JP2022104967A - ポリマー肺サーファクタント - Google Patents
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Abstract
Description
本米国特許出願は、2016年8月12日に出願された米国特許仮出願第62/374,325号の優先権に関連し、その優先権を主張するものであり、当該米国特許仮出願の内容全体を本開示に援用する。
政府予算に関する声明
NaClと、2mM CaCl2と、0.2mM NaHCO3とを含有する溶液(pH7.0~7.4、25℃)を使用した。単分子層を50mm/分の速度で圧縮/拡張させ、圧縮-拡張サイクル1回あたり7.18分とした。図示のデータは、4mgのSurvantaを展開した後に実施した合計50回の連続サイクルのうち、最後の10回の圧縮-拡張サイクルを示している。
(表1)
表1.調査したポリマー肺サーファクタント候補材料の分子特性。1ラクチド:グリコライド=モル比で70:55。2ラクチド:グリコライド:カプロラクトン=モル比で30:29:41。
(表2)
表2.TEM(図8)またはDLSで決定したPS-PEGミセルの直径
EGプロトンの横緩和減衰曲線。PS(5610)-PEG(5000)ミセルとPS(13832)-PEG(5000)ミセルのスペクトルには、2つのPEGピーク(約3.61ppmに鋭いピークと約3.56ppmに広いピーク)が見られた。これらのピークの減衰曲線を、単一指数的減衰関数に別々にフィットさせた。白抜き記号は広いPEGピークを表し、黒塗りの記号は鋭いPEGピークを表す。PEG(5000)およびPLGA(2385)-PEG(5000)のスペクトルには、PEGピークが1つ見られた。PEG(5000)の減衰曲線を単一指数的関数にフィットさせ、PLGA(2385)-PEG(5000)の減衰曲線を二次指数関数(G(t)=a・exp(-t/T21)+(1-a)・exp(-t/T22))にフィットさせた。
(表3)
表3.図10で得られたベストフィットのT1値およびT2値。†ピリジン内部基準に基づいて推定される、系で利用可能なPEGセグメント総数のうち、鋭いPEGピークと広いPEGピークに寄与するPEGセグメントの割合。‡二次指数減衰関数の第一項の係数a。比較のために、100℃でのPEG(5000)溶融物の予測T2値も示す。
ーファクタントを気管内注入した後2週間目に撮影したマウス臓器のH&E染色組織片(1600μm×1200μm)。
5匹のウサギ胎仔で構成した。
める。この脂質の脱着によって、図3に示すように、0mN/m付近で表面張力のプロファイルに揺らぎが生じる12。吸息時には肺胞の表面積が増加し、被覆のない表面が生じる。サーファクタントタンパク質BおよびC(それぞれSP-BおよびSP-C)の作用によって、脱着してサブフェーズ中にある脂質が再びALFの表面に吸着する13。圧縮と拡張を繰り返すサイクルで脂質の連続的な脱着と再吸着が可能なのはSP-BおよびSP-Cタンパク質が存在する場合だけであり、このような連続的な脱着と再吸着は、どのようなSRT治療薬であっても再現することができるはずの重要な過程である。SP-B/SP-Cが存在しないと、圧縮時に生じた脱着脂質がALFの表面に再吸着しないため、脂質のみの製剤を用いたSRTの初期の臨床試験はほとんど成功しなかった14,15。最初の合成肺サーファクタントである、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)85重量%、ヘキサデカノール9重量%、チロキサポール6重量%を含有するExosurf(GlaxoSmithKline)は、RDSの治療における有効性が低いため中止されている。このように性能が不十分であった主な理由は、この製剤にはタンパク質成分がまったく含まれないことにあった。
を模倣するように設計された合成ポリペプチド(KL4)を含有する16,17。しかしながら、Surfaxinには、動物から抽出した肺サーファクタント(Survanta、Curosurf、Infasurfなど)と比較して、温度の変動に対する安定性が低いという欠点があった。Surfaxinは、使用前に加温(たとえば、ドライブロックヒーターにて44℃で15分、その後、体温まで冷やすなど)すると、冷蔵状態に戻すことができない18。Surfaxinの臨床試験では、ウシから抽出したSurvanta(Abb Vie)またはブタから抽出したCurosurf(Chiesi Pharma)と比較して、罹患率と死亡率を下げる点でわずかに改善されることが示された19,20。しかしながら、「Surfaxin in Therapy Against RDS (STAR)」試験では登録率が低いため早期に終了し(想定されたデータの半分しか得られなかった)、「Safety and
Assessment of Effectiveness of Lucinactant versus Exosurf in a Clinical Trial (SELECT)」試験は評価が偏っていることで批判を受けていることに注意されたい21,2
2。このため、動物から抽出したRDS治療薬よりもSurfaxinのほうが優れた治療結果が得られるとは言えず、その逆も言うことができない。現在まで、他の肺サーファクタント製品よりも明らかに優れた結果が認められる単一の肺サーファクタント製品は存在しない23。2015年4月、Discovery Labs(2016年4月にWindtree Therapeuticsに名
称変更)は、同社の主力をエアロゾル製剤であるAerosurfで再構築するためにSurfaxinの製造を中止した。このため、現在市販されているSRT治療薬はいずれも動物由来の製品である。
はポリマー肺サーファクタントの設計基準を開発した。うまくいく肺サーファクタントの候補としては、(1)生体適合性がある/生分解性である、(2)複数の圧縮-拡張サイクルにおいて高圧縮で繰り返し表面張力が極めて小さくなる(10mN/m未満)、(3)タンパク質耐性である、4)水の上に素早く展開される(2分以内)必要がある。
酸-co-グリコール酸-co-カプロラクトン-block-エチレングリコール)(PLGA
CL-PEG)である。研究対象となった他の候補ブロックコポリマーは、ポリ(tert-ブチルメタクリレート-block-エチレングリコール)(PtBMA-PEG)およびポ
リ(スチレン-block-エチレングリコール)(PS-PEG)である。PtBMA-P
EGおよびPS-PEG材料は、特にミセル溶液として調製されると、生体適合性である。ミセル溶液中、PtBMAブロックおよびPSブロックは疎水性のコアドメインを形成し、PEG鎖は親水性のコロナ層を形成する。PS-PEGミセルは、潜在的な薬物デリバリー系として、非常に詳細に研究されてきた。毒性、体内分布および薬物動態試験を含む薬理学的研究から、PS-PEGミセルが生物医学的用途で使用するのに非常に安全であることが示唆されている26~30。PtBMA-PEGミセルについては、現在入手可能な薬理学的データが非常にわずかしかない。しかしながら、PS-PEGミセルとPtBMA-PEGミセルとの類似性を考慮すると、PtBMA-PEGミセルも高い生体適合性を持つと考えられる。ポリ(メチルメタクリレート-co-メタクリルオキシスクシンイミド-graft-ポリエチレングリコール))(「PMMA-co-PMASI-g-PEG」)ミセルなどの似たような系で得られるデータも、この所見を裏付けている31。
が高い)
わち、γ空気-水=72mN/m(25℃)、γ空気-PtBMA=30mN/m、γPtBMA-水=18mN/mを使用して、PtBMAの拡張係数を計算でS=24mN/m>0と求める。PLGAの拡張係数は約10nN/mである。これらの数字は、PtBMA-PEGがPLGA-PEGよりも水面上に広がる傾向が強いことを示している。したがって、PtBMA-PEGミセル単分子層のほうが、自然に横方向に均一なアンカーブラシ型単分子層に変わる可能性が高い。
マーが横方向に均一なアンカーブラシ単分子層を形成するのを妨げる。この点で、PS-PEGは研究対象とした他のポリマー(PLGA-PEG、PLGACL-PEG、PtBMA-PEG)と区別される。文献では、有機溶媒、一般にはクロロホルムを用いて展開すると、PS-PEGが水面で表面ミセルを形成することが実証されている41~47。また、クロロホルムで展開したPS-PEGポリマーは、高圧縮時の表面張力が小さい(10mN/m未満)ことが示されている。我々の調査の前には、水で展開したPS-PEGミセルの単分子層でも同じように表面張力が小さくなるか否かは未知であった。その答えを図7に示す。
S-PEGの単分子層も融合していないミセルを含む。しかしながら、PS-PEGのクロロホルム溶液を水面上で展開することによって形成される表面ミセルは、空気/水界面の非対称性がゆえに分子の形態が異方性であると想定されるが、バルク水溶液中では一般に等方性の球状ミセル形態が得られる(図8(c))。このような形態の差が、表面張力-面積等温線の形状に大きな違いを生み出すようである(図7)。最も重要なことに、水で展開したPS-PEGミセルの単分子層は、SRTで使用できる可能性のある、表面張力が小さいという要件を満たすことが見いだされた。この調製物では、高圧縮時に表面張力を極めて小さくすることが可能であった(約0mN/m)(図7)。
1560)-PEG(5000)、PS(2993)-PEG(5000)、PS(13832)-PEG(5000)を新たに調製した。図8に示すように(また、表2にまとめ
たように)、PSブロックの分子量はミセルの大きさにかなり影響した。
ックの分子量に対して単調な形となるわけではなかった。注目すべき1つの観察結果に、水で展開した系では、PSブロックの分子量が中間にあるときに表面圧が最大になったことがあった。圧縮時の表面圧の最も急激な上昇が観察されたのは、水で展開したPS(5610)-PEG(5000)ミセル単分子層であった(図9(b))。興味深いことに
、試験対象としたすべての系のうち、水で展開したPS(13832)-PEG(500
0)単分子層で最大表面圧が最も低かった(図9(b))。水で展開したPS(13832)-PEG(5000)の最大表面圧(10~20mN/m)は、水で展開したPLG
A-PEGおよびPLGACL-PEGの最大表面圧に匹敵した。
子層はいずれもマージできないミセルからなる)が、PS-PEGミセルだけが高圧縮下で高い表面圧(40mN/mを上回る)を発生できる点に注目することは興味深い。これらの結果は、PS-PEGミセルは(PLGA-PEGまたはPLGACL-PEGミセルよりも)かなり疎水性であることから、空気/水界面により強く固定され、これによってPS-PEGミセルが一層安定して沈みにくくなり、よって横方向の圧縮に対するPS-PEGミセル単分子層の機械的耐性が高くなることを示している。この説明は、どの疎水性材料(PS、PLGAまたはPLGACL)でブロックコポリマーを作るかに関係なく、ミセルのコロナが同一のポリマー(PEG)で構成されると考えるならば、ありそうもないように思われる。すなわち、これらのタイプの異なるミセルが同じPEGコロナ構造を共有しているとすると、PS-PEGミセルは、いかにしてPLGA-PEG/PLGACL-PEGミセルよりも疎水性になるのかということである。我々は、このような差が生じるのは、実際、PSのほうがPLGA(またはPLGACL)よりも疎水性が強い(γPS-水=約41mN/m、γPLGA-水=約25mN/m)34という事実に起因すると考えている。結果として(PEG鎖が完全に水和したブラシ層を形成するPLGA-PEGミセルおよびPLGACL-PEGミセルとは異なり)、PS材料が水分子に曝露される好ましくない状態を最小限にするために、PS-PEGミセル中のPEG鎖は破壊された状態で存在し、そのことが最終的にPS-PEGミセルをPLGA-PEGミセルまたはPLGACL-PEGミセルよりも全体的により疎水性にしている。したがって、ミセルの疎水性は、肺サーファクタントとしての使用に適した材料を設計/選択するための重要な基準である。
術を使用して、PS-PEGミセルおよびPLGA-PEGミセルでミセルPEGブラシセグメントの移動度を測定した。PS-PEGミセルの破壊されたPEGコロナ鎖は、PLGA-PEGミセルの完全に水和したPEGコロナ鎖よりも移動度が大幅に低くなると考えられる。NMRスピン緩和の測定結果から、2つのリアルタイム定数すなわち縦緩和時間(T1)および横緩和時間(T2)を決定することが可能である。T1は鎖セグメントの化学構造(「fast mode」)に関連し、T2は鎖セグメントのコンフォメーション(
「slow mode」)に関連している48。PS-PEGとPLA-PEGのミセル間では、
PEG T1値は同一であるが、T2値は大幅に食い違うと考えられる。NMR測定は、4種類の代表的な系であるPS(5610)-PEG(5000)ミセル、PS(138
32)-PEG(5000)ミセル、PLGA(2385)-PEG(5000)ミセルならびに、重水中のPEG(5000)ホモポリマーで実施した。PS-PEGミセルについては、2つの別々のPEGプロトンピークが観察された(約3.61ppmに鋭い(「水和PEG」)ピークと、約3.56ppmに広い(「破壊PEG」)ピーク)。これら2つのピークを、T1とT2について別々に分析した。結果を図10に示す。
psであり、これはT2=0.3838sに相当する49。水和したPEG鎖は、移動度が高いため、T2値が0.3838sより長くなると考えられる。横方向減衰曲線を単一指数的関数G(t)=exp(-t/T2)にフィットさせることで、水和した遊離PEG(5000)
鎖のT2値は0.6604であると推定された。一方、PEGセグメントの移動度はPEGセグメントがグラフト表面にどれだけ近接しているかに応じて変化するため、PLGA(2385)-PEG(5000)ミセルの横方向減衰曲線は、二次指数関数G(t)=a・exp(-t/T21)+(1-a)・exp(-t/T22)により良くフィットした。T21はグラフト表面から離れ
たPEGセグメントに対応し、これが全体的なシグナル強度に大きく関与していた(a=
0.9071)。T22はグラフト表面に近いPEGセグメントに対応していた。PLGA-PEGミセルのT21値はPEG溶融物のT21値よりも高く、水和したPEG(5000)のT21値よりはわずかに低かった。これは、PLGA-PEGミセルのPEGコロナ鎖が実際に完全に水和したことを示している。PS-PEGミセルの場合、NMRスペクトルには2つの別々のPEGピークが認められた。これら2つのPEGピークを別々に単一指数関数にフィットさせた。PS-PEGミセルの鋭いPEGピークの減衰曲線から得られたT2値は、PLGA-PEGミセルで得られたT21値に匹敵することから、鋭いPEGピークがPS-PEGミセルの水和PEGセグメントに対応していることが示唆される。しかしながら、PS-PEGミセルの広いPEGピークから得られたT2値は非常に小さく、PEG溶融物で得られたT2値よりもさらに小さかった。これは、PS-PEGミセルでは(PS材料の強い疎水性がゆえに)PEGセグメントのかなりの部分が破壊された状態で存在することを明白に示している。また、この結果は、低温TEMおよび小角中性子散乱(SANS)実験および自己無撞着場(SCF)理論での考察に基けば、ポリ(ブタジエン-block-エチレングリコール)PB-PEG)ミセル(γPB-水=45.9mN/m)における破壊されたPEGブラシ構造についての過去の報告と一致している50,51。
.6%)は、PS(5610)-PEG(5000)ミセル(11.6±1.6%)より
も相当に高い割合で水和したPEGセグメントを有することが見いだされた(表3)。これらの結果は、(今のところ明らかになっていない何らかの理由で)PS(13832)-PEG(5000)ミセルはPS(5610)-PEG(5000)ミセルよりも疎水性が低く、したがって空気/水界面への結合がそれほど強くないと考えられることを明確に裏付けている。実際、図9に示すように、水で展開したPS(13832)-PEG(5
000)ミセルの単分子層では、高圧縮下(約10mN/m)でも比較的低い表面圧しか生じないことが見いだされた。
EG(5000)ブロックコポリマーという、肺サーファクタントとして使用できる可能性のある表面張力/圧力特性を有する非常に有望なクラスの候補材料の同定につながった。PS(5610)-PEG(5000)のミセル水溶液は、長時間にわたって優れたコ
ロイド安定性を示す。PS(5610)-PEG(5000)ミセル試料では、室温で3
ヶ月よりも長く保存した後に、同じ表面圧-面積プロファイルが再現されることが確認された(データの表示なし)。
vivoでの安全性を評価するための薬理学的データは現時点では入手できない。このため
、PS-PEGミセル系はSRTでの用途のほうがよい。連続した圧縮-拡張サイクルの間に、水で展開したPS(5610)-PEG(5000)の単分子層系の動的ヒステリ
シス特性をさらに解析した。結果を図10に示す。PS-PEGの単分子層は、市販の肺サーファクタントであるSurvantaで観察されたものと同様に、圧縮-拡張サイクルでの顕著な表面張力ヒステリシスと最高圧縮時における非常に低い最小表面張力(約0mN/m)を示した(比較のために、図3を参照のこと)。最初の3回の圧縮-拡張サイクルの後、圧縮-拡張等温線のヒステリシスループは閉じた形状を示した(図11)。これは、圧縮-拡張サイクルの繰り返しの間にサブフェーズへのポリマー材料の損失がほとんどなかったことを示唆している。PS-PEGの単分子層系で、このヒステリシス特性と可逆特性との組み合わせがタンパク質を加えずとも容易に達成されたことは注目に値する。我々はこれを、空気/水界面の制御にポリマー剤を用いることの有利な側面であると考えている。PS-PEGミセルは、水面から脱着しないように見える。このため、天然の肺サーファクタントとは異なり、ポリマー肺サーファクタントは、機能する上でタンパク質を必要としない。
タンパク質であるウシ血清アルブミン(BSA)の添加にどのように反応するかを試験した。図12(a)に示すように、BSAはSurvantaを失活させた。BSAを添加すると、Survantaは、表面張力をゼロ付近まで下げる機能を失い、最小表面張力は約26mN/mまで大きくなった。ところが、PS-PEGミセルの持つ表面張力を小さくする活性は、BSAを添加してもほとんど影響されなかった(図12(b))。PS-PEGミセルの肺サーファクタントも、ARDS治療に役立つ可能性がある。
果が得られる速度と厳密に一致する必要はない。それでも、PS-PEGミセル肺サーファクタントの展開速度が速いことは、SRTに応用する上での実現可能性を高める有利な特徴である。
成体マウスに気管内注入したPS-PEGミセルの安全性
治療薬の有効性を評価する一般的な方法である。独立した試験で肺のPV力学の再現性が高いため、ex vivoでのPV試験は、動物から抽出した肺サーファクタント製品の品質管
理(QC)/品質保証(QA)のためのFDA承認済みの方法である2。この研究では、動物モデルとして、早産にあたる妊娠27日目のニュージーランド白ウサギの胎仔を使用した。市販のウシ抽出肺サーファクタント製品であるNewfacten(Yuhan Corporation社)も陽性対照として試験した。
)-PEG(5000)も、ウサギ胎仔での本ex vivo有効性試験で使用した。ウサギの
胎仔の肺に、0.6mg/ml、6mg/ml、60mg/mlのPS-PEGミセル溶液をそれぞれ体重1kgあたり1.5ml注入することによって達成した、ウサギ胎仔の体重1kgあたり(0、)6、60、96mgの3通りのポリマー用量を使用した(ウサギ胎仔の体重は20~30g)。96mg/kgは、ポリマー濃度64mg/ml(これは我々の現在の溶媒交換手順で達成可能な最高のポリマー濃度である)で、体重1kgあたり1.5mlの最適液体投与量(liquid installation volume)で達成可能な最大可能用量であった。
6に示す。一見すると、PS-PEG肺サーファクタントは、市販の製剤であるNewfactanと比較して、同一質量の用量で肺コンプライアンスを増大させて呼吸仕事量を減らす上
での効率が低いようにみえる。しかしながら、これらの結果は、肺コンプライアンスの改善に対するPS-PEGの用量依存性の作用を実証するという点で有望である。さらに、PS-PEGの用量依存性の勾配は、PS-PEGが実際にその最適用量でRDSの治療
に使用される大きな可能性を持つことを示唆している。このため、十分な治療効果を得るために必要なPS(4418)-PEG(5000)の最適用量を特定するために、さらに研究が必要である。
目すべきである56,58,59。数値流体力学(CFD)でのシミュレーションによって、粘度が低いと肺内で肺サーファクタントの分布が不均一になり得ることが示唆されたのに対し、剪断粘度(約30cp)を持つ動物由来の肺サーファクタント製品(例:Survanta、Infasurf、Curosurf)は一般に、点滴注入時に肺内で極めて均一に分布するのが一般的である56。したがって、現在のPS(4418)-PEG(5000)調製物の粘
度の低さも、改善の余地があることを示唆している。
II)2-エチルヘキサノエート(Sigma Aldrich)を触媒として使用した。重合反応は130℃で行った。使用前に、D,L-ラクチド(Lactel)およびグリコライド(Sigma Aldrich)モノマーをトルエン(Sigma Aldrich)およびテトラヒドロフラン(Sigma Aldrich)から2回再結晶した。ε-カプロラクトン(Sigma Aldrich)モノマーについては受領時のまま使用した。合成したPLGA-PEGおよびPLGACL-PEGの生成物を2-プロパノール(Sigma Aldrich)中で沈殿させ、使用/冷蔵温度での貯蔵の前に真空下で乾燥させた。
ュテークリヒエステル化によって、RAFT剤を精製ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル(PEG-OH、Mn=5,000g/mol、Sigma Aldrich)にコンジ
ュゲートした70。PEG-OH(1g、0.2mmol)、RAFT剤(161.4mg、0.4mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(Sigma Aldrich、4.89mg、0.04mmol)を10mlのジクロロメタン(Sigma Aldrich)中で混合し、0℃
で磁気撹拌下に保った。別に調製したジシクロヘキシルカルボジイミド(82.5mg、0.4mmol)のジクロロメタン(5ml)を上記混合物に滴下して加え、0℃で5分間、次いで20℃で3時間反応させて、「PEG-RAFT」を作製した。合成したままのPEG-RAFT生成物を、先に濾紙で濾過して不溶性の尿素副生成物を除去した後、ヘキサン中で2回沈殿させてさらに精製した。RAFT重合反応は、PEG-RAFT、禁止剤を含まないスチレン(Sigma-Aldrich)またはtert-ブチルメタクリレート(Sigma-Aldrich)およびフリーラジカル開始剤であるアゾビスイソブチロニトリル(Sigma-Aldrich)をジオキサン(Sigma Aldrich)中で混合することによって、70℃で行った。得ら
れたPtBMA-PEGおよびPS-PEGの生成物をヘキサン中で2回沈殿させ、真空乾燥させた。合成手順は、以下の参考文献から採用した。
Benaglia, M. et al. Universal (Switchable) RAFT Agents. Journal of the American Chemical Society 131, 6914-6915, doi:10.1021/ja901955n (2009)
ポリマーの解析
シリーズの機器を使用して、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)でポリマーの多分散指数(PDI)を測定した。テトラヒドロフランを移動相として使用した(35℃に保ち、1ml/分の速度で流した)。較正はポリスチレン標準(Agilent Easi Cal)を使用して行った。
た。トラフの総表面積は780cm2であり、サブフェーズの体積は1.3Lであった。表面張力測定には、濾紙Wilhemlyプローブを使用した。各々の測定を行う前に、エタノールおよびミリQ純水を使用して、トラフと障壁を3回洗浄した。水の表面も吸引し、表面活性汚染物質を除去した。水面が完全に綺麗になると、ブランク圧縮試験時に表面張力の指標値が変化しなかった。Hamiltonマイクロシリンジを用いて、すなわち、シリンジ針の先端にマイクロリットルサイズの液滴を形成し、それを水面に接触させることによって、肺サーファクタント試料を水の上に展開した。
ポリマーミセルの調製
m)36mlを、シリンジポンプを用いて0.05ml/分の速度でポリマー溶液に滴下して加え、混合物を24時間激しく攪拌し続けた。アセトンを除去するために、溶液を透析バッグ(Spectra/Por 7、分画分子量50kDa)に移し、1LのミリQ純水に対して
3時間透析した。リザーバを1時間ごとに新鮮なミリQ水に交換した。ミセル調製手順は、以下の参考文献から採用した。
in Aqueous Solutions. Journal of the American Chemical Society 118, 3168-3181,doi: 10.1021/ja953709s (1996)
ポリマーミセルの解析
クコポリマーミセルの流体力学的直径を測定した。散乱強度は、659nmのレーザーを用いて90°の散乱角で測定した。流体力学的直径は、測定された拡散係数から、ストークス-アインシュタインの式を用いて求めた。DLS測定用に、試料を希釈して散乱が単
一になるようにし、0.2μmのシリンジフィルターで濾過して汚染物質を除去した。
20 TEM装置を用いて画像化した。これらのTEM画像を、Gatan Digital Micrographソフトウェアを使用して分析した。
NMRスピン緩和測定
緩和測定を行った。最終溶媒として(H2Oの代わりに)D2Oを使用する溶媒交換法(上述)を使用して、PLGA-PEGおよびPS-PEGのミセル試料を調製した。PEGホモポリマー試料は、D2OにPEGを直接溶解することによって調製した。すべての試料で、ポリマー濃度を0.5重量%とした。T1緩和測定には反転回復シーケンスを使用し、T2緩和測定にはCarr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)パルスシーケンスを使
用した。非線形最小二乗回帰法を使用して、一次または二次指数減衰関数にデータをフィットさせた。
成体マウスにおける気管内注入ポリマー肺サーファクタントの忍容性の予備的評価
/mlのPrevail(VetOne)80μlを注射してマウスを鎮痛させた。次に、流速2l/
分でイソフルランを用いてマウスに麻酔をかけた。マウスが完全に鎮静したら、気管切開を行ってポリマー肺サーファクタント溶液を注入した。マウスの体重1kgあたりポリマー0.64mg、6.5mg、64mgの3通りの用量を試験した。液体注入量を、体重1kgあたり液体1.07mlに相当する20μlに保った。ポリマー注入後、マウスを縫合し、術部にGLUture(Abbott Laboratories)を塗布した。毒性を示す徴候(体重減少および行動症状)について、経験豊富な動物技術者がマウスをモニターした。
ント(またはNewfacten)を、体重1kgあたり1.5mlの液体を1回気管内点滴注入
することによってウサギ胎仔肺に注入した。試験したポリマー肺サーファクタントの用量は、体重1kgあたりポリマー6mg、60mg、96mgであり、Newfactenの用量は
60mg/kgであった。肺サーファクタントの点滴注入後、PV分析の前に10分間待った。
Claims (21)
- 哺乳動物における機能的肺サーファクタントの欠乏によって引き起こされる、前記哺乳動物の肺疾患を治療する方法であって、
治療有効量のポリマー肺サーファクタント組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 前記肺疾患が、機能的肺サーファクタントの欠乏によって引き起こされる乳児または成人の急性呼吸窮迫症候群である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー肺サーファクタント組成物が、合成生体適合性両親媒性ホモポリマーまたはコポリマーを含み、前記ホモポリマーまたはコポリマーのモノマーが、エチレングリコール(EG)、エチレンオキシド(EO)、ビニルアルコール(VA)、アルキルオキサゾリン(AO)、D,L-乳酸またはD,L-ラクチド(LA)、グリコール酸またはグリコライド(GA)、ε-カプロラクトン(CL)、スチレン(PS)、アルキルメタクリレート(AMA)、アルキルアクリレート(AA)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー肺サーファクタント組成物が、合成ブロックコポリマー、ランダムコポリマーまたはホモポリマーを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー肺サーファクタント組成物が、ポリ(スチレン-block-エチレングリコ
ール)(PS-PEG)ブロックコポリマーを含む、請求項4に記載の方法。 - 前記ポリマー肺サーファクタント組成物は、ポリ(tert-ブチルメタクリレート-block-エチレングリコール)(PtBMA-PEG)ブロックコポリマーを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリマー肺サーファクタント組成物は、ポリ(D,L-乳酸-block-エチレングリコール)(PLA-PEG)ブロックコポリマーを含む、請求項4に記載の方法。
- 哺乳動物における機能的肺サーファクタントの欠乏によって引き起こされる、前記哺乳動物の肺疾患を治療する方法であって、
治療有効量のポリマー肺サーファクタント組成物を、前記哺乳動物の肺に対して、水溶液の形態で気管内点滴によって前記哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 哺乳動物における機能的肺サーファクタントの欠乏によって引き起こされる、前記哺乳動物の肺疾患を治療する方法であって、
治療有効量のポリマー肺サーファクタント組成物を、前記哺乳動物の肺に対して、液滴または乾燥粉末タイプのエアロゾルの形態で、連続的に気道陽圧をかけることで前記哺乳動物に投与することを含む、方法。 - 哺乳動物における機能的肺サーファクタントの欠乏によって引き起こされる、前記哺乳動物の肺疾患を治療する方法であって、
治療有効量のポリマー肺サーファクタント組成物を他の治療薬との組み合わせで前記哺乳動物に投与することを含み、前記肺疾患は、乳児または成人の急性呼吸窮迫症候群を含む、方法。 - 生体適合性または生分解性の両親媒性合成ポリマーまたはコポリマーを含むポリマー肺サーファクタント組成物であって、前記ポリマーまたはコポリマーの前記モノマーは、エ
チレングリコール(EG)、エチレンオキシド(EO)、ビニルアルコール(VA)、アルキルオキサゾリン(AO)、D,L-乳酸またはD,L-ラクチド(LA)、グリコール酸またはグリコライド(GA)、ε-カプロラクトン(CL)、スチレン(PS)、アルキルメタクリレート(AMA)、アルキルアクリレート(AA)からなる群から選択される、ポリマー肺サーファクタント組成物。 - 前記ポリマーは、ポリ(スチレン-block-エチレングリコール)(PS-PEG)ブロックコポリマーである、請求項11に記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、ポリ(tert-ブチルメタクリレート-block-エチレングリコール)(PtBMA-PEG)ブロックコポリマーである、請求項11に記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、ポリ(D,L-乳酸-block-エチレングリコール)(PLA-PEG)ブロックコポリマーである、請求項11に記載のポリマー。
- 水溶液または生理食塩水中にミセル形態で分散された約0.02~20重量%の両親媒性ブロックコポリマーを含む、肺サーファクタントとして用いられる組成物。
- 前記両親媒性ポリマーは、平均分子量が約50Da~500kDaの範囲の複数の親水性ブロックと、平均分子量が約50Da~500kDaの範囲の複数の疎水性ブロックと、を含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記親水性ブロックは、PEG(ポリエチレングリコール)であり、前記疎水性ブロックは、PS(ポリスチレン)である、請求項16に記載の組成物。
- 前記両親媒性ポリマーは、ポリ(D,L-乳酸-block-エチレングリコール)(PLA-PEG)ブロックコポリマーである、請求項15に記載の組成物。
- 前記両親媒性ポリマーは、ポリ(tert-ブチルメタクリレート-block-エチレングリコール)(PtBMA-PEG)ブロックコポリマーである、請求項15に記載の組成物。
- 前記両親媒性ポリマーは、ポリマーまたはコポリマーであり、前記ポリマーまたはコポリマーの前記モノマーは、エチレングリコール(EG)、エチレンオキシド(EO)、ビニルアルコール(VA)、アルキルオキサゾリン(AO)、D,L-乳酸またはD,L-ラクチド(LA)、グリコール酸またはグリコライド(GA)、ε-カプロラクトン(CL)、スチレン(PS)、アルキルメタクリレート(AMA)、アルキルアクリレート(AA)からなる群から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 水溶液または生理食塩水中にミセル形態で分散された約0.02~20重量%の両親媒性ブロックコポリマーを含むポリマー肺サーファクタント調製物であって、前記両親媒性ブロックコポリマー化合物は、平均分子量が約50Daから約500kDaの範囲の複数の親水性ブロック(PEGなど)と、平均分子量が約50Daから約500kDaの範囲の複数の疎水性ブロック(PSなど)と、を含む、ポリマー肺サーファクタント調製物。
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