JP2022095754A - ループス腎炎の治療のための改善されたプロトコル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月7日に出願された米国特許出願第15/835,219号からの優先権を主張し、かつ2017年5月12日に出願された米国仮特許出願第62/505,734号、および2017年8月4日に出願された同第62/541,612号の米国特許法第119条(e)の下での恩典を主張するものである。上記特許出願の内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ループス腎炎および他のタンパク尿性腎疾患のボクロスポリン(voclosporin)による治療に関する。さらに特定すると、本発明は、治療の改善されたプロトコルに従った対象の薬力学的投与(pharmacodynamic dosing)に関する。
したがって、本発明は、個々の対象者の応答に関連するパラメータの評価を利用する、ループス腎炎と他のタンパク尿性腎疾患の治療のための改善されたプロトコルを提供する。本発明は、低用量のボクロスポリンを使用するプロトコルを含めて、タンパク尿性腎疾患の治療のためのプロトコルのパーソナライズされた形態(personalized form)である。使用するボクロスポリンは、好ましくは、約80%超のE異性体と約20%未満のZ異性体との混合物、より好ましくは、約90%超のE異性体と約10%未満のZ異性体の混合物である。そのプロトコルは、24、48、52週またはそれ以上の計画期間にわたるボクロスポリンの1日量を採用しており、その場合、ボクロスポリンは1日2回(BID)投与される。適切な投与量は、39.5mg、31.6mg、23.7mg、15.8mg、7.9mgなどの、7.9mgきざみの量である。低用量は39.5mgの高用量と比較して優れた結果を示す;こうした投与はそれぞれ1日2回行われる。15.8mgまたは7.9mgの低用量を1日2回投与することが効果的である。このプロトコルは、好ましくは、有効量のMMFおよび/または有効量のコルチコステロイド、典型的にはプレドニゾンを、研究期間全体にわたって用量レベルを減らして対象者に投与することをさらに含む。
(a)該治療期間のうち異なる日の少なくとも第1の時点および第2の時点で、該対象者の推算糸球体濾過量(eGFR)を評価すること;および
(b)(i)該対象者のeGFRが、第1の時点と第2の時点の間で、所定値未満にまで目標%を上回って減少する場合には、1日量を7.9mgBID単位で減らすか、または該対象者へのボクロスポリンの投与を中止すること;
(ii)該対象者のeGFRが、第1の時点と第2の時点の間で、該目標%を下回って減少する場合には、ボクロスポリンの同じ所定の1日量を該対象者に投与し続けること;
を含んでなる。
(a)該治療期間のうち異なる日の少なくとも第1の時点および第2の時点で、該対象者の推算糸球体濾過量(eGFR)を評価すること;および
(b)(i)該対象者のeGFRが、第1の時点と第2の時点の間で、60mL/min/1.73m2未満の値にまで30%以上減少する場合には、該対象者へのボクロスポリンの投与を中止すること;
(ii)該対象者のeGFRが、第1の時点と第2の時点の間で、60ml/min/1.73m2未満の値にまで20%~30%減少する場合には、減量したボクロスポリンを該対象者に投与すること;
(iii)該対象者のeGFRが、第1の時点と第2の時点の間で、20%以下だけ減少する場合には、ボクロスポリンの同じ所定の1日量を該対象者に投与し続けること;
を含んでなる。
(a)該治療期間の少なくとも第1の時点で該対象者の血圧(BP)を測定すること;および
(b)該対象者の収縮期または拡張期のBP成分の値が>130/80である場合には、該対象者へのボクロスポリンの投与を中止するか、または減量したボクロスポリンを該対象者に投与すること;
を含んでなる。
(a)対象者の尿タンパク/クレアチニン比(UPCR)が、好ましくは朝の最初の排尿で測定して、腎生検に応じて≧1.5mg/mgまたは≧1mg/mgである;および
(b)対象者が、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration(CKD-EPI;慢性腎疾患疫学共同研究)の式、または他の適切な方法、例えばModification of Diet in Renal Disease(MDRD;腎疾患における食事の変更)Studyの式で測定して、≧45mL/min/1.73m2のeGFRを有する;
という判定により該対象者をスクリーニングすることによって識別される。サブパラグラフ(a)および(b)の判定が陽性である場合、その対象者は該プロトコルを受けるのに適していると見なされる。
投与量の減量の望ましさの評価に使用される1つの重要なパラメータは、CKD-EPI式または他の適切な方法を使用したeGFRである。慢性腎疾患は、腎臓損傷の有無にかかわらず3ヶ月以上にわたる≦60mL/min/1.73m2のeGFRとして定義される。上述したように、eGFRのさらなる減少は、治療中に発生しうるマイナスの副作用である。その減少がひどすぎる場合は、本発明の処方指示に従ってプロトコルを変更すべきである。典型的には、eGFRのベースライン値は、プロトコルの開始時またはプロトコル期間中のある「第1の時点」で確立される。その減少が目標パーセント(第1の時点と比較して通常20%~45%)を上回る場合は、ゼロへの減量または治療の中止を含めて、投与量の減量が指示される。その減少が目標パーセントを下回る場合は、同じレベルでの治療の維持が指示される。eGFRの減少に基づいて治療を削減または終了すべきであるという指示に加えて、所定値未満までの減少もまた、治療を変更する必要があることを示している。この所定値は、一般的に50~90mL/min/1.73m2の範囲である。
薬力学的投与量を決定するために使用できる代替パラメータは、血圧である。ボクロスポリンは血圧を望ましくないレベルに上昇させる可能性があるため、治療期間中の任意の時点で、対象者の血圧のいずれかの成分、すなわち収縮期血圧または拡張期血圧が≧130/80である場合には、治療を、好ましくは7.9mg単位で、減らす必要がある。後続の時点で、血圧の両成分が130/80を下回る場合には、治療を元のレベルに戻すことができる。
成功する確率、すなわち計画されたプロトコルの終了までに完全寛解または部分寛解を達成する確率、を早期に評価するための適切な基準が特定された。その基準は、対象者が投与スケジュールを継続することから利益を得る可能性が極めて低い場合、終了時点よりも早く治療を中止することを可能にする。こうした基準はUPCRの低下とC3/C4の正常化である。これらは組み合わせて、またはいずれか一方を選択して使用することができる。成功の可能性が高い24週または48週プロトコルにおける早期の測定を使用して、ボクロスポリンによる治療を継続すべきかどうかを判定できることがわかった;そのような知見は、かなり長期のプロトコルに適用可能である。例として、該レジメンの早期にUPCRが十分な量だけ低下していない場合、または該レジメンの早期にC3/C4が正常化されていない場合、長期の治療期間にわたる改善の可能性は少ないと結論付けることができる。例示的な試験におけるこれらの基準の適用は、実施例3で詳細に示される。
本発明のボクロスポリン治療は、MMFおよび減量したコルチコステロイドにより補完される。
上記の薬力学的プロトコルに加えて、本出願人は、予想より大幅に低い投与量が多数の対象者に有効であり、その結果、薬力学的調整の有無にかかわらず、対象者のループス腎炎を治療する方法は、15.8mg BIDまたは7.9mg BIDのいずれかの投与量レベルに基づくことができることを見出した。7.9mg単位は7.9mgの用量レベルを含むカプセルの利用可能性によって決定づけられ、これは投与量を変更するための便利な土台を提供する。
全ての場合に、対象者は、治療の完了時とその後の延長期間の両方で治療の成功について評価される。典型的な治療期間は少なくとも24週であるが、48週またはそれ以上が好ましい。1~2週間またはそれより長い期間にわたる治療期間終了後の再評価も採用される。対象者は完全寛解または部分寛解について評価される。完全寛解(CR)は次のように定義される:タンパク/クレアチニン比≦0.5mg/mgであることの確認、およびeGFR≧60mL/min/1.73m2またはeGFRのベースラインからの20%以上の減少がないことの確認。部分寛解は、ベースラインからのUPCRの50%低下として定義される。
LN治療の48週研究
この研究に登録された対象者を3つのグループに分けた。88人の対象者を対照グループに入れて、2g/日のMMF、ならびに経口コルチコステロイド(すなわち、図1にグラフで示される漸減用量のプレドニゾン)を20~25mg/日で開始して12週目後に2.5mg/日まで徐々に減らして、投与した。(一部の対象者には、胃腸の問題のために低用量のMMFを投与した。)低用量グループの89人の対象者には、このバックグラウンド治療を施したが、さらに、それぞれ7.9mgのボクロスポリンを含む3個のカプセル(すなわち23.7mg)を1日2回投与した。この研究で使用したボクロスポリンはE異性体を90%以上含んでいた。88人の対象者で構成された3番目のグループには、同様のバックグラウンド治療を施したが、さらに、5個の7.9mgカプセル、すなわち39.5mgを1日2回投与した。この研究を48週間にわたって実施し、安全性を24週で評価した。
(i)該対象者のeGFRが第1および第2の時点の間で60mL/min/1.73m2未満の値にまで30%以上減少した場合は、該対象者へのボクロスポリンの投与を中止するか、その用量を減らす;
(ii)該対象者のeGFRが第1および第2の時点の間で60mL/min/1.73m2未満の値にまで20%~30%減少した場合は、減量したボクロスポリンを該対象者に投与する;
(iii)該対象者のeGFRが第1および第2の時点の間で20%以下だけ減少した場合は、同じ所定の1日量のボクロスポリンを該対象者に投与し続ける。
低用量プロトコル
実施例1と同様の臨床研究の過程で、大部分の対象者は、1日2回(BID)投与される15.8mgのボクロスポリンへとほぼすぐに減量した投与量で、かなりの寛解を示したことが観察された。したがって、本出願人は、これらのデータを解析して、ボクロスポリン15.8mgまたは7.9mg BIDを提供する投与プロトコルが該プロトコルの薬力学的側面の有無にかかわらず有効であると結論づけた。
初期応答に基づく予測可能性
実施例1で報告した研究では、早期の時点でのマーカーに基づくアウトカムの予測可能性が決定された。これらの結果を表4~12に示す。
低用量コルチコステロイド
本出願人はまた、表18及び19に示すように、「標準治療」と比較して、コルチコステロイドの投与量を効果的に減らすことができ、さらに4mg/日またはそれ以下に減らすことができることを見出した。
(付記1)
タンパク尿性腎疾患を治療するための薬力学的方法であって、該疾患と診断された対象者に、少なくとも24週間の計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、さらに、
(a)該治療期間のうち異なる日の少なくとも第1の時点および第2の時点で、該対象者の推算糸球体濾過量(eGFR)を評価すること;および
(b)(i)該対象者のeGFRが、前記第1の時点と前記第2の時点の間で、所定値未満に目標%を上回って減少する場合には、1日量を7.9mgBID単位で減らすか、または該対象者へのボクロスポリンの投与を中止すること;
(ii)該対象者のeGFRが、前記第1の時点と前記第2の時点の間で、該目標%を下回って減少する場合には、ボクロスポリンの同じ所定の1日量を該対象者に投与し続けること;
を含んでなる方法。
(付記2)
前記第1の時点が前記プロトコルを開始する直前である、付記1に記載の方法。
(付記3)
前記所定値が50~90ml/min/1.73m 2 の範囲である、付記1に記載の方法。
(付記4)
前記目標%が20~45%の範囲である、付記1に記載の方法。
(付記5)
前記所定値が約60ml/min/1.73m 2 である、付記3に記載の方法。
(付記6)
前記目標%が約30%である、付記4に記載の方法。
(付記7)
前記対象者に対して前記方法を実施する前に、
(a)該対象者の尿タンパク/クレアチニン比(UPCR)が、朝の最初の排尿または24時間尿で測定して≧1mg/mgであると判定すること;および
(b)該対象者のeGFRが、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration式(CKD-EPI)で測定して≧45ml/min/1.73m 2 であると判定すること;
によって、該方法に適している該対象者を識別することをさらに含み、
その際、(a)および(b)の条件を満たす場合に、該対象者を該方法に適しているとして識別する、付記1に記載の方法。
(付記8)
前記所定の1日量が、ボクロスポリン39.5mg BID、ボクロスポリン31.6mg BID、ボクロスポリン23.7mg BID、ボクロスポリン15.8mg BID、またはボクロスポリン7.9mg BIDである、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記9)
前記方法が、eGFRを評価することによって、該治療期間の終了後のある時点で腎機能について該対象者を評価することをさらに含む、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記10)
前記方法が、該治療期間の終了後のある時点でタンパク/クレアチニン比(UPCR)を評価することによって、有効性について該対象者を評価することをさらに含む、付記9に記載の方法。
(付記11)
前記方法が、該対象者に有効量のミコフェノール酸モフェチル(MMF)を投与することをさらに含む、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記12)
前記対象者に有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに含む、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記13)
前記治療期間が少なくとも48週間である、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記14)
前記対象者のeGFRを第3の時点で測定することをさらに含み、第3の時点で測定されたeGFRが第1の時点で測定されたeGFRと目標%を下回って異なる場合には、ボクロスポリンの前記所定の1日量の投与を再開する、付記1~7のいずれか1つに記載の方法。
(付記15)
前記目標%が20~45%である、付記14に記載の方法。
(付記16)
前記目標%が約30%である、付記15に記載の方法。
(付記17)
タンパク尿性腎疾患を治療するための薬力学的方法であって、タンパク尿性腎疾患と診断された対象者に、終了時点までの計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、さらに、
(a)該治療期間前の第1の時点と、該治療期間の開始後であるが終了時点前の第2の時点で、該対象者の尿タンパク/クレアチニン比(UPCR)を測定し、第1の時点と第2の時点の間の該UPCRの低下を判定すること;および
(b)該対象者のUPCRが前記第2の時点で少なくとも所定量の低下を示さない場合は、該対象者へのボクロスポリンの投与を中断し、前記所定量の低下が示される場合には、該投与を継続すること;
を含んでなる方法。
(付記18)
前記第1および前記第2の時点で該対象者の血液中のC3/C4の濃度を測定し、C3/C4の濃度が第2の時点で正常化されるかどうかを判定し、該正常化が見られる場合は、該対象者へのボクロスポリンの投与を元に戻すかまたは継続し、正常化が起こらなかった場合には、該中断を維持することをさらに含む、付記17に記載の方法。
(付記19)
前記方法が、該対象者に有効量のミコフェノール酸モフェチル(MMF)を投与することをさらに含む、付記17または18に記載の方法。
(付記20)
前記対象者に有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに含む、付記17または18に記載の方法。
(付記21)
前記所定の1日量が、ボクロスポリン39.5mg BID、ボクロスポリン31.6mg BID、ボクロスポリン23.7mg BID、ボクロスポリン15.8mg BID、またはボクロスポリン7.9mg BIDである、付記17または18に記載の方法。
(付記22)
タンパク尿性腎疾患を治療するための方法であって、ループス腎炎と診断された対象者に、少なくとも8週間の計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、該有効量がボクロスポリン15.8mg BIDまたは7.9mg BIDである、方法。
Claims (22)
- タンパク尿性腎疾患を治療するための薬力学的方法であって、該疾患と診断された対象者に、少なくとも24週間の計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、さらに、
(a)該治療期間のうち異なる日の少なくとも第1の時点および第2の時点で、該対象者の推算糸球体濾過量(eGFR)を評価すること;および
(b)(i)該対象者のeGFRが、前記第1の時点と前記第2の時点の間で、所定値未満に目標%を上回って減少する場合には、1日量を7.9mgBID単位で減らすか、または該対象者へのボクロスポリンの投与を中止すること;
(ii)該対象者のeGFRが、前記第1の時点と前記第2の時点の間で、該目標%を下回って減少する場合には、ボクロスポリンの同じ所定の1日量を該対象者に投与し続けること;
を含んでなる方法。 - 前記第1の時点が前記プロトコルを開始する直前である、請求項1に記載の方法。
- 前記所定値が50~90ml/min/1.73m2の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記目標%が20~45%の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記所定値が約60ml/min/1.73m2である、請求項3に記載の方法。
- 前記目標%が約30%である、請求項4に記載の方法。
- 前記対象者に対して前記方法を実施する前に、
(a)該対象者の尿タンパク/クレアチニン比(UPCR)が、朝の最初の排尿または24時間尿で測定して≧1mg/mgであると判定すること;および
(b)該対象者のeGFRが、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration式(CKD-EPI)で測定して≧45ml/min/1.73m2であると判定すること;
によって、該方法に適している該対象者を識別することをさらに含み、
その際、(a)および(b)の条件を満たす場合に、該対象者を該方法に適しているとして識別する、請求項1に記載の方法。 - 前記所定の1日量が、ボクロスポリン39.5mg BID、ボクロスポリン31.6mg BID、ボクロスポリン23.7mg BID、ボクロスポリン15.8mg BID、またはボクロスポリン7.9mg BIDである、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記方法が、eGFRを評価することによって、該治療期間の終了後のある時点で腎機能について該対象者を評価することをさらに含む、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記方法が、該治療期間の終了後のある時点でタンパク/クレアチニン比(UPCR)を評価することによって、有効性について該対象者を評価することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記方法が、該対象者に有効量のミコフェノール酸モフェチル(MMF)を投与することをさらに含む、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記対象者に有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記治療期間が少なくとも48週間である、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記対象者のeGFRを第3の時点で測定することをさらに含み、第3の時点で測定されたeGFRが第1の時点で測定されたeGFRと目標%を下回って異なる場合には、ボクロスポリンの前記所定の1日量の投与を再開する、請求項1~7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記目標%が20~45%である、請求項14に記載の方法。
- 前記目標%が約30%である、請求項15に記載の方法。
- タンパク尿性腎疾患を治療するための薬力学的方法であって、タンパク尿性腎疾患と診断された対象者に、終了時点までの計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、さらに、
(a)該治療期間前の第1の時点と、該治療期間の開始後であるが終了時点前の第2の時点で、該対象者の尿タンパク/クレアチニン比(UPCR)を測定し、第1の時点と第2の時点の間の該UPCRの低下を判定すること;および
(b)該対象者のUPCRが前記第2の時点で少なくとも所定量の低下を示さない場合は、該対象者へのボクロスポリンの投与を中断し、前記所定量の低下が示される場合には、該投与を継続すること;
を含んでなる方法。 - 前記第1および前記第2の時点で該対象者の血液中のC3/C4の濃度を測定し、C3/C4の濃度が第2の時点で正常化されるかどうかを判定し、該正常化が見られる場合は、該対象者へのボクロスポリンの投与を元に戻すかまたは継続し、正常化が起こらなかった場合には、該中断を維持することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記方法が、該対象者に有効量のミコフェノール酸モフェチル(MMF)を投与することをさらに含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記対象者に有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項17または18に記載の方法。
- 前記所定の1日量が、ボクロスポリン39.5mg BID、ボクロスポリン31.6mg BID、ボクロスポリン23.7mg BID、ボクロスポリン15.8mg BID、またはボクロスポリン7.9mg BIDである、請求項17または18に記載の方法。
- タンパク尿性腎疾患を治療するための方法であって、ループス腎炎と診断された対象者に、少なくとも8週間の計画された治療期間にわたって有効量のボクロスポリンの所定の1日量を投与することを含んでなり、該有効量がボクロスポリン15.8mg BIDまたは7.9mg BIDである、方法。
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