JP2022173373A - 神経発達障害療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】神経発達障害療法の提供。【解決手段】本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ２－７３、ＡＶ２－７３、またはＡ２－７３）、ＡＮＡＶＥＸ１－４１および／またはＡＮＡＶＥＸ１９－１４４に関する。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、およびスミス－マゲニス症候群の処置について言及する。さらに、多発性硬化症について言及する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ（商標）２－７３、ＡＶ２－７３、またはＡ２－７３）に関する。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、およびスミス－マゲニス症候群の処置について言及する。さらに、多発性硬化症療法について言及する。
本発明は、神経発達障害に対する処置方法におけるテトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ（商標）２－７３、ＡＶ２－７３、またはＡ２－７３）に関する。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、およびスミス－マゲニス症候群の処置について言及する。さらに、多発性硬化症療法について言及する。
発明の背景
神経発達障害は通常、早期の脳発達における変化を伴う障害に類別される。これらは、典型的にはそれら自身が感覚系および運動系、発話、ならびに言語における行動および認知の変容として現れる。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス－マゲニス症候群について言及する。
神経発達障害は通常、早期の脳発達における変化を伴う障害に類別される。これらは、典型的にはそれら自身が感覚系および運動系、発話、ならびに言語における行動および認知の変容として現れる。特に、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス－マゲニス症候群について言及する。
レット症候群（ＲＴＴ）は、元々は脳萎縮性高アンモニア血症と呼ばれており、ほとんど女性のみが罹患するが男性患者においても認められる脳灰白質の稀少な遺伝学的な出生後神経障害である。臨床的特徴としては、小さい手足および頭部成長の速度低下（一部では小頭を含む）が挙げられる。手を揉むおよび／または繰り返し手を口に入れるなど手の反復性常同運動も指摘される。レット症候群の人は胃腸障害を起こしやすく、８０％もがてんかん発作を起こす。典型的には言語を使用する能力がなく、罹患している個人の約５０％が歩行しない。脊柱側弯、成長不全、および便秘がきわめてよくみられ、問題となる可能性がある。
この障害の徴候は、アンジェルマン症候群、脳性麻痺、および自閉症の徴候と最も容易に混同される。レット症候群は、すべての地理においてまたすべての人種および民族にわたって、女児出生数１０，０００人に対しおよそ１人に発症する。
いかなる特定の理論に拘泥されることなく、レット症候群は、Ｘ染色体に位置する遺伝子ＭＥＣＰ２における突然変異（転写サイレンシングおよびメチル化ＤＮＡのエピジェネティック制御に関与する）によって起こり、散発的に、または生殖細胞系列変異から生じる可能性があると考えられている。報告によれば、ＲＴＴ症例の１０％未満で、遺伝子ＣＤＫＬ５またはＦＯＸＧ１における突然変異もそれに似ていることが見出されている。レット症候群は最初に臨床観察によって診断されるが、ＭＥＣＰ２遺伝子における遺伝子の欠陥があるとその診断が決定的になる。
テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ２－７３、ＡＶ２－７３、またはＡ２－７３）は、ムスカリン性アセチルコリンおよびシグマ－１受容体に低いマイクロモル濃度範囲の親和性で結合すると考えられる化合物である。Ａ２－７３は、マウスにおいてアミロイド毒性に対する神経保護能を示したことが報告されている。特に、Ａ２－７３は、マウスにおいてアミロイドβ２５－３５ペプチド（Ａβ２５－３５）のオリゴマー調合剤を静脈内注射してから１週間後に観察された酸化ストレス、カスパーゼ誘導、細胞の損失ならびに学習および記憶の欠損を弱めたと報告されている（Villardら、J. Psychopharmacol.、２０１１年）。さらに最近の報告によれば、Ａ２－７３は、Ａβ２５－３５によって誘導されるＰ－Ａｋｔ減少およびＰ－ＧＳＫ－３β増加を妨げ、それによりＰＩ３Ｋ神経保護経路の活性化が示された（Lahmyら、Neuropsychopharmacology、２０１３年）。試験が行われた用量範囲では、Ａ２－７３は、生理学的エピトープ（ＡＴ－８抗体クローン）および病理学的エピトープ（ＡＴ－１００クローン）のタウの過剰リン酸化を弱めた。Ａ２－７３が、Ａβ２５－３５によって誘導される内因性Ａβ１－４２のシーディングを低減することも報告されている。
神経発達障害はＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストおよび併用治療に応答することが報告されている。アマンタジン、ＡＺＤ６７６５、デキストラロルファン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェニジン、ジゾシルピン（ＭＫ－８０１）、エタノール、エチシクリジン、ガシクリジン、イボガイン、メマンチン、メトキセタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、ロリシクリジン、テノシクリジン、メトキシジン、チレタミン、キセノン、ネラメキサン、エリプロジル、エトキサドロール、デキソキサドロール、ＷＭＳ－２５３９、ＮＥＦＡ、デルセミン、８Ａ－ＰＤＨＱ、アプチガネル、ＨＵ－２１１、レマセミド、リンコフィリン、ケタミン、１－アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、７－クロロキヌレネート、ＤＣＫＡ（５，７－ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、ラコサミド、Ｌ－フェニルアラニン、神経伝達物質、幻覚剤、長期増強剤、およびＮＭＤＡからなる群から選択されるＮＭＤＡＲアンタゴニストについて言及されている。
以下に示す刊行物が参照される。これらの刊行物およびそれらに引用されたすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。
１．「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、２００９年１１月
２．Guyら、（２００７年）、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、３１５巻（５８１５号）：１１４３～７頁、doi:10.1126/science.1138389. PMID 17289941
３．Trappeら、「MECP2 Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome Are Almost Exclusively of Paternal Origin」、The American Journal of Human Genetics、６８巻（５号）：１０９３～１０１頁
４．Fitzgeraldら（１９９０年）「Rett syndrome and associated movement disorders」、Movement Disorders、５巻（３号）：１９５～２０２頁
５．Ricceriら、（２００８年）、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotyping to preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology １９巻（５～６号）：５０１～１７頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
６．Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、２０１５年８月３日；１２５巻（８号）：２９１４～２３頁、doi: 10.1172/JCI78167. Ｅｐｕｂ２０１５年８月３日、総説
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８．Lotanら、Rett Syndrome: Therapeutic Interventions （Disability Studies）、第１版（Nova Science Publishers, Inc、２０１１年）、PMID: 26060191
９．Vamvakides、米国特許第９，１８０，１０６号、「Sigma receptors ligands with anti-apoptotic and/or pro-apoptotic properties, over cellular mechanisms, exhibiting prototypical cytoprotective and also anti-cancer activity」
１０．Mallonら、「EuroPhenome and EMPReSS: online mouse phenotyping resource」、Nucleic Acids Res.、２００８年１月；３６巻（データベース号）：Ｄ７１５～８頁、Ｅｐｕｂ２００７年９月２８日
１１．Morganら、「EuroPhenome: a repository for high-throughput mouse phenotyping data」、Nucleic Acids Res.、２０１０年１月；３８巻（データベース号）：Ｄ５７７～８５頁、doi: 10.1093/nar/gkp1007. Ｅｐｕｂ２００９年１１月２３日
１２．Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、１０６巻（６号）：２０２９～３４頁（２００９年）
１３．Tanら、「Pharmacological therapies for Angelman syndrome」、Wien Med Wochenschr.、２０１６年１月１２日［Ｅｐｕｂ、冊子掲載前］
１４．Kreigら、米国特許出願公開第２０１５／０１５２４１０号、名称「Compositions And Methods For Modulating Mecp2 Expression」
１５．Rouxら、米国特許出願公開第２０１５／０２６５５５４号、「Treatment of MeCP-2 Associated Disorders」
１６．Surら、米国特許第７，９９４，１２７号、Treatment of Rett Syndrome And
Other Disorders
１．「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、２００９年１１月
２．Guyら、（２００７年）、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、３１５巻（５８１５号）：１１４３～７頁、doi:10.1126/science.1138389. PMID 17289941
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５．Ricceriら、（２００８年）、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotyping to preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology １９巻（５～６号）：５０１～１７頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
６．Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、２０１５年８月３日；１２５巻（８号）：２９１４～２３頁、doi: 10.1172/JCI78167. Ｅｐｕｂ２０１５年８月３日、総説
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１２．Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、１０６巻（６号）：２０２９～３４頁（２００９年）
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１５．Rouxら、米国特許出願公開第２０１５／０２６５５５４号、「Treatment of MeCP-2 Associated Disorders」
１６．Surら、米国特許第７，９９４，１２７号、Treatment of Rett Syndrome And
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「Rett Syndrome Fact Sheet. NIH Publication No. 09-4863」、National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)、２００９年１１月
Guyら、（２００７年）、「Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome」、Science、３１５巻（５８１５号）：１１４３～７頁、doi:10.1126/science.1138389. PMID 17289941
Trappeら、「MECP2 Mutations in Sporadic Cases of Rett Syndrome Are Almost Exclusively of Paternal Origin」、The American Journal of Human Genetics、６８巻（５号）：１０９３～１０１頁
Fitzgeraldら（１９９０年）「Rett syndrome and associated movement disorders」、Movement Disorders、５巻（３号）：１９５～２０２頁
Ricceriら、（２００８年）、「Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotyping to preclinical evaluation of new therapeutic approaches」、Behavioural Pharmacology １９巻（５～６号）：５０１～１７頁、doi:10.1097/FBP.0b013e32830c3645. PMID 18690105.
Lombardiら、「MECP2 disorders: from the clinic to mice and back」、J Clin Invest.、２０１５年８月３日；１２５巻（８号）：２９１４～２３頁、doi: 10.1172/JCI78167. Ｅｐｕｂ２０１５年８月３日、総説
Pohodichら、「Rett syndrome: disruption of epigenetic control of postnatal neurological functions」、Hum Mol Genet.、２０１５年１０月１５日；２４巻（Ｒ１号）：Ｅｐｕｂ２０１５年６月９日
Lotanら、Rett Syndrome: Therapeutic Interventions （Disability Studies）、第１版（Nova Science Publishers, Inc、２０１１年）、PMID: 26060191
Mallonら、「EuroPhenome and EMPReSS: online mouse phenotyping resource」、Nucleic Acids Res.、２００８年１月；３６巻（データベース号）：Ｄ７１５～８頁、Ｅｐｕｂ２００７年９月２８日
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Tropeaら、「Partial reversal of Rett Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice」、Proceedings of the National Academy of Sciences、１０６巻（６号）：２０２９～３４頁（２００９年）
Tanら、「Pharmacological therapies for Angelman syndrome」、Wien Med Wochenschr.、２０１６年１月１２日［Ｅｐｕｂ、冊子掲載前］
発明の要旨
特許請求の範囲に記載された発明は、対象におけるレット症候群などの神経発達障害を、前記対象に治療有効量のＡ２－７３を投与することによって処置する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、治療量のＡ２－７３を含む剤形を含む。Ａ２－７３の投与量は約０．５～約５００ｍｇであることが記載されている。本発明は、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス－マゲニス症候群などの神経発達障害を処置する治療方法をさらに含む。Ａ２－７３を使用する多発性硬化症治療もさらに述べられている。
特許請求の範囲に記載された発明は、対象におけるレット症候群などの神経発達障害を、前記対象に治療有効量のＡ２－７３を投与することによって処置する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、治療量のＡ２－７３を含む剤形を含む。Ａ２－７３の投与量は約０．５～約５００ｍｇであることが記載されている。本発明は、自閉症スペクトラム障害、脳性麻痺、レット症候群、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、およびスミス－マゲニス症候群などの神経発達障害を処置する治療方法をさらに含む。Ａ２－７３を使用する多発性硬化症治療もさらに述べられている。
Ａ２－７３の治療用量は、特に約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲であることが記載され、特に約１ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日の用量について言及され、任意選択で１日当たり前記投与量が少なくとも約１０日間投与される。成人の用量は約２０ｍｇ～約５０ｍｇ／日、特に約３０ｍｇ～約４０ｍｇ／日であることが記載されている。乳児および小児の用量はこの範囲の下端までであり、特に約０．５ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日が記載される。慢性的な状態に対する長期投与がさらに企図される。さらに、Ａ２－７３類似体であるテトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５，５－ジフェニル－３－フランメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ（商標）１－４１）および１－（２，２－ジフェニルテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン塩酸塩（ＡＮＡＶＥＸ（商標）１９－１４４、またはＡ１９－１４４）の治療的使用が企図される。これらのＡ２－７３類似体は、Ａ２－７３と同様の投与量および投与量範囲での使用が企図される。
発明の詳細な説明
本明細書で使用されるように、「治療有効量」の薬剤または薬剤の組合せは、所望の治療または薬理効果を実現するために十分な量である。特に、メチル化ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）をコードする遺伝子の機能喪失型突然変異を伴う生化学的および機能的異常を改善することができる量について言及する。治療有効量の薬剤または組合せ療法は、対象の病状、年齢、および体重、ならびに薬剤が対象において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じて変動し得ると理解されるべきである。投与計画は、最適な治療応答を実現するように調整することができる。治療有効量は、活性化合物のいかなる毒性または有害効果も治療上有益な効果が上回る量でもある。
本明細書で使用されるように、「治療有効量」の薬剤または薬剤の組合せは、所望の治療または薬理効果を実現するために十分な量である。特に、メチル化ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）をコードする遺伝子の機能喪失型突然変異を伴う生化学的および機能的異常を改善することができる量について言及する。治療有効量の薬剤または組合せ療法は、対象の病状、年齢、および体重、ならびに薬剤が対象において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じて変動し得ると理解されるべきである。投与計画は、最適な治療応答を実現するように調整することができる。治療有効量は、活性化合物のいかなる毒性または有害効果も治療上有益な効果が上回る量でもある。
研究では、野生型（ＷＴ）マウスおよびＭＥＣＰ２ヘテロノックアウトマウス（ＨＥＴ）を用いた。マウスはすべて、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅによって提供された。ＨＥＴマウスは、ｈｅｔ雌を野生型（ＷＴ）雄（Ｃ５７Ｂ／６Ｊ）と交雑させることによって得られたＢｉｒｄマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ、Ｂ６．１２９Ｐ２（Ｃ）－Ｍｅｃｐ２ｔｍ１．１Ｂｉｒｄ／ストック番号：００３８９０）であった。１２９Ｐ２（Ｃ）－Ｍｅｃｐ２ｔｍ１．１Ｂｉｒｄ／Ｊは、レット症候群様神経学的欠陥を示す構成的Ｍｅｃｐ２ノックアウトである。
試験マウスの飼育はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で行われた。マウスは、４～５週齢で輸送された。
約８週齢および約１２週齢でのＭｅｃｐ２雌の試験
２０ ＷＴ－ビヒクル（０．２５％ＭＣ／ｄＨ２Ｏ）
２０ ＨＥＴ－ビヒクル（０．２５％ＭＣ／ｄＨ２Ｏ）
２０ ＨＥＴ－Ａ２－７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）
２０ ＨＥＴ－Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）
約８週齢および約１２週齢でのＭｅｃｐ２雌の試験
２０ ＷＴ－ビヒクル（０．２５％ＭＣ／ｄＨ２Ｏ）
２０ ＨＥＴ－ビヒクル（０．２５％ＭＣ／ｄＨ２Ｏ）
２０ ＨＥＴ－Ａ２－７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）
２０ ＨＥＴ－Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）
毎日の長期投与（経口投与）は、約５．５週齢で開始し、行動試験の間、１２週間の行動試験の時点６０分の前処置を通じて継続した。
体重
体重
体重
ビヒクル処置野生型マウスと変異対照マウスとの間で体重における差は観察されなかった。図１。有意な処置×年齢効果（ｐ＜０．００１）があり、投与を始めてから６．５週間後、Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスはビヒクル処置変異マウスより軽量であった。
ビヒクル処置野生型マウスと変異対照マウスとの間で体重における差は観察されなかった。図１。有意な処置×年齢効果（ｐ＜０．００１）があり、投与を始めてから６．５週間後、Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスはビヒクル処置変異マウスより軽量であった。
ロータロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）
ロータロッド能力試験は、通常齧歯動物による強制運動活動が加えられた回転するロッドに基づく能力試験である。この試験によって、乗っている時間（秒）または持久力などのパラメータが測定される。試験の機能の一部は、特に実験的薬物の効果を試験する際にまたは外傷性脳傷害後に、対象のバランス、握力、および運動協調性の評価を含む。
ロータロッド能力試験は、通常齧歯動物による強制運動活動が加えられた回転するロッドに基づく能力試験である。この試験によって、乗っている時間（秒）または持久力などのパラメータが測定される。試験の機能の一部は、特に実験的薬物の効果を試験する際にまたは外傷性脳傷害後に、対象のバランス、握力、および運動協調性の評価を含む。
等速または可変速度および加速度４ｒｐｍで回転するロッドからなるロータロッド装置（ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）上にマウスを置く。マウスがバランスを失い、下にあるプラットフォーム上に落下すると、タイマーは自動的に停止する。マウスを装置に曝露し、等速で５分間訓練し、落下したらその度にロッド上に戻す。少なくとも１時間の休憩期間を設けた後、動物をロータロッド装置上に戻して、試験を行う。試験セッションにおけるすべての動物をロッド上に載せると、ロータロッド装置を５分かけて加速し（０～４０ｒｐｍ）、第１の落下までの時間を記録する。試験は、動物１匹当たり連続して３回繰り返す。各試験セッションについて、ロッドからの落下時間におけるＲＰＭスコアを記録する。
８週齢におけるロータロッド［図２Ａおよび図２Ｂ］
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。有意な処置効果はいずれの測定についても観察されなかった。
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。有意な処置効果はいずれの測定についても観察されなかった。
１２週齢におけるロータロッド［図３Ａおよび図３Ｂ］
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。Ａ２－７３３処置マウスは両用量とも、ビヒクル処置変異マウスと比較してロッドから落下するまでの時間が長く、高速で落下した。外れ値なしに、高用量の落下測定における速度に対する効果は消失した。変異マウスは、８週齢と１２週齢のどちらにおいても、野生型対照と比較して遅く、急速に落下した。
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して速やかにかつ低速で落下した。Ａ２－７３３処置マウスは両用量とも、ビヒクル処置変異マウスと比較してロッドから落下するまでの時間が長く、高速で落下した。外れ値なしに、高用量の落下測定における速度に対する効果は消失した。変異マウスは、８週齢と１２週齢のどちらにおいても、野生型対照と比較して遅く、急速に落下した。
屈曲［図４Ａおよび図４Ｂ］
前肢を表面に残したまま、尾部をもって、マウスを穏やかに持ち上げる。後脚の屈曲が指摘される（正常は、後脚が伸びた状態になる）。
前肢を表面に残したまま、尾部をもって、マウスを穏やかに持ち上げる。後脚の屈曲が指摘される（正常は、後脚が伸びた状態になる）。
８週齢における屈曲［図５］
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置野生型マウスより屈曲した。Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、ビヒクル処置変異マウスより屈曲しなかった。
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置野生型マウスより屈曲した。Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、ビヒクル処置変異マウスより屈曲しなかった。
驚愕／ＰＰＩ
聴覚驚愕によって、外部からの音刺激に対する無条件反射応答を測定する。マウスを、５分間の白色雑音（７０ｄＢ）慣れセッションのためにプレパルス阻害（ＰＰＩ）チャンバーに入れる。次いで、セッションは、驚愕刺激単独の６つの提示の慣れブロックで始まり、各ブロック内にランダムに提示される異なる６種の試行［なし（刺激なし）、驚愕（１２０ｄＢ）、驚愕＋プレパルス（暗騒音を超える４、８および１２ｄＢ、すなわち７４、７８または８２ｄＢ）およびプレパルス単独（８２ｄＢ）］のＰＰＩブロック１０個が続く。正常な驚愕の阻害量が決定され、第１の慣れブロックの驚愕応答を除いて、（驚愕単独の試行から）基本的な驚愕応答の百分率として表される。
聴覚驚愕によって、外部からの音刺激に対する無条件反射応答を測定する。マウスを、５分間の白色雑音（７０ｄＢ）慣れセッションのためにプレパルス阻害（ＰＰＩ）チャンバーに入れる。次いで、セッションは、驚愕刺激単独の６つの提示の慣れブロックで始まり、各ブロック内にランダムに提示される異なる６種の試行［なし（刺激なし）、驚愕（１２０ｄＢ）、驚愕＋プレパルス（暗騒音を超える４、８および１２ｄＢ、すなわち７４、７８または８２ｄＢ）およびプレパルス単独（８２ｄＢ）］のＰＰＩブロック１０個が続く。正常な驚愕の阻害量が決定され、第１の慣れブロックの驚愕応答を除いて、（驚愕単独の試行から）基本的な驚愕応答の百分率として表される。
８週齢における驚愕／ＰＰＩ［図６Ａおよび図６Ｂ］
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して驚愕しなかったが、ＰＰＩ応答では差を示さなかった。Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）処置マウスは、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕応答を示した。処置による差は、ＰＰＩでは観察されなかった。
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して驚愕しなかったが、ＰＰＩ応答では差を示さなかった。Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）処置マウスは、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕応答を示した。処置による差は、ＰＰＩでは観察されなかった。
１２週齢における驚愕／ＰＰＩ［図７Ａおよび図７Ｂ］
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して驚愕しなかったが、ＰＰＩ応答では差を示さなかった。驚愕応答において処置効果の傾向があった（ｐ＜０．０８）。外れ値を除去すると、この傾向は有意になり、Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）マウスが、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕を示した（ｐ＜０．０１）。ＰＰＩ処置相互作用（ｐ＜０．０５）は、有意ないかなる事後の差も明らかにしなかった。
ビヒクル処置変異マウスは、ビヒクル処置ＷＴマウスと比較して驚愕しなかったが、ＰＰＩ応答では差を示さなかった。驚愕応答において処置効果の傾向があった（ｐ＜０．０８）。外れ値を除去すると、この傾向は有意になり、Ａ２－７３３（３０ｍｇ／ｋｇ）マウスが、ビヒクル処置変異マウスと比較して増加した驚愕を示した（ｐ＜０．０１）。ＰＰＩ処置相互作用（ｐ＜０．０５）は、有意ないかなる事後の差も明らかにしなかった。
コンピュータビジョンを用いるプラットフォームを介した神経学的試験は、神経障害、痛み、およびニューロパシーの齧歯動物モデルにおける歩調の幾何学および歩調の力学の変化を検出するためのものである。ＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）で使用されているものと同様の複雑なバイオインフォマティクスアルゴリズムを用いて、疾患表現型を検出し、化合物をスクリーニングする（ＮｅｕｒｏＣｕｂｅ、ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ ＮＹ）。
コンピュータビジョンを用いるプラットフォームは、神経障害、痛み、およびニューロパシーの齧歯動物モデルにおける歩調の幾何学および歩調の力学の変化を検出するためのものである。マウスをチャンバー中で５分間歩行させる。足がスクリーンに触れると、ＬＥＤ光が反射し、明るいスポットを生じる。画像を取り込み、独自仕様のコンピュータビジョンおよびバイオインフォマティクスデータマイニングアルゴリズムを使用して処理する。
図８Ａ～Ｃは、８週齢のニューロキューブによるデータを示すグラフである。ＷＴとＨＥＴのビヒクルマウス間の有意な分離（ｐ＝０）。Ａ２－７３３とＨｅｔビヒクルの間では、分離はなかった。歩調および画像的特徴に対する薬物の穏やかな有益な効果に起因して、全シグネチャーの９～１７％が回復した。
図９Ａ～Ｄは、その他が変異歩調表現型を向上させながら、救出されていると思われた歩調の差異を示すグラフである。
８週齢におけるニューロキューブによる歩調分析を表１（下記）に提示する。
１２週齢におけるニューロキューブによる歩調分析を表２（下記）に提示する。
８週齢におけるニューロキューブによる歩調分析を表１（下記）に提示する。
治療用量のＡ－２－７３は、レット症候群の小児における寿命を延ばし、運動、呼吸、および心機能を向上させると考えられる。
（実施例１）
呼吸変動性の低減
レット症候群の状態を呈する６歳の女児に、Ａ２－７３を４ｍｇ、毎日、１０日間経口投与する。症状について、女児の呼吸は異常である。女児の１分当たりの平均呼吸数を算出して、呼吸変動性を評価する。Ａ２－７３投与１０日後に、Δ（呼吸数／分）は有意に低減した（変動性の低下を暗示する）。
呼吸変動性の低減
レット症候群の状態を呈する６歳の女児に、Ａ２－７３を４ｍｇ、毎日、１０日間経口投与する。症状について、女児の呼吸は異常である。女児の１分当たりの平均呼吸数を算出して、呼吸変動性を評価する。Ａ２－７３投与１０日後に、Δ（呼吸数／分）は有意に低減した（変動性の低下を暗示する）。
（実施例２）
心臓の脈拍数
レット症候群の状態を呈する１０歳の女児である。女児のリアルタイムの心臓の脈拍数をモニタリングする。治療を開始する前に、女児の心拍数は４９拍／分であり、実質的な変動性を示す。Ａ２－７３を２０ｍｇ、毎日、５日間経口投与する処置を行った後、変動性は低減し、平均速度は７５拍／分に上昇する。
心臓の脈拍数
レット症候群の状態を呈する１０歳の女児である。女児のリアルタイムの心臓の脈拍数をモニタリングする。治療を開始する前に、女児の心拍数は４９拍／分であり、実質的な変動性を示す。Ａ２－７３を２０ｍｇ、毎日、５日間経口投与する処置を行った後、変動性は低減し、平均速度は７５拍／分に上昇する。
（実施例３）
てんかん発作の低減
レット症候群の状態を呈する１８か月の女児である。治療を開始する前、女児は、てんかん発作を６～１０回／日経験する。女児は、Ａ２－７３を２ｍｇ、毎日経口投与する処置を始める。処置５日後に、１日のてんかん発作の回数が３回またはそれ未満に低減する。
てんかん発作の低減
レット症候群の状態を呈する１８か月の女児である。治療を開始する前、女児は、てんかん発作を６～１０回／日経験する。女児は、Ａ２－７３を２ｍｇ、毎日経口投与する処置を始める。処置５日後に、１日のてんかん発作の回数が３回またはそれ未満に低減する。
（実施例４）
摂食および息詰まり
レット症候群の状態を呈する２０歳の女性である。治療を開始する前、女性は息詰まりおよび不十分な食物摂取として示す採食困難を経験する。女性は、Ａ２－７３を隔日で４０ｍｇ経口投与する処置を始める。処置６０日後に、息詰まりの回数が低減し、１０％の体重増加を示す。
摂食および息詰まり
レット症候群の状態を呈する２０歳の女性である。治療を開始する前、女性は息詰まりおよび不十分な食物摂取として示す採食困難を経験する。女性は、Ａ２－７３を隔日で４０ｍｇ経口投与する処置を始める。処置６０日後に、息詰まりの回数が低減し、１０％の体重増加を示す。
（実施例５）
アンジェルマン－睡眠およびてんかん発作
アンジェルマン症候群の状態を呈する２５歳の男性である。男性は、治療を開始する前、睡眠障害および頻繁なてんかん発作を経験する。男性は、Ａ２－７３を３０ｍｇ／日で経口投与する処置を始める。処置の１５日後に、男性は、睡眠障害が顕著に軽減され、てんかん発作の回数が５０％低減される。
アンジェルマン－睡眠およびてんかん発作
アンジェルマン症候群の状態を呈する２５歳の男性である。男性は、治療を開始する前、睡眠障害および頻繁なてんかん発作を経験する。男性は、Ａ２－７３を３０ｍｇ／日で経口投与する処置を始める。処置の１５日後に、男性は、睡眠障害が顕著に軽減され、てんかん発作の回数が５０％低減される。
（実施例６）
ウィリアムズ症候群－体重増加
ウィリアムズ症候群の状態を呈する２歳の男児である。男児は、体重増加が少ないため、順調に成長することができない。男児は、Ａ２－７３を隔日で５ｍｇを静脈内投与する処置を開始する。処置６０日後に、男児は、１０％の体重増加を示す。
ウィリアムズ症候群－体重増加
ウィリアムズ症候群の状態を呈する２歳の男児である。男児は、体重増加が少ないため、順調に成長することができない。男児は、Ａ２－７３を隔日で５ｍｇを静脈内投与する処置を開始する。処置６０日後に、男児は、１０％の体重増加を示す。
（実施例７）
スミス－マゲニス症候群－睡眠
スミス－マゲニス症候群の状態を呈する５歳の男児である。男児は、睡眠障害を経験する。男児は、Ａ２－７３を１０ｍｇ／日で経口投与する処置を始める。処置の１５日後に、睡眠障害が顕著に軽減される。
スミス－マゲニス症候群－睡眠
スミス－マゲニス症候群の状態を呈する５歳の男児である。男児は、睡眠障害を経験する。男児は、Ａ２－７３を１０ｍｇ／日で経口投与する処置を始める。処置の１５日後に、睡眠障害が顕著に軽減される。
（実施例８）
多発性硬化症
多発性硬化症の状態を呈する１７歳の少年である。少年は、Ａ２－７３を５日おきに４０ｍｇを経口投与する処置を始める。１２、１６、２０および２４週目におけるＭＲＩのガドリニウム増強病変の総数が、１２週間の前処置ＭＲＩに比べて実質的に減少する。
多発性硬化症
多発性硬化症の状態を呈する１７歳の少年である。少年は、Ａ２－７３を５日おきに４０ｍｇを経口投与する処置を始める。１２、１６、２０および２４週目におけるＭＲＩのガドリニウム増強病変の総数が、１２週間の前処置ＭＲＩに比べて実質的に減少する。
（実施例９）
多発性硬化症
再発寛解型多発性硬化症の状態を呈する２７歳の女性である。女性は、Ａ２－７３を隔日で３０ｍｇを３か月間経口投与する処置を開始する。６か月目までに、毎月の脳ＭＲＩでガドリニウム増強病変の総数が顕著に減少する。
多発性硬化症
再発寛解型多発性硬化症の状態を呈する２７歳の女性である。女性は、Ａ２－７３を隔日で３０ｍｇを３か月間経口投与する処置を開始する。６か月目までに、毎月の脳ＭＲＩでガドリニウム増強病変の総数が顕著に減少する。
本明細書において提供される医薬組成物は長期的に投与することができる（「長期投与」）。長期投与は、化合物またはその医薬組成物の長期間、例えば３か月、６か月、１年、２年、３年、５年以上などにわたる投与を指し、または例えば対象の残りの人生にわたって無期限に継続することができる。ある特定の実施形態では、長期投与は、化合物の血中レベルを長期間にわたって一定、例えば治療ウィンドウ内にするためのものである。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、さらに一般的には、組成物は、正確な投与を促進するために単位剤形で提示される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を指し、それぞれの単位は、所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性材料を適当な医薬品添加物と共に含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物を予め充填し、予め測定したアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。そのような組成物では、化合物は、通常、少量構成成分（約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残部は、所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。
経口投与に適した液体形態は、適当な水性または非水性ビヒクルを緩衝剤、懸濁化剤および分散剤（dispensing agent）、着色剤、香料などと共に含むことができる。固体形態は、例えば以下に示す成分または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの添加物、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバリングなどの矯味矯臭剤。
注射可能な組成物は、典型的には注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当技術分野において公知である他の注射可能な担体をベースにする。上述のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には少量構成成分であり、約０．０５～１０重量％であることが多く、残部は、注射可能な担体などである。
経皮組成物は、典型的には活性成分（単数または複数）を一般的に約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化するとき、活性成分を典型的にはパラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わせる。あるいは、活性成分を、例えば水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤として製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野において周知であり、通常、活性成分または製剤の皮膚浸透または安定性を高めるための追加の成分を含む。そのような公知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書において提供される範囲内に含まれる。
本明細書において提供される化合物は、一部の実施形態では経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバー型もしくは多孔質膜型の貼付剤、または固体マトリックスの種類の貼付剤のいずれかを使用して行うことができる。
経口投与可能な、注射可能なまたは局所投与可能な組成物の記載された構成成分は、代表的なものにすぎない。他の材料および処理技法などは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第２２版（２０１２年）、Pharmaceutical Pressに記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、徐放性形態で投与してもよいし、または徐放性薬物送達システムから投与してもよい。代表的な徐放性材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesでみることができる。
本発明の実施形態の例として以下の項目が挙げられる。
（請求項１）
対象における神経発達性の自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、前記対象に、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、Ａｎａｖｅｘ１９－１４４またはそれらの組合せからなる群から選択される治療剤の治療有効量を投与することによる、方法。
（請求項２）
前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害がレット症候群である、請求項１に記載の方法。
（請求項３）
前記治療剤がＡ２－７３である、請求項１に記載の方法。
（請求項４）
前記治療有効量のＡ２－７３が、約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の投与量である、請求項３に記載の方法。
（請求項５）
前記投与量が約１～約６０ｍｇ／日である、請求項３または４に記載の方法。
（請求項６）
前記投与量が約２０～約５０ｍｇ／日である、請求項３から５に記載の方法。
（請求項７）
前記投与量が少なくとも約１０日間毎日投与される、請求項１から６に記載の方法。
（請求項８）
前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害が、脳性麻痺、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、スミス－マゲニス症候群または多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
本発明の実施形態の例として以下の項目が挙げられる。
（請求項１）
対象における神経発達性の自閉症スペクトラム障害を処置する方法であって、前記対象に、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、Ａｎａｖｅｘ１９－１４４またはそれらの組合せからなる群から選択される治療剤の治療有効量を投与することによる、方法。
（請求項２）
前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害がレット症候群である、請求項１に記載の方法。
（請求項３）
前記治療剤がＡ２－７３である、請求項１に記載の方法。
（請求項４）
前記治療有効量のＡ２－７３が、約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の投与量である、請求項３に記載の方法。
（請求項５）
前記投与量が約１～約６０ｍｇ／日である、請求項３または４に記載の方法。
（請求項６）
前記投与量が約２０～約５０ｍｇ／日である、請求項３から５に記載の方法。
（請求項７）
前記投与量が少なくとも約１０日間毎日投与される、請求項１から６に記載の方法。
（請求項８）
前記神経発達性の自閉症スペクトラム障害が、脳性麻痺、アンジェルマン症候群、ウィリアムズ症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、スミス－マゲニス症候群または多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
Claims (19)
- 対象における多発性硬化症の処置に使用するための組成物であって、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、ＡＮＡＶＥＸ１９－１４４またはそれらの組合せからなる群から選択される治療剤の治療有効量を含む、組成物。
- 前記治療剤がＡ２－７３である、請求項１に記載の組成物。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、約０．５ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の投与量である、請求項２に記載の組成物。
- 前記投与量が約２０～約５０ｍｇ／日である、請求項３に記載の組成物。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、約２ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日を含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の組成物。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、１日おきに約３０ｍｇ、または、５日おきに４０ｍｇを含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも約１０日間毎日前記投与量で投与されることをさらに特徴とする、請求項１から５に記載の組成物。
- 前記組成物が少なくとも１２週間前記投与量で投与されることをさらに特徴とする、請求項６に記載の組成物。
- 対象における多発性硬化症の処置のための医薬の製造における、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、ＡＮＡＶＥＸ１９－１４４またはそれらの組合せの使用。
- 前記対象が成人または小児である、請求項９に記載の使用。
- 前記医薬が、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、ＡＮＡＶＥＸ１９－１４４またはそれらの組合せの治療有効量を含む、請求項９から１０のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、Ａ２－７３の治療有効量を含む、請求項１１に記載の使用。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、約２ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日を含む、請求項１２に記載の使用。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、５日おきに約４０ｍｇ、または、１日おきに約３０ｍｇを含む、請求項１２に記載の使用。
- 多発性硬化症に関連する症状を緩和するための組成物であって、Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、ＡＮＡＶＥＸ１９－１４４またはそれらの組合せを含み、前記症状が、筋痙攣、疲労、痛み、視力障害、運動困難、不安、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
- Ａ２－７３、ＡＮＡＶＥＸ１－４１、ＡＮＡＶＥＸ１９－１４４またはそれらの組合せの治療有効量を含む、請求項１５に記載の組成物。
- Ａ２－７３の治療有効量を含む、請求項１６に記載の組成物。
- Ａ２－７３の前記治療有効量が、約２ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日を含む、請求項１７に記載の組成物。
- ５日おきに約４０ｍｇ、または、１日おきに約３０ｍｇでＡ２－７３の前記治療有効量を含む、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の組成物。
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