胞表面編集酵素の一方または両方を産生することを含み
得る。
またはポリペプチドである場合、組換え法を用いて成分を生成することができる。例えば
、所望の複合体の成分をコードするDNAを発現ベクターに挿入することができる。成分
をコードするDNAは、成分の発現を確実にする発現ベクター中の1つ以上の制御配列に
作動可能に連結され得る。発現制御配列には、プロモーター(例えば、天然に関連するプ
ロモーターまたは異種プロモーター)、シグナル配列、エンハンサー要素、および転写終
結配列が含まれるが、これらに限定されない。発現制御配列は、原核または真核宿主細胞
を形質転換またはトランスフェクトすることができるベクター中のプロモーター系であり
得る。ベクターが適切な宿主に組み込まれると、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベル発
現、および成分の収集および精製に適した条件下で維持される。
またはポリペプチドである場合、成分は、化学的ペプチド合成技術を用いて生成され得る
。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は、液相または固相を介して進行し得る
。配列のC末端アミノ酸が不溶性支持体に結合した後、配列中の残りのアミノ酸を逐次的
に付加する固相ポリペプチド合成(SPPS)は、所望の複合体の成分を化学合成するた
めの適切な方法の例である。成分を合成するために、FmocおよびBocなどの様々な
形態のSPPSが利用可能である。簡潔には、小さな不溶性の多孔質ビーズを、ペプチド
鎖が構築される機能的単位で処理することができる。カップリング/脱保護のサイクルを
繰り返した後、結合した固相の遊離N末端アミンを単一のN-保護アミノ酸ユニットにカ
ップリングさせる。次いで、このユニットを脱保護して、新たなN末端アミンを露出させ
、さらなるアミノ酸を結合させることができる。ペプチドは、固相に固定化されたままで
あり、切断される前に濾過プロセスを受ける。
ーカラム、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)精製、
ゲル電気泳動などの標準的な手順に従って成分を精製することができる。
ション)方法が利用可能であり、特定の方法は、所望の複合体中の標的化部分および標的
細胞表面編集酵素の性質/タイプに基づいて選択され得る(例えば、標的化部分および標
的細胞表面編集酵素中の利用可能な、または提供された反応性官能基に基づいて)。本開
示の複合体を生成するための標的化部分および標的細胞表面編集酵素を安定に会合させる
のに使用することを見出すバイオコンジュゲーション戦略は、Hermanson,“B
ioconjugate Techniques,”Academic Press,2
nd edition,April 1,2008,Haugland,1995,Me
thods Mol.Biol.45:205-21;Brinkley,1992,B
ioconjugate Chemistry 3:2などに記載されているものが挙げ
られる。
体化されており、すなわち、複合体の成分は、リンカーを使用せずに互いと複合体化され
る。他の態様では、標的化部分および標的細胞表面編集酵素は、リンカーを介して互いと
複合体化される。任意の適切なリンカーを使用することができる。本開示の複合体に使用
されるリンカーとしては、エステルリンカー、アミドリンカー、マレイミドまたはマレイ
ミドベースのリンカー、バリン-シトルリンリンカー、ヒドラゾンリンカー、N-スクシ
ンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブチレート(SPDB)リンカー、スクシンイ
ミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMC
C)リンカー、ビニルスルホンベースのリンカー、テトラエチレングリコールなど、だが
それに限定されない、ポリエチレングリコール(PEG)を含むリンカー、プロパン酸を
含むリンカー、カプロレイン酸を含むリンカー、およびその任意の組み合わせを含むリン
カーが挙げられる。特定の態様では、リンカーはポリエチレングリコール(PEG)を含
む。いくつかの実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。ペプチドリンカーは
、可撓性であっても剛性であってもよい。対象となるペプチドリンカーには、Chen
et al.(2013)Adv.Drug Deliv.Rev.65(10):13
57-1369に記載されるものが挙げられるが、これに限定されるものではない。ある
態様では、リンカーがペプチドリンカーである場合、複合体は融合タンパク質である。複
合体が融合タンパク質である場合、本開示は、そのような融合タンパク質をコードする核
酸、プロモーターに作動可能に連結されたそのような核酸を含む発現ベクター、およびこ
のような融合タンパク質、核酸、および/または発現ベクターを含む宿主細胞(例えば、
哺乳動物宿主細胞)をさらに提供する。特定の態様では、リンカーは血清安定性である。
血清安定リンカーは既知であり、例えばPEG、スルホンリンカー(例えば、フェニルオ
キサジアゾールスルホンリンカー(Patterson et al.(2014)Bi
oconj.Chem.25(8):1402-7を参照のこと))などを含むリンカー
が挙げられる。
利用可能である。例えば、複合体の1つの成分は、リンカーをその成分に共有結合させる
ことによって誘導体化することができ、リンカーは、その成分の「ケミカルハンドル」と
反応することができる官能基を有し、リンカーは、他方の成分の「ケミカルハンドル」と
反応することができる第2の官能基を有する。リンカー上の官能基は変化してもよく、所
望の複合体の成分上のケミカルハンドルとの適合性に基づいて選択してもよい。複合体成
分は、リンカーの官能基と反応するのに有用な官能基をすでに含んでいてもよく、または
このような官能基は、所望の複合体の一方または両方の成分に提供されてもよい。複合体
の成分をリンカーに結合させるために使用され得る官能基には、活性エステル、イソシア
ネート、イミドエステル、ヒドラジド、アミノ基、アルデヒド、ケトン、光反応性基、マ
レイミド基、アルファ-ハロ-アセチル基、エポキシド、アジリジンなどが挙げられるが
、これに限定されるものではない。ヨードアセトアミド、マレイミド、ベンジルハライド
およびブロモメチルケトンのような試薬は、チオールのS-アルキル化によって反応して
安定なチオエーテル生成物を生成する。例えば、pH6.5~7.5において、マレイミ
ド基はスルフヒドリル基と反応して安定なチオエーテル結合を形成する。NBDハロゲン
化物のようなアリール化試薬は、求核剤による芳香族ハロゲン化物の類似の置換によって
、チオールまたはアミンと反応する。チオラートアニオンは中性チオールよりも良い求核
剤なので、システインは、そのpKa(タンパク質構造コンテキストに応じて、約8.3
)より上で反応性がより高くなる。チオールはまた、イソチオシアネートおよびスクシン
イミジルエステルを含む特定のアミン反応性試薬と反応する。TS-Linkシリーズの
試薬は、可逆チオール修飾に利用できる。
Lys、K)アミノ酸残基の側鎖に存在する。典型的な生物学的またはタンパク質試料中
の利用可能な官能基の中で、第一級アミンは特に求核性であり、それらをいくつかの反応
性基との複合体化のための容易な標的とする。例えば、NHSエステルは、カルボジイミ
ド分子のカルボジイミド活性化によって形成される反応性基である。NHSエステル活性
化架橋剤および標識化合物は、生理的条件からわずかにアルカリ性の条件まで(pH7.
2~9)で第一級アミンと反応して安定なアミド結合を生じる。この反応はN-ヒドロキ
シスクシンイミド(NHS)を放出する。また、一例として、イミドエステル架橋剤は、
第一級アミンと反応してアミジン結合を形成する。イミドエステル架橋剤は、アルカリ性
pHでアミンと迅速に反応するが、短い半減期を有する。pHがよりアルカリ性になるに
つれて、半減期およびアミンとの反応性が増大する。このように、架橋は、pH8よりも
pH10で行うとより効率的である。pH10未満の反応条件では副反応が起こる可能性
があるが、アミジン形成はpH8~10の間で優位である。
、イソシアネート、アシルアジド、スルホニルクロライド、アルデヒド、グリオキサール
、エポキシド、オキシラン、カーボネート、アリールハライド、カルボジイミド、無水物
、およびフルオロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような
基は、アシル化またはアルキル化のいずれかによってアミンに結合する。
ンドルは、その化学的ハンドルを有する非天然アミノ酸を成分へ組み込むことによって提
供される。非天然アミノ酸は、化学合成または組換えアプローチを介して、例えば、宿主
細胞における翻訳中に非天然アミノ酸を組み込むために適切な直交アミノアシルtRNA
シンテターゼ-tRNA対を使用して、取り込まれ得る。成分中に存在する非天然アミノ
酸の官能基は、アジド、アルキン、アルケン、アミノオキシ、ヒドラジン、アルデヒド、
ニトロン、ニトリルオキシド、シクロプロペン、ノルボルネン、イソシアニド、アリール
ハライド、ボロン酸、または他の適切な官能基であってもよく、リンカー上の官能基は、
非天然アミノ酸の官能基と反応するように選択される(逆もまた同様である)。
ルは、非天然アミノ酸を含まないアプローチを用いて提供される。例えば、非天然アミノ
酸を含まない成分は、反応性離脱基または他の求電子性基を有するリンカー構築物との置
換反応における求核試薬として、例えば、成分の求核性官能基(例えば、N末端アミンま
たはリジンの第一級アミン、または任意の他の求核性アミノ酸残基)を利用することによ
って、リンカーと複合体化されることができる。
、標的化部分は標的細胞表面編集酵素に部位特異的に複合体化されるか、またはその両方
である。いくつかの実施形態では、部位特異的複合体化は、反応性官能基を有する非天然
アミノ酸を標的化部分および/または標的細胞表面編集酵素の所定の位置に組み込むこと
によって達成される。非天然アミノ酸のタンパク質への部位特異的組み込みの詳細は、例
えば、Young&Schultz(2010)J.Biol.Chem.285:11
039-11044に見出すことができる。
ノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド(アミノオキシ-TEG-N3)と反応さ
せ、続いてビシクロノニン-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(BCN-NHS)
標識標的細胞表面編集酵素と反応させることによって部位特異的複合体化を達成する。こ
の例示的な実施形態は、以下の実験セクションでより詳細に説明される。
ノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド(アミノオキシ-TEG-N3)と反応さ
せることによって部位特異的複合体化が達成される。標的細胞表面編集酵素はアルデヒド
タグ配列(SLCTPSRGS)を有し、アルデヒドタグシステインをジベンゾシクロオ
クチン-テトラポリエチレングリコール-マレイミド(DBCO-PEG4-マレイミド
)と反応させた後、TEG-N3標識された標的化部分との反応によって、部位特異的複
合体化が達成される。この例示的な実施形態は、以下の実験セクションでより詳細に説明
される。
標的細胞表面編集酵素を複合体化することを含む方法を含む。1つ以上(例えば、2つ以
上、3つ以上、4つ以上など)の標的細胞表面編集酵素を標的化部分と複合体化すること
ができる。標的化部分および標的細胞表面編集酵素は、本明細書に記載の標的化部分およ
び標的細胞表面編集酵素のいずれかであり得る。ほんの一例として、いくつかの実施形態
では、標的細胞表面編集酵素はシアリダーゼ(例えば、本明細書に記載のシアリダーゼの
いずれか)であり、標的化部分は抗体(例えば、本明細書に記載の抗体のいずれか、例と
して、抗HER2抗体(例えば、トラスツズマブ)、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレ
ンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、リツキシマブなどを含む)である。上記
のように、複合体化は、標的部分、標的細胞表面編集酵素、またはその両方に関して部位
特異的であり得る(例えば、所定の位置における非天然アミノ酸の官能基を介して)。
また、本開示の複合体を含む組成物も提供される。組成物は、本明細書に記載された複
合体(例えば、本明細書に記載の標的化部分および標的細胞表面編集酵素のいずれかを有
する複合体)のいずれかを含み得る。特定の態様では、組成物は、液体媒体中に存在する
本開示の複合体を含む。液体媒体は、水、緩衝溶液などの水性液体媒体であってもよい。
1つ以上の添加剤、例えば、塩(例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4)
、緩衝剤(トリス緩衝液、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタ
ンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、
2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリ
ノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-ア
ミノプロパンスルホン酸(TAPS)など)、溶解剤、洗浄剤(例えば、Tween-2
0などの非イオン性洗浄剤)、リボヌクレアーゼ阻害剤、グリセロール、キレート剤など
は、このような組成物に存在してもよい。
薬学的に許容される担体を含む。薬学的組成物は、一般に、治療有効量の複合体を含む。
「治療有効量」とは、所望の結果をもたらすのに十分な用量を意味し、例えば、対照と比
較して、標的細胞またはその集団に関連する疾患または障害の症状の軽減などの有益なま
たは所望の治療結果(予防的な結果を含む)をもたらすのに十分な量を意味する。有効量
は1回以上の投与で投与することができる。
的には、複合体は、適切な薬学的に許容される賦形剤または希釈剤との組み合わせによっ
て、薬学的組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶
液、注入剤、吸入剤、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体、またはガス状形態の
製剤に製剤化することができる。
に滅菌されており、さらに、選択された投与経路に従って患者に投与することが禁じられ
た検出可能な発熱物質または他の汚染物質を含んでいないようにされ得る。
たはそれらを単独でもしくは適切な会合で使用することができ、ならびに他の薬学的活性
化合物、例えば抗癌剤(小分子抗癌剤を含むが、これに限定されない)、免疫チェックポ
イント阻害剤、およびそれらの任意の組み合わせと共に組み合わせて使用することができ
る。以下の方法および担体/賦形剤は単なる例であり、決して限定するものではない。
ガイモデンプンなどの従来の添加剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデン
プンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムまたはタルクなどの潤滑剤、および所望により、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤お
よび香味剤を用いて、錠剤、散剤、顆粒またはカプセル剤を製造するために、複合体を単
独でまたは適切な添加剤と組み合わせて使用することができる。
、皮下など)投与用に製剤化することができる。特定の態様では、複合体は、植物油もし
くは他の類似の油、合成脂肪族グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレング
リコール等の水性溶媒または非水性溶媒に複合体を溶解、懸濁または乳化することによっ
て、また必要であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤等の
通常の添加剤を用いて、注射用に製剤化することができる。
る担体、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤および/または等張化剤と混合することに
よって調製することができる。許容される担体、賦形剤および/または安定剤は、使用さ
れる投与量および濃度ではレシピエントに無毒であり、緩衝液、例えばリン酸、クエン酸
塩および他の有機酸;アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニンおよびク
エン酸を含む抗酸化剤;防腐剤(例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、
m-クレゾール、p-クロル-m-クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベ
ンザルコニウムまたはそれらの組み合わせ);アルギニン、グリシン、オルニチン、リシ
ン、ヒスチジン、グルタミン酸、D、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン、およびそれらの組み
合わせなどのアミノ酸;単糖、二糖および他の炭水化物;低分子量(約10残基未満)ポ
リペプチド;タンパク質、例えばゼラチンまたは血清アルブミン;EDTAなどのキレー
ト剤;トレハロース、ショ糖、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラ
クトース、フラクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、N-メチルグルコ
サミン、ガラクトサミンおよびノイラミン酸などの糖;および/または、Tween、B
rij Pluronic、トリトン-Xまたはポリエチレングリコール(PEG)など
の非イオン性界面活性剤を含む。
形態であってもよく、凍結乾燥製剤は投与前に滅菌溶液で再構成されるべきである。凍結
乾燥組成物を再構成するための標準的な手順は、一定量の純水(典型的には、凍結乾燥中
に除去された容積に相当する)を加えることである。しかしながら、抗菌剤を含む溶液は
、非経口投与のための薬学的組成物の製造のために使用され得る。
、またはあるいは、約5.5のpHで、pH緩衝溶液中で調製することができる。この範
囲内のpHに適した緩衝液の例には、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液
、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液および他の有機酸緩衝液が含まれる。緩衝液濃度は、例え
ば、緩衝液および製剤の所望の張性に応じて、約1mM~約100mM、または約5mM
~約50mMであり得る。
剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖、ならび
にそれらの組み合わせの群からの任意の成分が挙げられる。いくつかの実施形態では、水
性製剤は等張性であるが、高張または低張溶液も適し得る。「等張性」という用語は、生
理的食塩水または血清など、それが比較される何らかの他の溶液と同じ張度を有する溶液
を意味する。等張化剤は、約5mM~約350mMの量で、例えば、100mM~350
mMの量で使用され得る。
、および/または吸着を低減するために、界面活性剤もまた製剤に添加されてもよい。界
面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(Tween)、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル(Brij)、アルキルフェニルポリオキシエチレ
ンエーテル(Triton-X)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマ
ー(Poloxamer、Pluronic)およびドデシル硫酸ナトリウム(SDS)
が挙げられる。適切なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリソルベ
ート20(Tween20(商標)で販売)およびポリソルベート80(Tween80
(商標)で販売)である。適切なポリエチレン-ポリプロピレンコポリマーの例は、Pl
uronic(登録商標)F68またはPoloxamer188(商標)の名称で販売
されているものである。適切なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、Brij(
商標)の商標で販売されているものである。界面活性剤の濃度の例は、約0.001%~
約1%w/vの範囲であり得る。
加してもよい。例えば、既知の凍結乾燥保護剤には、糖(グルコースおよびスクロースを
含む)、ポリオール(マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールを含む)、および
アミノ酸(アラニン、グリシンおよびグルタミン酸を含む)が挙げられる。凍結乾燥保護
剤は、約10mM~500nMの量で含まれることができる。
1つ以上の薬剤(例えば、界面活性剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤)を含み、ベンジルア
ルコール、フェノール、m-クレゾール、p-クロロ-m-クレゾール、メチルまたはプ
ロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組み合わせなどの、1つ以上の
防腐剤を実質的に含まない。他の実施形態では、防腐剤が製剤中に、例えば約0.001
~約2%(w/v)の濃度で含まれる。
上記に要約したように、本開示の複合体を使用する方法もまた提供される。ある態様で
は、本開示の方法は、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の複合体のいずれか
、または本開示の薬学的組成物のいずれかを投与することを含む。
免疫受容体経路、補体経路、ペア型免疫グロブリン様2型受容体(PILR)経路、およ
びナチュラルキラーグループ2、メンバーDタンパク質(NKG2D)経路から選択され
る免疫経路を調節することができる。特定の態様では、標的細胞はその表面上にリガンド
を含み、投与は標的細胞表面編集酵素によるリガンドの編集をもたらす。リガンドは、本
明細書の他の場所に記載されている任意の方法で編集することができる。特定の実施形態
によれば、リガンドの編集は、リガンドのすべてまたは一部の切断を含む。ほんの一例と
して、リガンドはシアログリカンであってもよく、標的細胞表面編集酵素はシアリダーゼ
であってもよく、編集にはシアログリカンの末端シアル酸残基の切断が含まれてもよい。
複合体のシアリダーゼは、細菌シアリダーゼ、哺乳動物ノイラミニダーゼなどであっても
よい。シアリダーゼが哺乳動物ノイラミニダーゼである場合、哺乳動物ノイラミニダーゼ
は、ヒトノイラミニダーゼ、例えばヒトノイラミニダーゼ1、ヒトノイラミニダーゼ2、
ヒトノイラミニダーゼ3およびヒトノイラミニダーゼ4から選択されるヒトノイラミニダ
ーゼであり得る。
ンドは抑制性免疫受容体のリガンドであり得る。特定の態様では、リガンドは、ナチュラ
ルキラー(NK)細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マ
スト細胞、好塩基球および好酸球からなる群から選択される免疫細胞上に存在する抑制性
免疫受容体のリガンドである。いくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体は、シアル酸
結合Ig様レクチン(シグレック)受容体である。
成物を、癌を有する個体に投与することを含む。本開示の方法に従って治療することがで
きる癌は、上記の表1および2に記載の癌のいずれかを含むが、これに限定されない。複
合体は、個体の癌細胞の表面上の腫瘍関連細胞表面分子または腫瘍特異的細胞表面分子に
結合する標的化部分(例えば、上記の表1、2および3に記載の抗体のいずれかの治療用
抗体)を含み得る。いくつかの実施形態では、癌細胞は癌腫細胞である。特定の実施形態
によれば、癌細胞は、乳癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞、および上記表1お
よび2に記載の癌タイプのいずれかの癌細胞から選択される。特定の態様では、細胞表面
分子は、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)である。細胞表面分子がHER2である
場合、標的化は、例えば、抗HER2抗体(例えば、トラスツズマブまたは別の適切な抗
HER2抗体)であり得る。
とが含まれ、複合体には、抗体である標的化部分が含まれる。特定の態様では、それを必
要とする個体は癌を有し、複合体の標的化部分は表1に示される抗体であり、方法は、表
1に記載の抗体に対応する、同一のまたは異なる癌のタイプを治療する(例えば、抗体依
存性細胞傷害性(ADCC)を増強させることによって)ためのものである。
れ、複合体には、抗体である標的化部分が含まれる。いくつかの実施形態では、それを必
要とする個体は癌を有し、複合体の標的化部分は表2に示す抗体であり、方法は、表2に
記載の抗体に対応する同一または異なるタイプの癌を治療する(例えば、増強された抗体
依存性細胞傷害性(ADCC)によって)ためのものである。
とが含まれ、複合体には、抗体である標的化部分が含まれる。特定の態様では、それを必
要とする個体は癌を有し、複合体の標的化部分は表3に示される抗体であり、方法は癌を
治療する(例えば、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)の増強によって)ためのものであ
る。
れ、複合体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニ
ツムマブ、オファツムマブおよびリツキシマブから選択される抗体である標的化部分を含
む。
を含む、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて個体に投与される。
従来のおよび薬学的に許容可能な投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮
内、局所適用、眼内、静脈内、動脈内、経鼻、経口、および他の経腸および非経口投与経
路が含まれる。投与経路は、複合体および/または所望の効果に応じて、組み合わせるこ
とができ、または必要に応じて調節することができる。複合体は、単回投与または複数回
投与で投与することができる。いくつかの実施形態では、複合体は経口投与される。いく
つかの実施形態では、複合体は、吸入経路を介して投与される。いくつかの実施形態では
、複合体は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、複合体は局所的に投与される。
いくつかの実施形態では、複合体は眼に投与される。いくつかの実施形態では、複合体は
、頭蓋内に投与される。いくつかの実施形態では、複合体は静脈内投与される。いくつか
の実施形態では、複合体は、例えば、全身送達(例えば、静脈内注入)のための注射によ
って、または局所部位に投与される。
例えば、イヌおよびネコ)、げっ歯類(例えば、マウス、モルモットおよびラット)、お
よび霊長類(例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル)を含む哺乳動物のクラス内の生
物を説明するために広く使用される「哺乳動物」または「哺乳類」である。いくつかの実
施形態では、個体はヒトである。
少なくとも改善を意味し、改善とは、例えば、標的細胞表面の編集が有益である標的細胞
またはその集団に関連する(例えば、それらによって引き起こされる)疾患または障害等
、治療されている病理学的状態に関連する症状などのパラメータの規模が少なくとも減少
することを意味するために広い意味で使用される。したがって、治療はまた、個体がその
病理学的状態、または少なくともその病理学的状態を特徴付ける症状にそれ以上苦しむこ
とがないように、病理学的状態または少なくともそれに関連する症状が完全に抑制された
、例えば、発生するのを防止された、または停止された、例えば、中止された状況も含む
。
ルは、個体の体内における複合体蓄積の測定値から計算することができる。投与する医師
は、最適な投薬量、投薬方法および反復率を決定することができる。最適投与量は、複合
体の相対効力に応じて変わり得、一般にインビトロおよびインビボ動物モデルなどにおい
て有効であることが見出されたEC50に基づいて推定され得る。一般に、投与量は体重
の0.01μg~100g/kgであり、日、週、月、または年1回以上投与することが
できる。治療する医師は、測定された滞留時間、および体液または組織中の薬物の濃度に
基づいて、投与の繰り返し率を推定することができる。治療が成功した後、被験体に疾患
状態の再発を防止するために維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、1日1回
以上、数ヶ月に1回、6ヶ月に1回、毎年1回、または他の任意の適切な頻度の維持用量
で、複合体を投与する。
は2つ以上のタイプの複合体(例えば、異なる複合体のカクテル)を個体に投与すること
を含んでもよく、2つ以上のタイプの複合体は、同じタイプまたは異なるタイプの標的細
胞の表面を編集するように設計することができる。
て個体に投与される。そのような投与は、複合体および第2の薬剤を同時に投与すること
、または複合体および第2の薬剤を順次投与することを含み得る。いくつかの実施形態で
は、個体は癌を有し、第2の治療剤は抗癌剤である。目的の抗癌剤には、抗癌抗体(例え
ば、上記の表1、2および3に記載の抗体のいずれか)、小分子抗癌剤などが含まれるが
、これらに限定されない。
、ベンダムスチン(bendamustine)、ベキサロテン(bexarotene
)、ボルテゾミブ(bortezomib)、クロファラビン(clofarabine
)、デシタビン(decitabine)、エキセメスタン(exemestane)、
テモゾロミド(temozolomide)、アファチニブ(afatinib)、アキ
シチニブ(axitinib)、ボスチニブ(bosutinib)、カボザンチニブ(
cabozantinib)、クリゾチニブ(crizotinib)、ダブラフェニブ
(dabrafenib)、ダサチニブ(dasatinib)、エルロチニブ(erl
otinib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、イブルチニブ(ibrutin
ib)、イマチニブ(imatinib)、ラパチニブ(lapatinib)、ニロチ
ニブ(nilotinib)、パソパ二ブ(pazopanib)、ポナチニブ(pon
atinib)、レゴラフェニブ(regorafenib、ルキソリチニブ(ruxo
litinib)、ソラフェニブ(sorafenib)、スニチニブ(sunitin
ib)、バンデタニブ(vandetanib)、ベムラフェニブ(vemurafen
ib)、エンザルタミド(enzalutamide)、フルベストラント(fulve
strant)、エピルビシン(epirubicin)、イキサベピロン(ixabe
pilone)、ネララビン(nelarabine)、ビスモードジブ(vismod
egib)、カバジタキセル(cabazitaxel)、ペメトレキセド(pemet
rexed)、アザシチジン(azacitidine)、カルフィルゾミブ(carf
ilzomib)、エベロリムス(everolimus)、テムシロリムス(tems
irolimus)、エリブリン(eribulin)、オマセタキシン(omacet
axine)、トラメチニブ(trametinib)、レナリドミド(lenalid
omide)、ポマリドミド(pomalidomide)、ロミデプシン(romid
epsin)、ボリノスタット(vorinostat)、ブリガチニブ(brigat
inib)、リボシクリブ(ribociclib)、ミドスタウリン(midosta
urin)、テロトリスタットエチル(telotristatethyl)、ニラパリ
ブ(niraparib)、カボザンチニブ(cabozantinib)、レンバチニ
ブ(lenvatinib)、ルカパリブ(rucaparib)、グラニセトロン(g
ranisetron)、ドロマビノール(dronabinol)、ベネトクラク(v
enetoclax)、アレクチニブ(alectinib)、コビメチニブ(cobi
metinib)、パノビノスタット(panobinostat)、パルボシクリブ(
palbociclib)、タリモジンラヘルパレプベク(talimogenelah
erparepvec)、レンバチニブ(lenvatinib)、トリフルリジンおよ
びチピラシル(trifluridine and tipiracil)、イキサゾミ
ブ(ixazomib)、ソネイドギブ(sonidegib)、オシメルチニブ(os
imertinib)、ロラピタント(rolapitant)、ウリジントリアセテー
ト(uridinetriacetate)、トラベクテジン(trabectedin
)、ネツピタントおよびパロノセトロン(netupitant and palono
setron)、ベリノスタット(belinostat)、イブルチニブ(ibrut
inib)、オラパリブ(olaparib)、イデラリシブ(idelalisib)
、およびセリチニブ(ceritinib)から選択される低分子抗癌剤である。
ェックポイント阻害剤には、PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3
、またはB7ファミリーのメンバーを標的とする阻害剤(例えば、抗体)が含まれるが、
これらに限定されない。
た投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、第2の治療剤の投与は、
複合体が第2の治療剤の投与なしで投与される場合に使用されるのと比較して、1回以上
の低用量および/または低頻度の投与、および/またはサイクル数の減少を伴う投薬レジ
メンに従って投与されるよう、複合体を個体に投与することを可能にする。特定の態様で
は、複合体の投与は、第2の治療剤が複合体の投与なしで投与される場合に利用されるの
と比較して、個体に投与される第2の治療剤が、1回以上のより低用量および/またはよ
り低頻度の投与、および/またはサイクル数の減少を含む投与レジメンに従って投与され
ることを可能にする。
ボ、インビボおよび/またはインビトロモデルを使用して、経験的に評価または決定され
てもよい。いくつかの実施形態では、そのような評価または経験的決定は、インビボ、患
者集団において(例えば、相関が確立されるように)、または代わりに特定の対象の個体
において行われる。
れる。そのようないくつかの実施形態では、そのような薬剤は、同じ薬学的組成物中に存
在して投与され得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、複合体および第2の治療
剤は、異なる組成でおよび/または異なる時間に個体に投与される。例えば、複合体は、
第2の治療剤の投与の前に(例えば、特定のサイクルで)投与されてもよい。あるいは、
第2の治療剤は、複合体の投与の前に(例えば、特定のサイクルで)投与されてもよい。
投与されるべき第2の薬剤は、投与されるべき第1の薬剤投与後の少なくとも1時間後、
3時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、または最長5
日以上後に開始する期間に投与されてもよい。
上記に要約したように、本開示はキットを提供する。特定の実施形態によれば、キット
は、本開示の複合体または組成物のいずれかを含む。キットは、例えば、本開示の方法を
実施する際に、用途を見出す。例えば、本方法を実施するためのキットは、単位用量(例
えば、アンプル)または複数用量形態で存在する、本開示の組成物の量を含んでもよい。
したがって、特定の実施形態では、キットは、本開示の複合体を含む組成物の1つ以上の
(例えば、2つ以上の)単位用量(例えば、アンプル)を含み得る。「単位用量」という
用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物対象の単一の投与量として適切な物
理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された、
所定量の組成物を含有する。単位用量の量は、使用される特定の複合体、達成されるべき
効果、および対象における複合体に関連する薬力学などの様々な要因に依存する。さらに
他の実施形態では、キットは組成物の単一の複数投与量を含み得る。
してもよい。適切な容器は、単一チューブ(例えば、バイアル)、プレートの1つ以上の
ウェル(例えば、96ウェルプレート、384ウェルプレートなど)などを含む。
組成物を使用するための説明書を含む。説明書は、適切な記録媒体に記録することができ
る。例えば、説明書は、紙またはプラスチックなどの基材上に印刷することができる。そ
のようなものとして、説明書は、添付文書としてキット内に、キットの容器またはその構
成要素のラベル(すなわち、包装または副包装に関連)などに存在し得る。他の実施形態
では、説明書は、ポータブルフラッシュドライブ、DVD、CD-ROM、ディスケット
などの適切なコンピュータ可読記憶媒体上に存在する、電子記憶データファイルとして存
在する。さらに他の実施形態では、実際の説明書はキットには存在しないが、例えばイン
ターネットを介してリモートソースから説明書を取得するための手段が提供される。この
実施形態の一例は、説明書を閲覧することができ、かつ/または説明書をダウンロードで
きるウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、説明書を得るための手段は、
適切な基材上に記録される。
物質および方法
PBS緩衝液、DPBS緩衝液、DMEM、RPMI-1640培地および熱不活性化
ウシ胎仔血清を、Corning-Mediatechから得た。X-VIVO15無血
清培地はLonzaから購入した。LB寒天、2xYTおよび抗生物質-抗真菌剤はFi
sher Scientificから購入し、SDS-PAGEのための4~12%Bi
s-TrisゲルはBio-Radから購入した。熱不活性化ヒト雄性AB血清は、Si
gma-Aldrichから購入した。ヒト組換えIL-2、ヒト組換えIL-4、およ
びヒト組換えIL-13はBiolegendから購入した。アルデヒドタグを有するヒ
ト化抗Her2-IgGは、Catalent Pharma Solutions(E
meryville,CA)からの寄贈品であった。吸光スペクトルは、Spectra
Max i3x(Molecular Devices)を用いて測定した。Pierc
e大容量エンドトキシン除去スピンカラム、Pierce LAL発色性エンドトキシン
定量キットおよびLDH細胞傷害性アッセイキットは、Thermo Fisher S
cientificから入手した。ビシクロノニン-N-ヒドロキシスクシンイミドエス
テル(BCN-NHS)およびアミノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド(アミ
ノオキシ-TEG-N3)をBerry&Associates,Inc.から購入した
。ジベンゾシクロオクチン-テトラポリエチレングリコール-マレイミド(DBCO-P
EG4-マレイミド)をClick Chemistry Toolsから購入した。B
iosynth International Inc.から2’-(4-メチルウンベ
リフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸(MuNeuNAc)を入手した。他
の化学物質はすべてSigma-Aldrichから購入し、さらに精製することなく使
用した。
ック-9-Fcキメラ、NKG2D-Fcキメラタンパク質、AF488標識抗シグレッ
ク-7mAb(クローン194211)および遮断性抗NKG2DmAb(クローン14
9810)をR&D Systemsから購入した。フルオレセインイソチオシアネート
(FITC)標識Sambucus nigra(SNA)レクチンは、EY Labo
ratoriesから入手した。AF647標識抗Her2mAb(クローン24D2)
、AF647標識抗CD16mAb(クローン3G8)、AF647標識抗CD56mA
b(クローンHCD56)、遮断性抗シグレック-7mAb(クローンS7.7)、遮断
性抗シグレック-9mAb(クローンK8)はBiolegendから入手した。TRI
TC標識抗FcmAbはJackson Immunoresearchから購入した。
FITC標識CD3mAb(クローンBW264/56)をMiltenyi Biot
ecから購入した。C末端アルデヒドタグを有するヒト化抗Her2-IgGは、Cat
alent Pharma Solutions(Emeryville,CA)からの
寄贈品であった。
乳癌細胞SKBR3、HCC-1954、MDA-MB-453、ZR-75-1、B
T-20、MDA-MB-231およびMDA-MB-468は、American T
ype Culture Collection(ATCC)から入手した。SKBR3
、HCC-1954、ZR-75-1およびMDA-MB-468を、10%熱不活性化
ウシ胎児血清、0.4%抗生物質-抗真菌剤およびL-グルタミン(300mg/L)を
添加したRPMI-1640培地で維持した。MDA-MB-453、BT-20、およ
びMDA-MB-231を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、0.4%抗生物質-抗真菌
剤、L-グルコース(4.5g/L)、L-グルタミン(584mg/L)およびピルビ
ン酸ナトリウム(110mg/L)で補充したDMEM培地で維持した。
que(GE Healthcare Life Sciences、GE-17-14
40-02)密度勾配分離を用いて単離した。NK細胞をMACSNK細胞単離キット(
Miltenyi Biotec、130-092-657)およびLSカラム(Mil
tenyi Biotec、130-042-401)を使用して製造業者のプロトコー
ルに従って、ネガティブ選択によってPBMCから単離し、5%の熱不活性化ヒト雄性A
B血清(Sigma-Aldrich)および100ng/mLの組換えヒトインターロ
イキン-2(-2)(Biolegend)を補充したX-VIVO15中で使用前に一
晩培養した。NK細胞の濃縮は、95%を超えるCD56+/CD3-細胞をもたらすよ
うにフローサイトメトリーによって確認した(図16参照)。Pan Monocyte
単離キット(Miltenyi Biotec130-096-537)を用いてPBM
Cから単球を単離した。CD16+ Monocyte単離キット(Miltenyi
Biotec130-091-765)を用いてCD16+単球をPBMCから単離した
。新鮮なPBMCを単離した後、血清フリーRPMIのT75フラスコ(Fisher
Scientific1368065)中で新たに単離したPBMCを37℃、5%CO
2で2時間プレーティングした後、培地を除去し、単球を単離するためにリン酸緩衝食塩
水(PBS+Ca+Mg)で細胞を3回洗浄することによって、M1およびM2分極マク
ロファージを獲得した。残りの単球をRPMI+20%の熱不活性化ウシ胎仔血清中で6
日間、50ng/mLの組換えヒトGM-CSF(PeproTech300-03)と
共にインキュベートし、続いて10%熱不活性化ウシ胎仔血清を含むRPMI中で、10
0ng/mLの細菌性リポポリサッカライド(Invivogen tlrl-3pel
ps)および20ng/mLの組換えヒトIFNγ(PeproTech300-02B
C)と共に4日間インキュベートすることにより、M1分極細胞を生成した。RPMI+
20%の熱不活性化ウシ胎仔血清中で単球を50ng/mLの組換えヒトM-CSF(P
eproTech300-25)と共に6日間インキュベートし、続いて20ng/mL
の組換えヒトIL-13(担体を含まない)(Biolegend571102)および
100ng/mLの組換えヒトIL-4(担体を含まない)(Biolegend574
004)と共に4日間インキュベートすることによりM2分極マクロファージを生成した
。ヒトγδT細胞を、EasySep(商標)ヒトガンマ/デルタT細胞単離キット(S
temcell Tech 19255)を用いたネガティブ選択によってPBMCから
単離した。
細胞を、シアリダーゼ、抗Her2-IgG、抗Her2-IgG-Sia、またはP
BSコントロールと共に37℃で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、
抗体、溶液中で予め二次抗Fc抗体と複合物形成させた受容体-Fc融合タンパク質、ま
たはFITC標識SNAレクチンから選択されたプローブを含む、0.5%ウシ血清アル
ブミン(BSA)を含む冷PBS中に細胞を再懸濁した。細胞および抗体/融合タンパク
質を暗所で30分間4℃でインキュベートした。0.5%BSAのPBSで3回洗浄した
後、細胞を、0.5%BSAを含むPBSで培養し、次いでフローサイトメトリーで分析
した。すべてのフローサイトメトリーデータを、FlowJo v.10.0(Tree
Star)を使用して分析した。
Vibrio choleraeシアリダーゼ遺伝子を含むプラスミドpCVD364
で形質転換されたEscherichia coli C600は、イリノイ大学アーバ
ナシャンペーン校のEric R.Vimr教授から寄贈品であった。37℃で12時間
、アンピシリン(100μg/mL)を添加した2xYT培地で細胞を増殖させた。イン
キュベートした後、4,700×gで10分間の遠心分離によって細胞を収集した。ペレ
ットを浸透圧ショック緩衝液(20%スクロース、1mMのEDTA、30mMのTri
s-HCl、pH8.0)に再懸濁し、室温で10分間穏やかに振とうした。細胞を遠心
分離(9,000×gで10分間)によって収集し、ペレットを氷冷した純水に再懸濁し
た。4℃で10分間インキュベートした後、9,000×gで10分間遠心分離して上清
を得た。タンパク質を精製するために、サンプルをAmicon限外濾過装置(膜分子質
量カットオフ、30,000Da)を用いてさらに濃縮し、0.02MのTris-HC
l緩衝液(pH7.6)中で再構成し、HitrapQ-HP陰イオン交換体カラム(G
E Healthcare Life Sciences、17-1154-01)にロ
ードした。タンパク質を0.02MのTris-HCl緩衝液(pH7.6)中のNaC
lの勾配で流速5mL/分で溶出した。クーマシーブリリアントブルーで染色したSDS
-PAGEにより決定した予想される分子質量を有するタンパク質画分を集めてプールし
た。エンドトキシンは、高容量エンドトキシン除去スピンキット(Thermo Fis
her Scientific、88275)を使用して除去し、サンプルのエンドトキ
シン濃度をLAL発色性エンドトキシン定量キット(Thermo Fisher Sc
ientific、88282)によって測定した。
ヒスチジンタグおよびC末端アルデヒドタグ(SLCTPSRGS)を有するpET15
1ベクターにクローニングし、BL21(DE3)コンピテントE.coli(NEB
C2527H)に形質転換した。細胞を、0.6の光学密度に達するまで37℃でアンピ
シリン(100μg/mL)を添加した2xYT培地で増殖させ、次いで0.3mMのI
PTGを添加し、細胞を37℃で16時間振とうしながら増殖させた。インキュベートし
た後、4,700×g、10分間の遠心分離によって細胞を収集した。ペレットを50m
Lの溶解緩衝液(リン酸緩衝食塩水(Fisher Scientific MT210
40cv)+150mMNaCl+10mMイミダゾールに再懸濁した。プロテアーゼ阻
害剤錠剤(Sigma5892970001)および1μLのヌクレアーゼ(Therm
o Scientific-Pierce 88702)を加え、溶解緩衝液中で細胞を
4℃で2時間振とうさせた。細胞を、ホモジナイザーを介して溶解し、250mMイミダ
ゾール溶出を伴うニッケル-NTA樹脂(Thermo Fisher 88221)を
用いて精製した。クーマシーブリリアントブルーで染色したSDS-PAGEにより測定
した予想される分子質量を有するタンパク質画分を集めてプールした。エンドトキシンは
、高容量エンドトキシン除去スピンキット(Thermo Fisher Scient
ific、88275)を使用して除去し、サンプルのエンドトキシン濃度をLAL発色
性エンドトキシン定量キット(Thermo Fisher Scientific、8
8282)によって測定した。
Ca2+およびMg2+を含むDPBS緩衝液(pH7.0)中に0.1mMの2’-
(4-メチルウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸(MuNeuNA
c、Biosynth International Inc.)を含有する50μLの
溶液に、5μLのシアリダーゼ(Ca2+およびMg2+を含むDPBS緩衝液に30~
60nM、pH7.0)を添加した。37℃で10分間インキュベートした後、混合物を
150μLの0.1Mグリシン-NaOH緩衝液(pH10.4)で希釈した。蛍光分光
光度計(励起360nm;発光440nm)で蛍光を読み取った。活性はU/mgとして
報告され、単位は、pH7のDPBS緩衝液中で1分当たり1μmolのメチルウンベリ
フェロンを放出するのに必要な酵素の量として定義される。
精製したVibrio choleraeシアリダーゼ(Ca2+およびMg2+を含
むDPBS緩衝液中の2mg/mL、pH7.0)を4℃で一晩、12当量のビシクロノ
ニン-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(BCN-NHS)と反応させた。過剰の
リンカーをPD-10脱塩カラム(GE Healthcare Life Scien
ces、17-0851-01)を用いて除去した。標識の程度は、ESI-MSによっ
て決定した(図6B参照)。前述の通り、C末端アルデヒドタグを有するヒト化抗Her
2-IgGを作製した。抗Her2-IgG-Siaは、まず、37℃で10日間、pH
4.5の100mMの酢酸アンモニウム緩衝液において、C末端アルデヒドタグ(120
μM)を有する抗Her2-IgGをアミノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド
(アミノオキシ-TEG-N3)(10mM)に結合させ、続いて、PD-10脱塩カラ
ム(GE Healthcare Life Sciences、17-0851-01
)を使用して、Ca2+およびMg2+(pH7.0)を有するDPBS緩衝液へと緩衝
液交換を行うことにより調製した。次いで、得られた複合体を、Ca2+およびMg2+
(pH7.0)を含むDPBS緩衝液中の総タンパク質濃度120mg/mLで1:28
のモル比で標識シアリダーゼに結合させた。室温で3日間インキュベートした後、抗He
r2-IgG-Siaをサイズ排除クロマトグラフィーSuperdex200により精
製した。精製した生成物をSDS-PAGEゲルおよびESI-MSで分析した。
g2+を含むDPBS緩衝液中3mg/mL、pH7.0)を20当量のDBCO-PE
G4-マレイミドと4℃で一晩反応させた。過剰のリンカーをPD-10脱塩カラム(G
E Healthcare Life Sciences、17-0851-01)を用
いて除去した。標識の程度はESI-MSによって決定した(図6B参照)。前述の通り
、C末端アルデヒドタグを有するヒト化抗Her2-IgGを作製した。抗Her2-I
gG-Siaは、まず、37℃で10日間、pH4.5の100mMの酢酸アンモニウム
緩衝液において、C末端アルデヒドタグ(120μM)を有する抗Her2-IgGをア
ミノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド(アミノオキシ-TEG-N3)(10
mM)に結合させ、続いて、PD-10脱塩カラム(GE Healthcare Li
fe Sciences、17-0851-01)を使用して、Ca2+およびMg2+
(pH7.0)を有するDPBS緩衝液へと緩衝液交換を行うことにより調製した。次い
で、得られた複合体を、Ca2+およびMg2+(pH7.0)を含むDPBS緩衝液中
の総タンパク質濃度25mg/mLで1:14のモル比で標識シアリダーゼに結合させた
。室温で3日間インキュベートした後、抗Her2-IgG-Siaをサイズ排除クロマ
トグラフィーSuperdex200により精製した。精製した生成物をSDS-PAG
EゲルおよびESI-MSで分析した。
末梢血単核球細胞(PBMC)、NK細胞、単球、CD16+単球、M1マクロファー
ジ、またはM2マクロファージのADCC活性の結果としての、乳癌細胞からの乳酸脱水
素酵素(LDH)放出を測定することによって、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を分
析した。腫瘍細胞(標的細胞)を、シアリダーゼまたはmAbの存在下または非存在下で
、三重に、種々のエフェクター/標的(E/T)比でPBMC、NK細胞、単球またはマ
クロファージ(エフェクター細胞)と共にインキュベートした。典型的な実験では、10
0μLのエフェクター細胞を100μLの標的細胞を含むV底96ウェルプレートに2×
105細胞/mLで添加した。4時間後、上清を回収し、細胞傷害性アッセイキット(T
hermo Fisher Scientific、88954)を用いて、製造者のプ
ロトコールに従ってLDH放出を測定した。490nmでの吸光度を、SpectraM
ax i3x(Molecular Devices)で測定した。特異的溶解は、10
0×(実験的-エフェクター細胞自然放出-標的細胞自然放出)/(標的細胞最大放出-
標的細胞自然放出)として計算した。
複合体のHER2特異的酵素活性の視覚化のために、細胞をPBS緩衝液中で種々の濃
度の抗Her2-IgG-Siaと37℃で1時間インキュベートした。PBSで洗浄し
た後、細胞を、4%ホルムアルデヒドを用いて室温で20分間固定した。固定した細胞を
0.5%BSAのPBSで3回洗浄し、続いて0.5%BSAを含むPBSで1時間ブロ
ッキングした。0.5%BSAのPBS中で、FITC標識SNA(1:100)および
AF647標識抗Her2抗体(1:100)と共に、暗所室温で30分間、穏やかに振
とうしながら細胞をインキュベートした。0.5%BSAのPBSで3回洗浄した後、D
API(10mMストックからの1:1250希釈)をNikon A1R+共鳴走査共
焦点顕微鏡で画像化する直前に加えた。
r2-IgGまたは6nMの抗Her2-IgG-Siaと共に37℃で1時間インキュ
ベートした。新たに単離されたNK細胞を2:1のE/T比で腫瘍細胞に添加し、37℃
で15分間一緒にインキュベートした。PBSで洗浄した後、細胞を室温で20分間、P
BS中の4%ホルムアルデヒドで固定した。固定した細胞を0.5%BSAのPBSで3
回洗浄し、続いて0.5%BSAを含むPBSで1時間ブロッキングした。細胞を、PB
S緩衝液中でAF488標識抗シグレック7(1:100)、TRITC標識抗Fc(1
:400)、およびAF647標識抗CD16+(1:100)の混合物と共に30分間
暗所で穏やかに振とうしながら室温でインキュベートした。0.5%BSAのPBSで3
回洗浄した後、DAPI(10mMストックからの1:1250希釈)をNikon A
1R+共鳴走査共焦点顕微鏡で画像化する直前に加えた。
統計解析はPrism6を用いて行った。データは、3回の実験の平均±SDとして示
され、有意性は、別段の記載がない限り、t検定を用いて決定された。**=p<0.0
05、*=p<0.05、およびp値>0.05を有意とみなした。
十分に豊富である場合、シアル酸残基で終結するグリカンは、例えば補体因子Hの徴集
およびその後の代替物補体カスケードの下方制御などのいくつかの経路を介して、および
ほとんどのタイプの白血球で見られる免疫抑制性シアル酸結合Ig様レクチン(シグレッ
ク)を免疫学的シナプスにリクルートすることによって、免疫活性化を抑制する「健康な
自己」の兆候を作り出す。シアリル化状態は、免疫学的認識を誘発または回避する細胞の
能力において重要な役割を果たす。
原性の低下と相関している。癌細胞の過シアル酸化は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性
(ADCC)の主要なメディエーターであるNK細胞による免疫監視の回避に寄与する可
能性がある。シアル化グリカンの高密度集団は、NK細胞関連のシグレック-7および/
またはシグレック-9を免疫シナプスにリクルートすることができる(図1)。PD-1
と同様に、これらのシグレックは、活性化NK細胞受容体からのシグナルの抑制を媒介す
る、細胞質の免疫受容体チロシンベース抑制(ITIM)モチーフを有する(図1)。腫
瘍標的の操作された過シアル酸化は、シグレック-7依存的に、自然免疫NK細胞殺滅お
よびADCCから保護的である。同様に、腫瘍細胞をシアリダーゼで処理することによる
シアル酸の酵素的除去は、遮断抗体によるシグレック-7またはシグレック-9の阻害と
同様に、NK細胞媒介殺傷を増強する。癌細胞グリカンのシアリル化はまた、NK活性化
受容体であるナチュラルキラー群2D(NKG2D)とその同族リガンドとの相互作用を
破壊し、それによって腫瘍細胞からのNK活性化シグナルを減少させる(図1)。逆に、
細胞表面シアル酸の除去は、NKG2Dリガンド結合を増加させることによってNK細胞
活性化を増強する。したがって、腫瘍進行の微小進化過程において、過シアル酸化は、N
K活性化シグナルを減少させる一方、免疫シナプスから発するNK抑制シグナルを増強す
ることによって選択的利点を提供する。
を図1に概略的に示す。シアル酸を過剰発現する癌細胞では、過シアル酸付加グリカンは
NK抑制性受容体と相互作用し、NK細胞活性化の抑制をもたらす。抗体-シアリダーゼ
複合体による細胞表面シアル酸の除去は、シアリル化グリカンとNK抑制性受容体との相
互作用を無効にし、NK活性化受容体とそのリガンドとの結合を増加させ、それによって
NK細胞媒介性ADCCに対する腫瘍細胞感受性を高める。
得ると結論づけられた。抗体-酵素複合体(AEC:antibody-enzyme conjugate)は、
腫瘍細胞グリコカリックスを選択的に編集し、多くの抗体癌治療薬によって利用される治
療的に重要な機構であるADCCによるNK細胞殺滅を増強することができることがここ
に報告されている。組換えシアリダーゼを、HER2標的治療用モノクローナル抗体トラ
スツズマブに化学的に融合させた。抗体-シアリダーゼ複合体はHER2依存的に腫瘍細
胞を脱シアリル化し、抑制性シグレックのリガンドを破壊しながらNKG2D結合を増強
し、トラスツズマブ単独と比較してNK細胞殺滅を増幅した(図1)。
トラスツズマブAECのための適切なシアリダーゼを同定するために、前述の通り、酵
素のパネルを発現および精製し(図3AおよびB)、この目的によく適したものとしてV
ibrio choleraおよびSalmonella typhimuriumシア
リダーゼを同定した。V.choleraeおよびS.typhimuriumシアリダ
ーゼは、前述の通り発現および精製された。タンパク質の純度は、SDS-PAGEゲル
およびESI-MSによって測定した(図2B、2Eおよび図3B、ならびに図7A、7
F)。およそ15mgの酵素を1リットルの培養細胞から精製し、すでに報告の蛍光発生
基質2’-(4-メチルウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸(Mu
NeuNAc)で測定した場合、V.choleraeについては10U/mg以上、お
よびS.typhimuriumについては114U/mg以上のインビトロ加水分解活
性を有し、ここで単位は、DPBS緩衝液(pH7)中、毎分1μmolのメチルウンベ
リフェロンを放出するのに必要な酵素の量として定義される。V.choleraeシア
リダーゼが細胞表面グリカンからシアル酸を効率的に除去できるかどうかを決定するため
に、細胞表面標識に対するその効果をFITC標識Sambucus nigra凝集素
(SNA)で試験した。同様に、シグレック-7、シグレック-9またはNKG2Dの外
部ドメインを含む受容体-Fcキメラを用いて、細胞標識に対するV.cholerae
処理の効果を評価した。シアリダーゼによる種々の腫瘍細胞系の37℃で1時間の脱シア
リル化は、SNAならびにシグレック-7-Fcおよびシグレック-9-Fcキメラの結
合を有意に減少させた(図4)。SNA結合の減少とともに、シアリダーゼ処理後の大部
分の乳癌細胞株について、NKG2D-Fcキメラの結合能の増加が観察された(図4D
)。
brio choleraeシアリダーゼ複合体の調製を概略的に示す。図2Bは、クマ
シー染色によって視覚化された非還元条件下(レーン3、4および5)および還元条件(
レーン6、7および8)におけるシアリダーゼ、トラスツズマブおよびシアリダーゼ-ト
ラスツズマブ複合体のSDS-PAGE分析を示す。染色済みタンパク質ラダー:レーン
1、2および9。図2Cは、Vibrio choleraeシアリダーゼを有する抗体
シアリダーゼ複合体のESI-MSを示す。図2Dは、抗体-Salmonella t
yphimuriumシアリダーゼ複合体の調製を概略的に示す。図2Eは、クマシー染
色によって視覚化された、非還元条件下(レーン3、4、5および6)でのシアリダーゼ
、DBCO改変シアリダーゼ、トラスツズマブおよびトラスツズマブ-シアリダーゼ複合
体、および還元条件下(レーン7および8)でのトラスツズマブおよびトラスツズマブ-
シアリダーゼ複合体のSDS-PAGE分析を示す。染色済みタンパク質ラダー:レーン
1、2および9。図2Fは、Salmonella typhimuriumシアリダー
ゼとの抗体-シアリダーゼ複合体のESI-MSを示す。
ウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸(MuNeuNAc)上のシア
リダーゼの活性を示す。クマシー染色によって可視化した野生型ヒトノイラミニダーゼ2
、ヒトノイラミニダーゼ3、V.choleraeシアリダーゼ、S.typhimur
iumシアリダーゼ、C.perfringensシアリダーゼ、およびA.ureaf
aciensシアリダーゼのSDS-PAGE分析を図3Bに示す。図3Cは、ZR-7
5-1乳癌細胞からの、V.cholerae、S.typhimurium、およびヒ
トノイラミニダーゼ2によるシグレック9リガンド切断のフローサイトメトリーを示す。
BT-20細胞上のシグレック-7リガンドは、図3Dに示すように、V.choler
aeシアリダーゼによる処理後に効率的に除去される。
ル化レベルの分析を図4Aに示す。シアリダーゼ処理した場合、またはしない場合の、異
なる乳癌細胞株におけるシグレック-7のリガンドレベルを図4Bに示す。シアリダーゼ
処理した場合、またはしない場合の、異なる乳癌細胞株におけるシグレック-9のリガン
ドレベルを図4Cに示す。シアリダーゼ処理した場合、またはしない場合の、異なる乳癌
細胞株におけるNKG2Dのリガンドレベルを図4Dに示す。
細胞表面シアル酸の除去がNK細胞媒介性ADCCに対する感受性を増強できることを
実証するために、SKBR3(HER2 3+)、MDA-MB-453(HER2 2
+)およびBT-20(HER2 1+)細胞株を、精製されたヒト末梢血NK細胞を用
いて30nMトラスツズマブの存在下で、シアリダーゼ処理ありおよびなしで処理した。
種々のシアリダーゼ処理細胞株を用いたトラスツズマブ誘導性ADCCにおいて、最大細
胞死滅のおよそ5%~100%の増加が観察された(図5)。増強されたADCCがシア
リダーゼ酵素活性に起因することを確認するために、加水分解活性アッセイおよび熱不活
性化されたV.choleraeシアリダーゼを用いるADCCアッセイも実施した。8
0℃で20分間加熱することによるV.choleraeシアリダーゼの不活性化は、シ
アル酸含有グリカンに対する加水分解活性の喪失ならびにADCCにおける増強の喪失を
もたらした(図6)。シアリダーゼをトラスツズマブと複合体化することにより、細胞表
面上のシアリダーゼの局所濃度の増加が近位増強活性を提供し、組織特異的にさらにその
効果を増強するだけでなく、酵素活性の乱雑さを制限することが期待された。
Tras)の存在下、または抗HER2-IgGとヒトノイラミニダーゼ2(Neu2)
、ヒトノイラミニダーゼ3(Neu3)、Vibrio choleraeシアリダーゼ
(VCSia)、Salmonella typhimuriumシアリダーゼ(STS
ia)、Arthrobacter ureafaciensシアリダーゼ(AUSia
)、もしくはClostridium perfringensシアリダーゼ(CPSi
a)との存在下での、健常ドナー由来の単離末梢血NK細胞の細胞傷害性を示す。図5B
は、シアリダーゼ(30nM)、抗Her2-IgG(30nM)、またはシアリダーゼ
(30nM)と抗Her2-IgG(30nM)との混合物の非存在下または存在下で、
2:1および4:1のE/T比において、異なる乳癌細胞に対する健常ドナー由来単離末
梢血NK細胞の細胞傷害性を示す。*p<0.05、**p<0.005
付けを示す。抗Her2-IgG(30nM)、シアリダーゼ(30nM)、抗Her2
-IgG(30nM)とシアリダーゼ(30nM)との混合物、熱不活性化シアリダーゼ
(HI-シアリダーゼ30nM)、または、抗Her2-IgG(30nM)と熱不活性
化シアリダーゼ(30nM)との混合物の非存在下または存在下における、BT-20細
胞に対する単離末梢血NK細胞の細胞傷害性を4:1のE/T比で図6Aに示す。2’-
(4-メチルウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸(MuNeuNA
c)を用いた野生型および熱不活性化V.choleraeシアリダーゼの加水分解活性
を図6Bに示す。30nM野生型シアリダーゼまたは熱不活性化シアリダーゼ処理した場
合、またはしない場合の、BT-20細胞上のSambucus nigra lect
in(SNA)リガンドのレベルを図6Cに示す。30nM野生型シアリダーゼまたは熱
不活性化シアリダーゼ処理した場合、またはしない場合の、BT-20細胞上のシグレッ
ク-7リガンドのレベルを図6Dに示す。30nM野生型シアリダーゼまたは熱不活性化
シアリダーゼ処理した場合、またはしない場合の、BT-20細胞上のシグレック-9リ
ガンドのレベルを図6Eに示す。30nM野生型シアリダーゼまたは熱不活性化シアリダ
ーゼ処理した場合、またはしない場合の、BT-20細胞上のNKG2Dリガンドのレベ
ルを図6Fに示す。**p<0.005、NS:有意ではない
シアリダーゼ-トラスツズマブAECを設計する際の重要な関心事は、ADCCを開始
させる相互作用であるFcγRIII(CD16)への結合を損なわない酵素結合の部位
を同定することであった。免疫エフェクター機能への干渉を避けるために付着部位が調整
されている抗体-薬物複合体(ADC)の分野からインスピレーションを得た。したがっ
て、シアリダーゼは、FcγRIIIが結合するCH2ドメインから遠く離れたトラスツ
ズマブの重鎖のC末端の近くに連結するように選択された。部位特異的複合体化のための
アルデヒドタグ法は、タンパク質-タンパク質化学的融合体および部位特異的抗体-薬物
複合体のアセンブリにおけるその使用の前例に基づいて使用された。上述したように、C
末端アルデヒドタグを有するトラスツズマブ(抗Her2-IgG)を得た。官能化され
た抗体を最初にアミノオキシ-テトラエチレングリコール-アジド(アミノオキシ-TE
G-N3)にカップリングさせた(図2A)。並行して、シアリダーゼを調製した。V.
choleraeシアリダーゼは、ビシクロノニン-N-ヒドロキシスクシンイミドエス
テル(BCN-NHS)によってリシン残基上でランダムに官能化された。一晩反応させ
た後、過剰のリンカーを除去し、シアリダーゼのBCN-NHS修飾の程度をESI-M
Sによって測定した(図7B)。最後に、アジド官能化リンカーで装飾されたトラスツズ
マブを、銅フリーのクリック化学反応を介してBCN官能化V.choleraeシアリ
ダーゼと複合化した(図2A)。所望の複合体を、サイズ排除カラムを用いて精製し、そ
の見かけの分子量(抗Her2-IgG-Sia、約312kDa)をSDS-PAGE
により確認した(図2B)。ESI-MS分析は、シアリダーゼがトラスツズマブの重鎖
に共有結合していることを確認した(図2Cおよび図7E)。最終AECのシアリダーゼ
活性を、蛍光発生基質MuNeuNAcを用いて評価した。85%以上の酵素活性が、化
学共役プロセス後に残った(図8)。あるいは、DBCO-PEG4-マレイミドと一晩
反応させることによって、S.typhimuriumシアリダーゼをC末端アルデヒド
タグ上のシステインに部位特異的に複合体化し、この過剰のリンカーを除去した後、DB
COとS.typhimuriumシアリダーゼとの複合体化がESI-MSによって完
全であると判定された(図7G)。最後に、アジドリンカーを有するトラスツズマブを、
銅フリーのクリックケミストリーを介してDBCO官能化S.typhimuriumシ
アリダーゼに結合した(図2D)。所望の複合体を、サイズ排除カラムを用いて精製し、
その見かけの分子量(抗HER2-IgG-StSia、約240kDa)をSDS-P
AGEにより確認した(図2E)。ESI-MS分析は、シアリダーゼがトラスツズマブ
の重鎖に共有結合していることを確認した(図2Fおよび図7H)。最終AECのシアリ
ダーゼ活性を、蛍光発生基質MuNeuNAcを用いて評価した。C末端タグ上の遊離シ
ステインに対する化学的複合体化プロセスの後、遊離アルデヒドタグシアリダーゼと比較
して酵素活性のわずかな増加が生じた(図8)。
ルを示す。精製Vibrio choleraeシアリダーゼのESI-MSスペクトル
を図7Aに示す。1:12のモル比でBCN-NHSで標識したV.choleraeシ
アリダーゼのESI-MSスペクトルを図7Bに示す。C末端アルデヒドタグを有する抗
Her2-IgGのESI-MSスペクトルを図7Cに示す。アミノオキシ-TEG-ア
ジドと複合体化したC末端アルデヒドタグを有する抗Her2-IgGのESI-MSス
ペクトルを図7Dに示す。抗Her2-IgG-SiaのESI-MSスペクトルを図7
Eに示す。精製Salmonella typhimuriumシアリダーゼのESI-
MSを図7Fに示す。1:20のモル比でDBCO_PEG4-マレイミドで標識したS
.typhimuriumのESI-MSを図7Gに示す。抗Her2-IgG-St-
SiaのESI-MSスペクトル
ン酸(MuNeuNAc)に対するV.choleraeシアリダーゼおよび抗Her2
-IgG-Sia、ならびにS.typhimuriumシアリダーゼおよび抗Her2
-IgG-StSiaの加水分解活性を示す。
とをさらに実証するために、SKBR3(HER2 3+)およびMDA-MB-468
(HER2 0)を6nMまたは60nMの抗Her2-IgG-Siaの非存在下また
は存在下でインキュベートした。図9および図10に示すように、6nMの抗Her2-
IgG-Siaでの1時間の処理は、MDA-MB-468細胞の存在下でさえSKBR
3細胞の選択的脱シアリル化をもたらした(図9)。しかしながら、この効果は用量依存
的である。SKBR3およびMDA-MB-468細胞の表面シアル酸レベルは両方とも
60nMの抗Her2-IgG-Siaで1時間の処理により減少した。様々な濃度の抗
Her2-IgG-Siaで処理した細胞の混合物についてフローサイトメトリーを用い
てこの効果を定量した(図9A)。しかし、レクチンドメインを欠く、より小さなシアリ
ダーゼを有する別の複合体(抗HER2-IgG-St-Sia)では、オフターゲット
HER2 0 MDA-MB-468細胞の表面シアル酸レベルは、約1μMの抗Her
2-IgG-St-Sia複合体というはるかに高い濃度とするまで変わらなかった(図
9B)。
アリダーゼ複合体のインビトロでの特徴付けを示す。HER2高発現細胞株であるSKB
R3上の細胞表面シアル酸は、6nMトラスツズマブ-シアリダーゼ複合体を用いて選択
的に除去することができる。スケールバー、25μm
R3およびMDA-MB-468細胞上のSNAリガンドを示す。抗Her2-IgG-
Sia複合体の非存在下または存在下でのSKBR3およびMDA-MB-468細胞の
個々の培養上のSNAリガンドを図10Aに示す。細胞を37℃で1時間、RPMI-1
640培地中の6nMの抗Her2-IgG-Sia複合体またはPBSと共にインキュ
ベートし、FITC標識SNAレクチン、AF647標識抗Her2およびDAPI核染
色で染色した。抗Her2-IgG-Sia複合体の非存在下または存在下でのSKBR
3およびMDA-MB-468細胞の混合物上のSNAリガンドを図10Bに示す。SK
BR3およびMDA-MB-468細胞を1:1の比で混合し、一晩培養した。細胞混合
物を、6nMまたは60nMの抗Her2-IgG-Sia複合体の非存在下または存在
下で、37℃で1時間インキュベートした。スケールバー=25μm
抗Her2-IgGまたは抗Her2-IgG-Siaの存在下で、4:1および8:1
のエフェクター/標的(E/T比)比で、種々の乳癌細胞株(SKBR3、HER2 3
+、HCC-1954、HER2 3+、MDA-MB-453、HER2 2+、ZR
-75-1、HER2 1+、BT-20、HER2 1+、MDA-MB-231、H
ER2 1+、MDA-MB-468、HER2 0)を使用して細胞傷害性アッセイを
実施した。抗Her2-IgGと比較して、抗Her2-IgG-Siaは、HER2
1+細胞株ZR-75-1、BT-20、およびMDA-MB-231で最大細胞死滅の
33%~140%の増加を示した(図11)。さらに、BT-20細胞を、シアリダーゼ
(30nM)、抗Her2-IgG(30nM)、または抗Her2-IgG-Sia(
30nM)の非存在下または存在下で、様々なE/T比で精製ヒト末梢血NK細胞に曝露
した(図12A)。BT-20細胞系のシアリダーゼ単独処理は、異なるE/T比におい
て、ほとんどNK細胞媒介細胞傷害性を示さなかった。抗Her2-IgGと比較して、
抗Her2-IgG-Siaは、様々な比率で有意に改善された細胞溶解を示した。4の
E/T比で、最大の増強が認められた。抗Her2-IgGの21%±1に対して、抗H
er2-IgG-Siaの46%±1細胞溶解。NK細胞を枯渇させたPBMCはほとん
ど細胞溶解を示さなかったので、ADCCはNK細胞によって媒介されている可能性が高
いことが確認された(図12B)。
抗Her2-IgG-Sia(30nM)の存在下で、異なる乳癌細胞に対する健常ドナ
ーからの単離した末梢血NK細胞の細胞傷害性データを示す。
シアリダーゼ複合体のインビトロ活性を示す。NK細胞を使用して、シアリダーゼ(30
nM)、抗Her2-IgG(30nM)、および抗Her2-IgG-Sia(30n
M)の非存在下または存在下で、BT-20細胞を用いて行った細胞傷害性アッセイを図
12Aに示す。NK細胞枯渇PBMCを使用して、シアリダーゼ(30nM)、抗Her
2-IgG(30nM)、および抗Her2-IgG-Sia(30nM)の非存在下ま
たは存在下で、BT-20細胞を用いて行った細胞傷害性アッセイの結果を図12Bに示
す。シグレック-7-Fc、シグレック-9-Fc、およびNKG2D-Fc結合と相関
してADCCの増強において見られる傾向を図12C~12Fに示す。示された濃度のト
ラスツズマブおよびトラスツズマブ-シアリダーゼ複合体の存在下での異なるHER2発
現癌細胞に対するNK細胞の細胞傷害活性を図12G~12Jに示す。トラスツズマブま
たはトラスツズマブ-シアリダーゼ複合体処理によるNK細胞上のシグレック-7分布の
蛍光顕微鏡分析を図12Kに示す。シグレック-7は、トラスツズマブ処理によってNK
シナプスへの徴集を示した。トラスツズマブ-シアリダーゼ複合体を用いてSKBR3細
胞上のシアル酸を除去した後、NK腫瘍シナプスへのシグレック-7の徴集は失われる。
スケールバー、10μm、**p<0.005
複合体の効果を評価するために、種々のエフェクター/標的(E/T)比で、Vibri
o choleraeシアリダーゼ単独(VCSia)、抗Her2-IgG(Tras
)、または抗Her2-IgG-Sia(T-Sia)の存在下で、乳癌細胞株(SKB
R3、HER2 3+、BT-20、HER2 1+)を用いて細胞傷害性アッセイを行
った。総単球集団は腫瘍細胞の全死滅率が低かったが、シグレック3、7、および9を主
に発現する単離CD16+単球は、抗Her2-IgG(Tras)用いた処理と比較し
て、抗Her2-IgG-Sia(T-Sia)複合体を用いた処置で約100%の増加
を示した(図13)。シグレック3、6、7、および9を発現する分化M1マクロファー
ジ、およびシグレック3、5、6、7、8、9、10、および11を発現するM2マクロ
ファージはいずれも、トラスツズマブ単独とは対照的に、トラスツズマブ-シアリダーゼ
複合体によって腫瘍細胞の細胞傷害性死滅の増加を示す(図13)。γδT細胞媒介細胞
傷害性も、トラスツズマブ(Tras)またはシアリダーゼ(VCSia)単独で処理す
るのではなくトラスツズマブシアリダーゼ複合体(T-Sia)によって、増強すること
ができる(図14)。
発現レベルを示す。図13Bは、V.choleraeシアリダーゼ、抗HER2-Ig
G(Tras)、または抗Her2-IgG-Sia(T-Sia)と24時間インキュ
ベートした後のBT-20乳癌細胞に対する単離されたヒト単球の細胞傷害性データを1
:8のE:T比で示す。図13Cは、単球集団から単離されたCD16+単球のシグレッ
ク受容体発現レベルを示す。図13Dは、V.choleraeシアリダーゼ、抗HER
2-IgG(Tras)、または抗Her2-IgG-Sia(T-Sia)およびBT
-20乳癌細胞と4時間インキュベートした後の健康なドナーからのCD16+単球の細
胞傷害性データを示す。図13Eは、前述の通りM1マクロファージに分化した健康なド
ナーから単離した単球のシグレック受容体発現レベルを示す。図13Fは、V.chol
eraeシアリダーゼ、抗HER2-IgG(Tras)、または抗Her2-IgG-
Sia(T-Sia)およびSK-BR-3乳癌細胞と24時間インキュベートした後の
健康なドナーから単離された単球から分化したM1マクロファージからの細胞傷害性デー
タを示す。図13Gは、前述の通りM2マクロファージに分化した健康なドナーから単離
された単球のシグレック受容体発現レベルを示す。図13Hは、V.choleraeシ
アリダーゼ、抗HER2-IgG(Tras)、または抗Her2-IgG-Sia(T
-Sia)およびSK-BR-3乳癌細胞と24時間インキュベートした後の健康なドナ
ーから単離された単球から分化したM2マクロファージからの細胞傷害性データを示す。
図13Iは、(13Eおよび13F)からのM2マクロファージのCD16発現レベルを
示す。
たは抗Her2-IgG-Sia(T-Sia)およびSK-BR-3細胞の存在下で5
:1のE:Tで、単離されたγδT細胞の細胞傷害性を示す。
以前の研究は、癌細胞の過シアル酸化が、活性化受容体NKG2Dの結合の減少、なら
びに抑制性受容体のシグレック-7およびシグレック-9の結合の増強をもたらし、それ
によってNK媒介性細胞傷害性を減少させることを示唆している。トラスツズマブ-シア
リダーゼ複合体を用いたADCC増加の機序を調べるために、ADCCの倍数増加を、種
々の乳癌細胞株における受容体結合と相関させた。NK媒介性ADCCの最も高い増加を
有する細胞株は、シグレック-7およびシグレック-9結合の最高レベルと相関していた
(図12C~12E)。シグレック-7およびシグレック-9表面リガンドの発現が最も
高いBT-20およびZR-75-1細胞を、トラスツズマブ-シアリダーゼ複合体で処
理すると、トラスツズマブ単独と比較してADCCが2倍超増強された。対照的に、複合
体は、シグレック-7およびシグレック-9表面リガンドの最も低い発現を有するMDA
-MB-453細胞のADCCにほとんど有意な改善をもたらさなかった。抗Her2-
IgG-Siaが、抑制性受容体シグレック-7およびシグレック-9の結合の減少によ
り、活性化受容体NKG2Dとの相互作用の増強とともにADCCを増強したことをさら
に実証するために、シグレック-7、シグレック-9およびNKG2Dに対する遮断抗体
を使用してリガンド-受容体相互作用を特異的に遮断した。5μg/mLの抗シグレック
-7および抗シグレック-9抗体は、抗Her2-IgGを伴うBT-20細胞に対して
有意に増強されたNK細胞の細胞傷害性をもたらしたが、抗Her2-IgGおよびシア
リダーゼの混合物を伴うBT-20細胞に対してはもたらさなかった。さらに、NKG2
D受容体の遮断は、抗Her2-IgG媒介性ADCCと比較して、抗Her2-IgG
とシアリダーゼの混合物処理細胞におけるADCCに対してより大きな効果を示した(図
15)。
ク-7(クローンS7.7)、抗シグレック-9(クローンS9)、抗シグレック-7(
クローンS7.7)と抗シグレック-9(クローンS9)との混合物、または、マウスI
gG1アイソタイプ抗体(クローンMOPC-21)の非存在下または存在下で、抗He
r2-IgG(30nM)、または抗Her2-IgG(30nM)とシアリダーゼ(3
0nM)との混合物を用いた、4:1のE/T比におけるBT-20細胞に対する健常ド
ナーから単離された末梢血NK細胞の細胞傷害性に関する結果を示す。*p<0.05、
**p<0.005、ns:有意ではない
抗Her2-IgG単独に対して、抗Her2-IgG-SiaのADCC誘導能力を
直接比較するために、SKBR3(HER2 3+)、ZR-75-1(HER2 1+
)、BT-20(HER2 1+)、MDA-MB-468(HER2 0)の4つの異
なる乳癌細胞株を用いて、細胞傷害性の用量応答を測定した。抗Her2-IgGと比較
して、抗Her2-IgG-Siaは、3つのHER2発現細胞株すべてにおいて4のE
/T比でより細胞傷害性である。HER2 3+細胞株については、抗Her2-IgG
-Siaは、抗Her2-IgG(EC50177±54pM)よりもわずかに良好であ
った76±14pMのEC50でSKBR3細胞を死滅させた。HER2 1+細胞株Z
R-75-1およびBT-20について、抗Her2-IgG-Siaは、抗Her2-
IgGより約10倍細胞傷害性である(ZR-75-1細胞:抗Her2-IgG-Si
a EC50 135±47pM、抗Her2-IgG EC50 1143±274p
M、BT-20細胞:抗Her2-IgG-Sia EC50 170±34pM、抗H
er2-IgG EC50 1823±850pM)(図12G~12Jおよび表6)。
HER2陰性細胞株MDA-MB-468の溶解は、抗Her2-IgGまたは抗Her
2-IgG-Siaのいずれについてもほとんど観察されなかった(図12J)。次に、
抗Her2-IgG-Sia、および抗Her2-IgGと非複合体シアリダーゼ(抗H
er2-IgG/シアリダーゼ)との混合物の違いを試験した。抗Her2-IgG-S
iaは、SKBR3細胞(抗Her2-IgG-Sia EC50 76±14pM、抗
Her2-IgG/シアリダーゼ EC50 136±52pM)、ZR-75-1細胞
(抗Her2-IgG-Sia EC50 135±47pM;抗Her2-IgG/シ
アリダーゼ EC50 492±67pM)、およびBT-20細胞(抗Her2-Ig
G-Sia EC50 170±34pM、抗Her2-IgG/シアリダーゼ EC5
0 692±156pM)においてより低いEC50を示した(表6)。抗Her2-I
gGと非複合体型シアリダーゼとの混合物と比べた複合体の効力の増大は、酵素活性に関
する近接効果の証拠である。
Daudi細胞株またはRamos細胞株のB細胞リンパ腫細胞をシアリダーゼまたは
PBSコントロールを用いて37℃で1時間処理して細胞表面を脱シアリル化し、正常ヒ
ト血清(1:4、補体タンパク質を含む)およびリツキシマブ(10μg/ml)を加え
、混合物を37℃で2時間インキュベートした。上清を回収し、溶解した細胞からのLD
H放出を測定するキットを使用して細胞死(細胞傷害性)を測定し、その後、完全に界面
活性剤で溶解した細胞を「100%死滅」標準として比較した。図17について:SiA
se:シアリダーゼ処理細胞、リツキシマブなし。リツキサン:PBS処理および10μ
g/mlのリツキシマブ。SiaAse+リツキサン:シアリダーゼ処理および10μg
/mlのリツキシマブ。*p<0.05
%の増加を経験する。一方、Ramosは、脱シアリル化後にほぼ2倍のCDCを経験す
る。
を有する
前述の実施例のRamos細胞で見られる脱シアリル化によるCDCへのより大きな効
果は、より高い初期シアリル化によって説明することができた。
-Fc融合タンパク質を予め複合物形成させ、細胞と共に4℃で30分間インキュベート
した。次いで、細胞を3回洗浄し、フローサイトメトリーを行った。別に、細胞を抗Fc
二次抗体(同じ4μg/ml)で処理し、次いで上記のように洗浄し、フローサイトメト
リーを行った。二次抗体でのみ処理した細胞に対する、シグレック-Fc融合で処理した
細胞の蛍光の増加は、結合が二次試薬ではなくシグレック-Fcタンパク質によることを
示している。
グレック-9-Fc結合の平均+/-標準偏差である。Ramos細胞は約25%高いシ
グレック-9結合を示し、したがって細胞表面により多くのシアル酸を発現している可能
性が高い。
補体タンパク質C1qは、補体依存性細胞傷害性の「古典経路」の重要な開始成分であ
る。これは、標的細胞上の抗体に結合し、続いて、細胞死につながる補体カスケードを開
始させる、C1複合物を形成するのに役立つ。図19に示すように、C1qなしでは、シ
アリダーゼおよび/またはリツキシマブは細胞を効率的に溶解しない。このデータは、シ
アリダーゼ処理が、古典経路を介してリツキシマブ誘導性CDCを増強することを示して
いる。これらの実験は図17のように行ったが、赤色の棒グラフについては、正常ヒト血
清の代わりに、C1qを枯渇させた血清を添加した。青い棒グラフは、正常ヒト血清で処
理した細胞を表す。*p<0.05、**p<0.01
以前の研究では、シグレック-7がNK標的細胞の免疫学的シナプスに徴集され、免疫
受容体のチロシンに基づく抑制モチーフ(ITIM)を介した抑制性シグナル伝達を誘導
することが実証された。免疫シナプスに対する、複合体化されたシアリダーゼの効果を評
価するために、免疫シナプスをADCC中に画像化した。SKBR3細胞を、抗Her2
-IgGまたは抗Her2-IgG-Siaとプレインキュベートし、次いでそれらを精
製ヒト末梢血NK細胞と共にインキュベートして、シナプス形成を誘導した。次いで、細
胞を固定し、シグレック-7、HER2、FcγIII(CD16)について染色し、蛍
光顕微鏡で画像化した。抗Her2-IgG処置では、シグレック-7は、NK細胞で形
成された免疫学的シナプスにおいてFcγIII(CD16)と共局在し、NK細胞活性
化の抑制受容体としての役割と一致する(図12K)。対照的に、抗Her2-IgG-
Siaで処理したSKBR3細胞は、CD16の効率的な徴集にもかかわらず、シグレッ
ク-7の徴集をほとんど示さない。これらの結果は、トラスツズマブ-シアリダーゼ複合
体がADCCを促進しながら免疫癌細胞シナプスを効果的にリモデリングすることを示し
ている。
行うことができる複合体の新しいクラスが報告されている。複合体は、複数の免疫刺激経
路を同時に標的とする単一抗体療法のための第1の手段を提供する。抗体-シアリダーゼ
複合体による腫瘍細胞の処理は、Fc-FcγIII(CD16)相互作用を介してNK
細胞を能動的に徴集するだけでなく、腫瘍免疫シナプスに対する抑制性シグレック受容体
の徴集を効果的に遅延させ、正確なグリコカリックス編集を通じて活性化NKG2Dリガ
ンドを暴露する。トラスツズマブ治療と比較して、新規のトラスツズマブ-シアリダーゼ
複合体は、HER2発現細胞を殺滅するためにNK細胞を効率的に誘導することができ、
低量の抗原を有する乳癌細胞を標的とするのにさらに効率的である。トラスツズマブは現
在非常に高いHER2発現レベルを有する患者にのみ処方されているので、これはより控
えめなHER2発現腫瘍を治療する能力に関して重要な意味を有する。
びシグレック-5)を発現する。したがって、過シアル酸化は、細胞および補体因子によ
る自然免疫ターゲティングに対して広く保護的であり得る。
は、免疫系の武器の諸分野にわたる複数の経路に影響を及ぼし得る。
標的細胞表面編集酵素と、を含む、複合体。
から選択される、条項1に記載の複合体。
’)2である、条項3に記載の複合体。
体。
に記載の複合体。
に記載の複合体。
合体。
。
1のいずれか一項に記載の複合体。
ノ酸を含む、条項12に記載の複合体。
1~13のいずれか一項に記載の複合体。
。
項1~15のいずれか一項に記載の複合体。
選択される、条項19~22のいずれか一項に記載の複合体。
条項23に記載の複合体。
、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、条項3~18のいず
れか一項に記載の複合体。
の分子を酸化し、標的細胞の表面上の分子を還元し、標的細胞の表面上の分子に部分を付
加し、または標的細胞の表面上の分子から部分を除去する、条項1~26のいずれか一項
に記載の複合体。
いずれか一項に記載の複合体。
好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群か
ら選択される免疫細胞上に存在する、条項30に記載の複合体。
、条項31に記載の複合体。
体。
載の複合体。
ある、条項36に記載の複合体。
に記載の複合体。
合体。
ヒトノイラミニダーゼ3、およびヒトノイラミニダーゼ4からなる群から選択される、条
項40に記載の複合体。
41のいずれか一項に記載の複合体。
薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法。
3もしくは条項44に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
たは条項40もしくは条項41に記載の組成物を投与することを含む、抗体依存性細胞傷
害性(ADCC)を増強する方法。
の方法。
容体(PILR)経路、およびナチュラルキラーグループ2、メンバーDタンパク質(N
KG2D)経路からなる群から選択される、条項48に記載の方法。
ガンドの編集をもたらす、条項45~49のいずれか一項に記載の方法。
方法。
の方法。
好中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群か
ら選択される免疫細胞上に存在する、条項52に記載の方法。
、条項53に記載の方法。
。
ある、条項58に記載の方法。
に記載の方法。
法。
ヒトノイラミニダーゼ3、およびヒトノイラミニダーゼ4からなる群から選択される、条
項62に記載の方法。
ラーグループ2、メンバーDタンパク質(NKG2D)リガンドに結合するNKG2Dを
増加させることによりナチュラルキラー(NK)細胞活性化を増強する、条項50~63
のいずれか一項に記載の方法。
は腫瘍特異的細胞表面分子に結合する標的化部分を含む、条項45~64のいずれか一項
に記載の方法。
選択される、条項65または条項66に記載の方法。
条項67に記載の方法。
、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、条項45~63のい
ずれか一項に記載の方法。
の組成物を含むキット。
ット。
ット。
を含む、条項71~73のいずれか一項に記載のキット。
たは組成物を投与するためのものである、条項74に記載のキット。
標的細胞の表面上の細胞表面分子に結合する標的化部分に標的細胞表面編集酵素を複合
体化することを含む、方法。
とを含む、条項76に記載の方法。
に複合体化することを含む、条項77に記載の方法。
76~78のいずれか一項に記載の方法。
6~80のいずれか一項に記載の方法。
ァツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、条項83に記載の方法。
。
とえ本明細書に明示的に記載または図示されていなくても、本発明の原理を具現化し、そ
の精神および範囲内に含まれる種々の構成を作ることができることが理解されよう。さら
に、本明細書で引用されたすべての例および条件付き言語は、主として、本発明の原理お
よび発明者らが当該技術を促進することに寄与する概念を理解する上で読者を助けること
を意図しているものであり、このような具体的に列挙された例および条件に限定されるも
のではないと解釈されるべきである。本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにそ
の特定の例を記載する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的等価物
の両方を包含するように意図されている。そのような等価物は、現在既知の等価物および
将来開発される等価物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たす開発された任意の
要素を含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示し説明した例
示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲および
趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
Claims (90)
- 標的細胞の細胞表面分子に結合する標的化部分と、
標的細胞表面編集酵素と、を含む、複合体。 - 前記標的化部分が、抗体、リガンド、アプタマー、ナノ粒子、および小分子からなる群
から選択される、請求項1に記載の複合体。 - 前記標的化部分が抗体である、請求項2に記載の複合体。
- 前記抗体が、IgG、一本鎖Fv(scFv)、Fab、(Fab)2、または(sc
Fv’)2である、請求項3に記載の複合体。 - 前記抗体がIgG1である、請求項3に記載の複合体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項3~5のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項3~6のいずれか一項に記載の複
合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が前記抗体の軽鎖と複合体化される、請求項3~7のいずれ
か一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が前記抗体の重鎖と複合体化される、請求項3~7のいずれ
か一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が前記抗体のFc領域と複合体化される、請求項9に記載の
複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が前記重鎖のC末端と複合体化される、請求項9に記載の複
合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が前記標的化部分と部位特異的に複合体化される、請求項1
~11のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記標的化部分が、前記標的細胞表面編集酵素が部位特異的に複合体化される非天然ア
ミノ酸を含む、請求項12に記載の複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が、リンカーを介して前記標的化部分と複合体化される、請
求項1~13のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記リンカーがポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項14に記載の複合体
。 - 前記リンカーがペプチドである、請求項14に記載の複合体。
- 前記複合体が融合タンパク質である、請求項16に記載の複合体。
- 前記標的細胞が、癌細胞、免疫細胞、および内皮細胞からなる群から選択される、請求
項1~15のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞が癌細胞である、請求項18に記載の複合体。
- 前記細胞表面分子が腫瘍関連細胞表面分子である、請求項19に記載の複合体。
- 前記細胞表面分子が腫瘍特異的細胞表面分子である、請求項19に記載の複合体。
- 前記癌細胞が癌腫細胞である、請求項19~21のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記癌細胞が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞、および結腸癌細胞からなる群から選
択される、請求項19~22のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記細胞表面分子がヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)である、請求項22または
請求項23に記載の複合体。 - 前記標的化部分がトラスツズマブである、請求項24に記載の複合体。
- 前記標的化部分が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、
オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、請求項3~18のいず
れか一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が、前記標的細胞の表面上の分子を切断し、前記標的細胞の
表面上の分子を酸化し、前記標的細胞の表面上の分子を還元し、前記標的細胞の表面上の
分子に部分を付加し、または前記標的細胞の表面上の分子から部分を除去する、請求項1
~26のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞表面編集酵素が、前記標的細胞の表面上の分子を切断する、請求項1~2
6のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記標的細胞の表面上の前記分子がリガンドである、請求項28に記載の複合体。
- 前記リガンドが抑制性免疫受容体のリガンドである、請求項29に記載の複合体。
- 前記抑制性免疫受容体が、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、単球、好
中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から
選択される免疫細胞上に存在する、請求項30に記載の複合体。 - 前記抑制性免疫受容体が、シアル酸結合Ig様レクチン(シグレック)受容体である、
請求項31に記載の複合体。 - 前記シグレック受容体がシグレック7である、請求項32に記載の複合体。
- 前記シグレック受容体がシグレック9である、請求項32に記載の複合体。
- 前記リガンドがシアログリカンである、請求項29~34のいずれか一項に記載の複合
体。 - 前記標的細胞表面編集酵素がシアリダーゼである、請求項1~35のいずれか一項に記
載の複合体。 - 前記シアリダーゼがSalmonella typhimuriumシアリダーゼであ
る、請求項36に記載の複合体。 - 前記シアリダーゼがVibrio choleraeシアリダーゼである、請求項36
に記載の複合体。 - 前記シアリダーゼが哺乳動物ノイラミニダーゼである、請求項36に記載の複合体。
- 前記哺乳動物ノイラミニダーゼがヒトノイラミニダーゼである、請求項39に記載の複
合体。 - 前記ヒトノイラミニダーゼが、ヒトノイラミニダーゼ1、ヒトノイラミニダーゼ2、ヒ
トノイラミニダーゼ3、およびヒトノイラミニダーゼ4からなる群から選択される、請求
項40に記載の複合体。 - 前記標的化部分と複合体化される2つ以上の標的細胞表面編集酵素を含む、請求項1~
41のいずれか一項に記載の複合体。 - 請求項1~42のいずれか一項に記載の複合体と、
薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。 - 前記組成物が非経口投与用に製剤化される、請求項43に記載の組成物。
- 請求項1~42のいずれか一項に記載の複合体、または請求項43もしくは請求項44
に記載の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法。 - 癌を有する個体に、請求項1~42のいずれか一項に記載の複合体、または請求項43
もしくは請求項44に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。 - 抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を必要とする個体に、請求項1~39のいずれか一
項に記載の複合体、または請求項40もしくは請求項41に記載の組成物を投与すること
を含む、ADCCを増強する方法。 - 前記投与が前記個体における免疫経路を調節する、請求項45~47のいずれか一項に
記載の方法。 - 前記免疫経路が、抑制性免疫受容体経路、補体経路、ペア型免疫グロブリン様2型受容
体(PILR)経路、およびナチュラルキラーグループ2、メンバーDタンパク質(NK
G2D)経路からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。 - 前記標的細胞がその表面上にリガンドを含み、前記投与が前記標的細胞表面編集酵素に
よる前記リガンドの編集をもたらす、請求項45~49のいずれか一項に記載の方法。 - 前記リガンドの前記編集が、前記リガンドの全部または一部の切断を含む、請求項50
に記載の方法。 - 前記リガンドが抑制性免疫受容体のリガンドである、請求項50または請求項51に記
載の方法。 - 前記抑制性免疫受容体が、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、単球、好
中球、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から
選択される免疫細胞上に存在する、請求項52に記載の方法。 - 前記抑制性免疫受容体が、シアル酸結合Ig様レクチン(シグレック)受容体である、
請求項53に記載の方法。 - 前記シグレック受容体がシグレック7である、請求項54に記載の方法。
- 前記シグレック受容体がシグレック9である、請求項54に記載の方法。
- 前記リガンドがシアログリカンである、請求項50~56のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記標的細胞表面編集酵素がシアリダーゼである、請求項57に記載の方法。
- 前記シアリダーゼがSalmonella typhimuriumシアリダーゼであ
る、請求項58に記載の方法。 - 前記シアリダーゼがVibrio choleraeシアリダーゼである、請求項58
に記載の方法。 - 前記シアリダーゼが哺乳動物ノイラミニダーゼである、請求項58に記載の方法。
- 前記哺乳動物ノイラミニダーゼがヒトノイラミニダーゼである、請求項61に記載の方
法。 - 前記ヒトノイラミニダーゼが、ヒトノイラミニダーゼ1、ヒトノイラミニダーゼ2、ヒ
トノイラミニダーゼ3、およびヒトノイラミニダーゼ4からなる群から選択される、請求
項62に記載の方法。 - 前記標的細胞表面編集酵素による前記リガンドの編集が、前記標的細胞表面上のナチュ
ラルキラーグループ2、メンバーDタンパク質(NKG2D)リガンドに結合するNKG
2Dを増加させることにより、ナチュラルキラー(NK)細胞活性化を増強する、請求項
50~63のいずれか一項に記載の方法。 - 前記個体が癌を有し、前記複合体が、前記個体の癌細胞の表面上の腫瘍関連細胞表面分
子または腫瘍特異的細胞表面分子に結合する標的化部分を含む、請求項45~64のいず
れか一項に記載の方法。 - 前記癌細胞が癌腫細胞である、請求項65に記載の方法。
- 前記癌細胞が、乳癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞、および結腸癌細胞からなる群から選
択される、請求項65または請求項66に記載の方法。 - 前記細胞表面分子がヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)である、請求項66または
67に記載の方法。 - 前記標的化部分がトラスツズマブである、請求項68に記載の方法。
- 前記標的化部分が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オ
ファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、請求項45~63のいず
れか一項に記載の方法。 - 請求項1~42のいずれか一項に記載の複合体、または請求項43もしくは請求項44
に記載の組成物を含む、キット。 - 前記キットが1つ以上の単位用量で前記複合体または組成物を含む、請求項71に記載
のキット。 - 前記キットが、2つ以上の単位用量で前記複合体または組成物を含む、請求項72に記
載のキット。 - 前記複合体または組成物を使用して、それを必要とする個体を治療するための説明書を
含む、請求項71~73のいずれか一項に記載のキット。 - 前記個体が癌を有し、前記説明書は、前記個体に、前記癌を治療するための治療有効量
の前記複合体または組成物を投与するためのものである、請求項74に記載のキット。 - 標的細胞の表面上の細胞表面分子に結合する標的化部分に標的細胞表面編集酵素を複合
体化することを含む、方法。 - 前記複合体化は、前記標的細胞表面編集酵素を前記標的化部分と部位特異的に複合体化
することを含む、請求項76に記載の方法。 - 前記複合体化は、前記標的細胞表面編集酵素を前記標的化部分の非天然アミノ酸と部位
特異的に複合体化することを含む、請求項77に記載の方法。 - 前記標的細胞表面編集酵素が、リンカーを介して前記標的化部分と複合体化される、請
求項76~78のいずれか一項に記載の方法。 - 前記リンカーがポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記リンカーがペプチドである、請求項79に記載の方法。
- 前記複合体が融合タンパク質である、請求項81に記載の方法。
- 前記標的細胞表面編集酵素がシアリダーゼであり、前記標的化部分が抗体である、請求
項76~80のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が抗HER2抗体である、請求項83に記載の方法。
- 前記抗体がトラスツザマブである、請求項84に記載の方法。
- 前記抗体が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファ
ツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、請求項83に記載の方法。 - 請求項82に記載の融合タンパク質をコードする核酸。
- 請求項87に記載の核酸に作動可能に連結されたプロモーターを含む発現ベクター。
- 請求項87に記載の核酸または請求項88に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳動物宿主細胞である、請求項89に記載の宿主細胞。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662357645P | 2016-07-01 | 2016-07-01 | |
US62/357,645 | 2016-07-01 | ||
JP2018567883A JP7187024B2 (ja) | 2016-07-01 | 2017-06-30 | 標的化された細胞表面編集のための複合体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018567883A Division JP7187024B2 (ja) | 2016-07-01 | 2017-06-30 | 標的化された細胞表面編集のための複合体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022176981A true JP2022176981A (ja) | 2022-11-30 |
JP7496629B2 JP7496629B2 (ja) | 2024-06-07 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7187024B2 (ja) | 2022-12-12 |
AU2020289739A1 (en) | 2021-01-21 |
IL263617A (en) | 2019-02-03 |
KR20190025925A (ko) | 2019-03-12 |
EP4218802A2 (en) | 2023-08-02 |
CA3027234A1 (en) | 2018-01-04 |
WO2018006034A1 (en) | 2018-01-04 |
EP4218802A3 (en) | 2023-09-27 |
EP3478314A1 (en) | 2019-05-08 |
JP2019531697A (ja) | 2019-11-07 |
IL305907A (en) | 2023-11-01 |
ES2947312T3 (es) | 2023-08-04 |
AU2017290554B2 (en) | 2020-10-08 |
DK3478314T3 (da) | 2023-06-19 |
EP3478314B1 (en) | 2023-03-22 |
CN109641038A (zh) | 2019-04-16 |
EP3478314A4 (en) | 2020-05-27 |
US20190248919A1 (en) | 2019-08-15 |
IL263617B2 (en) | 2024-02-01 |
NZ749410A (en) | 2021-01-29 |
IL263617B1 (en) | 2023-10-01 |
MX2018016393A (es) | 2019-08-12 |
AU2017290554A1 (en) | 2019-01-17 |
KR102581747B1 (ko) | 2023-09-22 |
US20230287140A1 (en) | 2023-09-14 |
US11459398B2 (en) | 2022-10-04 |
SG11201811719RA (en) | 2019-01-30 |
KR20230142631A (ko) | 2023-10-11 |
BR112018077362A2 (pt) | 2019-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230287140A1 (en) | Conjugates for Targeted Cell Surface Editing | |
JP2021176880A (ja) | Il−15ベース分子及びその使用方法 | |
JP7462560B2 (ja) | 組換えヒトシアリダーゼ、シアリダーゼ融合タンパク質およびそれらの使用方法 | |
JP2021118699A (ja) | グリカン相互作用化合物及び使用方法 | |
KR20190125398A (ko) | 글리칸-상호작용 화합물 및 사용 방법 | |
US20220169724A1 (en) | Inhibitory Immune Receptor Inhibition Methods and Compositions | |
TW201725217A (zh) | 新穎抗-tnfsf9抗體及使用方法 | |
JP7496629B2 (ja) | 標的化された細胞表面編集のための複合体 | |
JP2023532021A (ja) | プロテアーゼ感受性が低減された組換えシアリダーゼ、シアリダーゼ融合タンパク質、及びその使用方法 | |
NZ749410B2 (en) | Conjugates for targeted cell surface editing | |
US20240182584A1 (en) | Bispecific Molecules and Related Compositions and Methods | |
CA3212756A1 (en) | Bispecific molecules and related compositions and methods | |
WO2023150672A1 (en) | Compositions for and methods of treating hematological cancers | |
WO2023212733A1 (en) | Mucin-active proteases and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220920 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240207 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240423 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240521 |