JP2022145646A - 長時間作用型成長ホルモンポリペプチドを投与する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】成長ホルモン関連障害を治療する方法を提供する。【解決手段】特定のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモンを初回用量レベルで投与することと、対象におけるインスリン成長因子１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることと、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、正の２を超える（＞＋２）標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する場合、長時間作用型組換えヒト成長ホルモンを、初回用量レベルよりも１５％低い修正用量レベルで対象に投与することと、を含む、方法である。【選択図】図１
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願第６３／１６３，５０４号、および２０２１年１０月２７日に出願された米国仮出願第６３／２７２，４１７号の利益を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願第６３／１６３，５０４号、および２０２１年１０月２７日に出願された米国仮出願第６３／２７２，４１７号の利益を主張し、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
（配列表の参照）
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に出願されており、ｔｘｔ形式で電子的に提出された配列表を含む。ｔｘｔファイルは、２０２２年３月１４日に作成され、４．９７ＫＢのサイズを有する、「Ｐ３５１６１ＷＯ００．ｔｘｔ」と題する配列表を含む。このｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に出願されており、ｔｘｔ形式で電子的に提出された配列表を含む。ｔｘｔファイルは、２０２２年３月１４日に作成され、４．９７ＫＢのサイズを有する、「Ｐ３５１６１ＷＯ００．ｔｘｔ」と題する配列表を含む。このｔｘｔファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、例えば、成長ホルモン分泌不全症などの成長ホルモン関連障害の治療のための長時間作用型組換えヒト成長ホルモンの使用、ならびに在胎不当過小児、ターナー症候群、および特発性低身長に見られる成長障害に関する。
ポリペプチドは、血管、肝臓、または腎臓における変性または酵素分解を受けやすい。したがって、ポリペプチドは、典型的には、数時間の短い循環半減期を有する。その低い安定性が原因で、ペプチド薬物は通常、活性ペプチドの有効血漿濃度を維持するように持続的な頻度で送達される。さらに、ペプチド薬物は通常、注入によって投与されるため、ペプチド薬物の頻繁な注射は、対象にとってかなりの不快感を引き起こす。
短い血清半減期などの好ましくない薬物動態は、多くの他の点で有望な薬物候補の医薬開発を妨げる可能性がある。血清半減期は、分子の経験的特性であり、新たな潜在的薬物毎に実験的に決定されなければならない。例えば、より低分子量のポリペプチド薬物では、腎臓濾過などの生理学的クリアランス機構は、必要な投与レジメンのコストまたは頻度が原因で、薬物の治療レベルの維持を実現不可能にする可能性がある。逆に、長い血清半減期は、薬物またはその代謝産物が毒性の副作用を有する場合には望ましくない。
したがって、治療用ポリペプチドの高い薬理学的有効性を維持しながら、その半減期を延長させる技術の必要性がある。そのような所望のペプチド薬物はまた、対象に注射したときに強化された血清安定性、高い活性、および望ましくない免疫応答を誘導する低い確率という要件を満たす必要がある。本発明は、高い薬理学的有効性を維持しながら、また対象において強化された血清安定性、高い活性、および望ましくない免疫応答を誘導する低い確率を有しながら、延長した半減期を有するＣＴＰ修飾ペプチドを提供することによって、この必要性に対処する。
本開示のいくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、＋２超のＳＤＳを有する対象は、血清ＩＧＦ－１濃度が、対象の年齢および性別の平均基準値を２超のＳＤＳ上回る対象である。
本開示のいくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも１５％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも１５％低い、投与することと、を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超または－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、任意選択的に（ｉｖ）修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、またはさらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）有害事象について対象を監視することと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、有害事象が中等度である場合、初回用量レベルよりも２５％低いか、または修正用量レベルが、有害事象が重度である場合、初回用量レベルよりも５０％低い、投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、本教示は、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする第１の対象においてそれを行う方法を提供し、方法は、成長ホルモン分泌不全症を有する第１の対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、第１の対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を第１の対象に投与し、これにより、第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性が、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受けたことがあり、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けたことがない第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する、投与することと、を含む。１日１回のｒｈＧＨは、ソマトロピン、ソマトレム、ソマトロピンバイオシミラー、またはソマトレムバイオシミラーである。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする第１の対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）の使用が本明細書に提供され、使用は、成長ホルモン分泌不全症を有する第１の対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、第１の対象を選択することと、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを第１の対象に投与し、これにより、第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性が、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受けたことがあり、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けたことがない第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する、投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）の使用が本明細書に提供され、使用は、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の骨成熟速度が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の骨成熟速度に匹敵する、投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法が本明細書に提供され、方法は、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の骨成熟速度が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の骨成熟速度に匹敵する、投与することと、を含む。
他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、および図面から明らかになるであろう。例示的な方法および材料が本明細書に記載されるが、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験で使用され得る。材料、方法、および実施例は、例示的なものにすぎず、限定するよう意図されていない。
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の実施形態をさらに示すために含まれ、その発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面のうちの１つ以上を参照することによって、よりよく理解され得る。
発育不全障害の治療のための使用、方法、および治療レジメンが、本明細書に提供される。主題の使用、方法、および治療レジメンは、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の投与を伴う。主題の使用および治療レジメンは、発育不全障害の治療で使用され得る。
定義
一般に、本明細書で使用される命名法、および本発明で利用される実験手順には、分子技術、生化学的技術、微生物学的技術、および組換えＤＮＡ技術が含まれる。そのような技術は、文献で十分に説明されている。例えば、"Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ"Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）、"Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ"Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｒ．Ｍ．，ｅｄ．（１９９４）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，"Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９）、Ｐｅｒｂａｌ，"Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ"，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ"，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂｉｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）"Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ"，Ｖｏｌｓ．１－４，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８）、米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、および同第５，２７２，０５７号に記載される方法論、 "Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ"，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｄ．（１９９４）、"Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ－Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ"ｂｙ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９４），Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、"Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ"Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｏｌｉｇａｎ Ｊ．Ｅ．，ｅｄ．（１９９４）、Ｓｔｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ），"Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ"（８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９４）、Ｍｉｓｈｅｌｌ ａｎｄ Ｓｈｉｉｇｉ（ｅｄｓ），"Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ"，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照されたく、利用可能な免疫測定法は、特許および科学文献に広く記載されており、例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、同第３，８３９，１５３号、同第３，８５０，７５２号、同第３，８５０，５７８号、同第３，８５３，９８７号、同第３，８６７，５１７号、同第３，８７９，２６２号、同第３，９０１，６５４号、同第３，９３５，０７４号、同第３，９８４，５３３号、同第３，９９６，３４５号、同第４，０３４，０７４号、同第４，０９８，８７６号、同第４，８７９，２１９号、同第５，０１１，７７１号、および同第５，２８１，５２１号、"Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．，ｅｄ．（１９８４）、"Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ"Ｈａｍｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．，ｅｄｓ．（１９８５）、"Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ"Ｈａｍｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．，ｅｄｓ．（１９８４）、"Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ"Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ． Ｉ．，ｅｄ．（１９８６）、"Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ"ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）、"Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ"Ｐｅｒｂａｌ，Ｂ．，（１９８４）、および"Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ"Ｖｏｌ．１－３１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、"ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）、Ｍａｒｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．，"Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ"ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）を参照されたく、これらすべては、参照により組み込まれる。他の一般的な参照文献は、本文書全体を通して提供される。
実施形態が「を含むこと」という用語を用いて本明細書に記載される場合にはいつでも、「からなること」および／または「から本質的になること」という観点から記載される他の点では類似の実施形態もまた提供されることが理解される。本発明の実施形態が、マーカッシュ群または他の代替の群の観点から記載される場合、本発明は、全体として列挙される群全体だけでなく、個別に群の各メンバー、および主群のすべての考えられるサブグループ、また群メンバーのうちの１つ以上を欠く主群も包含する。本発明はまた、特許請求される発明における群メンバーのいずれかのうちの１つ以上を明示的に除外することを想定する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の＋１０％の数値範囲を指す。例えば、１キログラム当たり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の投与量は、４５～５５ｍｇ／ｋｇの範囲を指す。
いくつかの実施形態では、「活性成分」は、生物学的効果を説明できる目的のポリペプチド配列を指す。いくつかの実施形態では、活性成分は、長時間作用型ｒｈＧＨである。いくつかの実施形態では、活性成分は、ソムアトロゴン、すなわち、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、活性成分は、１日１回のｒｈＧＨ、例えば、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）である。
本明細書で使用される場合、「間」という用語は、数値範囲の２つの端点値を含む数値範囲を指す。例えば、「１２～１８」の範囲は、端点値１２および１８を含む。
本明細書で使用される場合、「匹敵する」という用語は、互いに同一ではなくてもよいが、当業者が、観察された差異または類似性に基づいて結論が合理的に引き出され得ることを理解するように、それらの間の比較を可能にするのに十分に類似している、２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどを指す。いくつかの実施形態では、匹敵する条件のセット、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴および１つまたは少数の変化した特徴によって特徴付けられる。当業者は、文脈において、匹敵するとみなされるために、どの程度の同一性が、２つ以上のそのような薬剤、実体、状況、条件のセットなどに対する任意の所与の状況で必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、異なる状況のセット、個体、または集団の下で、またはそれらを用いて得られた結果または観察された現象の差異が異なるという合理的な結論を保証するのに十分な数およびタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられたとき、状況のセット、個体、または集団が、互いに匹敵することを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「標準偏差スコア」（ＳＤＳ）という用語は、平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）値からの測定値の変動を定量化する。より低い標準偏差スコアは、測定値が平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）により近いことを意味し、高い標準偏差スコアは、値が平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）からさらに離れていることを意味する。いくつかの実施形態では、ＳＤＳは、修正最小二乗（ＬＳ）平均モデルを使用して計算される（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１４）９９（５）：１７１２－１７２１）。いくつかの実施形態では、投与間隔にわたる推定されたＳＤＳプロファイルは、Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２に従って計算される。
本明細書で使用される場合、「投与レジメン」という用語は、患者に投与される治療、例えば、長時間作用型ｒｈＧＨを用いた治療の全経過を指す。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、長時間作用型ｒｈＧＨを週単位で投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、または９日毎である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、長時間作用型ｒｈＧＨを３～５日毎、４～６日毎、５～７日毎、または６～８日毎に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋２超または－２未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）（これは、＞＋２ＳＤＳまたは＜－２ＳＤＳと略され得る）を有する血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量修正レジメンを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量低減レジメンを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量低減レジメンを含み、初回用量レベル（例えば、約０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）は、修正用量レベルまたはさらなる修正用量レベルへと約５％～約５０％（例えば、約１５％、約３０％）低減される。いくつかの実施形態では、用量低減レジメンはまた、用量修正レジメンとも称され得る。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、－２未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量増加レジメンを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、－２未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量増加レジメンを含み、初回用量レベル（例えば、約０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）は、修正用量レベルまたはさらなる修正用量レベルへと約５％～約５０％（例えば、約１５％、約３０％）高められる。いくつかの実施形態では、用量増加レジメンはまた、用量修正レジメンとも称され得る。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋１．５超または－０．５未満の標準偏差スコアを有する血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量修正レジメンを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋２超または－２未満の標準偏差スコアを有する血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量修正レジメンを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋１．５超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量低減レジメンを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、＋１．５超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量低減レジメンを含み、初回用量レベル（例えば、１～５ｍｇ／週）は、修正用量レベルまたはさらなる修正用量レベルへと約０．１ｍｇ／週～約１．０ｍｇ／週（例えば、約０．５ｍｇ／週、約０．７５ｍｇ／週）低減される。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量増加レジメンを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、任意選択的に、－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）の血清ＩＧＦ－１レベルに応答した、長時間作用型ｒｈＧＨの用量増加レジメンを含み、（例えば、１～５ｍｇ／週）は、修正用量レベルまたはさらなる修正用量レベルへと約０．５ｍｇ／週～約２ｍｇ／週（例えば、約１ｍｇ／週、約１．５ｍｇ／週）高められる。
本明細書で使用される場合、「有効性」は、薬理学的効果をもたらす薬物または治療の能力を指す。
いくつかの実施形態では、有効性は、平均身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加（デルタ）、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、およびコレステロール値のうちの１つ以上を測定することによって評価される。身長ＳＤＳは、２０００ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｈａｒｔｓ（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｈａｒｔｓ．２０１０（最終更新２０１０年９月９日）ｗｗｗ［ｄｏｔ］ｃｄｃ［ｄｏｔ］ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ／）からの年齢および性別標準から導出される。
いくつかの実施形態では、有効性は、継続的な骨成熟によって示される。
いくつかの実施形態では、有効性は、治療の最初の１２ヶ月間の小児のＱｏＬにおける低身長の影響を評価する、低身長青少年の生活の質（ＱｏＬＩＳＳＹ）質問票によって評価される。応答スケールは、５点のリッカートスケール（「全くない／一度もない」から「非常に／常に」）である。７０超のスコアは、良好なＱＯＬを示す。表５を参照されたい。
いくつかの実施形態では、有効性は、ダイアド臨床転帰評価（ＤＣＯＡ）質問票によって評価される。ＤＣＯＡ質問票は、ダイアドの対（小児および介護者）として記入され、介護者のみを対象としたいくつかの特定の質問を含む。ＤＣＯＡ質問票は、２つのパート（ＤＣＯＡ １および２）で構成され、治療負担を決定するための包括的な質問リストを含む。患者および介護者は、ＤＣＯＡ １の一部として治療経験を評価し、ＤＣＯＡ ２の一部として毎日または毎週のいずれかの注射の選好を選択する。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量」、「有効量」、「治療有効量」、または「治療有効投与量」は、任意の１つ以上の有益なまたは所望の結果に影響を及ぼすのに十分な量である。予防的使用について、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動学的症状、疾患の発症中に現れるその合併症および中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除または低減すること、重症度を軽減すること、または疾患の発症を遅延させることが含まれる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果には、臨床結果、疾患を治療するために必要な他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を強化すること、および／または患者の疾患の進行を遅延させることが含まれる。
いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを＋／－２ＳＤＳ以内に維持する。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを＋／－２ＳＤＳ以内まで高める。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを＋／－２ＳＤＳ以内に高め、かつ維持する。
いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを＋／－１．５ＳＤＳ以内に維持する。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを＋／－１．５ＳＤＳ以内まで高める。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを１．５ＳＤＳ以内に高め、かつ維持する。
いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを－０．５～＋１．５の標準偏差スコアに維持する。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを－０．５～＋１．５の標準偏差スコアまで高める。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルを－０．５～＋１．５の標準偏差スコアに高め、かつ維持する。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１ ＳＤＳは、修正最小二乗（ＬＳ）平均モデルを使用して計算される（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１４）９９（５）：１７１２－１７２１）。いくつかの実施形態では、投与間隔にわたる推定されたＩＧＦ－１ ＳＤＳプロファイルは、Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２に従って計算される。
いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）は、対象（例えば、成人）において体幹脂肪量を減少させる、除脂肪体重を増加させる、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量を減少させる、ＩＧＦ－１レベルを正常化する、またはそれらの組み合わせである。
有効投与量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的で、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効投与量」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で与えられたとみなされ得る。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、対象の体重、例えば、体重１ｋｇ当たりのｍｇに基づいて投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、対象の体重および投与間隔、例えば、１週間当たり体重１ｋｇ当たりのｍｇに基づいて投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、対象の体重に基づいて、１～６ヶ月毎（例えば、１ヶ月毎、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎、または６ヶ月毎）に調整される。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．６６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．５６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．４８ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．４０ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．３６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．１６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、約０．１６ｍｇ／ｋｇ体重／週～約０．６６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、１日１回のｒｈＧＨ療法の有効量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１０ｍｇ～約１．０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、特定の間隔で固定用量、例えば、１週間（例えば、６～８日）当たりのｍｇとして投与される。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、対象の性別、年齢、および／またはエストロゲン状態に基づいて投与される。いくつかの実施形態では、有効量の長時間作用型ｒｈＧＨは、対象の年齢および／またはエストロゲン状態に基づいて調整される。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、小児対象について、約０．６６ｍｇ／週、約０．５６ｍｇ／週、約０．４８ｍｇ／週、約０．４０ｍｇ／週、約０．３６ｍｇ／週、約０．２５ｍｇ／週、または約０．１６ｍｇ／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、小児対象について、０．１６ｍｇ／週～０．６６ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳以下の男性について、約２．０ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、または約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳を超える男性について、約１．５ｍｇ／週、約２．０ｍｇ／週、または約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について、約２．５ｍｇ／週、約３．０ｍｇ／週、または約４．０ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について、約２．０ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、または約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について、約３．２５ｍｇ／週、約４．０ｍｇ／週、または約５．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について、約２．７５ｍｇ／週、約または３．５ｍｇ／週、または約５．０ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、成長ホルモン分泌不全症を有する成人について、約１ｍｇ／週～約１１ｍｇ／週の範囲である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量は、成長ホルモン分泌不全症を有する成人について、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の範囲である。
本明細書で使用される場合、「ＧＨ」は、天然配列または不変形態の、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトを含む任意の種由来の、ならびに天然、合成、または組換えであるかどうかにかかわらず、任意の源由来の成長ホルモンを指す。いくつかの実施形態では、「ヒト成長ホルモン」（ｈＧＨ）という語句は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｐ０１２４１（配列番号１）に記載されるようなポリペプチドを指す。配列番号１に示されるｈＧＨ配列は、シグナルペプチド（下線）に対応する最初の２６個のＮ末端アミノ酸を除去するようにさらに処理され、ｈＧＨ活性を示す成熟１９１アミノ酸形態（すなわち、成長の刺激）をもたらす。
ＭＡＴＧＳＲＴＳＬＬＬＡＦＧＬＬＣＬＰＷＬＱＥＧＳＡＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦ（配列番号１）
ＭＡＴＧＳＲＴＳＬＬＬＡＦＧＬＬＣＬＰＷＬＱＥＧＳＡＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦ（配列番号１）
他の実施形態では、「ＧＨ」はまた、相同体を指す。他の実施形態では、本発明の方法および組成物のＧＨアミノ酸配列は、デフォルトパラメータを使用して、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のＢｌａｓｔＰソフトウェアを使用して決定されたときに、本明細書に記載されるＧＨ配列に対して少なくとも５０％相同である。他の実施形態では、相同性パーセントは、６０％である。他の実施形態では、相同性パーセントは、７０％である。他の実施形態では、相同性パーセントは、８０％である。他の実施形態では、相同性パーセントは、９０％である。他の実施形態では、相同性パーセントは、少なくとも９５％である。他の実施形態では、相同性パーセントは、９５％超である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。本明細書で使用される場合、「相同性」という用語は、欠失、挿入、または置換バリアント（そのアミノ酸置換、およびその生物学的に活性なポリペプチド断片を含む）を包含する。
本明細書で使用される場合、「ＩＧＦ－１」は、天然配列または不変形態の、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトを含む任意の種由来の、ならびに天然、合成、または組換えであるかどうかにかかわらず、任意の源由来のインスリン様成長因子を指す。ＩＧＦ－１は、成長ホルモンに応答して肝臓および他の組織から分泌される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１は、ｈＧＨ活性のための検証された代替マーカーである。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１の血清または血漿レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の投与後に高められる。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１の血清または血漿レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の投与後に維持される。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１の血清または血漿レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の投与後に高められし、かつ維持される。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１の血清または血漿レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の投与後に、定義された範囲内に維持される。いくつかの実施形態では、血清または血漿ＩＧＦ－１レベルの定義された範囲は、成長ホルモン分泌不全症を有しない個体における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルの範囲に匹敵する。いくつかの実施形態では、血清または血漿ＩＧＦ－１レベルの定義された範囲は、対照集団における血清または血漿ＩＧＦ－１レベルの範囲である。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）で処置された対象におけるＩＧＦ－１の所望の治療範囲は、適切な対照集団において予想される平均ＩＧＦ－１レベルからの＋２標準偏差～－２標準偏差の範囲として定義され、対照集団は、年齢群および性別によって層別化された基準集団である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）で処置された対象におけるＩＧＦ－１の所望の治療範囲は、年齢群および性別によって層別化された対照集団において予想される、平均ＩＧＦ－１レベルからの＋１．５標準偏差～－１．５標準偏差の範囲として定義される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）で処置された対象におけるＩＧＦ－１の所望の治療範囲は、年齢群および性別によって層別化された対照集団において予想される、平均ＩＧＦ－１レベルからの＋１．５標準偏差～－０．５標準偏差の範囲として定義される。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１標準偏差スコア（ＳＤＳ）は、修正最小二乗（ＬＳ）平均モデルを使用して計算される（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１４）９９（５）：１７１２－１７２１）。いくつかの実施形態では、投与間隔にわたる推定されたＩＧＦ－１ ＳＤＳプロファイルは、Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２に従って計算される。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。哺乳動物としては、スポーツ用動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ならびに限定されないがウシ、ブタ、ヤギ、およびヒツジを含む農場動物も挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、成長ホルモン分泌不全症を有するヒトである。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長障害（－２未満のＳＤＳ）および身長成長速度障害（ＨＶ）（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、ならびに／または以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、小児対象、例えば、１８歳までの対象である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、３～１０歳未満の女性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長障害（－２未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ））、実年齢に対して第一四分位数未満の身長成長速度障害、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（－１未満のＳＤＳ）未満の少なくとも１ＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、ならびに／または以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、－２未満のＳＤＳを有する対象は、血清ＩＧＦ－１濃度が、対象の年齢および性別の平均基準値を２超のＳＤＳ下回る対象である。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１ ＳＤＳは、修正最小二乗（ＬＳ）平均モデルを使用して計算される（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１４）９９（５）：１７１２－１７２１）。いくつかの実施形態では、投与間隔にわたる推定されたＩＧＦ－１ ＳＤＳプロファイルは、Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２に従って計算される。
いくつかの実施形態では、対象は、活動性悪性腫瘍、悪性腫瘍の既往歴を有しないか、または放射線療法もしくは化学療法を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、開心術または開腹術後の合併症、多発性偶発性外傷、または急性呼吸不全などの急性疾患を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、－２未満のＳＤＳ（年齢および性別標準化）の体格指数（ＢＭＩ）、スクリーニング時の抗ｒｈＧＨ抗体、心理社会的小人症、染色体異常（例えば、ターナー症候群、ラロン症候群、ヌーナン症候群、プラダー・ウィリ症候群、ラッセル・シルバー症候群、ＳＨＯＸ変異／欠失、もしくは骨格異形成）、セリアック病、制御不能な原発性甲状腺機能低下症、くる病を有しないか、または在胎不当過小（－２未満のＳＤＳの出生時の体重／身長）ではなかった。いくつかの実施形態では、対象は、１型または２型糖尿病を有しないか、標準治療を受けていないか、処方された治療を順守していないか、または代謝制御が不十分である。いくつかの実施形態では、対象は、４００μｇ／日以上の用量の同化／性ステロイド（ＡＤＨＤもしくはホルモン補充療法のための薬物を除く）、グルココルチコイド療法、または吸入ブデソニドを受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、１つを超える閉鎖骨端を有さず、ＨＩＶ陽性ではないか、またはＡＩＤＳもしくは結核などの進行性疾患を有さず、治験薬の構成成分に対して過敏ではない。
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ヶ月、または１２ヶ月間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを投与されていた。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１年間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを投与されていた。いくつかの実施形態では、対象は、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを受けていなかった。
いくつかの実施形態では、対象は、肥満である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、対象は、１０～１５歳である。いくつかの実施形態では、対象は、３～１１歳未満であり、任意選択的に男性である。いくつかの実施形態では、対象は、３～１０歳未満であり、任意選択的に女性である。
いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかの実施形態では、小児対象は、３歳以上である。
いくつかの実施形態では、対象は、以下のうちの１つ以上：成長ホルモン単独分泌不全症（ＧＨＤ）、多発下垂体ホルモン分泌不全症の一部としてのＧＨ分泌不全症、小児ＧＨＤ、およびプラダー・ウィリ症候群を有する。いくつかの実施形態では、対象は、成人を含む。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。いくつかの実施形態では、「治療する」または「治療」という用語は、特定の疾患、障害、および／もしくは状態（例えば、成長ホルモン分泌不全症）を部分的または完全に緩和、改善、軽減、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低減する、ならびに／またはその１つ以上の症状、特徴、および原因の発生率を低減する療法を投与することを意味する。本発明の目的で、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：改善された身長成長速度、骨成熟、成長ホルモン分泌不全症に関連するＩＧＦ－１レベル。この用語は、疾患の症状、合併症、または生化学的兆候の発症を予防するもしくは遅延させるか、症状を緩和するか、または疾患、状態、もしくは障害のさらなる発症を停止させるもしくは阻害するための、本発明の化合物または薬剤の投与を含む。処置は、予防的（疾患の発症を予防するもしくは遅延させるため、またはその臨床的または亜臨床的症状の発現を予防するため）、あるいは疾患の症状の発現後の症状の治療的抑制または緩和であり得る。いくつかの実施形態では、疾患、状態、または障害は、成長ホルモン分泌不全症である。
いくつかの実施形態では、「医薬組成物」は、本明細書に記載される１つ以上の活性成分と、生理学的に好適な担体および賦形剤などの他の化学構成成分との調製物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を促進することである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。本明細書および特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、定められた整数または整数の群の包含を意味するが、任意の他の整数または整数の群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。文脈によって別段の要求がない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。「例えば（ｅ．ｇ．）」または「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語の後に続く任意の例は、網羅的または限定的であることを意味するものではない。
長時間作用型組換えヒト成長ホルモン
いくつかの実施形態では、本発明の教示は、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）、ならびにそれを産生および使用する方法を提供する。本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）およびヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）のカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＰは、タンパク質またはそれに由来するペプチドの分解に対する保護剤として作用する。他の実施形態では、ＣＴＰは、タンパク質またはそれに由来するペプチドの循環半減期を延長する。いくつかの実施形態では、ＣＴＰは、タンパク質またはそれに由来するペプチドの効力を強化する。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、少なくとも２００９年６月３０日に付与された米国特許第７，５５３，９４１号、２０１２年１月１７日に付与された米国特許第８，０９７，４３５号、２０１１年１１月１日に付与された米国特許第８，０４８，８４９号、２０１３年５月２８日に付与された米国特許第８，４５０，２６９号、２０１２年１１月６日に付与された米国特許第８，３０４，３８６号、２０１５年２月３日に付与された米国特許第８，９４６，１５５号、２０１８年２月２０日に付与された米国特許第９，８９６，４９４号、２０１３年５月２８日に付与された米国特許第８，４５０，２６９号、２０１９年７月１６日に付与された米国特許第１０，３５１，６１５号、２０２１年１２月１４日に付与された米国特許第１１，１９７，９１５号、ならびにＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００７０９４９８５号、同第ＷＯ２０１３０１８０９８号、同第ＷＯ２０１４０８０４０１号、同第ＷＯ２０１５０５９６９５号、同第ＷＯ２０１６０９２５５０号、および同第ＷＯ２０１６０９２５４９号（これらの各々は、その材料、方法、および教示のすべてについて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようなＣＴＰ修飾された成長ホルモンポリペプチドである。
「ＣＴＰペプチド」、「カルボキシ末端ペプチド」、「ＣＴＰ配列」、および「絨毛性ゴナドトロピンＣ末端ペプチド」という用語は、本明細書で互換的に使用される。他の実施形態では、カルボキシ末端ペプチドは、完全長ＣＴＰである。他の実施形態では、カルボキシ末端ペプチドは、切断ＣＴＰである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ＣＴＰペプチドは、配列番号３のアミノ酸配列（ＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ）を含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ）修飾ｈＧＨである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰの１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１２～１８個のセリン上でＯ－グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１２～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１０～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている。
いくつかの実施形態では、本教示は、緩衝液と、等張化剤と、ヒト成長ホルモンおよびヒト成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰ、ならびにヒト成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを含む長時間作用型ｒｈＧＨと、を含む、医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴンである。ソムアトロゴンは、ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列およびヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチドの３つのコピーを含む、長時間作用型ｒｈＧＨである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
ＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号２）。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも６０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも７０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも８０％を有する。
ＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＦＰＴＩＰＬＳＲＬＦＤＮＡＭＬＲＡＨＲＬＨＱＬＡＦＤＴＹＱＥＦＥＥＡＹＩＰＫＥＱＫＹＳＦＬＱＮＰＱＴＳＬＣＦＳＥＳＩＰＴＰＳＮＲＥＥＴＱＱＫＳＮＬＥＬＬＲＩＳＬＬＬＩＱＳＷＬＥＰＶＱＦＬＲＳＶＦＡＮＳＬＶＹＧＡＳＤＳＮＶＹＤＬＬＫＤＬＥＥＧＩＱＴＬＭＧＲＬＥＤＧＳＰＲＴＧＱＩＦＫＱＴＹＳＫＦＤＴＮＳＨＮＤＤＡＬＬＫＮＹＧＬＬＹＣＦＲＫＤＭＤＫＶＥＴＦＬＲＩＶＱＣＲＳＶＥＧＳＣＧＦＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号２）。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも６０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも７０％を有する。いくつかの実施形態では、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）は、９～２０個のＯ－グリカン占有率をさらに含み、１２～１８個のＯ－グリカンを含むソムアトロゴン分子の集団の少なくとも８０％を有する。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴンである。ソムアトロゴンは、Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）の１つのコピー、およびＣ末端に（タンデムに）ＣＴＰの２つのコピーを有する、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列で構成された糖タンパク質である。各ＣＴＰは、複数のＯ結合型グリコシル化部位を含む。グリコシル化およびＣＴＰドメインは、毎週の投与を可能にするソムアトロゴンの半減期を説明する。Ｏ－グリカン占有率は、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり９～２０個の部分の範囲である。主要なソムアトロゴン糖型は、１５個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンまたは１６個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンを有する分子を含む。加えて、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し、これは、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲である。ソムアトロゴンのアミノ酸配列は、配列番号２に記載される。ソムアトロゴンは、配列番号２のシステイン残基８１とシステイン残基１９３との間に１つのジスルフィド架橋、および配列番号２のシステイン残基２１０とシステイン残基２１７との間に第２のジスルフィド架橋を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１２～１８個のＯ－グリカンを含む、ソムアトロゴン分子の組成物を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１０～１８個のＯ－グリカンを含む、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量で提供されるソムアトロゴン分子の組成物を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１２～１８個のＯ－グリカンを含む、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量で提供されるソムアトロゴン分子の組成物を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１０～１８個のＯ－グリカンを含む、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量で提供されるソムアトロゴン分子の組成物を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ソムアトロゴン分子の集団の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、１２～１８個のＯ－グリカンを含む、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量で提供されるソムアトロゴン分子の組成物を含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチドは、グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、配列番号２に存在する各ＣＴＰは、複数のＯ結合型グリコシル化部位を含む。いくつかの実施形態では、Ｏ－グリカン占有率は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、Ｏ－グリカン占有率は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり１２～１８個の部分の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子の集団の少なくとも５０％は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１０～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．５６ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
本出願はさらに、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドをさらに提供し、かつそれを含み、ｒｈＧＨ分子の少なくとも５０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。別の実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも６０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。さらなる実施形態では、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有する、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも７０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。一実施形態では、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも８０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。また、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり９～２０個の部分のＯ－グリカン占有率の範囲を有し、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．４８ミリグラム（ｍｇ）の用量レベルで提供される、長時間作用型グリコシル化ｒｈＧＨポリペプチドを提供する実施形態も提供され、ｒｈＧＨ分子の少なくとも９０％が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチド分子１つ当たり１２～１８個の部分のＯ－グリカン占有率を有する。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、主要な糖型は、１５個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンまたは１６個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンを有する長時間作用型ｒｈＧＨ分子を含み得る。加えて、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し得、これは、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨポリペプチドは、２つのジスルフィド架橋を含む。配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型ｒｈＧＨのいくつかの実施形態では、１つのジスルフィド架橋は、配列番号２のシステイン残基８１とシステイン残基１９３との間にあり、第２のジスルフィド架橋は、配列番号２のシステイン残基２１０とシステイン残基２１７との間にある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＣＴＰ－成長ホルモン－ＣＴＰ－ＣＴＰの構成は、少なくとも１つのＣＴＰ単位にリンカーを介して接続された成長ホルモンまたはその活性断片を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチド結合である。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＴＰ－成長ホルモン－ＣＴＰ－ＣＴＰの構成は、少なくとも１つのＣＴＰ単位にペプチド結合を介して接続された成長ホルモンまたはその活性断片を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されるＣＴＰ－成長ホルモン－ＣＴＰ－ＣＴＰは、ペプチド結合を介して追加のＣＴＰ単位に接続された少なくとも１つのＣＴＰ単位に、ペプチド結合を介して接続された成長ホルモンまたはその活性断片を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（その成長ホルモン断片を含む）ならびにＣＴＰ単位および／またはその断片は、ペプチド結合を介して相互接続されている。他の実施形態では、１つの核酸分子が、成長ホルモンおよび／またはその断片ならびにＣＴＰ単位および／またはその断片を含む、本明細書に記載されるポリペプチドをコードする。
他の実施形態では、ＣＴＰは、リンカーを介して目的のポリペプチド配列に付着している。他の実施形態では、少なくとも１つのＣＴＰが、リンカーを介して目的の当該ポリペプチド配列に任意選択的に付着している。他の実施形態では、ＣＴＰ配列を目的のポリペプチド配列に結合するリンカーは、共有結合である。他の実施形態では、ＣＴＰ配列を目的のポリペプチド配列に接続するリンカーは、ペプチド結合である。他の実施形態では、ＣＴＰ配列を目的のポリペプチド配列に結合するリンカーは、置換ペプチド結合である。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列、ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、タンパク質の分解に対する強化された保護を提供する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列、ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、付着したタンパク質に延長された半減期を提供する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列、ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、付着したタンパク質の強化された活性を提供する。
他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ単位は、クリアランスに対する強化された保護を提供する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ単位は、長期のクリアランス時間を提供する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ単位は、成長ホルモンのＣｍａｘを強化する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ単位は、成長ホルモンのＴｍａｘを強化する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ単位は、Ｔ１／２を強化した。
いくつかの実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端および成長ホルモンのカルボキシ末端の両方のＣＴＰ配列は、修飾された成長ホルモンの半減期を延長する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端での少なくとも単一のＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の少なくとも２つのＣＴＰ配列は、修飾された成長ホルモンに延長された半減期を提供する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の単一のＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ配列は、付着した成長ホルモンに延長された半減期を提供する。他の実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端の単一のＣＴＰ配列、および成長ホルモンのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ配列は、修飾された成長ホルモンに延長された半減期を提供する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列、成長ホルモンのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、成長ホルモンに分解に対する強化された保護を提供する。いくつかの実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端のＣＴＰ配列、成長ホルモンのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、成長ホルモンの半減期を延長する。いくつかの実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端のＣＴＰ配列、成長ホルモンのカルボキシ末端のＣＴＰ配列、およびカルボキシ末端のＣＴＰ配列にタンデムに付着した少なくとも１つの追加のＣＴＰ配列は、成長ホルモンの生物学的活性を強化する。
いくつかの実施形態では、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は、本発明の教示に従って利用される。いくつかの実施形態では、ｈＧＨタンパク質のアミノ末端およびカルボキシ末端の両方へのＣＴＰ配列の付着は、増加した効力をもたらす。いくつかの実施形態では、ｈＧＨタンパク質のアミノ末端およびカルボキシ末端の両方へのＣＴＰ配列の付着は、長期のインビボ活性をもたらす。本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、ＧＨなど、５０，０００ダルトンよりも低い分子量のタンパク質薬物の半減期を延長する。他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、インターフェロンがより長い期間にわたってその有益な効果を発揮することを可能にする。
他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨの免疫原性は、単離されたＧＨに等しい。他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨの免疫原性は、単離されたＧＨに匹敵する。他の実施形態では、本明細書に記載されるＧＨをＣＴＰペプチドで修飾することは、ＧＨの免疫原性を低減する。他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、単離されたＧＨタンパク質と同じくらい活性である。他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、単離されたＧＨよりも活性である。他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、生物活性の低減を最小限に抑えながら、分解に対する成長ホルモンの保護能力を最大化する。
いくつかの実施形態では、複数の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）分子が、本明細書に提供され、各長時間作用型ｒｈＧＨ分子は、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰの１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列を含み、複数は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり約９～２０個のＯ－グリカンを含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１２～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、複数は、約４０３１４Ｄａの分子量を有する主要な糖型を含む。いくつかの実施形態では、複数は、約３９６５７および４０９７０Ｄａの分子量を有する追加の主要なＯ－糖型を含む。いくつかの実施形態では、複数は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり約１０～１９個のＯ－グリカンを含む。いくつかの実施形態では、複数は、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり約１５または１６個のＯ－グリカンを含む。いくつかの実施形態では、複数は、アシアリル化およびジ－シアリル化コア－１ Ｏ－グリカンを含む。いくつかの実施形態では、各ＣＴＰ領域は、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加を含む。
治療方法
いくつかの実施形態では、本教示は、成長ホルモン分泌不全症を有する対象に、週１回の投与のための長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、小児である。他の実施形態では、対象は、成長ホルモン分泌不全症の小児である。いくつかの実施形態では、小児は、３～１２歳である。他の実施形態では、小児は、１０～１７歳である。いくつかの実施形態では、小児は、思春期前であり、小児が女性であるか男性であるかに応じて、それぞれ、３～１０歳または３～１１歳である。他の実施形態では、対象は、成人である。他の実施形態では、対象は、成長ホルモン分泌不全症の成人である。
いくつかの実施形態では、本教示は、ＧＨ療法を必要とする対象を治療する方法を提供し、方法は、治療有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって対象における成長ホルモンの投与頻度を低減することを含む。他の実施形態では、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、成長ホルモン分泌不全症である。いくつかの実施形態では、対象は、成長ホルモン分泌不全症である。
いくつかの実施形態では、ＧＨ療法を必要とする対象は、例えば、限定されないが、成長ホルモン単独分泌不全症（ＧＨＤ）、多発下垂体ホルモン分泌不全症の一部としてのＧＨ分泌不全症または発育不全、小児ＧＨＤ、プラダー・ウィリ症候群、在胎不当過小、ターナー症候群、特発性低身長、または成人ＧＨＤなどの発育不全障害と診断されている、および／またはそれに罹患している。
いくつかの実施形態では、対象は、成長ホルモン分泌不全症の小児である。他の実施形態では、対象は、思春期前成長ホルモン分泌不全症の成人である。他の実施形態では、対象は、ペットである。他の実施形態では、対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、対象は、農場動物である。他の実施形態では、対象は、イヌである。他の実施形態では、対象は、ネコである。他の実施形態では、対象は、サルである。他の実施形態では、対象は、ウマである。他の実施形態では、対象は、ウシである。他の実施形態では、対象は、マウスである。他の実施形態では、対象は、ラットである。いくつかの実施形態では、対象は、男性である。他の実施形態では、対象は、女性である。
他の実施形態では、本教示は、対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを高める方法を提供し、方法は、治療有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって、対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを高めることを含む。
他の実施形態では、本教示は、対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを維持する方法を提供し、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって、対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを維持することを含む。他の実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、本明細書にさらに提供されるように、定義された範囲内に保持される。
他の実施形態では、本教示は、対象においてインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを定義された範囲内に高め、かつ維持する方法を提供し、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって、対象においてインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを定義された範囲内に高め、かつ維持することを含む。
いくつかの実施形態では、思春期前成長ホルモン分泌不全症の小児の正常な成長回復を達成する方法が、本明細書に提供され、方法は、本明細書に提供されるＣＴＰ修飾された成長ホルモンを含む医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態では、思春期前成長ホルモン分泌不全症の小児の成長回復を達成する方法が、本明細書に提供され、方法は、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本教示は、ＧＨ療法を必要とする対象を治療する方法を提供し、方法は、長時間作用型成長ホルモン（例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含む）を投与することを含み、対象は、在胎不当過小であるか、ターナー症候群を有するか、または特発性低身長を有し、任意選択的に、長時間作用型成長ホルモンは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／週～約１．５ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量で、任意選択的に約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／週の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本教示は、対象において成長または体重増加を誘導する方法を提供し、方法は、ヒト成長ホルモン、当該成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰ、および成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを含む治療有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを対象に投与し、それによって対象において成長または体重増加を誘導することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に投与されたことがある対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、１週間以上にわたって１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、１ヶ月以上にわたって１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けていた。いくつかの実施形態では、対象は、１年以上にわたって１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けていた。１日１回のｒｈＧＨは、例えば、限定されないが、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、およびＳａｉｚｅｎ（登録商標）を含むソマトロピン、例えば、Ｏｍｎｉｔｒｏｐｅ（登録商標）、Ｖａｌｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｚｏｍａｃｔｏｎ（登録商標）、およびＥｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）などのソマトロピンバイオシミラー、プロトロピンを含むソマトレム、またはソマトレムバイオシミラーであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、毎日のｒＧＨは、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、またはＳａｉｚｅｎ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、毎日のｒＧＨは、Ｏｍｎｉｔｒｏｐｅ（登録商標）、Ｖａｌｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｚｏｍａｃｔｏｎ（登録商標）、Ｅｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、または他のソマトロピンバイオシミラーである。
いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に投与されたことがない対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする第１の対象においてそれを行う方法は、成長ホルモン分泌不全症を有する第１の対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、第１の対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を第１の対象に投与し、これにより、第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性が、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受け、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けたことがない第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する、投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）を有する、３～１０歳未満の女性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、３～１０歳未満の女性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、３～１０歳未満の女性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）を有する、３～１１歳未満の男性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、３～１１歳未満の男性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する、３～１１歳未満の男性である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）を有する成人である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する成人である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＩＧＦ－１レベルを有する成人である。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、対象は、活動性悪性腫瘍、悪性腫瘍の既往歴を有しないか、または放射線療法もしくは化学療法を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、例えば、開心術または開腹術後の合併症、多発性偶発性外傷、または急性呼吸不全などの急性疾患を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、－２未満のＳＤＳ（年齢および性別標準化）を有する体格指数（ＢＭＩ）、スクリーニング時の抗ｒｈＧＨ抗体、心理社会的小人症、染色体異常（例えば、ターナー症候群、ラロン症候群、ヌーナン症候群、プラダー・ウィリ症候群、ラッセル・シルバー症候群、ＳＨＯＸ変異／欠失、または骨格異形成）、セリアック病、制御不能な原発性甲状腺機能低下症、くる病を有しないか、在胎不当過小（－２未満のＳＤＳの出生時の体重／身長）ではなかった。いくつかの実施形態では、対象は、１型または２型糖尿病を有しないか、標準治療を受けていないか、処方された治療を順守していないか、または代謝制御が不十分である。いくつかの実施形態では、対象は、４００μｇ／日以上の用量の同化／性ステロイド（ＡＤＨＤもしくはホルモン補充療法のための薬物を除く）、グルココルチコイド療法、または吸入ブデソニドを受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、１つを超える閉鎖骨端を有さず、ＨＩＶ陽性ではないか、またはＡＩＤＳもしくは結核などの進行性疾患を有さず、治験薬の構成成分に対して過敏ではない。
いくつかの実施形態では、１日１回のｒｈＧＨは、ソマトロピン、ソマトレム、ソマトロピンバイオシミラー、またはソマトレムバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、対象は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇ～約０．２４ｍｇの投与量で、１日１回のｒｈＧＨ療法を投与される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも３ヶ月間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを投与された。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも６ヶ月間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを投与された。
いくつかの実施形態では、方法または使用は、対象におけるグルコースレベルを監視することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、方法または使用は、試験集団および対照集団に分けられた参加者を含む臨床研究において類似の有効性を実証し、試験集団は、（ａ）１日１回のｒｈＧＨ療法を１２ヶ月間、次いで（ｂ）長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、１２ヶ月間投与され、対照集団は、長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、２年間投与される。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．３６ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇである。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの有効量または有効用量は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～１週間当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇである。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．３６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、毎週同じ曜日に投与される。いくつかの実施形態では、２回の投与間の時間は、少なくとも３日である。いくつかの実施形態では、１日１回のｒｈＧＨ療法は、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６～約０．２４ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、腹部、大腿部、臀部、または上腕部に皮下投与される。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、皮下注射によって投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１日のうちの任意の時間に週１回投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、毎週同じ曜日に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰの１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列（配列番号１）を含む（例えば、ソムアトロゴン）。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の対象と第２の対象との間の臨床測定値に有意差がない場合、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けた第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性は、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受け、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けなかった第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する。いくつかの実施形態では、匹敵する有効性は、匹敵する安全性プロファイルを含む。いくつかの実施形態では、第１の対象は、同様に処置された対象の群を指し得る。いくつかの実施形態では、第２の対象は、同様に治療された対象の群を指し得る。
いくつかの実施形態では、１日１回のｒｈＧＨまたは長時間作用型ｒｈＧＨの有効性は、１つ以上の臨床測定値：平均身長成長速度、年間身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、およびコレステロール値によって評価される。いくつかの実施形態では、年間身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の変化、および骨成熟は、１２ヶ月毎に評価される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベル、ＩＧＦ－１ ＳＤＳ、ＩＧＦＢＰ－３レベル、およびＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳを含む生化学的エンドポイントは、長時間作用型ｒｈＧＨ投与後４日目に評価される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベル、ＩＧＦ－１ ＳＤＳ、ＩＧＦＢＰ－３レベル、およびＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳを含む生化学的エンドポイントは、４日目の最大２４時間前（すなわち、３日目～４日目）を含む、長時間作用型ｒｈＧＨの投与後４日目に評価される。
いくつかの実施形態では、有効性は、対象におけるグルコースレベルを監視することによって決定される。いくつかの実施形態では、１日１回のｒｈＧＨまたは長時間作用型ｒｈＧＨの有効性は、継続的な骨成熟によって示される。
いくつかの実施形態では、有効性は、対象（例えば、成人）の体幹脂肪量、除脂肪体重、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量、ＩＧＦ－１レベル、またはそれらの組み合わせを測定または監視することによって決定される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする参加者の集団においてそれを行う方法は、試験集団および対照集団に分けられた参加者を含む臨床研究において類似の有効性を実証し、試験集団は、（ａ）１日１回のｒｈＧＨ療法を１２ヶ月間、次いで（ｂ）長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、１２ヶ月間投与され、対照集団は、長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、２年間投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを、対象におけるＩＧＦ－１レベルに基づいた修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約０．６６ｍｇ／ｋｇ、約０．５６ｍｇ／ｋｇ、約０．４８ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１６ｍｇ／ｋｇの初回用量レベルで、または修正用量レベルで、３～１０歳未満の女性に週１回投与される。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶは、－０．７未満のＳＤＳを有する］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＳＤＳのＩＧＦ－１レベルを有する。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約０．６６ｍｇ／ｋｇ、約０．５６ｍｇ／ｋｇ、約０．４８ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１６ｍｇ／ｋｇの初回用量レベルで、または修正用量レベルで、３～１１歳未満の男性に週１回投与される。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶは、－０．７未満のＳＤＳを有する］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＳＤＳのＩＧＦ－１レベルを有する。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約１ｍｇ／週、約１．２ｍｇ／週、約１．４５ｍｇ／週、約１．８２ｍｇ／週、約２ｍｇ／週、約２．１８ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、約２．５４ｍｇ／週、約２．７５ｍｇ／週、約２．９ｍｇ／週、約３ｍｇ／週、約３．２５ｍｇ／週、約３．５ｍｇ／週、約４ｍｇ／週、約４．５ｍｇ／週、約５ｍｇ／週、または約５．５ｍｇ／週の初回用量レベルで、または修正用量レベルで、成人に週１回投与される。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、身長および身長成長速度（ＨＶ）の障害（例えば、実年齢に対して第一四分位数未満の年率ＨＶ［ＨＶは、－０．７未満のＳＤＳを有する］）、ならびに年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（例えば、－１未満のＳＤＳ）未満の１超のＳＤのＳＤＳのＩＧＦ－１レベルを有する。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量は、約０．６６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、小児患者または対象の長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量は、約０．６６ｍｇ／ｋｇ体重／週である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨを用いて対象における成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、＋２．０超のＳＤＳのＩＧＦ－１の２回繰り返される４日目（－１）レベル（すなわち、３日目～４日目）に基づいて、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、４日目（－１）は、長時間作用型ｒｈＧＨの投与後の日数を指すと理解される。いくつかの実施形態では、４日目（－１）は、長時間作用型ｒｈＧＨの投与後の最適に約９６時間を指すと理解される。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、血清または血漿中で測定される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、４日目の最大２４時間前（すなわち、３日目～４日目）を含む、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量の投与後４日目に測定される。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１レベルは、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後に、＋２超のＳＤＳを有する。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後３日目～４日目に測定され、対象におけるＩＧＦ－１レベルは、＋２超のＳＤＳを有する。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨを用いて対象における成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、＋２．０超のＳＤＳのＩＧＦ－１の２回繰り返される４日目（－１）レベル（すなわち、３日目～４日目）に基づいて、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量を減少させることを含む。４日目（－１）は、長時間作用型ｒｈＧＨの投与後の日数を指すと理解される。いくつかの実施形態では、４日目（－１）は、長時間作用型ｒｈＧＨの投与後の最適に約９６時間を指すと理解される。
いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている対象におけるＩＧＦ－１レベルは、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値上で、＋２超のＳＤＳを有する。４～６週間間隔でとられたＩＧＦ－１の２つの連続した測定値は、ＩＧＦ－１の第１の測定後４～６週間以内に、ＩＧＦ－１の第２の測定値をとることを含むと理解される。
いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値上で、＋２超のＳＤＳを有する場合、対象は、その後、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、初回用量レベルよりも１５％低い。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである。
いくつかの実施形態では、方法は、修正用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与の少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１レベルは、修正用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後に、＋２超のＳＤＳを有する。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベル（例えば、初回用量レベルよりも１５％低い）で投与した後、＋２超のＳＤＳを有する場合、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨのさらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨのさらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの修正用量レベルよりも１５％低い。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨのさらなる修正用量レベルは、週当たり１回投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨのさらなる修正用量レベルは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．３６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．３６ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇの初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低い、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．３６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも約１５％低いか、または１０％～２０％低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、さらなる修正用量レベルで対象に投与され、さらなる修正用量レベルは、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量レベルよりも３０％低い。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。いくつかのさらなる実施形態では、小児対象は、３～１０歳未満の女性または３～１１歳未満の男性である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週の初回用量で、対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週の初回用量で、対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週の初回用量で、対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週の初回用量で、対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、対象は、成人または小児である。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、血清または血漿中で測定される。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである。
他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約２ｍｇ～約２４ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約１ｍｇ～約１１ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約２ｍｇ～約１２ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約０．５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約０．５ｍｇ～約１１０ｍｇの範囲の用量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．１３ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３６ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．５６ｍｇ、または約０．６６ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの投与量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの用量で投与することを含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の推奨用量は、皮下（ＳＣ）注射によって週１回投与される約０．６６ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、毎日の成長ホルモン医薬品から切り替える患者のために、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を用いた毎週の療法は、患者の最後の毎日の注射の翌日に約０．６６ｍｇ／ｋｇ／週の用量で開始されてもよい。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１濃度の定期的な監視は、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を用いた処置中に推奨される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の投与量は、成長速度、体重、および血清インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）濃度に基づいて、必要に応じて調整されてもよい。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１濃度を監視する場合、試料は、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の前の投与の４日後に抽出されるべきであり、任意選択的に、目標のＩＧＦ－１標準偏差スコア（ＳＤＳ）は、２を越えないＳＤＳの正常範囲の上限であるべきである。いくつかの実施形態では、患者の血中ＩＧＦ－１濃度が、患者の年齢および性別の平均基準値を２超のＳＤＳ上回る場合、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）の用量は、１５％低減されるべきである。いくつかの実施形態では、患者は、２回以上の用量低減を必要とし得る。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を用いた処置の最初の年の間の成長速度が、監視されるべきである。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約２．５ｍｇ／週または１．８２ｍｇ／週の投与量で、５０歳以下の成人男性対象に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約２ｍｇ／週または１．４５ｍｇ／週の投与量で、５０歳を超える成人男性対象に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約３ｍｇ／週または２．１８ｍｇ／週の投与量で、５０歳以下の成人女性対象に投与される。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約２．５ｍｇ／週または１．２ｍｇ／週の投与量で、５０歳を超える成人女性対象に投与される。いくつかの実施形態では、成人女性対象は、経口エストロゲンを投与されていない。いくつかの実施形態では、成人女性対象は、経口エストロゲンを投与されている。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約４ｍｇ／週または２．９ｍｇ／週の投与量で、５０歳以下の成人女性対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約４ｍｇ／週または約２．９ｍｇ／週の投与量で、経口エストロゲンを投与されている５０歳以下の成人女性対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約３．５ｍｇ／週または２．５４ｍｇ／週の投与量で、５０歳を超える成人女性対象に投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、約３．５ｍｇ／週または約２．５４ｍｇ／週の投与量で、経口エストロゲンを投与されている５０歳を超える成人女性対象に投与される。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、長時間作用型ｒｈＧＨ（例えば、ソムアトロゴン）を、初回用量レベルで成人に投与することを含み、初回用量レベルは、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週（例えば、約１ｍｇ／週、約１．２ｍｇ／週、約１．４５ｍｇ／週、約１．８２ｍｇ／週、約２ｍｇ／週、約２．１８ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、約２．５４ｍｇ／週、約２．９ｍｇ／週、約３ｍｇ／週、約３．２５ｍｇ／週、約３．５ｍｇ／週、約４ｍｇ／週、約４．５ｍｇ／週、または約５ｍｇ／週）の範囲である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含む）を、初回用量レベルで対象（例えば、成人）に投与することと、対象を有害事象（ＡＥ）について監視することと、有害事象が中等度である場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、初回用量レベルよりも２５％低い修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含む）を、初回用量レベルで対象（例えば、成人）に投与することと、対象を有害事象（ＡＥ）について監視することと、有害事象が中等度である場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、初回用量レベルよりも２５％低い修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のうちの少なくとも１つ：浮腫、高血圧、手根管、および耐糖能異常である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含む）を、初回用量レベルで対象（例えば、成人）に投与することと、対象を有害事象（ＡＥ）について監視することと、有害事象が重度である場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、初回用量レベルよりも５０％低い修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、有害事象が重度である場合、投与のスキップである。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を治療する方法は、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（例えば、配列番号２のアミノ酸配列を含む）を、初回用量レベルで対象（例えば、成人）に投与することと、対象を有害事象（ＡＥ）について監視することと、有害事象が重度である場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、初回用量レベルよりも５０％低い修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、有害事象が重度である場合、投与のスキップである。いくつかの実施形態では、有害事象は、以下のうちの少なくとも１つ：浮腫、高血圧、手根管、および耐糖能異常である。
いくつかの実施形態では、ＡＥは、ＡＥが一過性または軽度の不快感をもたらす場合、活性に制限がない場合、ならびに医療介入および／または療法が必要とされない場合、軽度として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＡＥは、ＡＥが軽度から中等度の活性の制限をもたらす場合、何らかの補助が必要とされ得る場合、ならびに医療介入および／または療法が必要とされないか、または最小限必要とされる場合、中等度として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＡＥは、ＡＥが活性の顕著な制限をもたらす場合、何らかの支援が通常必要とされる場合、医療介入および／または療法が必要とされる場合、ならびに入院が起こり得る場合、重度として特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、有害事象が中等度である場合、用量レベル（例えば、初回用量レベル、修正用量レベル、さらなる修正用量レベルなど）は、新たな用量が年齢、性別、および／またはエストロゲン状態に基づいて約１．５ｍｇ／週～約３ｍｇ／週の範囲になるように、２５％低減され得る。いくつかの実施形態では、２５％低減された用量レベル（例えば、初回用量レベル、修正用量レベル、さらなる修正用量レベルなど）は、約２ｍｇ／週、約２．１８ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、約２．５４ｍｇ／週、約２．９ｍｇ／週、約３ｍｇ／週、約３．２５ｍｇ／週、または約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、有害事象が重度である場合、用量レベル（例えば、初回用量レベル、修正用量レベル、さらなる修正用量レベルなど）は、新たな用量が年齢、性別、および／またはエストロゲン状態に基づいて約１ｍｇ／週～約２ｍｇ／週の範囲になるように、５０％低減され得る。いくつかの実施形態では、５０％低減された用量レベル（例えば、初回用量レベル、修正用量レベル、さらなる修正用量レベルなど）は、約２ｍｇ／週、約２．１８ｍｇ／週、約２．５ｍｇ／週、約２．５４ｍｇ／週、約２．９ｍｇ／週、約３ｍｇ／週、約３．２５ｍｇ／週、約３．５ｍｇ／週、または約４ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを、対象におけるＩＧＦ－１レベルに基づいた修正用量レベルで対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、または修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症を有する対象は、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量は、成長ホルモン分泌不全症を有する成人について、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の範囲である。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨの初回用量は、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、血清または血漿中で測定される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後３日目～４日目に測定される。いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１レベルは、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後に、＋１．５超のＳＤＳを有する。いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後３日目～４日目に測定された対象におけるＩＧＦ－１レベルは、＋１．５超のＳＤＳを有する。
いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、対象は、その後、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約２．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人男性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人男性は、その後、１週間当たり約２．０ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約２．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人男性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人男性は、その後、１週間当たり約１．５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されていないが、１週間当たり約３．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約２．５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されておらず、１週間当たり約２．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約２．０ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されており、１週間当たり約４．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約３．２５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約３．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約２．７５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、修正用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与の３～４日後に測定されたときに＋１．５超のＳＤＳを有する場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、さらなる修正用量レベルで対象（例えば、成人男性、経口エストロゲンを投与されている成人女性、経口エストロゲンを投与されていない成人女性）に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを用いて治療されていない女性である場合、修正用量よりも約０．５ｍｇ／週低い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを用いて治療されていない女性である場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週低い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象がエストロゲンを用いて治療されている女性である場合、修正用量よりも約０．７５ｍｇ／週低い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象がエストロゲンを用いて治療されている女性である場合、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週低い。
いくつかの実施形態では、対象におけるＩＧＦ－１レベルは、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後に、－０．５未満のＳＤＳを有する。いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの投与後３日目～４日目に測定された成人対象におけるＩＧＦ－１レベルは、－０．５未満のＳＤＳを有する。
いくつかの実施形態では、初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、対象は、その後、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与される。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い。いくつかの実施形態では、修正用量レベルは、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約２．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人男性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人男性は、その後、１週間当たり約３．５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約２．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人男性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人男性は、その後、１週間当たり約３．０ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されていないが、１週間当たり約３．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約４．０ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されておらず、１週間当たり約２．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約３．５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、経口エストロゲンを投与されており、１週間当たり約４．０ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳以下の成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約５．５ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、１週間当たり約３．５ｍｇの初回用量レベルでの長時間作用型ｒｈＧＨの毎週の投与を受けている５０歳を超える成人女性におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する場合、成人女性は、その後、１週間当たり約５．０ｍｇの修正用量レベルで長時間作用型ｒｈＧＨを投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した３～４日後に測定されたときに－０．５未満のＳＤＳを有する場合、長時間作用型ｒｈＧＨを、さらなる修正用量レベルで対象（例えば、成人男性、経口エストロゲンを投与されている成人女性、経口エストロゲンを投与されていない成人女性）に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを用いて治療されていない女性である場合、修正用量よりも約１．０ｍｇ／週高い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを用いて治療されていない女性である場合、初回用量レベルよりも約２．０ｍｇ／週高い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象がエストロゲンを用いて治療されている女性である場合、修正用量よりも約１．５ｍｇ／週高い。いくつかの実施形態では、さらなる修正用量レベルは、対象がエストロゲンを用いて治療されている女性である場合、初回用量レベルよりも約３．０ｍｇ／週高い。
いくつかの実施形態では、方法は、長時間作用型ｒｈＧＨを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上投与することと、各投与後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、ＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低減すること、またはＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高めることと、をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、長時間作用型組換え成長ホルモンを用いて処置された対象（例えば、成人）は、減少した体幹脂肪量を有する、増加した除脂肪体重を有する、総脂肪量の割合としての減少した体幹脂肪量を有する、正常化されたＩＧＦ－１レベルを有する、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルまたは修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルまたは修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルまたは修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳである、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルまたは修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、初回用量は、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量で対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週または約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週または約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週または約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週または約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの追加の少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。
いくつかの実施形態では、成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法は、（ｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、（ｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、（ｉｉｉ）長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳレベルを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳレベルを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、（ｉｖ）修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、（ｖ）長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳレベルを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、またはさらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳレベルを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＩＧＦ－１レベルは、血清または血漿中で測定される。
他の実施形態では、定義された範囲は、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを投与することによって達成される治療用量範囲である。他の実施形態では、定義された範囲は、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨの連続投与後に、ＩＧＦ－１の正弦波挙動のＣｍａｘおよびＣｔｒｏｕｇｈが維持される範囲である。他の実施形態では、定義された範囲は、対象において優れた応答性を有し、用量修正の必要性が最小限である、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを連続的に投与するための治療用量範囲である。他の実施形態では、定義された範囲は、正常であるとみなされる個体におけるＩＧＦ－１レベルの範囲に匹敵する。他の実施形態では、定義された範囲は、正常な個体におけるＩＧＦ－１レベル／値の正常範囲である。別のさらなる実施形態では、定義される範囲は、ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値が±２ＳＤＳ以内である場合の正常範囲内にある。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨは、非修飾成長ホルモンと同じ方法で使用される。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨは、増加した循環半減期および血漿滞留時間、減少したクリアランス、および増加したインビボ臨床活性を有する。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨの改善された特性により、これらのコンジュゲートは、非修飾成長ホルモンほど頻繁には投与されない。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨは、週１回～２週間毎に１回投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨは、２週間毎に１回～３週間毎に１回投与される。他の実施形態では、投与頻度の減少は、改善された治療転帰をもたらす改善された患者コンプライアンス、ならびに改善された患者の生活の質をもたらすであろう。他の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）に結合された成長ホルモンの従来のコンジュゲートと比較して、本発明のコンジュゲートの分子量およびリンカー構造を有する成長ホルモンＣＴＰコンジュゲートが、改善された効力、改善された安定性、上昇したＡＵＣレベル、強化された循環半減期を有することが見出されている。他の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）に結合された成長ホルモンの従来のコンジュゲートと比較して、本発明のコンジュゲートの分子量およびリンカー構造を有する成長ホルモンが、改善された効力、改善された安定性、上昇したＡＵＣレベル、強化された循環半減期を有することがわかっている。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、インビボで測定可能な予想される生物学的活性に必要なコンジュゲートの量である。他の実施形態では、本明細書に開示される教示に従って利用される成長ホルモンは、増加した効力を示す。いくつかの実施形態では、成長ホルモンのアミノ末端およびカルボキシ末端の両方へのＣＴＰ配列の付着は、長期のインビボ活性をもたらす。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨの治療有効量は、処置されている状態の正確なタイプ、処置されている患者の状態、および組成物中の他の成分としての要因に従って決定される。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、週１回投与される体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約１ｍｇである。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、週１回投与される体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ～約０．８ｍｇである。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、週１回投与される体重１ｋｇ当たり約０．６ｍｇ～約０．７ｍｇである。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、週１回投与される体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇである。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンの治療有効量は、週１回皮下投与される体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇである。他の実施形態では、コンジュゲート成長ホルモンを含む医薬組成物は、様々な手段によるヒト患者への投与に有効な強度で製剤化される。
他の実施形態では、本発明の方法は、ＧＨ療法の使用におけるコンプライアンスを高めることを含み、方法は、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを必要とする対象にそれを提供し、それによって成長ホルモン療法の使用におけるコンプライアンスを高めることを含む。
他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＧＨ療法を必要とする慢性疾患に罹患した対象のコンプライアンスを高めることを含む。他の実施形態では、本発明の方法は、上述のＣＴＰでＧＨを修飾することによって、ＧＨの投与頻度の低減を可能にする。他の実施形態では、コンプライアンスという用語は、順守を含む。他の実施形態では、本発明の方法は、ＧＨの投与頻度を低減することによって、ＧＨ療法を必要とする患者のコンプライアンスを高めることを含む。他の実施形態では、ＧＨの投与頻度の低減は、ＣＴＰ修飾ＧＨをより安定した状態にするＣＴＰ修飾により達成される。他の実施形態では、ＧＨの投与頻度の低減は、成長ホルモンの半減期の増加の結果として達成される。他の実施形態では、ＧＨの投与頻度の低減は、ＧＨのクリアランス時間の増加の結果として達成される。他の実施形態では、成長ホルモンの投与頻度の低減は、成長ホルモンのＡＵＣ基準の増加の結果として達成される。
他の実施形態では、本教示は、非ヒト対象における体脂肪を減少させる方法を提供し、方法は、ポリヌクレオチドを含む治療有効量の発現ベクターを当該対象に投与し（当該ポリヌクレオチドが、非ヒト成長ホルモン、当該非ヒト成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および当該非ヒト成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰからなり、当該ポリペプチドが、任意選択的に、当該１つのＣＴＰのアミノ末端に付着したシグナルペプチドからなる）、それによって非ヒト対象において成長または体重増加を誘導することを含む。
他の実施形態では、本教示は、ヒト対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを高める方法を提供し、方法は、成長ホルモン、当該成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および当該成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを含む治療有効量のポリペプチドを、当該対象に投与し、それによって当該対象におけるＩＧＦ－１レベルを高めることを含む。
他の実施形態では、本教示は、非ヒト対象におけるインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルを高める方法を提供し、方法は、ポリヌクレオチドを含む治療有効量の発現ベクターを当該対象に投与し（当該ポリヌクレオチドが、非ヒト成長ホルモン、当該非ヒト成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および当該非ヒト成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰからなり、当該ポリペプチドが、任意選択的に、当該１つのＣＴＰのアミノ末端に付着したシグナルペプチドからなる）、それによって非ヒト対象において成長または体重増加を誘導することを含む。
他の実施形態では、本教示は、対象における成長ホルモンの曲線下面積（ＡＵＣ）を改善する方法を提供し、方法は、治療有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与することを含み、それによって対象における成長ホルモンの投与頻度を低減する。
他の実施形態では、方法は、筋肉成長を刺激するために長時間作用型ｒｈＧＨを提供する。いくつかの実施形態では、ヒト対象におけるＩＧＦ－１レベルの上昇は、１型糖尿病、２型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、別名「ルー・ゲーリッグ病」）、重度熱傷、および筋緊張性ジストロフィー（ＭＭＤ）の治療、予防、または抑制に有効であり得る。
他の実施形態では、方法は、骨成長を刺激するために、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨのいずれかを利用する。そのような実施形態では、処置された患者の骨成長は、当該患者の実年齢と相関する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効な骨成熟速度を提供する治療方法を対象とする。
他の実施形態では、方法は、骨成長を刺激するために、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨをコードする核酸配列を提供する。
他の実施形態では、方法は、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨをコードする核酸配列を提供する。他の実施形態では、方法は、筋肉成長を刺激する、心臓機能を高める、骨成長を刺激する、筋肉の完全性を維持する、筋肉代謝の平衡を保つ、筋肉増強を誘導する、デノボ筋肉増強を誘導する、骨負荷を強化する、骨粗しょう症に関連する症状を治療する、消耗性疾患を治療する、脂肪分解を増加させる、体液平衡を改善する、骨粗しょう症を治療する、肺機能を改善し、免疫を改善する、重要臓器を再成長させる、幸福感を高める、ＲＥＭ睡眠を回復させる、またはそれらの任意の組み合わせのために、長時間作用ｒｈＧＨをコードする核酸配列を提供する。
他の実施形態では、本明細書に記載される成長ホルモンをコードする核酸分子は、当業者に既知の成長ホルモンの任意のアミノ酸配列をコードする。
他の実施形態では、方法は、消耗性疾患、ＡＩＤＳ、悪液質、またはｈＧＨ分泌不全症の治療のために、長時間作用型ｒｈＧＨを提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、獣医学で用いられる。いくつかの実施形態では、本教示は、ヒトのコンパニオン（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）として維持される、有意な商業的価値を有する（例えば、乳牛、肉牛、スポーツ用動物）、有意な科学的価値を有する（例えば、絶滅危惧種の捕獲標本または遊離標本）、または別の価値を有する、家畜化された哺乳動物の治療を提供する。
他の実施形態では、本教示は、ヒト対象において成長または体重増加を誘導する方法を提供し、方法は、ヒト成長ホルモンを含む長時間作用型ｒｈＧＨをコードする核酸、当該非ヒト成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰ、およびヒト成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰからなるポリヌクレオチドを含む治療有効量の発現ベクターを、当該ヒト対象に投与し、ヒト対象において成長または体重増加を誘導するステップを含む。
他の実施形態では、本教示は、対象において体重減少を誘導するか、または体脂肪を減少させる方法を提供し、方法は、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって当該対象において体重減少を誘導するか、または体脂肪を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、本教示は、対象（例えば、成人）において体幹脂肪量を減少させる、除脂肪体重を増加させる、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量を減少させる、ＩＧＦ－１レベルを正常化する、またはそれらの組み合わせの方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該対象は、肥満である。他の実施形態では、当該対象は、体重超過である。
他の実施形態では、本教示は、非ヒト対象において体脂肪を減少させる方法を提供し、方法は、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを当該対象に投与し、それによって非ヒト対象において成長または体重増加を誘導することを含む。
他の実施形態では、本教示は、対象において脂肪沈着を減少させる方法を提供する。他の実施形態では、本教示は、対象において筋肉量を増加させる方法を提供する。他の実施形態では、本教示は、対象において筋肉成長を促進する方法を提供する。他の実施形態では、本教示は、筋肉対脂肪比を増加させる方法を提供する。他の実施形態では、本教示は、体格指数（ＢＭＩ）またはケトレー指数を減少させる方法を提供する。
他の実施形態では、成長は、体重増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、身長増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、体重増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、筋肉量増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、体重増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、骨量増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、体重増加によって測定される。他の実施形態では、成長は、筋肉量増加によって測定される。他の実施形態では、体重増加は、骨および／または筋肉量増加に起因する。他の実施形態では、成長は、当業者に既知の任意の既知の基準によって測定される。
いくつかの実施形態では、ヒト成長ホルモンポリペプチドは、発育不全障害、ＨＩＶ感染対象のＡＩＤＳ消耗性、加齢性、免疫機能障害、異化疾患、術後回復、うっ血性心筋症、肝移植、肝切除後の肝再生、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、骨粗しょう症、軟骨無形成症／軟骨低形成症、骨格異形成、慢性炎症性または栄養障害、例えば、クローン病、短腸症候群、若年性慢性関節炎、嚢胞性線維症、男性不妊症、Ｘ染色体連鎖性低リン血症性くる病、ダウン症、二分脊椎、ヌーナン症候群、肥満、筋力障害、および線維筋痛症など、成長および体重に関連する状態を有する対象を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、インターフェロンポリペプチドは、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、カポジ肉腫（ＫＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）、尖圭コンジローマ（ＣＡ）、慢性Ｂ型肝炎、悪性黒色腫、濾胞性非ホジキンリンパ腫、多発性硬化症、慢性肉芽腫性疾患、トリ型結核菌群（ＭＡＣ）、肺線維症、および骨粗しょう症などの様々な状態を有する対象を治療するために使用される。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それ自体が個体に提供され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それが薬学的に許容される担体と混合される医薬組成物の一部として個体に提供され得る。
作製方法
いくつかの実施形態では、本教示は、成長ホルモン分泌不全症を有する対象への週１回の投与のための長時間作用型ｒｈＧＨ医薬組成物を作製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
ａ．当該成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および当該成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを付着させることによって、成長ホルモンを修飾するステップと、
ｂ．ステップａ．の修飾成長ホルモンを緩衝液および等張化剤と混合するステップと、
ｃ．ステップｂ．で産生された混合物でペンまたは注射器を予め充填するステップと、を含む。
ａ．当該成長ホルモンのアミノ末端に付着した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）、および当該成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰを付着させることによって、成長ホルモンを修飾するステップと、
ｂ．ステップａ．の修飾成長ホルモンを緩衝液および等張化剤と混合するステップと、
ｃ．ステップｂ．で産生された混合物でペンまたは注射器を予め充填するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、本教示は、本明細書に提供される製剤でペンまたは注射器を充填するためのプロセスを提供し、プロセスは、
ａ．所定量の長時間作用型ｒｈＧＨを有する当該長時間作用型ｒｈＧＨの週１回の剤形を製剤化するステップと、
ｂ．製剤でペンまたは注射器を充填するステップと、を含む。
ａ．所定量の長時間作用型ｒｈＧＨを有する当該長時間作用型ｒｈＧＨの週１回の剤形を製剤化するステップと、
ｂ．製剤でペンまたは注射器を充填するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、本教示は、成長ホルモン、成長ホルモンのアミノ末端に付着した単一の絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド、および成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを含む、長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬製剤を提供する。他の実施形態では、本教示は、成長ホルモン、成長ホルモンのアミノ末端に付着した単一の絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド、成長ホルモンのカルボキシ末端に付着した２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド、および１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドのアミノ末端に付着したシグナルペプチドを含む、長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬製剤を提供する。他の実施形態では、医薬製剤は、緩衝液および等張化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、緩衝液は、１０ｍＭのクエン酸塩であり、等張化剤は、１４７ｍＭのＮａＣｌである。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．６のｐＨである。他の実施形態では、製剤は、約６．５のｐＨである。他の実施形態では、製剤は、約６．４のｐＨである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、１０ｍＭのクエン酸塩であり、等張化剤は、１４７ｍＭのＮａＣｌであり、ｐＨは、約６．６である。他の実施形態では、製剤は、約６．０～６．８のｐＨ範囲である。
いくつかの実施形態では、製剤は、液体製剤である。
いくつかの実施形態では、本教示は、長時間作用型ｒｈＧＨを含む製剤を提供し、当該製剤は、高められた安定性を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１年間安定している。他の実施形態では、製剤は、少なくとも２年間安定している。
他の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物および医薬製剤を含む週１回の剤形が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物のいずれかは、任意の形態で、目的のタンパク質に結合した少なくとも２つのＣＴＰ配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本教示は、組み合わされた調製物を提供する。いくつかの実施形態では、「組み合わされた調製物」は、特に、上記に定義される組み合わせパートナーが独立して、または区別される量の組み合わせパートナーとの異なる一定の組み合わせの使用によって、すなわち、同時に、並行して、または連続して投与され得るという意味で、特に「複数部分のキット」を定義する。いくつかの実施形態では、複数部分のキットの部分は次いで、例えば、同時に、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、複数部分のキットの任意の部分について等しいまたは異なる時間間隔で投与され得る。いくつかの実施形態では、組み合わせパートナーの総量の比率は、組み合わされた調製物中で投与され得る。いくつかの実施形態では、組み合わされた調製物は、当業者によって容易に作製され得るように、例えば、治療される患者部分集団のニーズ、または異なるニーズが特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別、もしくは体重に起因し得る単一の患者のニーズに対処するために変化し得る。
いくつかの実施形態では、「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに促進するために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。いくつかの実施形態では、賦形剤には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々なデンプンの糖およびタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが含まれる。
薬物の製剤化および投与のための技術は、参照により本明細書に組み込まれる"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，"Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、最新版に見られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨは、対象に皮下投与される。いくつかの実施形態では、調製物は、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、調製物を患者の身体の特定の領域に直接注射することによって投与される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、皮膚の下に注射される（皮下注射）。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、皮膚の下に注射される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、筋肉に注射される。他の実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨは、筋肉に注射される（筋肉内注射）。他の実施形態では、好適な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、経鼻、腸または非経口送達が含まれ、これには、筋肉内、皮下、および髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物または医薬組成物が注射を介して対象に投与される場合、これは、予め充填された注射器またはペンを使用して行われる。
本明細書に提供される医薬組成物は、注射器、ペン、ポンプ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、いくつかの投与様式のうちの１つ以上を使用して対象に皮下投与され得る。例えば、単回使用注射器を使用して、組成物の個別のボーラス注射を投与してもよい。本明細書に提供される組成物の投与に有用な注射器としては、例えば、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、または約２ｍＬを保持するように設計され得、投与の容易さのために単位でのマーキングを有する注射器が挙げられるが、これに限定されない。
他の実施形態では、医薬組成物は、液体調製物の静脈内、動脈内、または筋肉内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、液体製剤は、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、油などを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与され、したがって静脈内投与に好適な形態で製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与され、したがって動脈内投与に好適な形態で製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与され、したがって筋肉内投与に好適な形態で製剤化される。
他の実施形態では、医薬組成物は、体表面に局所投与され、したがって局所投与に好適な形態で製剤化される。好適な局所製剤としては、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、点滴薬などが挙げられる。局所投与のために、本発明の化合物は、追加の適切な治療剤と組み合わされ、薬学的担体の有無にかかわらず、薬学的に許容される希釈剤中で溶液、懸濁液、またはエマルションとして調製および適用される。
いくつかの実施形態では、本発明に従った使用のための医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性成分の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、選択される投与経路によって決まる。
いくつかの実施形態では、本発明の注射剤は、水溶液中で製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の注射剤は、生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩緩衝液中で製剤化される。いくつかの実施形態では、経粘膜投与のために、浸透するバリアに適切な浸透剤が、製剤で使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。
組成物はまた、いくつかの実施形態では、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどの防腐剤；エデト酸ナトリウムなどのキレート剤；リン酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩などの緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；芳香剤；セルロースおよびその誘導体を含むポリマーなどの粘度調整剤；ならびに必要に応じて、これらの水性組成物のｐＨを調整するためのポリビニルアルコールおよび酸および塩基を含む。組成物はまた、いくつかの実施形態では、局所麻酔剤または他の活性剤を含む。組成物は、スプレー、ミスト、点滴薬などとして使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の調製物は、予め充填された注射器またはペンを介して皮下注射するための液体製剤中で製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の文脈での使用に好適な医薬組成物は、活性成分が意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和、もしくは改善する、または治療されている対象の生存を延長させるのに有効な活性成分の量を意味する。
いくつかの実施形態では、治療される状態の重症度および応答性に応じて、投与は、単回または複数回の投与であり得、治療過程は、数週間から数年間、または治癒がもたらされるか、もしくは疾患状態の減少が達成されるまで継続する。
いくつかの実施形態では、投与される組成物または製剤の量は、当然のことながら、治療されている対象、苦痛の重症度、投与方法、処方医師の判断などによって決まるであろう。
いくつかの実施形態では、適合する薬学的担体中で製剤化された本発明の調製物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器内に配置され、指示された状態の治療のためにラベル付けされる。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、ヒト血清アルブミン、ポリオール、糖、およびアニオン性表面活性安定剤などの複合担体を含むようにさらに製剤化される。例えば、ＷＯ ８９／１０７５６（Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．、ポリオールおよびｐ－ヒドロキシ安息香酸塩を含有する）を参照されたい。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される成長ホルモンを含み、ラクトビオン酸および酢酸塩／グリシン緩衝液を含むようにさらに製剤化される。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、水中のインターフェロン組成物の溶解度を高めるアルギニンまたはグルタミン酸塩などのアミノ酸を含むようにさらに製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含み、グリシンまたはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、緩衝液（例えば、酢酸塩）、および等張剤（例えば、ＮａＣｌ）を含むようにさらに製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含み、リン酸緩衝液、グリシン、およびＨＳＡを含むようにさらに製剤化される。
他の実施形態では、本明細書に提供される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、アミノ酸である約０．３重量％～５重量％の安定剤を含む液体組成物中で製剤化される。
他の実施形態では、本明細書において提供される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、投与の精度および生成物の安全性を提供する。他の実施形態では、本明細書において提供される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、注射可能な用途での使用のための生物学的に活性で、安定した液体製剤を提供する。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に提供される非凍結乾燥長時間作用型ｒｈＧＨを含む。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、投与前の保存および輸送を容易にする液体状態での長期間の保存を可能にする、液体製剤を提供する。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、マトリックス材料として固体脂質を含む。他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む注射可能な医薬組成物は、マトリックス材料として固体脂質を含む。他の実施形態では、Ｓｐｅｉｓｅｒによって、スプレー凝固による脂質微粒子の産生（Ｓｐｅｉｓｅｒ ａｎｄ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．８（１９９１）４７－５４）、続いて、経口投与のための脂質ナノペレット（Ｓｐｅｉｓｅｒ ＥＰ ０１６７８２５（１９９０））が記載されている。他の実施形態では、使用される脂質は、身体によって良好な耐容性が示される（例えば、非経口栄養のためのエマルション中に存在する脂肪酸から構成されるグリセリド）。
他の実施形態では、本明細書に記載される長時間作用型ｒｈＧＨを含む医薬組成物は、リポソームの形態である（Ｊ．Ｅ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈｓ ａｎｄ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．／ｎｄ．５６（１９９４）２６７－２７５）。
いくつかの実施形態では、長時間作用型ｒｈＧＨが、追加の活性剤と共に個体に提供されて、各薬剤単独を用いた治療と比較して改善された治療効果を達成することができることが理解されるであろう。他の実施形態では、併用療法に関連する有害な副作用を最小限に抑えるための措置（例えば、相補的薬剤の投与および選択）がとられる。
本発明の追加の目的、利点、および新規の特徴は、限定するよう意図されていない以下の実施形態および実施例を調べると、当業者に明らかになるであろう。加えて、上記で詳述し、かつ以下の特許請求の範囲の項で特許請求されるような本発明の様々な実施形態の各々は、以下の実施例において実験的裏付けを見出す。
実施形態
実施形態１．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低い、投与することと、を含む、方法。
実施形態２．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、または修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．対象が、小児対象である、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４．初回用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．少なくとも２回のＩＧＦ－１レベル測定が、長時間作用型ｒｈＧＨを初回用量レベルで投与した後３日目～４日目（例えば、約９６時間）に行われる、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることをさらに含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、実施形態７に記載の方法。
実施形態９．長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０．長時間作用型ｒｈＧＨが、さらなる修正用量レベルで週に１回投与される、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１．さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも１５％低い、実施形態９または１０に記載の方法。
実施形態１２．さらなる修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１キログラム当たり約０．６６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも１５％低い、投与することと、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも１５％低い、投与することと、を含む、方法。
実施形態１４．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５．対象が、小児対象である、実施形態１３または１４に記載の方法。
実施形態１６．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである、実施形態１３～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．さらなる修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである、実施形態１３～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、配列番号２のアミノ酸配列を初回用量レベルで対象に投与することと、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも約１５％低い、投与することと、を含む、使用。
実施形態２０．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、または修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態１９に記載の使用。
実施形態２１．対象が、小児対象である、実施形態１９または２０に記載の使用。
実施形態２２．初回用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇである、実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２３．少なくとも２回のＩＧＦ－１レベル測定が、長時間作用型ｒｈＧＨを初回用量レベルで投与した後３日目～４日目（例えば、約９６時間）に行われる、実施形態１９～２２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２４．修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２５．治療が、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることをさらに含む、実施形態１９～２４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２６．対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１回の測定が、＋２超のＳＤＳを有する、実施形態２５に記載の使用。
実施形態２７．治療が、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態２６に記載の使用。
実施形態２８．長時間作用型ｒｈＧＨが、さらなる修正用量レベルで週に１回投与される、実施形態２７に記載の使用。
実施形態２９．さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも１５％低い、実施形態２７または２８に記載の使用。
実施形態３０．さらなる修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態３１．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．６６ｍｇの初回用量レベルで対象に投与することと、長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも２つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、対象におけるＩＧＦ－１レベルが各々、＋２超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、初回用量レベルよりも１５％低い、投与することと、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後のＩＧＦ－１レベルが、＋２超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、修正用量レベルよりも１５％低い、投与することと、を含む、使用。
実施形態３２．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態３１に記載の使用。
実施形態３３．対象が、小児対象である、実施形態３１または３２に記載の使用。
実施形態３４．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態３５．修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．５６ｍｇである、実施形態３１～３４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態３６．さらなる修正用量レベルが、１週間当たり体重１ｋｇ当たり約０．４８ｍｇである、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態３７．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法であって、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超または－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む、方法。
実施形態３８．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、または修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９．初回用量レベルが、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の範囲である、実施形態３７または３８に記載の方法。
実施形態４０．対象が、男性、経口エストロゲンを投与されていない女性、または経口エストロゲンを投与されている女性である、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．初回用量が、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下の経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．ＩＧＦ－１レベルが、長時間作用型ｒｈＧＨを初回用量レベルで投与した後３日目～４日目に測定される、実施形態３７～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．修正用量レベルが、男性または経口エストロゲンを投与されていない女性
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．修正用量レベルが、経口エストロゲンを投与されている女性
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．修正用量レベルが、男性または女性におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、５０歳以下の男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約１．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下の経口エストロゲンを投与されている女性について約３．２５ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約２．７５ｍｇ／週である、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．修正用量レベルが、男性または経口エストロゲンを投与されていない女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．修正用量レベルが、経口エストロゲンを投与されている女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、実施形態４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．修正用量が、男性または女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、５０歳以下の男性について約３．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約３．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約４．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．５ｍｇ／週、５０歳以下の経口エストロゲンを投与されている女性について約５．５ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約５．０ｍｇ／週である、実施形態４０～４３、４７、および４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることをさらに含む、実施形態１９～４９のいずれか１つの方法。
実施形態５１．対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５２．長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．さらなる修正用量レベルが、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを投与されていない女性である場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４．さらなる修正用量レベルが、対象がエストロゲンを投与されている女性である場合、修正用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５５．対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、実施形態５０に記載の方法。
実施形態５６．長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７．さらなる修正用量レベルが、対象が男性またはエストロゲンを投与されていない女性である場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．さらなる修正用量レベルが、対象がエストロゲンを投与されている女性である場合、修正用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５９．長時間作用型ｒｈＧＨを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上投与することと、各投与後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、ＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、年齢、性別、およびエストロゲン状態に応じて、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低減すること、またはＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、年齢、性別、およびエストロゲン状態に応じて、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高めることと、をさらに含む、実施形態５２～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．対象の体幹脂肪量が減少する、除脂肪体重が増加する、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量が減少する、ＩＧＦ－１レベルが正常化される、またはそれらの組み合わせである、実施形態３７～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法であって、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、任意選択的に修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、またはさらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む、方法。
実施形態６１．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態６０または６１に記載の方法。
実施形態６３．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする成人対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超または－０．５未満の標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳ値を有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む、使用。
実施形態６４．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、または修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態６３に記載の使用。
実施形態６５．初回用量レベルが、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の範囲である、実施形態６３または６４に記載の使用。
実施形態６６．対象が、男性、経口エストロゲンを投与されていない女性、または経口エストロゲンを投与されている女性である、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６７．初回用量が、５０歳以下の男性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について約４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約３．５ｍｇ／週である、実施形態６６に記載の使用。
実施形態６８．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態６３～６７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６９．ＩＧＦ－１レベルが、長時間作用型ｒｈＧＨを初回用量レベルで投与した後３日目～４日目に測定される、実施形態６３～６８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７０．修正用量レベルが、男性または経口エストロゲンを投与されていない女性
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７１．修正用量レベルが、経口エストロゲンを投与されている女性
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７２．修正用量レベルが、男性または女性におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、５０歳以下の男性について約２．０ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約１．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．５ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約２．０ｍｇ／週、５０歳以下の経口エストロゲンを投与されている女性について約３．２５ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約２．７５ｍｇ／週である、実施形態６６～７１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７３．修正用量レベルが、男性または経口エストロゲンを投与されていない女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７４．修正用量レベルが、経口エストロゲンを投与されている女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、実施形態６６～６９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７５．修正用量が、男性または女性におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、５０歳以下の男性について約３．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について約３．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について約４．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について約３．５ｍｇ／週、５０歳以下の経口エストロゲンを投与されている女性について約５．５ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について約５．０ｍｇ／週である、実施形態６６～６９、７３、および７４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７６．治療が、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで投与した後、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることをさらに含む、実施形態６３～７５のいずれか１つの使用。
実施形態７７．対象におけるＩＧＦ－１レベルが、＋１．５超のＳＤＳを有する、実施形態７６に記載の使用。
実施形態７８．治療が、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態７７に記載の使用。
実施形態７９．さらなる修正用量レベルが、対象が男性である場合、または対象がエストロゲンを投与されていない女性である場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週低い、実施形態７８に記載の使用。
実施形態８０．さらなる修正用量レベルが、対象がエストロゲンを投与されている女性である場合、修正用量レベルよりも約０．７５ｍｇ／週低い、実施形態７８に記載の使用。
実施形態８１．対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満のＳＤＳを有する、実施形態７６に記載の使用。
実施形態８２．治療が、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することをさらに含む、実施形態８１に記載の使用。
実施形態８３．さらなる修正用量レベルが、対象が男性またはエストロゲンを投与されていない女性である場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週高い、実施形態８２に記載の使用。
実施形態８４．さらなる修正用量レベルが、対象がエストロゲンを投与されている女性である場合、修正用量レベルよりも約１．５ｍｇ／週高い、実施形態８２に記載の使用。
実施形態８５．治療が、長時間作用型ｒｈＧＨを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上投与することと、各投与後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることと、ＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳ値を有する場合、年齢、性別、およびエストロゲン状態に応じて、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低減すること、またはＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、年齢、性別、およびエストロゲン状態に応じて、長時間作用型ｒｈＧＨの用量レベルを約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高めることと、をさらに含む、実施形態７８～８４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態８６．対象の体幹脂肪量が減少する、除脂肪体重が増加する、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量が減少する、ＩＧＦ－１レベルが正常化される、またはそれらの組み合わせである、実施形態６３～８５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態８７．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、約１ｍｇ／週～約５ｍｇ／週の初回用量レベルで対象に投与することと、長時間作用型ｒｈＧＨを投与した後３日目～４日目に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの測定値をとることであって、対象におけるＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、または修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、初回用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週または約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、任意選択的に修正用量レベルを投与した後に、対象におけるＩＧＦ－１レベルの測定値をとることであって、修正用量レベルを投与した後のＩＧＦ－１レベルが、－０．５未満または＋１．５超のＳＤＳを有する、測定値をとることと、長時間作用型ｒｈＧＨをさらなる修正用量レベルで対象に投与することであって、さらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが＋１．５超のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約０．５ｍｇ／週もしくは約０．７５ｍｇ／週低いか、またはさらなる修正用量レベルが、対象におけるＩＧＦ－１レベルが－０．５未満のＳＤＳを有する場合、修正用量レベルよりも約１．０ｍｇ／週もしくは約１．５ｍｇ／週高い、投与することと、を含む、使用。
実施形態８８．長時間作用型ｒｈＧＨが、初回用量レベルで、修正用量レベルで、またはさらなる修正用量レベルで、週に１回投与される、実施形態８７に記載の使用。
実施形態８９．ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、実施形態８７または８８に記載の使用。
実施形態９０．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする成人対象においてそれを行う方法であって、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、有害事象について対象を監視することと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、有害事象が中等度である場合、初回用量レベルよりも２５％低いか、または修正用量レベルが、有害事象が重度である場合、初回用量レベルよりも５０％低い、投与することと、を含む、方法。
実施形態９１．有害事象が、浮腫、高血圧、手根管、グルコース、またはそれらの組み合わせである、実施形態９０に記載の方法。
実施形態９２．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで対象に投与することと、有害事象について対象を監視することと、長時間作用型ｒｈＧＨを修正用量レベルで対象に投与することであって、修正用量レベルが、有害事象が中等度である場合、初回用量レベルよりも２５％低いか、または修正用量レベルが、有害事象が重度である場合、初回用量レベルよりも５０％低い、投与することと、を含む、使用。
実施形態９３．有害事象が、浮腫、高血圧、手根管、グルコース、またはそれらの組み合わせである、実施形態９２に記載の使用。
実施形態９４．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする第１の対象においてそれを行う方法であって、成長ホルモン分泌不全症を有する第１の対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、第１の対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を第１の対象に投与し、これにより、第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性が、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受けたことがあり、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けたことがない第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する、投与することと、を含む、方法。
実施形態９５．長時間作用型ｒｈＧＨが、Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ）修飾ｈＧＨである、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９６．長時間作用型ｒｈＧＨが、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰの１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列を含む、実施形態９４または９５に記載の方法。
実施形態９７．長時間作用型ｒｈＧＨが、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態９４～９６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９８．長時間作用型ｒｈＧＨが、グリコシル化されている、実施形態９４～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９．長時間作用型ｒｈＧＨが、１２～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている、実施形態９４～９８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１００．１日１回のｒｈＧＨが、ソマトロピン、ソマトレム、ソマトロピンバイオシミラー、またはソマトレムバイオシミラーである、実施形態９４～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１．有効性が、平均身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、およびコレステロール値のうちの１つ以上を測定することによって評価される、実施形態９４～１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０２．有効性が、継続的な骨成熟によって示される、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３．長時間作用型ｒｈＧＨが、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり０．６６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される、実施形態９４～１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０４．長時間作用型ｒｈＧＨが、毎週同じ曜日に投与される、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５．２回の投与間の時間が、少なくとも３日である、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０６．１日１回のｒｈＧＨ療法が、１週間当たり体重１ｋｇ当たり０．１６～０．２４ｍｇの投与量で投与される、実施形態９４～１０５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０７．対象が、活動性悪性腫瘍を有しない、実施形態９４～１０６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０８．対象が、活動性悪性腫瘍を有さず、急性疾患（開心術または開腹術後の合併症、多発性偶発性外傷、または急性呼吸不全）を有しない、実施形態９４～１０７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０９．対象が、少なくとも３ヶ月間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを受けていた、請求項９４～１０８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１０．対象が、少なくとも６ヶ月間、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを受けていた、請求項９４～１０９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１１．対象が、肥満である、実施形態９４～１１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１２．対象が、女性である、実施形態９４～１１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１３．対象が、１０～１５歳である、実施形態９４～１１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１４．対象が、以下のうちの１つ以上：成長ホルモン単独分泌不全症（ＧＨＤ）、多発下垂体ホルモン分泌不全症の一部としてのＧＨ分泌不全症、小児ＧＨＤ、およびプラダー・ウィリ症候群を有する、実施形態９４～１１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１５．対象が、成人ＧＨＤを有する、実施形態９４～１１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１６．方法が、対象におけるグルコースレベルを監視することをさらに含む、実施形態９５～１１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１７．長時間作用型ｒｈＧＨが、腹部、大腿部、臀部、または上腕部に皮下投与される、実施形態９５～１１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１８．方法が、試験集団および対照集団に分けられた参加者を含む臨床研究において類似の有効性を実証し、試験集団が、（ａ）１日１回のｒｈＧＨ療法を１２ヶ月間、次いで（ｂ）長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、１２ヶ月間投与され、対照集団が、長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、２年間投与される、実施形態９５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１９．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする第１の対象においてそれを行うための薬剤の製造のための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）の使用であって、使用が、成長ホルモン分泌不全症を有する第１の対象に有効量の長時間作用型ｒｈＧＨを投与することを含み、第１の対象が、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがあり、第１の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性が、長時間作用型ｒｈＧＨのみを以前に受けたことがあり、１日１回のｒｈＧＨ療法を以前に受けたことがない第２の対象における長時間作用型ｒｈＧＨの有効性に匹敵する、使用。
実施形態１２０．長時間作用型ｒｈＧＨが、Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ）修飾ｈＧＨである、実施形態１１９に記載の使用。
実施形態１２１．長時間作用型ｒｈＧＨが、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣＴＰの１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列を含む、実施形態１１９または１２０に記載の使用。
実施形態１２２．長時間作用型ｒｈＧＨが、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９～１２１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２３．長時間作用型ｒｈＧＨが、グリコシル化されている、実施形態１１９～１２２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２４．長時間作用型ｒｈＧＨが、１２～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２５．１日１回のｒｈＧＨが、ソマトロピン、ソマトレム、ソマトロピンバイオシミラー、またはソマトレムバイオシミラーである、実施形態１１９～１２４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２６．有効性が、平均身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、およびコレステロール値のうちの１つ以上を測定することによって評価される、実施形態１１９～１２５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２７．有効性が、継続的な骨成熟によって示される、実施形態１２６に記載の使用。
実施形態１２８．長時間作用型ｒｈＧＨが、１日のうちの任意の時間に週１回、体重１ｋｇ当たり０．６６ｍｇの皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される、実施形態１１９～１２７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１２９．長時間作用型ｒｈＧＨが、毎週同じ曜日に投与される、実施形態１２８に記載の使用。
実施形態１３０．２回の投与間の時間が、少なくとも３日である、実施形態１２８に記載の使用。
実施形態１３１．１日１回のｒｈＧＨ療法が、１週間当たり体重１ｋｇ当たり０．１６～０．２４ｍｇの投与量で投与される、実施形態１１９～１３０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３２．対象が、活動性悪性腫瘍を有しない、実施形態１１９～１３１のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３３．対象が、開心術または開腹術後の合併症、多発性偶発性外傷、または急性呼吸不全からなる群から選択される急性疾患を有しない、実施形態１１９～１３２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３４．対象が、以下のうちの１つ以上：成長ホルモン単独分泌不全症（ＧＨＤ）、多発下垂体ホルモン分泌不全症の一部としてのＧＨ分泌不全症、小児ＧＨＤ、およびプラダー・ウィリ症候群を有する、実施形態１１９～１３３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３５．対象が、成人ＧＨＤを有する、実施形態１１９～１３３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３６．使用が、対象におけるグルコースレベルを監視することをさらに含む、実施形態１１９～１３５のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３７．長時間作用型ｒｈＧＨが、腹部、大腿部、臀部、または上腕部に皮下投与される、実施形態１１９～１３６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３８．使用が、試験集団および対照集団に分けられた参加者を含む臨床研究において類似の有効性を実証し、試験集団が、（ａ）１日１回のｒｈＧＨ療法を１２ヶ月間、次いで（ｂ）長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、１２ヶ月間投与され、対照集団が、長時間作用型ｒｈＧＨを週１回、２年間投与される、実施形態１１９～１３７のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３９．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の骨成熟速度が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の骨成熟速度に匹敵する、投与することと、を含む、方法。
実施形態１４０．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の骨成熟速度が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の骨成熟速度に匹敵する、投与することと、を含む、使用。
実施形態１４１．成長ホルモン分泌不全症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の有効性の１つ以上の臨床測定値が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の有効性の１つ以上の臨床測定値に匹敵する、投与することと、を含む、方法。
実施形態１４２．有効性の１つ以上の臨床測定値が、平均身長成長速度、年間身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、コレステロール値、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１４１に記載の方法。
実施形態１４３．成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の使用であって、治療が、成長ホルモン分泌不全症を有する対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、対象を選択することと、有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）を対象に週１回投与することであって、１日１回の組換えヒト成長ホルモンを以前に受けた対象の有効性の１つ以上の臨床測定値が、１日１回の組換え治療を受けている最中の対象の有効性の１つ以上の臨床測定値に匹敵する、投与することと、を含む、使用。
実施形態１４４．有効性の１つ以上の臨床測定値が、平均身長成長速度、年間身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）ＳＤＳ、インスリン様成長因子結合タンパク質３ ＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、甲状腺機能、コレステロール値、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態１４３に記載の使用。
実施形態１４５．複数の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）分子であって、各長時間作用型ｒｈＧＨ分子が、ｈＧＨ Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）の１つのコピー、およびｈＧＨ Ｃ末端にタンデムにＣＴＰの２つのコピーを有する、成熟ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列を含み、複数が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり約９～２０個のＯ－グリカンを含む、複数。
実施形態１４６．各長時間作用型ｒｈＧＨ分子が、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、実施形態１４５に記載の複数。
実施形態１４７．長時間作用型ｒｈＧＨ分子が、１２～２０個のセリン上でＯ－グリコシル化されている、実施形態１４５または１４６に記載の複数。
実施形態１４８．複数が、約４０３１４Ｄａの分子量を有する主要な糖型を含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つに記載の複数。
実施形態１４９．複数が、約３９６５７および４０９７０Ｄａの分子量を有する追加の主要なＯ－糖型を含む、実施形態１４８に記載の複数。
実施形態１５０．複数が、無傷の長時間作用型ｒｈＧＨ分子１つ当たり約１０～１９個のＯ－グリカンを含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つに記載の複数。
実施形態１５１．複数が、アシアリル化およびジ－シアリル化コア－１ Ｏ－グリカンを含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つ記載の複数。
実施形態１５２．各ＣＴＰ領域が、無傷のソムアトロゴン分子当たり０～５個のヒドロキシ付加を含む、実施形態１４５～１４７のいずれか１つに記載の複数。
添付の図面を参照して本発明の好ましい実施形態を記載した後、本発明が、正確な実施形態に限定されないこと、ならびに添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、当業者によってその中で様々な変更および修正がなされ得ることを理解されたい。
実施例１
成長ホルモン分泌不全症を有する小児患者における、１日１回の組換えヒト成長ホルモンと比較した週１回のソムアトロゴンの臨床試験の非盲検継続投与。
目的：小児対象における週１回のソムアトロゴンへの長期曝露の有効性および安全性を評価する。
研究の詳細
ソムアトロゴンは、ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列およびヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチドの３つのコピーからなる、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）である。ソムアトロゴンは、成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する小児患者の週１回（ＱＷ）の治療として現在開発されている。この非盲検継続投与（ＯＬＥ）第２相研究は、ＧＨＤを有する最初にｒｈＧＨ未投与の小児期前対象における１日１回のｒｈＧＨ（Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）０．０３４ｍｇ／ｋｇ／日）と比較した、３つの用量レベルのソムアトロゴンＱＷ（０．２５、０．４８、または０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）の安全性、有効性、および忍容性を調査した、無作為化の１２ヶ月間の研究の継続であった。この国際共同第２相試験（ＮＣＴ０１５９２５００）は、５つの処置期間で構成されている（図１）。主な研究（第Ｉ期および第ＩＩ期）により、３つすべてのソムアトロゴン用量コホートにおける対象が、十分な追いつき成長を達成し、最高用量コホート（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）が、最高平均成長速度、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）レシピエントに最も近い年間身長成長速度（ＨＶ）を達成したことがわかった。研究のＯＬＥ相（第ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ期）は、最大でさらに５年間のソムアトロゴンへの曝露について患者を追跡した。
方法
主要研究（第ＩおよびＩＩ期）を完了し、同意した対象は、３つの期間からなったＯＬＥ研究に登録するのに適格であった（図１）：第ＩＩＩ期：元のソムアトロゴン用量でさらに１２ヶ月。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）レシピエントを、３つのソムアトロゴン用量レジメンのうちの１つに無作為化した。第ＩＶ期：すべての対象が０．６６ｍｇ／ｋｇ／週のソムアトロゴンを投与された、ＯＬＥの２～４年目。第Ｖ期：販売承認まで現在進行中。対象は、ソムアトロゴンの単回使用バイアル（針および注射器を介した皮下注射）から、同じソムアトロゴン用量（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）の予め充填されたペンデバイスに移行した。
第Ｖ期の最大１年間のデータを報告する。
評価およびエンドポイント
年間身長成長速度（ＨＶ）、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の変化、および骨成熟を１２ヶ月毎に評価した。
安全性評価には、重篤な有害事象（ＡＥ）および局所注射部位反応を含むすべてのＡＥの監視、ならびにＩＧＦ－１レベルおよび免疫原性を含む実験室評価が含まれた。
主要な安全性エンドポイントには、ＡＥおよび抗薬物抗体（ＡＤＡ）形成の発生率、局所部位注入の評価、ＩＧＦ－１レベル、およびＩＧＦ－１ ＳＤＳが含まれた。
二次エンドポイントには、年間ＨＶ、身長ＳＤＳの変化、および年間骨成熟が含まれた。
すべての対象を完全分析セットに含めた。
結果
研究参加者：主要研究を完了した５３名の対象のうち４８名が無作為化され、ＯＬＥの第ＩＩＩ期に入った。第ＩＩＩ期の開始時に、対象の大部分（６６．７％）は男性であり、対象のほぼ全員（９３．８％）が白人であった（表１）。
各ＯＬＥ期間（第ＩＩＩ期、第ＩＶ期、および第Ｖ期の１年目）の完了率は、８７．５～９７．７％であった。
有効性
第ＩＩＩ期の終わりに、０．２５および０．４８ｍｇ／ｋｇ／週の用量コホートの平均（ＳＤ）年間ＨＶは、類似していたが（それぞれ７．７３±１．８９および７．５４±１．２８ｃｍ／年）、０．６６ｍｇ／ｋｇ／週の用量コホートではより高く（８．８１±１．１２ｃｍ／年）、主要研究の結果と一致していた。
第ＩＶおよびＶ期のＨＶは、主要研究における初期コホート割り当てとは無関係であった持続的な成長応答を示した。
主要研究ベースライン（－３．９８±１．２２）と比較して、平均（ＳＤ）身長ＳＤＳは、ＯＬＥ全体を通して漸進的に改善し、第Ｖ期の最初の年の終わりには正常範囲内であった（－０．６９±０．８７）（図２）。
平均年間骨成熟の類似の増加が、第ＩＩＩ～Ｖ期にわたって観察された。ＱＷソムアトロゴンによる骨成熟は、実年齢の進行と比較して不調和に進行しなかった。
安全性
平均（ＳＤ）ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値は、１年目および２年目の終わりに類似していたが、３年目（１．０５±０．８２）および第Ｖ期の最初の年の終わり（１．２９±０．８１）に増加した。平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値は、目標治療範囲内にあり、ＯＬＥ中のすべての時点で２未満のＳＤＳのままであった。
ＯＬＥ中、３９名（８１．３％）の対象が１件以上の治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を報告した（表２）。ほとんどのＴＥＡＥは、強度が軽度または中等度であり、ほとんどは、治験薬に関連しないとみなされた。
治験責任医師が予期せず、おそらく治験薬に関連しているとみなした１例の脊柱側弯症を除いて、報告されたすべての重篤なＴＥＡＥ（３名の対象における）は、治験薬に関連する可能性が低いとみなされた。
針および注射器を用いたソムアトロゴン投与中（第ＩＩＩおよびＩＶ期）、注射部位反応は報告されなかった。３名（７．５％）の対象が、ペンデバイスを用いて注射部位反応を報告し（２名の対象におけるあざ、および１名の対象における紅斑）、強度が軽度または中等度であった。
免疫原性
ＯＬＥ中に４８名の対象のうち１８名（３７．５％）においてＡＤＡが報告された。これらの対象のうち１０名は、主要研究においてＡＤＡも有していた。
ＡＤＡ陽性対象とＡＤＡ陰性対象との間で、年間ＨＶまたはＴＥＡＥの臨床的に有意な差は観察されなかった。
結論
ＯＬＥ研究で最大５年間、週１回ソムアトロゴンで処置された対象は、年間ＨＶ、身長ＳＤＳ、および身長ＳＤＳの変化の持続的な改善を示した。長期間にわたるソムアトロゴンの週１回の投与は、ＧＨＤを有する小児対象において良好な耐容性を示した。
実施例２
成長ホルモン分泌不全症を有する小児患者（ｐＧＨＤ）における毎日のソマトロピンと比較した、週１回のソムアトロゴンの極めて重要な第３相研究の非盲検継続投与からデータを切り替える
目的：ｓｏｍａ／ｓｏｍａレジメン（主要研究およびＯＬＥの両方において週１回投与されるソムアトロゴン）、対Ｇｅｎｏ／ｓｏｍａレジメン（主要研究において１日１回投与されるＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、およびＯＬＥにおいて週１回投与されるソムアトロゴン）の有効性および安全性を比較する。本実施例は、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（ｒｈＧＨ；ソマトロピン）からソムアトロゴン（Ｇｅｎｏ／Ｓｏｍａ）に切り替えた小児、およびソムアトロゴン（Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ）で維持した小児の有効性および安全性を比較する、極めて重要な第３相国際共同試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０２９６８００４）の任意選択的な非盲検継続投与（ＯＬＥ）の最初の年からのデータを要約する。
背景
ソムアトロゴンは、ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列およびヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチドの３つのコピーを含む、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）である。
ソムアトロゴンは、成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する小児のための週１回（ＱＷ）の治療として開発中である。
この非盲検継続投与（ＯＬＥ）第３相研究は、ＧＨＤを有する最初にｒｈＧＨ未投与の思春期前の小児対象において１日１回（ＱＤ）投与されたｒｈＧＨ（Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標））と比較して、ＱＷ投与されたソムアトロゴンの有効性および安全性を調査した、無作為化された１２ヶ月間の主要研究（ＮＣＴ０２９６８００４）の継続であった（実施例１０を参照されたい）。
主要研究により、ＱＷソムアトロゴンがＱＤＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対して非劣性であり、両方の処置が、類似の安全性プロファイルを有することが示された。
主要研究を完了した後、対象は次いで、すべての対象がＱＷソムアトロゴンを投与された（任意選択的な）ＯＬＥ研究に同意および登録するのに適格であった。
方法
主要研究中、２２４名の小児を、１２ヶ月間、週１回のソムアトロゴン（０．６６ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０９）または１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（０．２４ｍｇ／ｋｇ／週、ｎ＝１１５）のいずれかを投与されるように無作為化した。これらのうち、２２２名が、１２ヶ月の主要研究を完了し、２１２名（９５％）が、ＯＬＥ研究への参加を選択した。２０２０年９月３０日までに、１６１名の小児（７６名のＧｅｎｏ／Ｓｏｍａを含む）が、ＯＬＥの１２ヶ月目に完全な成長学的データを得た。
主要研究は、非盲検、無作為化、実対照、並行群間比較第３相研究であり、対象を、１２ヶ月、ＱＷ皮下（ＳＣ）用量のソムアトロゴン（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）またはＱＤ ＳＣ用量のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（０．０３４ｍｇ／ｋｇ／日）を投与されるように、１：１で無作為化した。
主要研究を完了し、同意した対象は、単群ＯＬＥ研究に登録するのに適格であった。
主要研究においてソムアトロゴンを投与された対象が、同じ用量（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）でソムアトロゴンＱＷを投与され続けた（「Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ」処置群）一方で、主要研究でＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を投与された対象は、ソムアトロゴンＱＷ（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）に切り替えられた（「Ｇｅｎｏ／Ｓｏｍａ」処置群）。
ＣＯＶＩＤ－１９により、多数の対象の来院が１２ヶ月間にわたって遅延した結果、いくつかのパラメータについて対象数が予想よりも少なかった。
評価およびエンドポイント
臨床エンドポイントには、１２ヶ月毎に評価された年間身長成長速度（ＨＶ）、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の変化、および骨成熟が含まれた。
生化学的エンドポイントには、研究来院にわたるソムアトロゴン投与後４日目に評価されたＩＧＦ－１レベル、ＩＧＦ－１ ＳＤＳ、ＩＧＦＢＰ－３レベル、およびＩＧＦＢＰ－３ ＳＤＳが含まれた。
結果
研究参加者：主要研究の終わりに、ソムアトロゴン処置群の最小二乗（ＬＳ）平均身長成長速度（ＨＶ）および身長ＳＤＳのＬＳ増加は、１０．１０ｃｍ／年および０．９２であり、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置群について、これらは、９．７８ｃｍ／年および０．８７であった。主要研究を完了した２２２名の対象のうち、２１２名の対象が、ＯＬＥに参加した。ＯＬＥの開始時に、人口統計およびベースライン特性は、Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群とＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群との間で均衡がとれていた（表３）。対象の大部分が、男性であり（７０．７５％）、ほとんどの対象が、白人であった（７６．４２％）。Ｓｏｍａ／ＳｏｍａおよびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群は、ベースライン時に類似の平均身長ＳＤＳ（－２．０１対－１．９４）、平均ＢＭＩ（１６．９５対１５．５３ｋｇ／ｍ２）、および骨年齢（６．３９対６．３７年）を有した（表４）。
有効性：ＯＬＥの１２ヶ月目における平均（ＳＤ）身長成長速度（ＨＶ）は、Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群について７．９８（１．８１）ｃｍ／年であった（表４）。ＯＬＥの１２ヶ月目における平均（ＳＤ）ＨＶは、Ｇｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群について８．２３（１．８８）ｃｍ／年であった（表４）。ＯＬＥの開始から１２ヶ月目までの身長ＳＤＳの平均（ＳＤ）変化は、Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群について＋０．４２（０．３３）、およびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群について＋０．４９（０．３３）であった（表４）。Ｓｏｍａ／ＳｏｍａおよびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群は、ＯＬＥの１２ヶ月目に類似の平均身長ＳＤＳ（－１．４６対－１．２８）、平均ＢＭＩ（１７．８４対１７．５８ｋｇ／ｍ２）、および平均骨年齢（８．２９対８．３４年）を有した（表４）。Ｓｏｍａ／ＳｏｍａおよびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群の両方について、ベースラインから１２ヶ月目までに骨成熟の増加が観察され、継続的な骨成熟を示した（表４）。
安全性
平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値は、Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群（１．１４対０．６３）およびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群（１．２８対－０．７０）の両方において、１２ヶ月目対ベースラインでより高かった。ｓｏｍａ／ｓｏｍａ処置群における１０４名の対象のうち１９名（１８．３％）およびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群１０８名の対象のうち２５名（２３．１％）において、２超のＩＧＦ－１ ＳＤＳによる用量低減が必要とされた。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、Ｓｏｍａ／ＳｏｍａおよびＧｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群の、それぞれ７１名（６８．３％）および８７名（８０．６％）の対象において報告され、ほとんど（９０％以上）のＴＥＡＥは、重症度が軽度から中等度であった。Ｓｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群は、ＴＥＡＥによる中止はなかったが、Ｇｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群では６件の中止が生じた。
ＯＬＥの１２ヶ月間にわたって、平均グルコース、ＨｂＡ１ｃ、ＦＴ４、ＴＳＨ、およびコレステロール（総、ＬＤＬ、およびＨＤＬ）値は、両処置群においてベースラインに類似したままであった。
結論
ＯＬＥにおける身長成長速度および身長ＳＤＳの変化は、Ｇｅｎｏ／Ｓｏｍａ処置群とＳｏｍａ／Ｓｏｍａ処置群との間で類似していた。国際共同の極めて重要な第３相試験の主要な段階が、週１回投与されたソムアトロゴン（ｈＧＨ－ＣＴＰ）がＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（ｈＧＨ）に対して非劣性であることを実証した一方で、ＯＬＥは、追いつき成長が処置の２年目まで持続し、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）からソムアトロゴンへの「切り替え」が、２年間のソムアトロゴン処置のみに対して非劣性であることを実証した。１２ヶ月間にわたる代謝（血糖、脂質、および甲状腺）パラメータは、ＯＬＥベースラインで観察されたレベルに類似しており、レベルは、処置群間で類似していた。
これらの結果は、研究の２年目に１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）から毎週投与されたソムアトロゴンへの切り替えが、丸２年間、週１回投与されたソムアトロゴンに対して非劣性であることが示されたことを実証する。追いつき成長は持続し、代謝パラメータは２年目の間に安定したままであり、群間で類似しており、憂慮すべき安全性シグナルはなかった。
実施例３
毎週のソムアトロゴンまたは毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）のいずれかの注射スケジュールを用いた１２ヶ月間の成長ホルモン治療後の、低身長青少年の生活の質（ＱｏＬＩＳＳＹ）質問票を使用した、介護者および７歳以上の小児からの生活の質の回答の比較
目的：無作為化比較対照試験に登録した７歳以上の参加者の特定のコホートにおける最初の１２ヶ月間の処置中の低身長青少年の生活の質（ＱｏＬＩＳＳＹ）によって測定されたときの、毎週のソムアトロゴンおよび毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）投与のＱＯＬに対する効果を評価する。
序論
７歳以上の小児によって報告されたデータのみに焦点を当てた場合、より年齢が高い小児のこのコホートにおいて匹敵するＱＯＬ改善が実証された。これは、ｐＧＨＤを有する小児およびその介護者にＱｏＬＩＳＳＹが施行された最初の臨床研究のうちの１つである。小児成長ホルモン分泌不全症（ｐＧＨＤ）は、成長ホルモン（ＧＨ）の不足によって引き起こされ、低身長をもたらす。罹患率は、４０００人の小児（１～４）に約１人であり、証拠は、ｐＧＨＤがより低い感情的および社会的幸福に関連している可能性があることを示唆する。組換えヒトＧＨ（ｒｈＧＨ）の毎日の皮下注射を用いた処置は、身長成長速度（ＨＶ）および生活の質（ＱｏＬ）を高める。ｒｈＧＨの週１回の投与を可能にする新しい治療アプローチが、開発中である。臨床試験ＮＣＴ０２９６８００４は、ｐＧＨＤを有する思春期前の小児における週１回のソムアトロゴンおよび毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の有効性および安全性を比較するための、１２ヶ月間の非盲検、多施設、無作為化比較対照研究であった。組み入れおよび除外基準が、表５に示される。研究は、２つの処置間の有効性（すなわち、１２ヶ月の処置後のＨＶ）および安全性を評価するために、非劣性についての検出力があった。
ＱｏＬは、小児におけるＱｏＬに対する低身長の影響を評価する検証済みの低身長青少年の生活の質（ＱｏＬＩＳＳＹ）質問票を使用して評価された、予備エンドポイントであった。応答スケールは、５点のリッカートスケール（「全くない／一度もない」から「非常に／常に」）である。７０超のスコアは、良好なＱＯＬを示す。
方法
２２４名の小児が、研究ＮＣＴ０２９６８００４に参加した。ＱｏＬＩＳＳＹ（適切に翻訳された）１０に記入するよう促された参加者は、８か国から採用された：米国（ｎ＝４１）、スペイン（ｎ＝１９）、英国（ｎ＝３）、ベラルーシ（ｎ＝２）、ロシア（ｎ＝２０）、ウクライナ（ｎ＝２４）、オーストラリア（ｎ＝４）、およびニュージーランド（ｎ＝４）。ＱｏＬＩＳＳＹを、ベースライン（ＢＬ）時および処置開始の１２ヶ月後に、このコホートに施行した。ＱｏＬＩＳＳＹ－ＣＨＩＬＤバージョンは、７歳以上の小児によって記入された（ソムアトロゴン：ｎ＝３５、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝３５）。ＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴバージョンは、７歳未満の小児の介護者によって記入されるよう意図されていた（ソムアトロゴン：ｎ＝１７、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝２６）。しかしながら、ＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴは、７歳以上の小児の一部の介護者によっても記入された（ソムアトロゴン：ｎ＝２６、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝２８）。小児または親のいずれかによって報告された７歳以上の小児についてのＱｏＬＩＳＳＹ結果が、本研究で報告されている。
シャピロ・ウィルク検定を用いて正規性を試験した。０．０５のアルファを用いて、連続転帰における群間差の統計的有意性を、正常なデータまたは歪んだデータのそれぞれについて対応のないｔ検定またはマン・ホイットニーのＵ検定を使用して確立した。
結果
１１７名の小児／介護者が、ＱｏＬＩＳＳＹに記入するよう促された。７歳以上の小児７０名が、ＱｏＬＩＳＳＹ－ＣＨＩＬＤに記入した。５４名の介護者が、７歳以上の小児についてのＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴに記入した。ＱｏＬＩＳＳＹ－ＣＨＩＬＤおよびＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴからのデータは、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置群の両方が、１２ヶ月時点でコア合計スコアおよびサブスケールスコアの増加を有したことを示し、毎週および毎日の処置の両方について、１２ヶ月時点で類似のＱｏＬの改善を示した（図３および図４）。
ＱｏＬＩＳＳＹ－ＣＨＩＬＤで報告されたＢＬスコアおよび１２ヶ月目と比較して、ＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴのＢＬおよび１２ヶ月目の数値的により低いスコアが、この年齢群（７歳以上）について報告された（図５および図６）。ソムアトロゴン群（ｎ＝２６）の合計ＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴ平均スコアは、５３．６５（ＢＬ）および６５．５２（１２ヶ月目）であり、平均変化は、１３．０１であった（９５％ ＣＩ：３．９９、２２．０２）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（ｎ＝２８）において、平均スコアは、５５．８９（ＢＬ）および６３．６６（１２ヶ月目）であり、平均変化は、６．６０であった（９５％ ＣＩ：－０．２１、１３．４０）。ソムアトロゴン群（ｎ＝３５）の合計ＱｏＬＩＳＳＹ－ＣＨＩＬＤ平均スコアは、６１．４８（ＢＬ）および７４．６９（１２ヶ月目）であり、平均変化は、１３．００であった（９５％ ＣＩ：５．８１、２０．１９）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（ｎ＝３５）において、平均スコアは、６０．９６（ＢＬ）および６９．０３（１２ヶ月目）であり、平均変化は、７．８４であった（９５％ ＣＩ：２．７１、１２．９７）。
結論
この臨床試験は、非劣性（１２ヶ月時点でのＨＶ）についての検出力があったため、毎週のソムアトロゴンおよび毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）で処置された７歳以上の小児において観察された１２ヶ月時点でのＱｏＬの匹敵する改善が予想され、したがって、ＱｏＬ増加も、２つの処置間で匹敵するはずである。１２ヶ月目の終わりまでに、小児または介護者の報告にかかわらず、ＱｏＬの改善が実証された。しかしながら、これらのデータは、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置群の両方におけるＱｏＬＩＳＳＹ－ＰＡＲＥＮＴからのＢＬおよび１２ヶ月のスコアが、小児によって報告されたものよりも数値的に低かったことを示す。これは、介護者が一般的に小児の代わりにより低いＱＯＬスコアを報告する文献と一致している。同じパターンは、慢性的な健康状態を有する小児／青少年による他の研究においても見られたが、健康な集団で観察されたものとは逆であった。これらの結果は、一方では、適応の肯定的な側面を強調する小児の傾向を反映し、もう一方では、小児の機能の最も強い影響を受けた領域の特定における親の信頼性を反映している可能性がある。したがって、医療および研究文脈における小児健康関連のＱＯＬの定期的評価には、相補的な情報源として自己報告されたデータおよび親によって報告されたデータが含まれるべきである。
実施例４
成長ホルモン分泌不全症を有する小児患者における週１回のソムアトロゴンおよび１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の治療負担の認識：無作為化第３相研究からの結果
目的：週１回のソムアトロゴンおよび１日に１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に関連する治療負担に対する患者および介護者の認識を評価する。
目的：週１回のソムアトロゴンおよび１日に１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に関連する治療負担に対する患者および介護者の認識を評価する。
背景
成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）は、下垂体からの成長ホルモンの分泌が不十分であることを特徴とし、成長ホルモンを用いた治療が、標準治療である。
Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）は、天然に存在するホルモン（ｈＧＨ）に対して同一のアミノ酸配列を有する組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）である。１９８０年代に米国および他の国で初めて承認され、確立された安全性プロファイルを有する。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）は、皮下（ＳＣ）注射として１日１回投与される。
長期的には、毎日の注射は、小児およびその介護者にとって負担となり得る。長時間作用型ｒｈＧＨの導入は、コンプライアンス、順守、また最終的には臨床転帰を改善する可能性がある。
ソムアトロゴンは、ｈＧＨのアミノ酸配列およびヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチドの３つのコピーで構成された、長時間作用型ｒｈＧＨである。カルボキシ末端ペプチドは、付着したｒｈＧＨの半減期を延長させ、投与間のより長い間隔を可能にする。ソムアトロゴンは、ＧＨＤを有する小児のための週１回のＳＣ注射として開発されている。第３相試験の結果は、週１回のソムアトロゴンが、概して良好な耐容性を示し、小児ＧＨＤにおける成長の促進において、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対する非劣性を実証したことを示している。
離散選択実験として実施された近年の患者選好研究は、ＧＨＤを有する患者がより頻度の低い注射スケジュールを好んだことを示した。現在の研究は、小児ＧＨＤのための週１回のソムアトロゴンレジメン対１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の治療負担を比較した。
方法
この第３相、２４週間研究（ＮＣＴ０３８３１８８０）は、無作為化、非盲検、クロスオーバー設計を使用した。２０１９年２月～２０２０年８月に実施され、ブルガリア、チェコ共和国、スロバキア、英国、および米国のセンターに患者を登録させた。
適格な小児ＧＨＤを有する患者は、３歳以上および１８歳未満であり、２未満のインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）標準偏差スコアを有し、３ヶ月以上安定したｒｈＧＨ療法を受けていた。
患者を、配列番号１（１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の１２週間、続いて週１回のソムアトロゴンの１２週間）、または配列番号２（週１回のソムアトロゴンの１２週間、続いて１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の１２週間）に、１：１で無作為化した。配列にかかわらず、すべての患者は、研究前に、１週間当たり体重１ｋｇ当たり０．６６ｍｇのソムアトロゴン用量、および毎日のＧＨ用量と同等のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）用量を投与されることになっていた。
評価
近年開発され、検証されたダイアド臨床転帰評価（ＤＣＯＡ）質問票を、電子的に施行した。これは、ダイアドの対（小児および介護者）として記入されることになっており、介護者のみを対象としたいくつかの特定の質問を含んだ。
ＤＣＯＡ質問票は、２つのパート（ＤＣＯＡ １および２）で構成され、治療負担を決定するための包括的な質問リストを含む。ベースライン時および各１２週間の処置期間後、患者および介護者は、ＤＣＯＡ １（治療経験の評価）および患者全体的印象スケール－日常活動への影響（ＰＧＩＳ－ＩＤＡ）に記入した。
両方の治療スケジュールを経験した後、彼らはまた、ＤＣＯＡ ２の一部として質問を使用して、毎日または毎週のいずれかの注射の選好を選択した。
エンドポイント
主要エンドポイントは、ＤＣＯＡ １質問票のサブセットである患者生活干渉質問票によって評価された、各１２週間の処置期間後の平均の全体的生活干渉合計スコアの差であった。
結果
８７名の患者を無作為化し、治験薬の１回以上の投与で処置した。２つの配列に無作為化された患者は、類似のベースライン人口統計を有した。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を最初に投与された群またはソムアトロゴンを最初に投与された群のそれぞれについて、平均（ＳＤ）年齢は、１０．８（３．４）歳対１０．７（３．７）歳であり、７９％対８６％は、男性であった。
ＤＣＯＡ １質問票の結果が、図７および図８に要約される。図７中、すべてのスコアを生スコアから変換し、０～１００スケールに変換した。モデルは、固定効果としての配列、期間、および処置、ならびにランダム効果としての配列内対象および対象内誤差を含む、線形混合効果モデルに基づいている。プロトコルセット（処置期間および対応する評価の両方を完了する無作為化された患者、両方の処置についてｎ＝８１）における感度分析は、類似の結果を示した（全体スコアの平均差：－１４．８５［９５％ ＣＩ：－１９．０３、－１０．６６］；Ｐ＜０．０００１）。図８中、結果は、固定効果としての配列、期間、および治療、ならびにランダム効果としての配列内対象および対象内誤差を含む、線形混合効果モデルに基づいている。兆候の評価：介護者は、８歳未満の小児の兆候の評価に記入した。すべてのスコアを生スコアから変換し、０～１００スケールに変換した。より低いスコアは、より低い生活干渉／より少ない日常活動への影響（より良い転帰）を表す。ＰＧＩＳ－ＩＤＡ＝患者全体的印象重症度－日常活動への影響。
ＤＣＯＡ ２質問票の結果が、図９に要約される。図９中、患者の５０％未満がソムアトロゴンを選好した「ペンの使いやすさ」ドメインの３つの項目について、かなりの割合の患者が、注射スケジュール間で選好を有しなかった（用量の設定、薬剤の注射、およびペンの保管のそれぞれについて、３８．１％、２９．８％、６４．３％）。両側９５％ ＣＩを、ウィルソンスコア法を使用して計算した。
週１回のソムアトロゴンは、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、全体的生活干渉スコアの有意な改善を実証した（図７）。一次および二次分析を、完全分析セット（治験薬の１回以上の投与を受けたすべての無作為化された患者）で実施した。
ソムアトロゴンは、治療経験の他の側面の改善に関連し、より多くの患者／介護者が、週１回の投与を選好し、より高い割合が、治療を順守するより強い意思を示した（図８および図９）。ソムアトロゴン処置患者の介護者負担も改善した。
安全性：無作為化された８７名の患者のうち、８６名を両方の治験薬で処置した。ソムアトロゴン期間中に、１名の患者が、治験薬に関連するとみなされる中等度の注射部位疼痛の重篤ではない治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を理由に、研究を中止した。この患者は、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）期間にクロスオーバーしなかった。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）期間中、３名の患者が、合計４件のＴＥＡＥ（ウイルス性上気道感染症、鼻咽頭炎、中耳炎、およびウイルス性感染症）により一時的に中止した。すべて軽度であり、治験薬には関連しないとみなされた。
結論
ＧＨＤを有する小児患者において、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、週１回投与されたソムアトロゴンは、より少ない生活干渉によって示されるように、より低い治療負担を有し、より好ましい治療経験に関連している。
実施例５
小児成長ホルモン分泌不全症（ｐＧＨＤ）を有する日本人患者において、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較した週１回のソムアトロゴンを評価する、第３相研究
目的：ＧＨＤを有する思春期前の日本人小児において、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、週１回投与されたソムアトロゴンの有効性および安全性を評価する。
背景
ソムアトロゴンは、ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列、およびヒト絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチドの３つのコピー（配列番号２）を含む、長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）であり、週１回（ＱＷ）の投与を可能にする半減期を有する（Ｆａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１１）２７５０６３、Ｆａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９２）８９（１０）：４３０４－８）。ソムアトロゴンは、成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する小児患者のＱＷ治療として現在開発中である。
ＧＨＤを有する日本人小児において、ＱＷ投与されたソムアトロゴンと、１日１回（ＱＤ）投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を比較するために、第３相、非盲検、無作為化研究を実施した（ＮＣＴ０３８７４０１３）。
方法
これは、１２ヶ月の非盲検、無作為化、実対照、並行群間比較研究であった。ＧＨＤを確認するための４週間のスクリーニング期間後、対象を、皮下注射によってＱＷソムアトロゴンまたはＱＤ Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）のいずれかを投与されるように、１：１で無作為化した。ＱＷソムアトロゴンを６週間、３回の漸増用量（０．２５、０．４８、および０．６６ｍｇ／ｋｇ／週、各用量で２週間）で投与し、その後、対象は、４６週間、０．６６ｍｇ／ｋｇ／週の用量でソムアトロゴンを投与され続けた。ＱＷソムアトロゴンを、単一患者使用、多用量、使い捨ての、予め充填されたペンを使用して投与した。ＱＤ Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を、以前に承認された市販のペン提示物を使用して投与した（０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日）。
研究中、対象の体重に基づいて、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の用量を３ヶ月毎に調整した。必要に応じて、処置関連の重篤な有害事象（ＡＥ）およびインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１；＋２超の標準偏差スコア［ＳＤＳ］）の繰り返し上昇するレベルを含んだ、所定の用量調整基準に基づいて、用量を減少させた。本研究の用量調整基準および方法は、ＩＧＦ－１レベルＳＤＳが＋２超であった実施例１０に記載されるものと同じであった。
対象：ＧＨＤの診断が確認された思春期前の男児（３歳～１１歳未満）または女児（３歳～１０歳未満）は、身長障害（－２未満の身長ＳＤＳ）、実年齢に対して第一四分位数未満の身長成長速度（ＨＶ）の障害、年齢および性別標準偏差スコア（－１以下のＳＤＳ）未満の少なくとも１ＳＤであったベースラインＩＧＦ－１レベルを有しており、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない場合、登録に適格であった。ＧＨＤの診断は、２つの異なるＧＨ誘発試験（ＧＨ放出ペプチド－２誘発試験について、６．０ｎｇ／ｍＬ以下または１６ｎｇ／ｍＬ以下のピーク血清ＧＨレベル）によって確認されなければならなかった。対象は、任意のがんの既往歴があるか、または放射線療法もしくは化学療法を受けていた場合に除外された。栄養失調（体格指数は、－２未満のＳＤＳを有する［年齢および性別標準化］）であったか、在胎不当過小であったか、またはスクリーニング時の抗ｈＧＨ抗体、糖尿病、社会心理的小人症、または既知のもしくは疑わしい染色体異常もしくは遺伝的／エピジェネティックなバリアント（ターナー症候群、ラロン症候群、ヌーナン症候群、プラダー・ウィリ症候群、シルバー・ラッセル症候群、ＳＨＯＸ変異／欠失、および骨格異形成を含む）を有した対象も、研究から除外された。
評価およびエンドポイント：身長測定を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１３、２６、３９、および５２週目（処置の終わり）に、較正された身長計を使用して実施した。各来院について３つの独立した読み取り値を記録し、平均を計算した。身長ＳＤＳを、現地のプライマリケアプロバイダの基準（２０００年の全国調査データ）（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｌａｂｏｕｒ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ ｏｆ Ｊａｐａｎ、ワールドワイドウェブ：ｉｓｐｅ．ｕｍｉｎ．ｊｐ／ｍｅｄｉｃａｌ／ｔａｉｋａｋｕ．ｈｔｍｌ）に従って、年齢および性別から導出した。年間ＨＶを、来院２（ベースライン）から来院９（１２ヶ月目）までの身長の変化として計算した。スクリーニングまたはベースライン時および５２週目に中心骨年齢読み取り装置を使用して、タナー－ホワイトハウス２プロトコルに従って、Ｘ線を介して骨年齢を決定した。
注射部位反応を含む有害事象（ＡＥ）を、投与前の来院で評価されなかった注射部位反応を除いて、各研究来院で評価した。対象はまた、日記に注射部位反応を記録するように訓練された。
ＰＫおよびＰＤ評価：ソムアトロゴン群の対象について、血液試料を、血清ソムアトロゴンおよびＩＧＦ－１の分析のために、投与の１２～１２０時間後に、試料抽出サブブロックに従って採取した。３つの用量群の各々について、２つの試料を、第２の用量の投与後の異なる時間に採取し、各対象について合計６つの試料を採取した。各時点のナイーブなプールされた推定値を使用して、各用量について濃度中央値を計算した。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎを投与された対象は、研究期間にわたって定期的に血液試料を採取した。ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の評価を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＵＳ Ｉｎｃ．によるプロトコル指定の時点で実施した。ソムアトロゴンに対する結合および／または中和抗体の発生を、定性的で検証された方法を使用して評価した（Ｚｅｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１７）１０２（５）：１５７８－８７）。
安全性：安全性評価には、すべての有害事象（ＡＥ）、併用薬の使用、治療コンプライアンス、バイタルサイン、心電図、身体検査、および実験室評価（血液学、血液化学、グルコース代謝、内分泌学、ＩＧＦ－１レベル、免疫原性、および尿検査）が含まれた。ＡＥを、治験薬に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、ベースライン時の対象の状態からの任意の有害な変化として定義した。ＡＥ（注射部位反応を含む）をすべての研究来院で評価したが、投与前来院７（６ヶ月目）および９（１２ヶ月目）に、注射部位反応は評価されなかった。ＡＥの強度または重症度を、軽度、中等度、または重度として特徴付けた。対象は、患者日記を使用して自宅で、ＡＥ、併用薬、および注射部位反応に関するデータを記録した。
「異常」の基準を満たしたいかなる注射部位反応も、ＡＥとして評価した。異常な注射部位反応を、強度が中等度から重度であるか、治療を必要とするか、治験責任医師によって異常とみなされるか、またはプロトコル指定の疼痛評価スケール（０「痛みなし」から５「より酷く痛む」までの範囲）に基づいて、４以上の疼痛スコアを有する反応として定義した。ソムアトロゴン群では、各週の注射後の注射部位疼痛の重症度が記録された。対照的に、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群では、各日の注射後ではなく、その週の間の最も重度の疼痛のみが記録された（すなわち、週１回）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）対象が４以上の疼痛スコアの複数の事象を経験した場合、１回の発生のみが日記に記録され、したがって、１件のＡＥのみが記録される。
統計分析：平均処置差（ソムアトロゴン－Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ）の点推定値が－１．８ｃｍ／年以上であった場合、主要有効性エンドポイントについて、週１回のソムアトロゴンおよび１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎの比較可能性が結論付けられた。－１．８ｃｍ／年の事前に確立された平均処置差は、週１回のソムアトロゴンと１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎを比較した第３相国際共同研究で使用された非劣性マージンであった。１２ヶ月時点でのＨＶの平均および９５％信頼区間（ＣＩ）、ならびに治療差の点推定値を、共分散（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析からの最小二乗（ＬＳ）平均を使用して計算した。二次有効性エンドポイントは、６ヶ月の処置後の年間ＨＶ、６ヶ月および１２ヶ月時点での身長ＳＤＳの変化（処置前と比較）、ならびに１２ヶ月後の骨成熟の変化（骨年齢対実年齢の比率として定義）（処置前の骨成熟と比較）であった。
略語：ＧＨ：成長ホルモン、ＧＨＲＰ－２：成長ホルモン放出ペプチド２、ＩＧＦ：インスリン様成長因子、ｍａｘ：最大、ｍｉｎ：最小、ＳＤＳ：標準偏差スコア。
以下に基づく：３ｎｇ／ｍＬ以下もしくは３超～６ｎｇ／ｍＬ以下。またはＧＨＲＰ－２誘発試験を使用する場合、１０ｎｇ／ｍＬ以下または１０超～１６ｎｇ／ｍＬ以下。
結果
研究参加者：日本の２４施設で６５名の対象をスクリーニングし、４４名の対象を無作為化した。４４名の対象のうち、４３名の対象が１２ヶ月間の主要研究を完了し、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群の１名の対象が、ＡＥ（頭蓋咽頭腫）により研究を中止した。人口統計およびベースライン特性は、２つの処置群（ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標））間で類似しており、ほとんど（７０％）の対象が、３～７歳であった。対象の約半数（４７．７％）が、男性であった。
有効性：１２ヶ月目の身長成長速度（ＨＶ）の最小二乗（ＬＳ）平均は、ソムアトロゴン群において９．６５ｃｍ／年、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において７．８７ｃｍ／年であり、６ヶ月目の年間ＨＶについても同様の結果が観察された。１２ヶ月目のＨＶにおける＋１．７９ｃｍ／年のＬＳ平均処置差（９５％ ＣＩ：０．９７～２．６０）は、事前に確立された－１．８ｃｍ／年のマージンよりも大きく、ＱＷソムアトロゴンが、ＱＤ Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に匹敵していたことを実証した。
ソムアトロゴン群における６ヶ月目のＨＶについてのＬＳ平均（１０．３５ｃｍ／年）もまた、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ群（８．４７ｃｍ／年）よりも高かった。ＬＳ平均ＨＶの結果として生じた処置差は、＋１．８８ｃｍ／年であった（９５％ ＣＩ、０．７４～３．０３）。ソムアトロゴン群についての平均ＨＶ値は、研究の３、６、９、および１２ヶ月目にＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ群よりも高かった（図１０）。
６ヶ月および１２ヶ月時点で、平均身長ＳＤＳは、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（－２．２３および－２．０３）と比較して、ソムアトロゴン群（－２．０２および－１．６４）においてより高かった。６ヶ月および１２ヶ月時点での身長ＳＤＳにおけるベースラインからのＬＳ平均変化は、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（０．３１および０．５２）と比較して、ソムアトロゴン群（０．５８および０．９４）においてより高かった。
１２ヶ月時点での身長ＳＤＳの変化の平均処置差は、＋０．４２であった（９５％ ＣＩ、０．２３～０．６１）。ベースラインから６ヶ月までの身長ＳＤＳの変化についても類似の傾向が観察され、平均処置差は、＋０．２６であった（９５％ ＣＩ、０．１２～０．４１）。
骨年齢（ＢＡ）の進行は、実年齢（ＣＡ）の進行を上回らなかった。１２ヶ月時点での骨成熟における平均（ＳＤ）変化は、それぞれ、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群について、０．０５２（０．０６５）および０．０３５（０．０６２）であった。１２ヶ月時点での平均骨成熟（ＢＡ対ＣＡの比率として定義）は、両処置群において１．０未満であった（ソムアトロゴン：０．８０、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：０．８０）。
平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳ（ベースラインと比較して）は、ソムアトロゴン処置群のすべてのベースライン後来院にわたって増加した（図１１）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置群において、平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳは、６ヶ月目まで増加し、９ヶ月目および１２ヶ月目に減少した。２週目から、ソムアトロゴン群における平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値は、０ＳＤＳに近づき、１２ヶ月目まで０ＳＤＳを上回ったままであった。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群における平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳ値は、すべてのベースライン後来院で－０．５９～－０．２５ＳＤＳの範囲であった。
ＰＫ／ＰＤ：ソムアトロゴンのピーク血清濃度は、投与の１２時間から１８時間後に達成され、ソムアトロゴンの最大濃度は、投与量の増加と共に増加した。スパースサンプリングに基づくＩＧＦ－１、ＩＧＦ－１ ＳＤＳ、およびＩＧＦＢＰ－３の計算された濃度中央値は、ソムアトロゴン処置が、ＩＧＦ－１およびＩＧＦＢＰ－３応答をもたらしたことを示した。ＩＧＦ－１標準偏差スコア（ＳＤＳ）の中央値は、その週にわたって、または１２ヶ月にわたる定期的な研究来院で、＋２を上回らなかった（図１１）。
安全性：平均処置期間は、ソムアトロゴン群において３６７．６日、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において３４４．６日であった。合計２２／２２名（１００．０％）および１９／２２名（８６．４％）の対象が、それぞれ、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において、全因果関係のＡＥを報告した（表７）。全因果関係の治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を有する対象数は、処置群間で類似していた。ソムアトロゴン群における対象は、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群よりもＴＥＡＥの発生率が高かった（３５９対１０６事象）。注射部位疼痛のＴＥＡＥが、群間のＴＥＡＥの発生率の差の主な原因であった（２０５対８事象）。
最も一般的な全因果関係のＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（ソムアトロゴン：５４．５％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：５０．０％）、注射部位疼痛（ソムアトロゴン：７２．７％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：１３．６％）、インフルエンザ（ソムアトロゴン：２７．３％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：２７．３％）、発熱（ソムアトロゴン：１８．２％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：１３．６％）、および咽頭炎（ソムアトロゴン：１３．６％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：１８．２％）であった。ＴＥＡＥの大部分は、重症度が軽度から中等度であった（ソムアトロゴン：９０．９％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：７７．３％）。
最も一般的な治療関連ＴＥＡＥは、注射部位疼痛（４超の疼痛スコア）であった：ソムアトロゴン：１６／２２（７２．７％）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：３／２２（１３．６％）。ソムアトロゴン群は、注射部位疼痛スコアが４以上の対象の割合がより高かったが、任意の注射部位疼痛（疼痛スコア：１～５）を報告した対象の割合は、ソムアトロゴン群（１００％）とＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（９１％）との間で類似していた。より低い疼痛スコア（１～３）を報告する対象の割合は、ソムアトロゴン群（２７．３％）と比較して、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（７７．３％）においてより高かった。ソムアトロゴン群における注射部位疼痛のすべての報告されたＡＥの重症度は、中等度の注射部位疼痛を報告した１名の対象を除いて、軽度であった（１５名の対象）。対象のいずれも、重度の注射部位疼痛は報告しなかった。注射部位疼痛のほとんどの事象は、研究の最初の６ヶ月間に報告された。
両処置群において重篤なＡＥの発生率は低く、治療下で発現した重篤なＡＥは、ソムアトロゴン群における２名（９．１％）の対象（副甲状腺機能低下症、インフルエンザ、外傷性骨折、および発熱性けいれん）、ならびにＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群における２名（９．１％）の対象（頭蓋咽頭腫および喘息）によって報告された（表７）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ群において報告された頭蓋咽頭腫の事象は、治験責任医師によって治療関連ＳＡＥとして分類され、対象は、研究を中止した。
研究中に死亡は発生せず、対象は、ＡＥによる用量低減がなかった。両処置群における大部分の対象について、血糖およびＨｂＡ１ｃ（％）レベルは、次のベースライン後の来院：血糖について１、３、６、９、および１２ヶ月目、ならびにＨｂＡ１ｃについて６および１２ヶ月目にわたって、正常範囲内にとどまった。同様に、チロトロピンおよび遊離チロキシンのレベルは、ベースライン後のほとんどの来院（３、６、９、および１２ヶ月目）にわたって、両処置群の大部分の対象について、正常範囲内にとどまった。全体的に、グルコース代謝、血液学、化学、甲状腺機能、脂質プロファイル、および尿検査パラメータに関して、処置群間で臨床的に有意な差は観察されなかった。各来院時に＋２超のＩＧＦ－１ ＳＤＳを報告したソムアトロゴン群における対象数は、以下の通りであった：３ヶ月目：３名（１３．６％）の対象、６ヶ月目：４名（１８．２％）の対象、９ヶ月目：５名（２２．７％）の対象、および１２ヶ月目：６名（２７．３％）の対象。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において、＋２超のＩＧＦ－１ ＳＤＳを報告した対象はいなかった。
略語：ＡＥ：有害事象、ＳＡＥ：重篤な有害事象。ＳＡＥは、治験責任医師の評価に基づいている。ａＡＥによって対象が研究を中止したことを示すＡＥ記録を有する対象。ｂ治験薬に対する措置が投与中止であったが、ＡＥによって対象が研究を中止しなかったことを示すＡＥ記録を有する対象。
免疫原性：合計で、ソムアトロゴン群における１８／２２名の対象、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群における４／２２名の対象が、１２ヶ月の処置期間中にＡＤＡの検査で陽性を示した。ＡＤＡ検査で陽性を示したソムアトロゴン群におけるほとんどの対象は、ソムアトロゴンのｈＧＨ構成成分に特異的であったＡＤＡを有した。ソムアトロゴン群における２名の対象が、単回来院においてソムアトロゴンに対する中和抗体（ｎＡｂ）の検査で陽性を示したが、その後のすべての来院について陰性であった。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において、ｎＡｂの検査で陽性を示した対象はいなかった。
ＡＤＡ陰性と比較して、ＡＤＡ陽性であったソムアトロゴンレシピエントとの間に差はなく、ソムアトロゴンに対するＡＤＡの存在が、１２ヶ月の研究中の処置の有効性または安全性に影響を及ぼさなかったことを示唆した。
結論
研究は、その主な目的を達成した：週１回投与されたソムアトロゴンは、１２ヶ月の処置後の年間ＨＶに関して１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に匹敵した。平均ＨＶおよび身長ＳＤＳは、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群と比較して、すべてのベースライン後来院にわたって、ソムアトロゴン群において数値的により高かった。
ＨＶにおける平均処置差（ソムアトロゴン－Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標））が、＋１．７９ｃｍ／年（９５％ ＣＩ、０．９７～２．６０）であり、これが、事前に確立定された－１．８ｃｍ／年のマージンよりも大きかったため、週１回投与されたソムアトロゴンは、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に匹敵すると結論付けられた。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群と比較して、ソムアトロゴン群は、１２ヶ月時点でより高いＨＶを有し（９．６５ｃｍ／年対７．８７ｃｍ／年）、ベースラインから１２ヶ月時点までの身長ＳＤＳのより大きい改善を示した（０．９４対０．５２）。両処置群は、骨成熟において類似の変化を示し、骨年齢の進行は、実年齢の進行を上回らなかった。
毎日のＧＨ注射の疼痛および不快感は、患者および介護者によって、毎日のＧＨ治療に関連する主要な負担の一部として特定されている（Ｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ（２０１７）１０（５）：６５３－６６、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ（２０２０）１４：１８８９－９９、Ｋｒｅｍｉｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｕｒｓ．（２０１３）２８（１）：５５－６３）。特定された他の治療負担には、注射に対する恐怖、薬剤を保存／再構成する必要性、および毎日の注射に関連する生活干渉が含まれた。これらの負担は、治療の有効性に不可欠である治療の順守に影響を及ぼす可能性が高い。近年のシステマティックレビューは、ｒｈＧＨ治療への不順守が７１％まで高くなり得ることを報告している（Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１８）９０（４）：２２１－２７）。不順守は、ＧＨ治療の有効性を低減し得、準最適な成長応答、ならびにＨＶおよび最終成人身長の低減をもたらす（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ（２０２０）１４：１８８９－９９）。必要とされるｒｈＧＨ注射の数を低減することは、ＧＨ治療に関連する治療負担を著しく低下させる可能性が高く、これは、患者および介護者のより強い順守を促進し得る。したがって、週１回投与されるソムアトロゴンは、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎのコンプライアンスに関連する問題の多くを緩和し得る。ソムアトロゴン群は、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ群と比較して、注射部位疼痛のより高い発生率を有したが、対象は、１週間の間のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎの７回の注射と比較して、ソムアトロゴンの１回の注射を受けることを選好し得る。これは、１日１回の注射スケジュールではなく、週１回の注射スケジュールを明確に選好した、ＧＨＤを有する日本人小児で実施された離散選択実験によって裏付けられている（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｔ．（２０２１））。週１回のソムアトロゴンの使用は、ＧＨＤを有する患者間の順守を改善し得るが、毎日のＧＨ治療の順守が不十分な一部の患者（例えば、青少年）が、週１回のソムアトロゴンなどの長時間作用型処置への不十分な順守も示す可能性がある。
ＩＧＦ－１濃度を監視して、コンプライアンスおよび治療への応答を評価し得る。毎日のｒｈＧＨでは、ピーク：トラフ比が小さく、任意の観察結果が投与間隔にわたって観察されるものを反映しているため、試料採取のための投与後の時間に関する懸念はない。本研究で示したような週１回の処置では、ピーク：トラフの変動は、より大きい。ＰＫ／ＰＤ分析を第２相研究で実施し、１週間の投与間隔にわたる平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳが、用量投与の４日（９６時間）後のＩＧＦ－１評価によって最もよく近似されたことを示した（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３２）。
週１回投与されたソムアトロゴンは、ＧＨＤを有する小児において概して良好な耐容性を示した。この日本人の第３相研究の結果は、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対する非劣性のその主要エンドポイントを満たした、国際共同第３相研究から報告された結果と一致している。
実施例６
週１回の長時間作用型ｒｈＧＨを用いた治療のための患者カウンセリング、禁忌、警告および注意事項、薬物相互作用、ならびに特定の集団における使用
本実施例は、長時間作用型ｒｈＧＨを投与するときの患者および／または介護者に提供される患者カウンセリング情報、禁忌、警告および注意事項、薬物相互作用、ならびに特定の集団における使用を例示する。
患者カウンセリング
患者および／または介護者に、ＦＤＡが承認した患者ラベリング（患者情報および使用説明書）を読むよう勧告する。
副腎皮質機能不全：下垂体ホルモン分泌不全症を有するか、またはそのリスクがある患者において、副腎機能低下症が発生する可能性がある。患者／介護者に、ソムアトロゴンを用いた治療中に色素沈着、極度の疲労、めまい、脱力感、または体重減少を経験した場合、これについて医療機関に報告するよう勧告する。
甲状腺機能：未診断／未治療の甲状腺機能低下症は、長時間作用型ｒｈＧＨに対する最適な応答を妨げる可能性がある。患者／介護者に、長時間作用型ｒｈＧＨを用いた治療中に定期的な甲状腺機能検査が必要になる可能性があることを勧告する。
良性頭蓋内圧亢進症：患者／介護者に、任意の視覚変化、頭痛、ならびに吐き気および／または嘔吐を医療機関に報告するよう勧告する。
過敏症反応：患者／介護者に、重篤な全身性過敏症反応（アナフィラキシーおよび血管性浮腫）が起こり得ること、ならびにアレルギー反応が起こった場合、速やかに診察を受けるべきであることを勧告する。
グルコース代謝：患者／介護者に、インスリン抵抗性および高血糖の新たな発症が起こる可能性があり、耐糖能異常を有するか、または糖尿病のリスク因子を有する患者における長時間作用型ｒｈＧＨを用いた治療中に血糖の監視が必要となる可能性があることを勧告する。
患者間で長時間作用型ｒｈＧＨペンを決して共有しない。長時間作用型ｒｈＧＨペンは、針が交換されても、血液由来の病原体が伝染するリスクがあるため、他の人と共有してはならない。
長時間作用型ｒｈＧＨを投与する患者および介護者は、医師または他の相応の資格がある医療専門家から、長時間作用型ｒｈＧＨの適切な使用および取り扱いに関する適切な訓練および指示を受ける必要がある。
禁忌
活動性悪性腫瘍：毎日の成長ホルモン製品の経験に基づき、長時間作用型ｒｈＧＨは、活動性悪性腫瘍を有する患者には禁忌である。
急性重症疾患：薬理学的量の毎日の成長ホルモン製品の経験に基づいて、長時間作用型ｒｈＧＨは、開心術または開腹術後の合併症、多発性偶発性外傷、または急性呼吸不全に起因する急性重症疾患を有する患者には禁忌である。
過敏症：長時間作用型ｒｈＧＨは、長時間作用型ｒｈＧＨまたはその賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を有する患者には禁忌である。
警告および注意事項
急性重症疾患：薬理学的量の毎日の成長ホルモン製品を用いた治療は、開心術、開腹術後の合併症、もしくは多発性偶発性外傷に起因する急性重症疾患を有する患者、または急性呼吸不全を有する患者における死亡率の上昇に関連付けられている。毎日の成長ホルモン製品の経験に基づいて、長時間作用型ｒｈＧＨ療法を受けている患者が急性重症疾患になった場合、継続的な治療の潜在的な利点を、潜在的なリスクと比較検討する必要がある。
グルコース代謝：毎日の成長ホルモン製品を用いた治療は、インスリン抵抗性および高血糖の状態を誘導する可能性がある。耐糖能異常、または糖尿病の追加のリスク因子を有する、長時間作用型ｒｈＧＨを用いて治療された患者において、追加の監視を考慮する必要がある。糖尿病を有する、長時間作用型ｒｈＧＨを用いて治療された患者において、抗糖尿病療法は、調整を必要とする可能性がある。
良性頭蓋内圧亢進症：毎日の成長ホルモン製品を用いて治療された少数の患者において、乳頭浮腫、視覚変化、頭痛、吐き気、および／または嘔吐を伴う頭蓋内圧亢進症（ＩＨ）が報告されている。症状は通常、毎日の成長ホルモン療法の開始後最初の８週間以内に生じた。すべての報告された症例において、ＩＨ関連の兆候および症状は、療法の中止または毎日の成長ホルモン用量の低減後に急速に消失した。ＩＨの臨床的または眼底検査の証拠を有する患者において、長時間作用型ｒｈＧＨを一時的に中止する必要がある。
過敏症反応：毎日の成長ホルモン製品では、重篤な全身性過敏症反応（例えば、アナフィラキシー、血管性浮腫）が報告されている。重篤な過敏症反応が生じた場合、長時間作用型ｒｈＧＨ療法の使用を直ちに中止し、標準治療に従って速やかに治療し、兆候および症状が消失するまで監視する。長時間作用型ｒｈＧＨ療法に対して以前に過敏症を有した患者には使用しない。
副腎皮質機能不全：公開されたデータに基づき、下垂体ホルモン分泌不全症を有するか、またはそのリスクがある、毎日の成長ホルモン療法を受けている患者は、血清コルチゾールレベルの低減および／または中枢（二次）副腎機能低下症の出現のリスクがある可能性がある。加えて、以前に診断された副腎機能低下症のためにグルココルチコイド補充療法で治療された患者は、長時間作用型ｒｈＧＨ療法治療の開始後、その維持量またはストレス量の増加を必要とし得る。既知の副腎機能低下症を有する患者において、血清コルチゾールレベルの低減および／またはグルココルチコイド用量増加の必要性について、患者を監視する。
甲状腺機能：毎日の成長ホルモン製品の経験に基づいて、未診断／未治療の甲状腺機能低下症は、長時間作用型ｒｈＧＨ療法に対する最適な応答を妨げる可能性がある。長時間作用型ｒｈＧＨ療法中は、臨床評価に基づいて適応があれば、甲状腺機能を監視する必要がある。
骨端障害：大腿骨頭すべり症を含む骨端障害は、内分泌障害を有する患者において、または急速な成長を経験している患者において、より頻繁に生じ得る。治療中に足の引きずりを発症したか、または股関節もしくは膝の疼痛を訴えたいかなる小児患者も、慎重に評価する必要がある。
薬物相互作用
グルココルチコイド：長時間作用型ｒｈＧＨ療法およびグルココルチコイド治療を同時に受けている患者において、グルココルチコイド投与を慎重に監視して、副腎機能低下症および成長に対する阻害作用の両方を回避する必要がある。ミクロソーム酵素１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ－１）は、肝臓および脂肪組織において、コルチゾンをその活性代謝産物であるコルチゾールに変換するために必要とされる。毎日の成長ホルモン製品を用いた治療は、１１βＨＳＤ－１を阻害し、血清コルチゾール濃度を低減し、これは、以前に診断されていない中枢（二次）副腎機能低下症を出現させるか、または低グルココルチコイド補充用量を無効にする可能性がある。酢酸コルチゾンおよびプレドニゾンを用いて治療された患者は、これらの薬物の生物学的活性代謝産物への変換が、１１βＨＳＤ－１の活性に依存するため、他の患者よりも影響を受ける可能性がある。
インスリンおよび／または経口／注射用血糖降下薬：薬物療法を必要とする糖尿病を有する患者において、インスリンおよび／または経口／注射用薬剤の用量は、長時間作用型ｒｈＧＨ療法が開始されるときに調整を必要とする可能性がある。
特定の集団における使用
妊娠リスク要約：重大な出生異常および流産のリスクを最小限に抑えるために、長時間作用型ｒｈＧＨ療法は、明らかに必要とされる場合のみ、妊娠中に使用されるべきである。
授乳：長時間作用型ｒｈＧＨ療法は、明らかに必要とされる場合のみ、授乳中の女性に投与されるべきである。
生殖能、妊娠の女性および男性：ソムアトロゴンは、血液または尿の妊娠検査に干渉しないことが示されている。
小児への使用：長時間作用型ｒｈＧＨ療法の安全性および有効性は、ＧＨＤに起因する成長障害を有する３歳以上の小児患者において評価されている。
高齢者への使用：成人患者における長時間作用型ｒｈＧＨ療法の安全性および有効性は、確立されていない。
実施例７
薬力学および薬物動態
本実施例は、ソムアトロゴンの薬力学および薬物動態を例示する。
ソムアトロゴンは、ＩＧＦ－１を増加させる。投与間隔にわたる平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳを評価するために、投与の約９６時間後に薬力学的評価を実施した。
ＧＨＤを有する４２名の小児患者におけるソムアトロゴンの集団ＰＫアプローチを使用して、ソムアトロゴン薬物動態（ＰＫ）を評価した。ＳＣ注射後、血清濃度はゆっくりと増加し、投与後６～１８時間でピークに達した。ＧＨＤを有する小児患者において、ソムアトロゴン曝露は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／週、０．４８ｍｇ／ｋｇ／週、および０．６６ｍｇ／ｋｇ／週の用量に対して用量比例的に増加する。週１回の投与後のソムアトロゴンの蓄積はない。ＧＨＤを有する小児患者において、０．６６ｍｇ／ｋｇ／週の後の平均集団ＰＫの推定定常状態ピーク濃度は、６９０ｎｇ／ｍＬであった。ＧＨＤを有する小児患者において、平均集団ＰＫの推定見掛け中心分布容積は、０．８１２Ｌ／ｋｇであり、見掛け末梢分布容積は、０．１６９Ｌ／ｋｇであった。ＧＨＤを有する小児患者において、平均集団ＰＫの推定見掛けクリアランスは、０．０３３６Ｌ／時間／ｋｇであった。平均集団ＰＫの推定有効半減期は、２８．３時間であり、ソムアトロゴンは、最後の投与後約６日間、循環中に存在する。集団ＰＫ分析に基づいて、年齢、性別、人種、および民族性は、ＧＨＤを有する小児患者におけるソムアトロゴンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。体重の増加に伴い、ソムアトロゴンの曝露は減少する。しかしながら、０．６６ｍｇ／ｋｇ／週のソムアトロゴン投与レジメンは、臨床研究で評価される１０～５４ｋｇの体重範囲にわたって十分な全身曝露を提供する。
実施例８
組換え長時間作用型成長ホルモンのグリコシル化パターン
ソムアトロゴンは、組換えＤＮＡ技術によってチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で産生される糖タンパク質である。これは、Ｎ末端にヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータ鎖からのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）の１つのコピー、およびＣ末端に（タンデムに）ＣＴＰの２つのコピーを有する、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のアミノ酸配列で構成される。各ＣＴＰは、複数のＯ結合型グリコシル化部位を含む。グリコシル化およびＣＴＰドメインは、毎週の投与を可能にするソムアトロゴンの半減期を延長させる。Ｏ－グリカン占有率は、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり９～２０個の部分の範囲である。主要なソムアトロゴン糖型は、１５個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンまたは１６個のモノシアリル化コア－１ Ｏ－グリカンを有する分子を含む。加えて、各ＣＴＰ領域は、ヒドロキシプロリン残基を含有し、これは、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加の範囲である。
ソムアトロゴンのアミノ酸配列は、配列番号２に示される。機能的で無傷の分子は、組換えｈＧＨ、ならびにＮ末端のｈＣＧのベータ鎖からのＣＴＰの１コピー（アミノ酸残基１～２８）、ならびにＣ末端の（タンデムの）ＣＴＰの２コピー（アミノ酸残基２２０～２４７および２４８～２７５）で構成される。
完全なジスルフィド結合接続性を有する、アグリコシル化および主要なＯ結合型糖型の理論分子量（平均）が、表８に提供される。ＥＳＩ ＭＳを使用して、無傷のソムアトロゴンの一次構造および翻訳後修飾を確認し、かつ重要な、および重要ではない生成物アイソフォームを特定した。
主要な糖型は、４０３１４．４Ｄａの実験分子量を有し、これは、１５個のコア－１モノシアリル化Ｏ－グリカンおよび２つのジスルフィド結合を有するソムアトロゴンの正しいアミノ酸配列（理論分子量＝４０３１３．９Ｄａ）と一致している。２つの追加の主要なＯ－糖型、３９６５７．３および４０９７０．３Ｄａの実験質量は、それぞれ、２つのジスルフィド結合および１４または１６個のコア－１モノシアリル化Ｏ－グリカンを有する意図されたアミノ酸配列からなるソムアトロゴン糖型の理論値とよく一致する。組成的に、これらのそれぞれの正確な質量は、ソムアトロゴンが、正しいアミノ酸配列を有する単一ポリペプチド鎖、２つのジスルフィド結合、ならびに予想されるコア－１モノシアリル化Ｏ－グリカンを含有することを示す。追加の重要ではなく微量レベルのアイソフォームをＥＳＩ ＭＳによって検出し、これは、予想されるＯ結合型オリゴ糖不均一性と一致している。ソムアトロゴンＲＭのＥＳＩ ＭＳにおいて観察されたコア－１モノシアリル化Ｏ－グリカンは、無傷のタンパク質について１０～１８の範囲である。最大１９個のＯ－グリカンが以前に観察されている。他の重要ではなく微量レベルのＯ－糖型は、アシアリル化およびジ－シアリル化コア－１Ｏ－グリカンで構成された。加えて、各ＣＴＰ領域は、無傷のソムアトロゴン分子１つ当たり０～５個のヒドロキシ付加を含む。
ＰＲＣ－ＲＢおよびＰＲＣ－ＧＣ原薬の無傷のソムアトロゴン糖型の正確な相対分子量（Ｍｒ）を、オンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析検出（ＥＳＩ ＭＳ）によるサイズ排除クロマトグラフィーによって決定した。無傷のソムアトロゴン材料の質量スペクトルが、図１２に示される。図１２中、重要な分布は、相対分子量に基づいて観察されたＯ－グリカンの数で標識されている。主要な糖型は、１５個のモノシアリル化コア－１Ｏ－グリカンおよび２個のジスルフィド結合を有する正しいアミノ酸配列と一致するＭＲを有した（理論ＭＲ＝４０３１３．９Ｄａ）。各材料の重要なＯグリコシル化分布は、１０～１８個のＯーグリカンの範囲であった。追加の重要ではない糖型分布が、すべての試料において観察され、重要な分布種＋シアル酸（Ｎ－アセチルノイラミン酸、ＮｅｕＡｃ）に対応した。図１２中、重要ではない非標識分布は、重要なアイソフォーム＋シアル酸を表す。ヒドロキシプロリンは、類似の割合ですべてのソムアトロゴン材料中の各Ｏ－糖型についても検出された。無傷のＰＲＣ－ＧＣおよびＰＲＣ－ＲＢの質量スペクトルを比較した場合、ＰＲＣ－ＲＢと比較して、ＰＲＣ－ＧＣにおいて新たな糖型は観察されない。Ｏ－糖型の相対存在量における重要ではない再分布のみが観察される。無傷のソムアトロゴンの質量分析評価は、ＰＲＣ－ＧＣおよびＰＲＣ－ＲＢ材料が無傷レベルで匹敵することを確認する。
実施例９
Ｕ．Ｓ．Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ｃｌａｉｍｓデータベースにおける小児成長ホルモン疾患患者の毎日の成長ホルモンの順守および中止
目的：４年間にわたってソマトロピンを用いて治療された成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する小児患者間の、ソマトロピンの順守および中止を説明する。ＧＨＤ治療の中止までの時間に関連する重要な人口統計学的特性を評価する。
目的：４年間にわたってソマトロピンを用いて治療された成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する小児患者間の、ソマトロピンの順守および中止を説明する。ＧＨＤ治療の中止までの時間に関連する重要な人口統計学的特性を評価する。
米国では４，０００人に１人の小児が、小児成長ホルモン分泌不全症（ｐＧＨＤ）に罹患している。ｐＧＨＤを有する患者は、低身長を示し、毎日の成長ホルモン（ｄＧＨ）であるソマトロピンの毎日の注射で管理される。ソマトロピンの順守は、準最適であったことが報告されている。ｄＧＨ注射の順守が準最適な小児と比較して、順守する小児は、有意により大きい線形成長を示している。これまでのところ、ｄＧＨ注射の準最適な順守および中止は、順守の検証された測定値を使用して、大規模な通常治療集団間で研究されていない。
研究設計：ソマトロピンを用いて新たに治療された小児ＧＨＤ患者（３～１５歳）の後ろ向きデータベース分析を、Ｏｐｔｕｍ Ｃｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｄａｔａ Ｍａｒｔデータベースを使用して実施した。インデックス日を、２００２年７月１日～２０１９年９月３０日のソマトロピンの最初の処方として定義した。患者を、最初のソマトロピン処方の時点から最大４８ヶ月追跡し、５つの包括的コホートを構築した（インデックス後３、１２、２４、３６、４８ヶ月）。
主な組み入れ基準：連続的に登録する３～１５歳の患者。２００２年７月１日～２０１９年９月３０日にソマトロピンの処方請求が２件以上あり、インデックス日前の６ヶ月間またはインデックス日にｐＧＨＤの診断コードが１件を超えている。この期間中の最初のソマトロピン請求が、インデックス日を示す。主な除外基準：インデックス日前の６ヶ月間またはインデックス日のソマトロピンの請求。社会心理的小人症、セリアック病、制御不能な原発性甲状腺機能低下症、およびくる病などの低身長の他の原因。
ソマトロピンの毎日の注射で治療されたｐＧＨＤを有する小児の人口統計および臨床プロファイルを特徴付けた。
すべての研究変数について記述的分析を実施した。ソマトロピンの順守を、薬剤保持率を使用して定義した。患者を良好（８０％超）または準最適（８０％未満）の順守に分類した。中止を、３ヶ月を超えて追跡した患者間の、ソマトロピン処方の調合
間の６０日を超える間隔の最初の観察として定義した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルをフィッティングして、中止までの時間（ＴＴＤ）を分析した。
間の６０日を超える間隔の最初の観察として定義した。Ｃｏｘ比例ハザードモデルをフィッティングして、中止までの時間（ＴＴＤ）を分析した。
結果
合計２１，２６０名が、２００２年７月１日～２０１９年９月３０日に、２回以上のソマトロピン処方を受けた。中止を、３ヶ月を超える利用可能なフォローアップを有した３，９６９名において評価した。患者の特性は、各コホート、３ヶ月、１２ヶ月、４８ヶ月のコホートの患者の人口統計学的特性にわたって類似していた。
全体的に、１２、２４、３６、および４８ヶ月のフォローアップコホートのうち、ｐＧＨＤ患者の１９．６％、２９．８％、３４．２％、および３５．９％は、準最適なソマトロピン順守を有した。準最適な順守は、黒人およびヒスパニック系の小児間で最も顕著であった。４８ヶ月時点で、ヒスパニックの４４．８％、黒人の４３．２％、白人の３４．６％、およびアジア人の２６．１％の間で、準最適な順守が観察された。感度分析を実施し、一次分析と比較して、４８ヶ月間追跡した患者についてパターンは同じままであった。
少なくとも３ヶ月のフォローアップを伴うすべてのｐＧＨＤ患者のうち、４２．２％の患者が、ソマトロピン療法を中止した。ソマトロピンを中止した患者の半数は、１．２年以内に中止した。療法を中止した患者間絵、中止までの平均時間は、５２４．４日であった（ＳＤ ３７４．６、中央値４４２．０）。調整モデル（表９）では、中止リスクの増加に関連する要因には、年齢１０～１５歳（ＨＲ＝１．７４）、女性の性別（ＨＲ＝１．３５）、および黒人（ＨＲ＝１．５０）またはヒスパニック（ＨＲ＝１．２７）の人種／民族性が含まれる。肥満は、より高い中止リスクと有意に関連していた（ＨＲ＝１．６９、９５％ ＣＩ １．１９～２．４０）。米国北東部に住む小児は、中止のリスクがより低かった（ＨＲ＝０．６３、９５％ ＣＩ ０．５３～０．７５）。
結論：すべての人口統計サブグループ間で、準最適なソマトロピンの順守は、経時的に増加する。ソマトロピンの中止のリスクは、１０歳を超える小児、女性、黒人またはヒスパニック系の民族性、および肥満の小児間でより高かった。少なくとも３ヶ月追跡したすべてのｐＧＨＤ患者のうち、４０％超の患者が、ソマトロピン療法を中止した。療法を中止した患者の半数は、１．２年以内に中止した。毎日の成長ホルモン（ｄＧＨ）の準最適な順守および中止は、現在の標準治療における治療上の課題を反映している。
実施例１０
１２ヶ月の治療後のＧＨＤを有するＧＨ未投与の小児における、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の毎日の投与と比較した、週１回のソムアトロゴンの臨床的有効性および安全性
Ｚｅｌｉｎｓｋａ（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．（２０１７）１０２（５）：１５７８－１５８７）による第２相用量設定研究の結果に基づいて、成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）を有する思春期前の小児において、週１回投与されたソムアトロゴン（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）が、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対して非劣性であったかどうかを評価するために、１２ヶ月間の非盲検、多施設、無作為化、実対照、並行群間比較第３相研究を開始した。本実施例は、１２ヶ月の治療後のＧＨＤを有するＧＨ未投与の小児における、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の１日１回の投与と比較した、週１回のソムアトロゴンの臨床的有効性および安全性を提供する。
方法
１．研究設計および処置
本研究は、ＧＨ治療未実施であったＧＨＤを有する思春期前の小児において、週１回投与されたソムアトロゴンと、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）との安全性および有効性を比較する、１２ヶ月間の非盲検、多施設、無作為化、実対照、並行群間比較第３相研究であった。本研究を、２１ヶ国（アルゼンチン、オーストラリア、ベラルーシ、ブルガリア、カナダ、コロンビア、ジョージア、ギリシャ、インド、イスラエル、メキシコ、ニュージーランド、ポーランド、ロシア連邦、スペイン、大韓民国、台湾、トルコ、ウクライナ、英国、および米国）の８３施設で、２０１７年４月～２０１９年８月に実施した。
１２週間のスクリーニング期間後、対象を、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙシステムを使用して１：１で無作為化（地域、ＧＨピークレベル、および実年齢に応じて層別化）して、週１回投与される皮下（ＳＣ）用量のソムアトロゴン（０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）または１日１回投与されるＳＣ用量のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（０．２４ｍｇ／ｋｇ／週）を１２ヶ月間投与した（図１３）。現在の製品ラベルからの推奨に従って、毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）用量を選択した。療法の処置を、単一患者使用、多用量の予め充填されたペン（ＰＥＮ）デバイスを使用して施行した。研究中、対象の体重に基づいて、ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の用量を３ヶ月毎に調整した。さらに、繰り返し上昇するインスリン様成長因子（ＩＧＦ－１）レベルが観察された場合（＋２超のＳＤスコア［ＳＤＳ］）、用量の減少を誘導するために、所定の用量調整アルゴリズムに従った。１２ヶ月の主要研究を完了した対象は、単群の長期ＯＬＥに参加するのに適格であった。ＯＬＥ期間中、主要研究においてソムアトロゴンを投与された対象は、同じ処置を継続し、主要研究においてＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を投与された対象は、ソムアトロゴン（０．６６ｍｇ／ｋｗ／週）に切り替えた（実施例２を参照されたい）。
＋２．０超の標準偏差スコア（ＳＤＳ）（＞＋２．０ＳＤＳと省略され得る）を有するＩＧＦ－１の２つの繰り返される４日目（－１）レベルに基づいて、用量調整アルゴリズムに従った。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を投与されている対象について、＋２．０超のＳＤＳの繰り返されるＩＧＦ－１レベルに基づいて、用量を減少させた。４日目（－１）は、最大２４時間前（すなわち、３日目～４日目）を含む、ソムアトロゴンの投与後４日目に、ＩＧＦ－１レベルを測定したことを意味する。
患者が＋２．０超のＳＤＳのＩＧＦ－１レベルを有した場合、＋２．０超のＳＤＳ結果の後４～６週間以内に、ソムアトロゴン処置対象については投与後４日目（－１）に、またはＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置対象については任意の日に、予定外の来院のために戻ることを患者に要求した。対象のＩＧＦ－１レベルが依然として＋２．０超のＳＤＳであった場合、直近の用量を１５％（すなわち、ソムアトロゴンについて０．５６ｍｇ／ｋｇ／週に、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）について２９μｇ／ｋｇ／日に）低減した。対象を、その後のＩＧＦ－１判定がさらなる用量修正をもたらす可能性がある前に、少なくとも４週間、新たな用量で処置した。次の予定された来院が、用量低減を実施した後４週間未満であった場合、その来院におけるＩＧＦ－１の結果を追加の用量再計算に使用しなかった。次の来院時（または４週間の最低期間に従った追加の予定外の来院中）に、ＩＧＦ－１レベルを再試験した。ＩＧＦ－１レベルが依然として＋２．０超のＳＤＳであった場合、用量をさらに１５％、ソムアトロゴンについて０．４８ｍｇ／ｋｇ／週に、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）について２４．７μｇ／ｋｇ／日に低減した。ＩＧＦ－１が＋、２回の用量低減後（２回目の用量低減後少なくとも４週間）も依然として２．０超のＳＤＳであった場合、Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｕｄｙメディカルモニター（ＭＭ）（必要に応じてＤａｔａ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｂｏａｒｄの助力を得て）は、個人ベースで治療過程を決定した。ＬＴ－ＯＬＥ中、＋２．０超のＳＤＳのＩＧＦ－１レベルに対する用量低減を、個々の患者ベースでＧｌｏｂａｌ Ｓｔｕｄｙ ＭＭと相談した後に行った。
本研究の主な目的は、ＧＨＤを有する小児において、週１回のソムアトロゴン投与後の１２ヶ月間のＨＶが、毎日のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）投与に対して非劣性であったことを実証することであった。副次的目的には、毎週のソムアトロゴン投与の安全性および忍容性の評価が含まれた。
２．対象
ＧＨＤと診断された思春期前の小児（３～１１歳の男児、３～１０歳の女児）は、身長およびＨＶの障害（実年齢に対して第一四分位数未満の年間ＨＶ［ＨＶ、－０．７未満のＳＤＳ］）、年齢および性別標準化された平均ＩＧＦ－１レベル（－１以下のＳＤＳ）未満の１以上のＳＤのベースラインＩＧＦ－１レベルを有しており、以前のｒｈＧＨ療法を受けていない場合、本研究への登録に適格であった。この研究への組み入れのために、対象の身長は、－２未満のＳＤＳである必要はなかった。ＩＧＦ－１レベルを、物理的位置に関係なく、試験の整合を確実にするために、すべての試験実験室にわたって同じ検証されたアッセイを使用して定量化した。ＧＨＤの診断を、検証されたアッセイ（インスリン刺激試験を選択した場合に低血糖に対する血清コルチゾール応答を伴う、インスリン耐性試験、アルギニン試験、クロニジン試験、グルカゴン試験、またはＬ－ドーパ試験）を使用して、地方または中央研究所で決定された、２つの異なるＧＨ誘発試験（１０ｎｇ／ｍＬ以下のピーク血漿ＧＨレベル）を使用して確認しなければならなかった。多発下垂体ホルモン分泌不全症の先天的原因を有する対象は、適格であったが、ヒドロコルチゾンおよび／またはＬ－チロキシン補充用量は、登録前に最低３ヶ月安定していなければならなかった。注意欠陥高血圧障害の治療中の小児も、薬剤が少なくとも３ヶ月間安定していた場合は適格であった。追加の組み入れ基準には、実年齢を超えない骨年齢、女性については１０歳未満、および男性については１１歳未満、正常な計算された糸球体濾過率、多発性ホルモン欠乏症を有する小児は、インフォームドコンセントフォームに署名する前に少なくとも３ヶ月間、他の視床下部－下垂体－臓器軸の安定した補充療法（用量の変化なし）を受けている必要があること、ならびに女児については正常な４６ＸＸ核型が含まれた。
対象は、任意のがんの既往歴があるか、または放射線療法もしくは化学療法を受けていた場合に除外された。－２未満のＳＤＳ（年齢および性別標準化）の体格指数（ＢＭＩ）、スクリーニング時の抗ｒｈＧＨ抗体、心理社会的小人症、染色体異常（ターナー症候群、ラロン症候群、ヌーナン症候群、プラダー・ウィリ症候群、ラッセル・シルバー症候群、ＳＨＯＸ変異／欠失、もしくは骨格異形成を含む）を有した対象、または在胎不当過小（－２未満のＳＤＳの出生時の体重／身長）であった対象も、研究から除外された。１型または２型糖尿病を有する小児も、治験責任医師によって標準治療を受けていないとみなされたか、処方された治療に順守していなかったか、または代謝制御不良であった場合、研究から除外された。追加の除外基準には、同化／性ステロイド（ＡＤＨＤまたはホルモン補充療法のための薬物を除く）を含む、成長に影響を及ぼす可能性がある他の治療を受けていること、４００μｇ／日以上の用量で吸入ブデソニドを投与される、グルココルチコイド療法の必要性、１超の閉鎖骨端、ＨＩＶ陽性、またはエイズもしくは結核などの進行性疾患、治験薬の構成成分に対する過敏症、およびセリアック病、制御不能な原発性甲状腺機能低下症、またはくる病などの別の状態によって引き起こされる低身長が含まれた。
３．研究評価
有効性
身長測定を、ベースライン時ならびに３、６、９、および１２ヶ月目に、較正され、壁に取り付られた身長計を使用して実施した。各来院について３つの独立した読み取り値を記録した。身長ＳＤＳを、２０００ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｈａｒｔｓ（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｃｈａｒｔｓ．２０１０（最終更新日２０１０年９月９日）ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｇｒｏｗｔｈｃｈａｒｔｓ／）からの年齢および性別標準から導出した。年間ＨＶを、来院２（ベースライン）から来院６（６ヶ月目）および来院８（１２ヶ月目）までの身長の変化として計算した。スクリーニング時、ベースライン時、および１２ヶ月目に、中心骨年齢読み取り装置を使用して、グリューリッヒ・パイル法に従って、Ｘ線を介して骨年齢を決定した（Ｇｒｕｅｌｉｃｈ ａｎｄ Ｐｙｌｅ，Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｌａｓ ｏｆ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｎｄ ａｎｄ ｗｒｉｓｔ １ｓｔ ｅｄ．Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ：Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９５９）１－２７２）。身長測定と同じ来院時、ならびに１ヶ月目に、ＩＧＦ－１測定値を得た。ＩＧＦ－１ ＳＤＳを、修正最小二乗（ＬＳ）平均モデルを使用して計算した（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１４）９９（５）：１７１２－１７２１）。以前に開発された間接応答ＰＫ／ＰＤモデルをＩＧＦ－１観察に適用して、投与間隔にわたるＩＧＦ－１ ＳＤＳプロファイルを推定した（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２）。
安全性
安全性評価には、すべてのＡＥ、薬剤併用、治療コンプライアンス（患者日記を通して監視）、バイタルサイン、心電図、身体検査、ならびに血液学、血液化学、グルコース代謝（空腹時血糖、空腹時インスリンレベル、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ））、内分泌学（遊離Ｔ４およびＴＳＨレベル）、ＩＧＦ－１レベル、免疫原性（両群における抗ｈＧＨ抗体、およびソムアトロゴン群における抗ソムアトロゴン抗体）、および尿検査からなった実験室評価を含まれた。ＡＥを、治験薬に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、ベースライン時の対象の状態からの任意の有害な変化として定義した。すべてのＡＥを、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ ｖ２２．０）を使用してコード化し、ＭｅｄＤＲＡの好ましい用語および器官別大分類に従って分類した。有害事象の強度または重症度を、軽度、中等度、または重度として特徴付けた。ソマトロピン含有製品に関連する重要で潜在的な特定されたリスクから、特別な関心のあるＡＥを選択した。
プロトコルに従って、注射部位疼痛を、０（「痛みなし」）から５（「より酷く痛む」）までの疼痛評価スケールで監視した。対象が患者の日記に４以上の疼痛重症度スコアを記録した場合、疼痛は、ＡＥとして報告されることになっていた。ソムアトロゴン群では、各週の注射後の注射部位疼痛の重症度が記録されたが、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群では、各日の注射後ではなく、その週の間の最も重度の疼痛みが記録された（すなわち、週１回）。さらに、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置対象が、１週間の間に４以上の重症度を伴う疼痛の複数の事例を経験した場合、１回の発生のみが日記に記録され、したがって、１件のＡＥのみが記録される。
連続血清試料を採取して、Ｚｅｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．（２０１７）１０２（５）：１５７８－１５８７）によって記載されるような定性的で検証された方法を使用して、ソムアトロゴンに対する抗体について試験した。
４．順守
ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）治療の順守を、以下の方法に従って評価した：順守率（投与された用量の数／予想される用量の数）×１００（投与された用量の数が、予想される用量の数と忘れた用量の数との間の差であった）。
５．統計分析
安全性分析セットは、少なくとも１回の用量の治験薬を受けたすべての登録対象からなった。完全分析セットには、少なくとも１回の用量の治験薬を投与されたすべての無作為化対象が含まれた。主要エンドポイントは、１２ヶ月の治療後の年間ＨＶ（ｃｍ／年）であった。主要有効性エンドポイントにおける平均処置差（ソムアトロゴン－Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標））の両側９５％信頼区間（ＣＩ）の下限が、－１．８ｃｍ／年以上であった場合、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較したソムアトロゴンの非劣性が結論付けられた。
２つの処置間の平均の差についてのＣＩを、ＡＮＣＯＶＡを使用して導出した。ＡＮＣＯＶＡモデルには、共変量として、治療、年齢群、性別、ピークＧＨレベル、地理的地域、およびベースライン身長ＳＤＳに関する用語が含まれた。デルタ調整されたパターン補完を適用し、補完された値を１．８ｃｍ／年、すなわち、非劣性マージンによって低減した。
二次エンドポイントは、６ヶ月の処置後の年間ＨＶ、６ヶ月および１２ヶ月時点での身長ＳＤＳの変化（ベースラインと比較）、ならびに１２ヶ月後の骨成熟の変化（スクリーニング時の骨年齢と比較）であった。これらのエンドポイントを、記述統計学を使用して特徴付けた。ＡＮＣＯＶＡベースの一次分析の解釈を裏付けるために、追加の感度分析は、観察されたデータの最後の身長の繰り越しを使用することを含み、サブグループ分析も実施した。
結果
１．患者および処置
合計５３６名をスクリーニングし、２２８名を無作為化し、２２４名に少なくとも１回の用量の治験薬を受けさせた（図１３）。スクリーニング不適格は、主に、ＩＧＦ－１レベルが－１．０未満のＳＤの対象の（スクリーニング不適格の約５０％）、または対象が１０ｎｇ／ｍＬ超のＧＨピークに達する（スクリーニング不適格の約２５％）に起因した。ソムアトロゴン群から１名の対象が、注射部位紅斑および注射部位硬結により研究を中止し、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群の１名の対象が、研究から途中脱落した（図１３）。全体で、対象の９９％が研究を完了した。本研究におけるほとんどの対象が、男性（７１．９％）および白人（７４．６％）であった。人口統計およびベースライン特性は、２つの処置群間で類似していた（表１０）。
合計５３６名をスクリーニングし、２２８名を無作為化し、２２４名に少なくとも１回の用量の治験薬を受けさせた（図１３）。スクリーニング不適格は、主に、ＩＧＦ－１レベルが－１．０未満のＳＤの対象の（スクリーニング不適格の約５０％）、または対象が１０ｎｇ／ｍＬ超のＧＨピークに達する（スクリーニング不適格の約２５％）に起因した。ソムアトロゴン群から１名の対象が、注射部位紅斑および注射部位硬結により研究を中止し、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群の１名の対象が、研究から途中脱落した（図１３）。全体で、対象の９９％が研究を完了した。本研究におけるほとんどの対象が、男性（７１．９％）および白人（７４．６％）であった。人口統計およびベースライン特性は、２つの処置群間で類似していた（表１０）。
２．有効性
１２ヶ月目に、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用した年間ＨＶのＬＳ平均推定値は、ソムアトロゴンについて１０．１０ｃｍ／年、およびジェノトロピン（登録商標）について９．７８ｃｍ／年であった。処置平均差（ソムアトロゴン－Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標））は、０．３３ｃｍであった（９５％ ＣＩ：－０．２４、０．８９）。両側９５％ ＣＩの下限が、事前に指定された非劣性マージン（－１．８ｃｍ／年）よりも大きかったため、本研究は、ＧＨＤを有する小児における１２ヶ月時点の年間ＨＶに関して、週１回投与されたソムアトロゴンが、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対して非劣性であったことを実証するというその主な目的を達成したとみなされた。様々な感度分析を使用して得られた結果は、主要エンドポイントと一致し、それを裏付けていた。年齢、性別、またはピークＧＨレベルに基づいてソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置を比較する、事前に指定されたサブグループ分析は、類似のＨＶが両方の処置に応答して達成されたことを示した（図１４）。
ソムアトロゴン群における６ヶ月時点での平均年間ＨＶは、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群と類似しており、ＬＳ平均推定値は、それぞれ１０．５９および１０．０４ｃｍ／年であった（ＬＳ平均処置差０．５５ｃｍ［９５％ ＣＩ、－０．１３、１．２３］）。ベースライン後のすべての来院で、両処置群は、類似のＨＶを有した（図１５）。ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群の両方における対象は、ベースラインから６ヶ月までの身長ＳＤＳの平均変化において類似の改善を示した（ＬＳ平均処置差０．０６［９５％ ＣＩ、－０．０１、０．１３］）。ベースラインから１２ヶ月までの両処置群についても、類似の改善が観察された（ＬＳ平均処置差０．０５［９５％ ＣＩ、－０．０６、０．１６］）。
ソムアトロゴンおよびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を投与された患者の個々の成長応答は、両群において類似の成長傾向および変動性を示し、３ヶ月時点でピーク身長成長速度が見られた。この短い間隔での身長測定誤差の既知の影響により、３ヶ月時点での両群における身長成長速度の大きい変動性が予想された。
ベースラインから１２ヶ月までの実年齢の変化に対する骨年齢の変化として評価された骨成熟は、処置群間で類似していた（ソムアトロゴン：１．０７、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：１．１２）。ソムアトロゴン群では、ＩＧＦ－１ ＳＤＳの平均値は、ベースライン後１ヶ月で０に近づき、ベースライン後１２ヶ月で、０．６５ＳＤＳ（範囲：－３．６４～３．２２）であった（図１６）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群におけるＩＧＦ－１ ＳＤＳ平均値は、ベースライン後のすべての来院で０に近いままであり、－０．６９～－０．１６ＳＤＳの範囲であった（図１６）。
３．安全性
２つの処置群は、類似の平均（ＳＤ）処置期間を有した：ソムアトロゴン：３６３（３２）日、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：３５５（２８）日。全体で、２２４名の対象のうち１９２名（８５．７％）が、治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）を経験した。ＴＥＡＥの発生率は、ソムアトロゴン群（８７．２％）とＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群（８４．３％）との間で類似していた（表１１）。ソムアトロゴン対Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）で経験した全因果関係のＴＥＡＥのほとんどは、強度が軽度（５４．１％対６０．０％）または中等度（２４．８％対１９．１％）であった。重篤なＴＥＡＥの発生率は、それぞれの群において８．３％および５．２％であった。
重篤なＡＥは、治験責任医師の評価に基づいている。ａＡＥによって対象が研究を中止したことを示したＡＥ記録を有する対象。
ｂ治験薬に対する措置が投与中止であったが、ＡＥによって対象が中止しなかったことを示したＡＥ記録を有する対象。
任意の処置群の対象の５％以上において生じたＭｅｄＤＲＡ優先用語による最も頻繁に報告された全因果関係のＴＥＡＥは、注射部位疼痛、鼻咽頭炎、頭痛、発熱、咳、嘔吐、貧血、関節痛、気管支炎、咽頭炎、中耳炎、扁桃炎、血中クレアチニンホスホキナーゼ増加、口腔咽頭痛、甲状腺機能低下症、耳痛、注射部位紅斑、上腹部痛、鼻炎、節足動物刺咬、および注射部位掻痒であった（表１２）。Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群よりもソムアトロゴン群において発生率が５％以上高い全因果関係のＴＥＡＥは、注射部位紅斑、注射部位疼痛、および注射部位掻痒であった（表１２）。
注射部位疼痛のほとんどの事象は、両処置群における対象について、重症度が軽度または中等度であった。８名の対象が、重度の注射部位疼痛を報告した（ソムアトロゴン：ｎ＝５［４．６％］、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝３［２．６％］）。注射部位疼痛のほとんどのエピソードは、処置の最初の６ヶ月間に生じた。しかしながら、一部の対象については、注射部位疼痛は、通常は軽度または低下する重症度で研究全体を通して報告された。
両処置群は、同様に低いＳＡＥ発生率を有し（ソムアトロゴン：２．８％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：１．７％）、治験薬に関連しているとみなされるものはなかった（表１０）。研究中に死亡は生じず、１名の対象（ソムアトロゴン群）のみが、ＡＥ（注射部位紅斑および注射部位硬結）により研究を中止した（表１０）。ＡＥに起因する用量低減または一時的な治験薬中止の発生率は、全体的に低く（２．２％［ｎ＝５］）、ソムアトロゴン（２．８％［ｎ＝３］）とＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（１．７％［ｎ＝２］）との間で類似していた。治験薬の用量低減につながったＴＥＡＥはなかった。
全体として、２９名の対象が、研究中のどこかの時点で、２超のＳＤＳのＩＧＦ－１レベルを経験した（ソムアトロゴン：ｎ＝２６、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝３）。ソムアトロゴン群における２６名の対象のうち、１４名は、持続的な２超のＳＤＳのＩＧＦ－１レベル（すなわち、２超のＳＤＳを有する２つの連続した測定値）を経験し、これは、これらの対象のうちの１２名について用量低減をもたらした。全体として、２超のＳＤＳの２つの連続したＩＧＦ－１値を有する対象は、連続したＩＧＦ－１上昇のない対象に匹敵する安全性プロファイルを有した。
収集されたデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ分析を行って、各研究対象についてＩＧＦ－１プロファイルをシミュレートし、試料が収集された時期に関係なく、投与間隔にわたって平均ＩＧＦ－１ＳＤＳを推定した。ソムアトロゴン処置対象間で、投与間隔にわたる平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳに対応した５３５個の試料のうち１０個（１．９％）は、２超であった。２超の平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳのこれらの１０個の事例は、３名の対象において生じ、３以上の平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳを有する対象はいなかった。投与間隔にわたるＩＧＦ－１ ＳＤＳプロファイルを推定するためのツールとしてのＰＫ／ＰＤモデリングの使用は、投与のほぼ９６時間後に採取された試料が、投与間のその週にわたる平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳを表すことを確認した。ＰＫ／ＰＤモデリングはまた、用量投与の４８～７２時間後に採取された試料が、投与間のその週にわたるピークＩＧＦ－１ ＳＤＳを表すことを確認した。
グルコースおよびＨｂＡ１ｃレベルは、両処置群において、１２ヶ月の期間中に離散的に上昇し、値は、正常範囲内にとどまった。ソムアトロゴンまたはＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）で処置された対象間で、甲状腺機能、脂質、バイタル評価、または身体検査における臨床的に有意な差は観察されなかった。いずれの対象においても、薬物性肝障害の症例はなかった。
４．免疫原性
１０９名のソムアトロゴン処置対象のうち、８４名（７７．１％）の対象が、１２ヶ月の研究期間中の任意の時点において、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の検査で陽性を示した。１１５名のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）処置対象者のうち、１８名（１５．６％）が、ＡＤＡの検査で陽性を示した。臨床エンドポイントの結果をＡＤＡ状態と比較した事後分析は、ＡＤＡの存在が、主要研究中の全体的な安全性（例えば、有害事象）または有効性（例えば、成長速度）に影響を及ぼさなかったことを示した。さらに、安全性または有効性に対する中和活性の証拠を有するＡＤＡはなかった。
５．順守
本研究についての全体的な順守率は９９．６％であり、ソムアトロゴン（９９．４％）およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（９９．７％）の両群において、非常に高い順守が観察された。個々の患者について観察された最低の順守率は、ソムアトロゴン群において８７．５％、およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群において９１．５％であった。
考察
本実施例の目的は、ＧＨＤを有する思春期前の小児において、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、週１回投与されたソムアトロゴンの安全性および有効性を評価することであった。２１ヶ国で実施され、主な目的が達成され、ソムアトロゴンを用いた週１回の処置が、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）を用いた毎日の処置に対して非劣性であったことを実証した。１２ヶ月時点での年間ＨＶのＬＳ平均推定値は、ソムアトロゴンでは１０．１０ｃｍ／年、ジェノトロピン（登録商標）では９．７８ｃｍ／年であった。ソムアトロゴン群およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群は、６ヶ月時点での平均年間ＨＶ、ベースラインから６ヶ月および１２ヶ月時点までの平均身長ＳＤＳの改善、および１２ヶ月時点での骨成熟の平均変化に関しても類似していた。週１回投与されたソムアトロゴンの有効性は、Ｚｅｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌによって報告されたように、前の第２相研究において最高用量群（ソムアトロゴン０．６６ｍｇ／ｋｇ／週）について観察されたものと一致し、ソムアトロゴン群における平均年間ＨＶは、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群と類似しており（それぞれ、１１．９ｃｍ／年および１２．５ｃｍ／年）、身長ＳＤＳにおいて類似の改善が観察された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１７）１０２（５）：１５７８－１５８７）。
週１回投与されたソムアトロゴンの安全性および忍容性は、ＧＨＤを有する思春期前の小児において、１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の安全性および忍容性と類似していた。両方の処置についてＳＡＥの発生率は低く（３％未満）、治験薬に関連するとみなされるＳＡＥはなかった。研究中に死亡は報告されなかった。両処置群とも、全因果関係のＴＥＡＥの類似の発生率を有し（ソムアトロゴン：８７．２％、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：８４．３％）、そのほとんどは、強度が軽度または中等度であった。最も一般的に報告された全因果関係のＴＥＡＥは、注射部位疼痛であり、これは、それぞれ、ソムアトロゴン群およびＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）群における３９．４％および２５．２％の対象によって報告された。注射部位疼痛の報告数における群間差は、年齢または注射部位の位置の差に起因するものとは思われず、上記の方法に概説されたように、注射部位疼痛が２つの処置群において記録された方法の差に起因するものであった可能性がある。観察されたグルコースおよびＨｂＡ１ｃレベルのわずかな増加は、以前の研究でも記載されている（Ｃｉｒｅｓｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１５）３８（１２）：１３０１－１３０７、Ｗｉｔｋｏｗｓｋａ－Ｓｅｄｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１８）６９（２））。しかしながら、本研究において結果として生じる値は、依然として正常範囲内にあった。研究中、８４名の対象（７７．１％）においてＡＤＡが報告され、ＡＤＡの存在は、安全性または有効性に影響を及ぼすとは思われなかった。
両研究群において、ＡＥによる治験薬の一時的な中止の発生率は低かった（３％未満）。注射部位紅斑および注射部位硬結（中等度の重症度、治療関連）により、ソムアトロゴン群からの１名の対象のみが、研究を永続的に中止した。週１回のソムアトロゴンおよび１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）の忍容性は、研究に登録した２２４名の対象のうち、２２２名（９９％）が主要研究を完了したという事実によって強調された。さらに、これらの２２２名の対象のうち、２１２名（ソムアトロゴン：ｎ＝１０４［９５％］、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）：ｎ＝１０８［９４％］）は、任意選択的なＯＬＥに登録することを選択した。本研究からの安全性所見は、前の第２相研究で報告されたものと類似していた。本研究におけるＡＥの発生率は、ソムアトロゴン（６９．０％）群とＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）（７２．７％）群との間で類似しており、第２相研究で報告されたものと類似していた（Ｚｅｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１７）１０２（５）：１５７８－１５８７）。
上述のように、２超のＳＤＳの２つの連続したＩＧＦ－１値を有する対象の安全性プロファイルは、ＩＧＦ－１値の上昇を有しない対象の安全性プロファイルと類似していた。現在、ＩＧＦ－１レベルが高いと有害事象のリスクが高まることを示唆する臨床的証拠はほとんどない（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．（２０１６）１７２（２）：１－９）。毎日投与されたｒｈＧＨ製品では、ＩＧＦ－１測定のための試料採取時間は、２４時間の投与間隔にわたる変動が穏やかであり、したがって、すべての試料抽出時間が、平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳの合理的な推定値を提供するため、懸念されていない。しかしながら、ソムアトロゴンについてのＩＧＦ－１ ＳＤＳの解釈は、投与間隔にわたる有意なピークトラフ変動に起因により、試料採取のタイミングを考慮する必要がある（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１７）８７（５）：３２４－３３２、Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｉｌｂａｃｈ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．（２０２１）１０６（５）：ｅ２３６７－ｅ２３６９）。長時間作用型ソムアトロゴンの毎週の投与では、投与の２または３日後に採取された試料は、ピークＩＧＦ－１の良好な推定値を提供した。ソムアトロゴン投与の約９６時間（４日）後に試料を収集することは、投与間隔にわたる平均ＩＧＦ－１ ＳＤＳの正確な推定値を提供したが、実際の実施では、投与後の任意の日にＩＧＦ－１ ＳＤＳを監視することは、すべての長時間作用型ＧＨ製品についてＰＫ／ＰＤ生成モデルを使用する必要がある（Ｂｉｄｌｉｎｇｍａｉｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｉｌｂａｃｈ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．（２０２１）１０６（５）：ｅ２３６７－ｅ２３６９）。
長時間作用型ＧＨ製品の有効性、安全性、および忍容性が、１日１回のＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して類似していることを所与として、小児ＧＨＤの治療のためにソムアトロゴンなどの長時間作用型ＧＨ製品を使用することは、患者の健康および発達を損なうことなく、毎日のｒｈＧＨ治療に現在関連している順守および持続性に関する問題のいくつかに対処し得る。治療への不十分な順守および早期中止は、毎日のｒｈＧＨ治療に関連する重要な問題として特定されている（Ｃｕｔｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｏｎｅ（２０１１）６（１）：ｅ１６２２３、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ．ＩＧＦ Ｒｅｓ．（２０１６）２９：６３－７０、Ｋｒｅｍｉｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｕｒｓ．（２０１３）２８（１）：５５－６３）。有効性の低下に加えて、不十分な順守により、未使用の治療のために実質的な費用が負担されることになる可能性がある（Ｃｕｔｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，ＰｌｏＳ Ｏｎｅ（２０１１）６（１）：ｅ１６２２３）。小児患者、介護者、および成人患者の近年の研究は、ＧＨＤの治療のためにより低い頻度の注射スケジュールを強く好むことを示した（ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）１４：７８１－７９３）。毎日の投与を必要としないソムアトロゴンの使用は、上記の負担のいくつかを緩和し、順守および治療利益の改善をもたらす。
本実施例は、週１回投与されたソムアトロゴンの有効性が、ＧＨＤを有する思春期前の小児の治療のために１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）に対して非劣性であったことを実証する。週１回のソムアトロゴンは、ＩＧＦ－１および骨年齢の進行を正常範囲内に維持しながら、毎日のＧＨ処置と比較して、ＨＶの堅固かつ持続的な増加をもたらした。長時間作用型ソムアトロゴンおよび毎日のＧＨは、類似の安全性および忍容性プロファイルを有した。１日１回投与されたＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）と比較して、週１回投与されたソムアトロゴンによって提供されたより頻度の低い注射スケジュールは、この小児集団における重要な満たされていないニーズである不十分な順守および生活の質を改善した（Ｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｉｅｎｔ（２０１７）１０（５）：６５３－６６６）。
開示された教示は、様々な用途、方法、および組成物を参照して記載されているが、様々な変更および修正が、本明細書の教示および以下の特許請求された発明から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。上述の説明および実施例は、本発明のある特定の具体的な実施形態を詳述し、本発明者らによって企図される最良の方法を説明する。しかしながら、上述のものがテキストにおいてどれほど詳細に表示されていようと、本発明が、多くの方法によって実施され得、本発明が、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。本教示は、これらの例示的な実施形態に関して記載されているが、当業者は、これらの例示的な実施形態の多数の変更および修正が、過度の実験なしに可能であることを容易に理解するであろう。すべてのそのような変更および修正は、本教示の範囲内にある。
特許、特許出願、論文、教科書などを含む本明細書に引用されるすべての参照文献、ならびにそれらに引用される参照文献は、それらがまだ引用されていない範囲まで、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献および類似の資料のうちの１つ以上が、定義された用語、用語の用法、記載された技術などを含むが、これらに限定されない本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
Claims (30)
- 成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで前記対象に投与することと、
前記対象におけるインスリン成長因子１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも２つの測定値をとることと、
４～６週間間隔でとられた２つの連続した測定値で、前記対象における前記ＩＧＦ－１レベルが各々、正の２を超える（＞＋２）標準偏差スコア（ＳＤＳ）を有する場合、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、前記初回用量レベルよりも１５％低い修正用量レベルで前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）が、前記初回用量レベルで、または前記修正用量レベルで、週に１回投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記対象が、小児対象である、請求項１に記載の方法。
- 前記初回用量レベルが、１週間当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）である、請求項１に記載の方法。
- 前記修正用量レベルを投与した少なくとも４週間後に、前記対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの追加の測定値をとることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記対象におけるＩＧＦ－１レベルの前記少なくとも１つの追加の測定値が、＋２超のＳＤＳを有する場合、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）をさらなる修正用量レベルで前記対象に投与することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
- 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）が、前記さらなる修正用量レベルで週に１回投与される、請求項６に記載の方法。
- 前記さらなる修正用量レベルが、前記修正用量レベルよりも１５％低い、請求項６に記載の方法。
- 成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする成人の対象においてそれを行う方法であって、
配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで前記対象に投与することと、
前記対象におけるインスリン成長因子１（ＩＧＦ－１）レベルの少なくとも１つの測定値をとることと、
前記対象における前記ＩＧＦ－１レベルが、正の１．５を超える（＞＋１．５）標準偏差スコア（ＳＤＳ）値を有する場合、前記初回用量レベルよりも０．５ミリグラム／週（ｍｇ／週）もしくは０．７５ｍｇ／週低いか、または前記対象における前記ＩＧＦ－１レベルが、負の０．５未満（＜－０．５）のＳＤＳを有する場合、前記初回用量レベルよりも１．０ｍｇ／週もしくは１．５ｍｇ／週高い、修正用量レベルで、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）が、前記初回用量レベルで、または前記修正用量レベルで、週１回投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記初回用量レベルが、１ｍｇ／週～５ｍｇ／週の範囲である、請求項９に記載の方法。
- 前記初回用量レベルが、５０歳以下の男性について２．５ｍｇ／週、５０歳を超える男性について２．０ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されていない女性について３．０ｍｇ／週、５０歳を超える経口エストロゲンを投与されていない女性について２．５ｍｇ／週、５０歳以下である経口エストロゲンを投与されている女性について４．０ｍｇ／週、または５０歳を超える経口エストロゲンを投与されている女性について３．５ｍｇ／週である、請求項９に記載の方法。
- 前記ＩＧＦ－１レベルが、血清または血漿中で測定される、請求項９に記載の方法。
- 前記ＩＧＦ－１レベルが、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を前記初回用量レベルで投与した後３日目～４日目に測定される、請求項９に記載の方法。
- 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を前記修正用量レベルで投与した後、前記対象におけるＩＧＦ－１レベルの少なくとも１つの追加の測定値をとることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
- 前記対象におけるＩＧＦ－１レベルの前記少なくとも１つの追加の測定値が、正の１．５を超える（＞＋１．５）のＳＤＳを有する場合、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）をさらなる修正用量レベルで前記対象に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
- 前記さらなる修正用量レベルが、前記修正用量レベルよりも０．５ｍｇ／週低いか、または０．７５ｍｇ／週低い、請求項１６に記載の方法。
- 前記対象におけるＩＧＦ－１レベルの前記少なくとも１つの追加の測定値が、負の０．５未満（＜－０．５）のＳＤＳを有する場合、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）をさらなる修正用量レベルで前記対象に投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
- 前記さらなる修正用量レベルが、前記修正用量レベルよりも１．０ｍｇ／週高いか、または１．５ｍｇ／週高い、請求項１８に記載の方法。
- 前記治療後に、前記対象の体幹脂肪量が減少する、除脂肪体重が増加する、総脂肪量の割合としての体幹脂肪量が減少する、ＩＧＦ－１レベルが正常化される、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
- 成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする成人の対象においてそれを行う方法であって、
配列番号２のアミノ酸配列を含む長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を、初回用量レベルで前記対象に投与することと、
有害事象について前記対象を監視することと、
前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を修正用量レベルで前記対象に投与することと、を含み、
前記修正用量レベルが、前記有害事象が中等度である場合、前記初回用量レベルよりも２５％低いか、または
前記修正用量レベルが、前記有害事象が重度である場合、前記初回用量レベルよりも５０％低い、方法。 - 前記有害事象が、浮腫、高血圧、手根管、グルコース、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
- 成長ホルモン分泌不全症（ＧＨＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
ＧＨＤを有する前記対象であって、１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがある、前記対象を選択することと、
治療有効量の長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）を前記対象に投与することと、を含み、
これにより、前記対象における前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（長時間作用型ｒｈＧＨ）の有効性が、前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）のみを以前に受けたことがあり、前記１日１回の組換えヒト成長ホルモン（１日１回のｒｈＧＨ）療法を以前に受けたことがない、ＧＨＤを有する対象における前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の有効性に匹敵する、方法。 - 前記１日１回のｒｈＧＨが、ソマトロピン、ソマトレム、ソマトロピンバイオシミラー、またはソマトレムバイオシミラーである、請求項２３に記載の方法。
- 前記有効性が、平均身長成長速度、身長標準偏差スコア（ＳＤＳ）の増加、体格指数、骨成熟、インスリン成長因子－１（ＩＧＦ－１）標準偏差スコア（ＳＤＳ）、インスリン様成長因子結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ－３）ＳＤＳ、タナー１から変化した思春期状態、平均グルコースレベル、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベル、甲状腺機能、およびコレステロール値のうちの１つ以上を測定することによって評価される、請求項２３に記載の方法。
- 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）が、１日の任意の時間に週１回、体重１キログラム（ｋｇ）当たり０．６６ミリグラム（ｍｇ）の皮下投与を含む投与レジメンに従って投与される、請求項２３に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも３ヶ月間、前記１日１回の組換えヒト成長ホルモン療法を受けていた、請求項２３に記載の方法。
- 前記対象が、３～１５歳である、請求項２３に記載の方法。
- 前記対象が、以下のうちの１つ以上：成長ホルモン単独分泌不全症（ＧＨＤ）、多発下垂体ホルモン分泌不全症の一部としてのＧＨ分泌不全症、小児ＧＨＤ、またはプラダー・ウィリ症候群を有する、請求項２３に記載の方法。
- 前記長時間作用型組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）が、腹部、大腿部、臀部、または上腕部に皮下投与される、請求項２３に記載の方法。
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