JP2022169606A - 神経調節のための技術 - Google Patents
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Abstract
Description
図7は、高密度集束超音波(HIFU)を印加するように構成されたエネルギー印加装置12およびパルス発生器14を含むシステム10のブロック図である。一実施形態では、システム10は、例えば、関数発生器80、電力増幅器82、および整合ネットワーク84を含むパルス発生器を含む。本明細書で提供される実験結果を生成するために使用される一実施形態では、パルス発生器は、1.1MHzの高密度集束超音波(HIFU)トランスデューサ(Sonic Concepts H106)、整合ネットワーク(Sonic Concepts)、RF電力増幅器(ENI350L)、および関数発生器(Agilent 33120A)を含む。HIFUトランスデューサ12を、脱気水で満たされた高さ6cmのプラスチックコーンを通して動物被験体に連結した。図8は、図7のシステム10と共に使用され得るエネルギー印加装置の一例であり、本明細書で提供されるようにエネルギーを印加し、かつ標的組織を撮像するために、例えばコントローラ16によって制御され得る単一のエネルギー印加装置12内に配置されたHIFUトランスデューサ74Aと撮像用超音波トランスデューサ74Bとを含む。
臓器特異的神経調節のための超音波標的化
動物プロトコル
超音波神経調節に使用したプロトコルは以下の通りであった。
動物を2~4%イソフルランで麻酔する。
処置中の温熱療法を防ぐために、動物は水循環温暖パッドの上にうつぶせに置く。
刺激の前に、超音波刺激の指定箇所(対象神経)上の領域を、使い捨てかみそりと動物用バリカンで剃毛してもよい。
診断イメージング超音波を用いて対象領域を識別する。
肝臓は、肝門脈のドップラー同定によって示される肝門部とする。
脾臓は、診断用超音波によって脾臓を視覚的に識別する。刺激の位置は、識別された脾臓軸に沿って維持する。
後で識別できるように領域に永久マーカーを付けてもよい。
FUS超音波プローブまたはLogiQ E9プローブのいずれかを、診断用超音波で先に識別した指定の対象領域に配置する。
次に、単一の1分のパルスを超えない単一の刺激の総持続時間で超音波パルスを実施する。どの時点でも、エネルギーが熱損傷やアブレーション/キャビテーションに関連するレベルに達することはない。
その後、LPS(10mg/kg)を腹腔内注射してもよい(急性/動態研究用)。あるいは、効果の持続時間の間、LPSはここで注射せず、代わりに後に指定された時点で注射する。
2回目の1分の超音波刺激を印加する。
次いで、急性(1時間)および動態(LPS後最大3時間まで変動する)研究用に麻酔下で動物をインキュベートすることが可能になる。その後、動物を屠殺して組織、血液試料を採取する。
効果の持続時間の研究のために、LPSは超音波刺激時には注射せず、むしろ超音波刺激印加後の指定された時点(例えば0.5、1、2、4または8時間)で注射する。その後、動物を麻酔薬保持チャンバーに入れ、安楽死および組織/体液採取までモニターする。
腹膜腔の基部から延長して胸膜腔まで切開を行う。臓器(脾臓および肝臓を含む)を速やかに取り出し、ホスファターゼ(0.2mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、5μg/mLのアプロチニン、1mMのベンズアミジン、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、および2μMのカンタリジン)およびプロテアーゼ(Roche Diagnosticsによる組織1μL~20mg)阻害剤を含むPBS溶液中でホモジナイズする。PBS溶液1mL当たり組織0.2gの目標最終濃度を全ての試料に適用した。血液試料は、試料の凝固を防ぐために抗凝固剤(二ナトリウム)EDTAと共に保存した。次いで試料を分析まで‐80℃で保存する。試料をサイトカイン(Bio‐Plex Pro;Bio‐Rad)、TNF(Lifespan/Abcam/ThermoFisher)およびアセチルコリン(Lifespan)濃度の変化についてELISAアッセイで分析した。カテコールアミン濃度は、HPLC検出またはELISA(Rocky Mountain Diagnostic)分析を用いて評価した。
電極に基づく迷走神経刺激制御実験プロトコル
HPLC分析
超音波調節分子シグナル伝達経路の化学的阻害
組織抽出とパラフィンブロック変換:
次のプロトコルで(各インキュベーション中に真空と圧力で)組織を処理する。
a.70%エタノール、37℃、40分
b.80%エタノール、37℃、40分
c.95%エタノール、37℃、40分
d.95%エタノール、37℃、40分
e.100%エタノール、37℃、40分
f.100%エタノール、37℃、40分
g.キシレン、37℃、40分
h.キシレン、37℃、40分
i.パラフィン、65℃、40分
j.パラフィン、65℃、40分
k.パラフィン、65℃、40分
l.パラフィン、65℃、40分は、包埋の準備ができるまでこのパラフィンに入れたままにする。ただし、12~18時間を超えないこと。
切出しのためにパラフィンブロックに包埋し、切出し前にブロックを冷却/固化させる。厚さ5ミクロンに切出し、採取のために50℃の水浴上に浮遊させる。正電荷を帯びたスライドガラスを使用し、全てのスライドガラスについて同じ向きに組織を配置するように努める。スライドガラスを風乾させる。一晩室温におくことが乾燥させるのに最善のようであるが、スライドガラスを40℃のスライドウォーマーの上に置いて乾燥工程を早めることができる。ただし、スライドガラスをウォーマー上に1時間以上放置しないこと。スライドガラスを4℃で保存する。
IHCプロセス
画像処理
心拍数のモニタリングと分析
超音波誘導性活性化の拡散機能的MRI測定
データ分析と結果
ここで、b1=0、b2=1000s/mm2であり、S(bi)はi番目のb値における信号強度を表す。
2.実験結果
周波数:1.1MHz
パルス長:136μs
パルス繰り返し間隔:500μs(27%デューティサイクル)
総超音波照射時間:1分
焦点での推定陽圧:5MPa
焦点での推定負圧:‐2MPa
トランスデューサの幾何学形状:中心開口部を使って球状に焦点を合わせる
トランスデューサ外径:約70mm
トランスデューサ中央開口部直径:約20mm
焦点距離:約54.8mm(Fナンバー約1)
焦点スポット領域:直径1.8mm、長さ11.7mmのほぼ楕円形
Claims (79)
- 被験体の組織の対象領域にエネルギーを印加するように構成されたエネルギー印加装置であって、前記組織がそれぞれのニューロンの複数の軸索終末を含み、前記軸索終末が個々の軸索終末とそれぞれの非神経細胞との間に軸索外細胞シナプスを形成する、エネルギー印加装置と、
前記組織の前記対象領域を空間的に選択し、前記対象領域は前記複数の軸索終末のサブセットと前記軸索外細胞シナプスの関連するサブセットと含み、
前記対象領域に前記エネルギーを集束させ、
前記関連するサブセットの細胞外シナプスの優先的活性化を誘導して、目標とする生理学的結果を引き起こすために、前記エネルギー印加装置を介した前記対象領域への前記エネルギーの印加を制御する
ように構成されたコントローラと
を含む調節システム。 - 前記コントローラが、
プロセッサと、
前記組織の前記対象領域を空間的に選択する、前記対象領域に前記エネルギーを集束させる、または前記エネルギーの印加を制御する、またはそれらの組み合わせをプロセッサによって実行するように構成された命令を記憶するメモリと
を備える、請求項1に記載のシステム。 - 前記コントローラが、評価装置から、前記目標とする生理学的結果の特徴を示す入力を受信するように構成されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記特徴は、前記エネルギーが印加される前のベースライン濃度に対する前記被験体の血液中の1つ以上の分子の濃度である、請求項3に記載のシステム。
- 前記血液中の1つ以上の分子がグルコースおよびインスリンの一方または両方を含み、かつ前記組織が肝臓である、請求項4に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置に前記エネルギーを印加させるために前記プロセッサによって実行されるように構成された前記命令は、一組の調節パラメータを含み、前記コントローラは、前記ベースライン濃度に対するグルコース濃度の変化が閾値変化を上回る場合に、前記調節パラメータが有効であるという表示を提供するように構成される、請求項5に記載のシステム。
- 前記血液中の前記1つ以上の分子は、1つ以上の参照分子を含み、前記コントローラは、前記ベースライン濃度に対する前記参照分子の濃度の変化が閾値変化を下回り、前記ベースライン濃度に対するグルコース濃度の変化が閾値変化を上回る場合に、前記調節パラメータが有効であるという表示を提供するように構成されている、請求項6に記載のシステム。
- 血中グルコース濃度が300mg/dL超であり、前記エネルギーが肝臓の対象領域に印加された後のグルコース濃度が220mg/dL未満である、請求項6に記載のシステム。
- 前記血液中の前記1つ以上の分子は、コリン作動性抗炎症経路に関連する分子を含み、前記組織が脾臓である、請求項4に記載のシステム。
- 前記血液中の前記1つ以上の分子は、TNF‐αおよびインターロイキン‐1の一方または両方を含み、前記組織が脾臓である、請求項4に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置に前記エネルギーを印加させるために前記プロセッサによって実行されるように構成された前記命令は、一組の調節パラメータを含み、前記コントローラは、前記ベースライン濃度に対するTNF‐αまたはインターロイキン‐1の濃度の変化が閾値変化を上回る場合に、前記調節パラメータが有効であるという表示を提供するように構成される、請求項10に記載のシステム。
- 前記調節パラメータは、前記対象領域内の超音波刺激の時間平均強度が所定の閾値以下になるように選択される、請求項11に記載のシステム。
- 前記血液中の前記1つ以上の分子は、1つ以上の参照分子を含み、前記コントローラは、前記ベースライン濃度に対する前記1つ以上の参照分子の濃度の変化が閾値変化を下回り、前記ベースライン濃度に対するTNF‐αまたはインターロイキン‐1の濃度の変化が閾値変化を上回る場合に、前記調節パラメータが有効であるという表示を提供するように構成されている、請求項11に記載のシステム。
- 前記1つ以上の参照分子がノルエピネフリンおよびアセチルコリンの一方または両方を含む、請求項13に記載のシステム。
- 前記特徴が、前記エネルギーが印加された後30~90分以内に測定される、請求項3に記載のシステム。
- 前記特徴は、前記エネルギーが印加される前のベースライン濃度に対する脳内の1つ以上の分子の濃度であり、前記対象領域が脳内にない、請求項3に記載のシステム。
- 前記脳内の1つ以上の分子が、pIRS‐1、NPY pAKT、もしくはpAMP‐k、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項16に記載のシステム。
- 前記特徴は、ベースライン濃度に対する脳活動の変化を表すデータであり、前記対象領域が脳内にない、請求項3に記載のシステム。
- 前記データがFMRIデータである、請求項18に記載のシステム。
- 前記複数の軸索終末の追加のサブセットは前記対象領域の外側にあり、前記追加のサブセットが非活性化軸索外細胞シナプスに関連している、請求項1に記載のシステム。
- 前記優先的活性化が、前記エネルギーの印加に応答して前記複数の軸索終末のサブセットから前記軸索外細胞シナプスの関連するサブセットに神経伝達物質または神経ペプチドが分泌されることによって達成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記軸索外細胞シナプスは、組織、血液、リンパ液、または細胞外組織のうちの1つ以上を有する感覚軸索終末間に形成され、前記目標とする生理学的結果は、求心性突出ニューロンにおける活動電位の刺激である、請求項1に記載のシステム。
- 前記求心性突出ニューロンが前記対象領域内にない、請求項22に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記エネルギー印加装置に、調節パラメータに従って前記エネルギーを印加させ、前記標的生理学的結果の特徴を示す評価装置またはユーザから受信したフィードバックに基づいて前記調節パラメータを動的に変更させるように構成されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は超音波プローブであり、前記コントローラは、前記エネルギーの印加前に前記組織の参照画像データを取得し、前記エネルギーの印加後に前記組織の処置後画像データを取得するように構成された撮像モードで前記超音波プローブを動作させるように構成されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラが、前記参照画像データと前記処置後画像データとの比較に基づいて前記組織の変位測定値を決定するように構成されている、請求項25に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値に基づいて前記エネルギーの調節パラメータを修正するように構成されている、請求項26に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記変位測定値が前記目標とする生理学的結果に関連する閾値変位を下回ることに基づいて前記エネルギーの前記調節パラメータを修正するように構成されている、請求項27に記載のシステム。
- 前記組織が脾臓または肝臓である、請求項25に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置が超音波トランスデューサを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、前記エネルギーを印加するように構成された第1の超音波トランスデューサと、前記対象領域の空間情報を取得するように構成された第2の超音波トランスデューサとを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記組織は脾臓であり、前記コントローラは、脾臓の脾臓軸を識別することによって前記対象領域を空間的に選択するように構成され、前記対象領域は前記脾臓軸と少なくとも部分的に重なる、請求項1に記載のシステム。
- 前記コントローラは、前記組織に進入する神経または血管の部位を識別することによって前記対象領域を空間的に選択するように構成され、前記対象領域は前記進入部位と少なくとも部分的に重なる、請求項1に記載のシステム。
- 前記対象領域が、前記組織の総体積の5%以下、および/または25mm3未満の体積を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置が機械的振動装置を含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記エネルギー印加装置は、前記対象領域の外側にある前記組織の一部に前記エネルギーを印加しない、請求項1に記載のシステム。
- 神経調節の方法であって、前記方法は、
エネルギー印加装置を臓器または末梢組織に向けるステップと、
エネルギーを前記臓器または前記末梢組織の対象領域に集束させるステップであって、前記対象領域は、神経細胞と非神経細胞との間にシナプスを含む末梢組織または臓器の小領域である、ステップと、
目標とする生理学的結果を達成するために前記シナプスで前記神経細胞または前記非神経細胞の少なくとも一方に前記エネルギーを送達しそれによって活性を調節するために、前記エネルギー印加装置にパルス発生器を介してパルス電力を印加するステップと
を含む、方法。 - 前記エネルギー印加装置は超音波トランスデューサであり、前記エネルギーは超音波刺激である、請求項37に記載の方法。
- 前記超音波刺激は、前記目標とする生理学的結果を達成するために、選択された種類の軸索外細胞シナプス内の前記非神経細胞に対して前記神経細胞を優先的に調節する、請求項38に記載の方法。
- 前記超音波刺激は、前記目標とする生理学的結果を達成するために、ベースライン濃度に対して上昇したレベルで神経伝達物質または神経ペプチドを放出させるように選択された種類の軸索外細胞シナプスで前記神経細胞の軸索終末を優先的に調節する、請求項38の方法。
- 前記超音波刺激は、求心性神経における活動電位を誘発するために、前記選択された種類の軸索外細胞シナプス内の感覚終末を優先的に調節する、請求項38に記載の方法。
- 前記超音波刺激は、前記目標とする生理学的結果を達成するために、細胞内シグナル伝達経路の成分の活性または濃度を同じ方向に調節するように神経伝達物質/神経ペプチド放出および非神経細胞活性の両方を調節する、請求項38の方法。
- 前記エネルギー印加装置によって生成された超音波トランスデューサビームが前記対象領域で交差する、請求項38に記載の方法。
- 前記超音波刺激は約0.1MHz~約5MHzの範囲の超音波周波数を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記超音波刺激は約0.1Hz~約10kHzの範囲の超音波周波数パルス繰り返し周波数を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記超音波刺激は約1mW/cm2~約1000mW/cm2の範囲の時間平均強度で印加される、請求項38に記載の方法。
- 前記エネルギーは超音波エネルギーであり、前記超音波エネルギーの1パルス当たりの超音波サイクル数が約1~約1000の範囲内である、請求項38に記載の方法。
- 前記対象領域における前記超音波刺激の焦点面積は、前記臓器または前記末梢組織の総体積の約0.1%~約90%の範囲を表す約0.5mm3~約50mm3の範囲内である、請求項38に記載の方法。
- 前記臓器は脾臓であり、前記シナプスはカテコールアミン含有神経細胞と非神経免疫細胞との間であり、前記目標とする生理学的結果はベースラインに対するサイトカイン分泌の変化である、請求項37に記載の方法。
- 前記臓器は脾臓であり、前記シナプスはカテコールアミン含有神経細胞と非神経免疫細胞との間であり、前記目標とする生理学的結果はTNF‐α分泌の変化である、請求項37に記載の方法。
- 前記脾臓は、関節リウマチ、過敏性腸疾患、および慢性炎症状態のうちの1つ以上を有する被験体内にある、請求項50に記載の方法。
- 前記臓器は脾臓であり、前記シナプスはカテコールアミン含有神経細胞と非神経免疫細胞との間であり、前記目標とする生理学的結果は、細胞表面マーカーの調節または特異的なタンパク質の細胞内発現である、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞表面マーカーがCD11bを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記脾臓が慢性閉塞性肺疾患および慢性炎症状態の一方または両方を有する被験体内にある、請求項53に記載の方法。
- 前記臓器は肝臓であり、前記シナプスは感覚神経終末に関連し、前記目標とする生理学的結果は視床下部脳中心に突出する求心性神経の調節である、請求項37に記載の方法。
- 前記臓器は肝臓であり、前記目標とする生理学的結果は、エネルギーが小領域に印加された後のグルコースまたはインスリンの血中濃度の変化である、請求項37に記載の方法。
- 前記肝臓は糖尿病および代謝機能不全障害の一方または両方を有する被験体内にある、請求項56に記載の方法。
- 前記臓器は肝臓であり、前記シナプスは感覚神経終末に関連し、前記目標とする生理学的結果は、視床下部脳中心に突出する求心性神経の活性化である、請求項37に記載の方法。
- 前記目標とする生理学的結果が肥満または摂食障害の軽減である、請求項58に記載の方法。
- 前記肝臓は肥満および摂食障害の一方または両方を有する被験体内にある、請求項58に記載の方法。
- 前記臓器は肝臓であり、前記シナプスは感覚神経終末に関連し、前記目標とする生理学的結果は前記視床下部脳中心に突出する求心性神経の活性化である、請求項37に記載の方法。
- 前記目標とする生理学的結果が海馬の活性化である、請求項37に記載の方法。
- 機能的磁気共鳴イメージング、拡散テンソル磁気共鳴イメージング、ポジティブエミッショントモグラフィ、音響モニタリング、熱モニタリング、血液試料から得られたタンパク質または細胞の測定、および他の生体体液または組織から得られたタンパク質または細胞の測定のうちの少なくとも1つからフィードバックを受け取るステップと、
前記フィードバックに基づいて、パルス電力の1つ以上のパラメータを変更するステップと
を含む、請求項37の方法。 - 被験体における組織調節の方法であって、
エネルギー印加装置が組織を調節することができる位置に前記エネルギー印加装置を配置するステップと、
前記エネルギー印加装置を前記組織内の対象領域に集束させるステップと、
1つ以上のエネルギーパルスに応答して前記1つ以上のエネルギーパルスを印加する前のベースライン活性に対して神経細胞と非神経細胞との間のシナプスにおける活性に変化を引き起こすために、前記対象領域内に1つ以上のエネルギーパルスを印加するステップと
を含む方法。 - 前記1つ以上のエネルギーパルスが印加された後の時間は時間ゼロとして示され、前記ベースライン活性は時間ゼロでの活性を示す、請求項64に記載の方法。
- 前記組織内の前記対象領域は約25mm3未満の体積を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記組織内の前記対象領域の外側の別の神経細胞と別の非神経細胞との間の別のシナプスにおける活性は、前記1つ以上のエネルギーパルスに応答して変化しない、請求項64に記載の方法。
- 前記対象領域は前記組織の総体積の約5%以下の体積を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記組織が肝臓または脾臓である、請求項64に記載の方法。
- 前記活性の前記変化の特徴を測定することを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記特徴が前記活性の変化が閾値未満であることを示している場合に、前記エネルギー印加装置を再配置するステップ、または前記対象領域を変更するステップを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記特徴が前記活性の変化が閾値を上回ることを示している場合に、前記1つ以上のエネルギーパルスの1つ以上のパラメータを変更するステップを含む、請求項70に記載の方法。
- 糖尿病の診断に基づいて前記被験体を選択するステップを含む、請求項64に記載の方法。
- 測定された海馬活動の欠乏に基づいて前記被験体を選択することを含む、請求項64に記載の方法。
- 前記被験体が認知症および/または糖尿病関連認知症を有する、請求項74に記載の方法。
- 前記1つ以上のエネルギーパルスを印加する前後に海馬活動の特徴を測定するステップを含む、請求項74に記載の方法。
- 前記測定するステップは、前記被験体の脳の画像を取得するステップを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記特徴が前記海馬または視床下部の活動の変化が調節の成功に関連していないことを示すという入力を受け取ると、前記エネルギー印加装置を再配置するステップ、または焦点領域を変更するステップとをさらに含む、請求項77に記載の方法。
- 前記再配置するステップまたは前記変更するステップの後に、後続の1つ以上のエネルギーパルスを印加するステップと、前記特徴を測定するステップとを含む、請求項78に記載の方法。
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