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Abstract
【課題】貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供する。
【解決手段】本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含み、上記粘着層が、親水性薬物と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）と、尿素と、水溶性液状添加剤とを含有することを特徴とする。本発明によれば、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。
【選択図】なし
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in stickability.
SOLUTION: The patch of the present invention contains a support and an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support, and the adhesive layer is a hydrophilic drug and an N-vinyl-2-pyrrolidone component. It is characterized by containing an acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of urea, urea, and a water-soluble liquid additive. According to the present invention, it is possible to provide a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in stickability.
[Selection diagram] None
Description
本発明は、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供する。 The present invention provides a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in patchability.
従来、薬物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口剤の形態として、口を介して人体へ投与されている。しかしながら、経口剤は、肝臓での初回通過効果による分解、消化管障害の発生、及び血中濃度の急激な変動による副作用の発生などの問題を生じる場合がある。 Conventionally, a drug is administered to the human body through the mouth in the form of an oral preparation such as a tablet, a capsule, or a syrup. However, oral preparations may cause problems such as decomposition due to the first pass effect in the liver, occurrence of gastrointestinal disorders, and side effects due to rapid fluctuations in blood concentration.
そこで、薬物を含有する貼付剤を皮膚に貼付することにより、薬物を皮膚を介して人体へ投与する方法が提案されている。貼付剤は、一般的に、支持体と、粘着性ポリマー及び薬物を含む粘着層とを含む。貼付剤によれば薬物を皮膚から徐々に吸収させることができるので、過度な薬物血中濃度の上昇によって引き起こされる副作用を軽減することができる。また、耐え難い副作用の発現時に、貼付剤を皮膚から取り除くことで薬物の経皮投与を直ちに停止することもできる。さらに、薬物の嚥下が困難な患者に対して、貼付剤を貼るだけで容易に投薬することもできる。 Therefore, a method has been proposed in which a patch containing a drug is attached to the skin to administer the drug to the human body via the skin. The patch generally comprises a support and an adhesive layer containing an adhesive polymer and a drug. Since the patch allows the drug to be gradually absorbed through the skin, side effects caused by an excessive increase in the blood concentration of the drug can be reduced. In addition, when an intolerable side effect occurs, the transdermal administration of the drug can be immediately stopped by removing the patch from the skin. Furthermore, for patients who have difficulty swallowing a drug, it is possible to easily administer the drug simply by applying a patch.
貼付剤は皮膚を介して薬物を体内へ投与するものである。そのため、貼付剤には、使用時には皮膚から剥がれずに皮膚に確実に貼付できる一方で、使用後には糊残りなく貼付剤が剥離できるように、優れた貼付性を有していることが求められている。なお、糊残りとは、貼付剤を皮膚から剥離した際に、皮膚表面に粘着層の少なくとも一部が残る現象をいう。糊残りが発生すると、皮膚表面にべたつきが発生し、患者に不快感を与えることがある。 A patch is a drug that is administered into the body through the skin. Therefore, the patch is required to have excellent stickability so that the patch can be reliably attached to the skin without peeling off from the skin during use, while the patch can be peeled off without adhesive residue after use. ing. The adhesive residue refers to a phenomenon in which at least a part of the adhesive layer remains on the skin surface when the patch is peeled off from the skin. When adhesive residue occurs, the skin surface becomes sticky and may cause discomfort to the patient.
また、皮膚はバリア機能を有しており、これにより化学物質や細菌が皮膚を通じて体内へ侵入するのを防止している。このバリア機能は、皮膚表面を覆う皮脂膜が一因となって発揮される。皮脂膜は汗と親油性である皮脂とが混じり合うことで形成される。そのため、薬物の中でも親水性薬物は、皮膚を特に透過し難く、経皮吸収性が低いという問題を有している。そこで、特許文献１では、親水性薬物とエマルジョン粘着剤とを含むエマルジョンパッチが開示されている。 In addition, the skin has a barrier function, which prevents chemical substances and bacteria from entering the body through the skin. This barrier function is exerted partly by the sebaceous film covering the skin surface. The sebum film is formed by mixing sweat and lipophilic sebum. Therefore, among the drugs, hydrophilic drugs have a problem that they are particularly difficult to permeate the skin and have low transdermal absorbability. Therefore, Patent Document 1 discloses an emulsion patch containing a hydrophilic drug and an emulsion pressure-sensitive adhesive.
しかしながら、従来の貼付剤では、親水性薬物の経皮吸収性が依然として低く、更なる改善が望まれている。 However, with conventional patches, the transdermal absorbability of hydrophilic drugs is still low, and further improvement is desired.
したがって、本発明は、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供する。 Therefore, the present invention provides a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in stickability.
本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含み、上記粘着層が、親水性薬物と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）と、水溶性液状添加剤と、尿素とを含有することを特徴とする。 The patch of the present invention includes a support and an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support, and the adhesive layer contains a hydrophilic drug and an N-vinyl-2-pyrrolidone component in an amount of 5% by mass. It is characterized by containing the acrylic polymer (A) contained above, a water-soluble liquid additive, and urea.
［粘着層］
貼付剤は、支持体の一面に積層一体化された粘着層を含んでいる。粘着層は、親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素を含有している。
[Adhesive layer]
The patch contains an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support. The adhesive layer contains a hydrophilic drug, an acrylic polymer (A), a water-soluble liquid additive, and urea.
（親水性薬物）
粘着層は、親水性薬物を含有している。本発明において、親水性薬物とは、溶媒として水、酢酸エチル、又はトルエンを用い、それぞれの溶媒に対する薬物の溶解度を比較した時に、水に対する溶解度が最も高い薬物を意味する。なお、薬物の溶解度とは、２５℃の溶媒に薬物を溶解させて得られた飽和溶液において、溶媒１００ｇに対して溶解している薬物の質量（ｇ）を意味する。また、水に対する薬物の溶解度とは、必要に応じてｐＨ調整剤や緩衝剤を用いて水のｐＨを調整し、ｐＨが２～９である水に対して最大となる薬物の溶解度とする。なお、「ｐＨが２～９である水」において、水のｐＨとは、薬物を溶解させる前の水のｐＨとする。また、水に対する薬物の溶解度を測定する際、水に薬物を溶解させた溶液のｐＨは、薬物の添加に伴って変動することがあるが、飽和溶液のｐＨは２～９である必要はなく、２未満又は９を超えた値となってもよい。即ち、水に対する薬物の溶解度を測定するにあたって、薬物を溶解させる前の水のｐＨが２～９であればよく、薬物を溶解させた飽和溶液のｐＨは、２～９を外れた範囲となってもよい。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸などの有機酸及びそれらの塩；リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が用いられる。緩衝剤としては、リン酸三ナトリウムやリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩が用いられる。
(Hydrophilic drug)
The adhesive layer contains a hydrophilic drug. In the present invention, the hydrophilic drug means a drug having the highest solubility in water when water, ethyl acetate, or toluene is used as a solvent and the solubility of the drug in each solvent is compared. The solubility of the drug means the mass (g) of the drug dissolved in 100 g of the solvent in a saturated solution obtained by dissolving the drug in a solvent at 25 ° C. The solubility of the drug in water is defined as the maximum solubility of the drug in water having a pH of 2 to 9 by adjusting the pH of the water using a pH adjuster or a buffer as necessary. In "water having a pH of 2 to 9", the pH of water is the pH of water before the drug is dissolved. Also, when measuring the solubility of a drug in water, the pH of the solution of the drug in water may fluctuate with the addition of the drug, but the pH of the saturated solution does not have to be 2-9. It may be less than 2 or more than 9. That is, in measuring the solubility of a drug in water, the pH of water before dissolving the drug may be 2 to 9, and the pH of the saturated solution in which the drug is dissolved is in the range of 2 to 9. May be. As the pH adjuster, for example, organic acids such as citric acid, malic acid, fumaric acid, tartrate acid, lactic acid, and succinic acid and salts thereof; inorganic acids such as phosphoric acid and hydrochloric acid, and inorganic bases such as sodium hydroxide are used. Be done. As the buffer, phosphates such as trisodium phosphate and sodium dihydrogen phosphate are used.
親水性薬物としては、例えば、グアンファシン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩、ミドドリン塩酸塩が挙げられる。なかでも、グアンファシン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩が好ましい。これらの親水性薬物の経皮吸収性を本発明によれば特に向上させることができる。親水性薬物は、一種単独で用いられても二種以上を併用してもよい。 Examples of hydrophilic drugs include guanfacine hydrochloride, azelastin hydrochloride, ropinilol hydrochloride, and donepezil hydrochloride and middrine hydrochloride. Of these, guanfacine hydrochloride, azelastine hydrochloride, ropinilol hydrochloride, and donepezil hydrochloride are preferable. According to the present invention, the transdermal absorbability of these hydrophilic drugs can be particularly improved. The hydrophilic drug may be used alone or in combination of two or more.
粘着層中における親水性薬物の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、０．５質量部以上が好ましく、１質量部以上がより好ましく、２質量部以上がより好ましく、５質量部以上が特に好ましい。粘着層中における親水性薬物の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、２５質量部以下が好ましく、２０質量部以下がより好ましく、１５質量部以下がより好ましく、１０質量部以下が特に好ましい。親水性薬物の含有比率が０．５質量部以上であると、治療に必要とされる皮膚透過量で親水性薬物を投与することが可能な貼付剤を提供することができる。親水性薬物の含有比率が２５質量部以下であると、貼付剤の使用後に、粘着層に残存する親水性薬物の量を少なくすることができる。 The content ratio of the hydrophilic drug in the adhesive layer is 100% in total of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and the urea. With respect to parts by mass, 0.5 parts by mass or more is preferable, 1 part by mass or more is more preferable, 2 parts by mass or more is more preferable, and 5 parts by mass or more is particularly preferable. The content ratio of the hydrophilic drug in the adhesive layer is 100% in total of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and the urea. With respect to parts by mass, 25 parts by mass or less is preferable, 20 parts by mass or less is more preferable, 15 parts by mass or less is more preferable, and 10 parts by mass or less is particularly preferable. When the content ratio of the hydrophilic drug is 0.5 parts by mass or more, it is possible to provide a patch capable of administering the hydrophilic drug at the skin permeation amount required for treatment. When the content ratio of the hydrophilic drug is 25 parts by mass or less, the amount of the hydrophilic drug remaining in the adhesive layer can be reduced after the use of the patch.
（アクリル系重合体（Ａ））
粘着層は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）を含む。このアクリル系重合体（Ａ）はアクリル系粘着剤として好ましく用いられる。アクリル系重合体（Ａ）は、一種単独で用いられても二種以上を併用してもよい。なお、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）を単に「アクリル系重合体（Ａ）」ということがある。
(Acrylic polymer (A))
The adhesive layer contains an acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component. This acrylic polymer (A) is preferably used as an acrylic pressure-sensitive adhesive. The acrylic polymer (A) may be used alone or in combination of two or more. The acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component may be simply referred to as "acrylic polymer (A)".
本発明の貼付剤では、粘着層において、アクリル系重合体（Ａ）と、尿素と、水溶性液状添加剤とを組み合わせて用いることにより、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることが可能となる。このような効果が得られるメカニズムは明確ではないが、下記のようなメカニズムが考えられる。なお、下記メカニズムは、本発明者らの推測によるものである。したがって、本発明は下記メカニズムにより限定して解釈されるものではない。 In the patch of the present invention, the transdermal absorbability of a hydrophilic drug can be improved by using the acrylic polymer (A), urea, and a water-soluble liquid additive in combination in the adhesive layer. Will be. The mechanism by which such an effect is obtained is not clear, but the following mechanism can be considered. The following mechanism is based on the inference of the present inventors. Therefore, the present invention is not limited to the following mechanism.
水溶性液状添加剤によれば、粘着層中に含まれる尿素の少なくとも一部を溶解状態とすることができる。溶解状態である尿素は、粘着層中から皮膚表面へと容易に移行することができる。皮膚表面へと移行した尿素は、体内に含まれている水分を皮膚表面に引き寄せて、皮膚表面の水分量を適度に向上させることができる。これにより、親水性薬物が皮膚を透過し易くなり、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。一方、水溶性液状添加剤は、従来の粘着剤との馴染み性が低く、水溶性液状添加剤を粘着層に含ませると、水溶性液状添加剤が粘着層表面に滲み出て（ブリードアウト）、粘着層の粘着力の低下や糊残り等が発生することがあり、結果として、貼付剤の貼付性を低下させることがある。しかしながら、本発明では、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）を用いることにより、水溶性液状添加剤が粘着層表面に滲み出ることを低減して、粘着層中に水溶性液状添加剤を保持することができ、貼付剤の優れた貼付性を維持することができる。このように、本発明の貼付剤では、アクリル系重合体（Ａ）と、尿素と、水溶性液状添加剤とを組み合わせて用いることにより、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することが可能となる。 According to the water-soluble liquid additive, at least a part of urea contained in the adhesive layer can be dissolved. Urea in a dissolved state can be easily transferred from the adhesive layer to the skin surface. Urea transferred to the skin surface can attract the water contained in the body to the skin surface and appropriately improve the water content of the skin surface. This makes it easier for the hydrophilic drug to permeate the skin, and the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. On the other hand, the water-soluble liquid additive has low compatibility with the conventional pressure-sensitive adhesive, and when the water-soluble liquid additive is contained in the pressure-sensitive adhesive layer, the water-soluble liquid additive seeps out to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer (bleed-out). In addition, the adhesive strength of the adhesive layer may be reduced, adhesive residue may be generated, and as a result, the adhesiveness of the adhesive may be reduced. However, in the present invention, by using the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, it is possible to reduce the exudation of the water-soluble liquid additive on the surface of the adhesive layer. , The water-soluble liquid additive can be retained in the adhesive layer, and the excellent adhesiveness of the patch can be maintained. As described above, in the patch of the present invention, the acrylic polymer (A), urea, and the water-soluble liquid additive are used in combination to reduce the deterioration of the stickability and the hydrophilic drug. It becomes possible to provide a patch having improved skin absorbability.
アクリル系重合体（Ａ）中におけるＮ－ビニル－２－ピロリドン成分の含有量は、５質量％以上であるが、７質量％以上が好ましく、９質量％以上がより好ましい。アクリル系重合体（Ａ）中におけるＮ－ビニル－２－ピロリドン成分の含有量は、４０質量％以下が好ましく、３０質量％以下がより好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１５質量％以下が特に好ましい。Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分の含有量を５質量％以上とすることにより、粘着層中に水溶性液状添加剤を保持して、粘着層表面への水溶性液状添加剤のブリードアウトを低減することができる。これにより、粘着層が優れた粘着力を維持して、貼付剤の貼付性の低下を低減することができる。一方、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分の含有量を４０質量％以下とすることにより、粘着層の凝集力を適度に維持し、粘着層の優れた粘着力を維持することができる。 The content of the N-vinyl-2-pyrrolidone component in the acrylic polymer (A) is 5% by mass or more, preferably 7% by mass or more, and more preferably 9% by mass or more. The content of the N-vinyl-2-pyrrolidone component in the acrylic polymer (A) is preferably 40% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, and preferably 15% by mass or less. Especially preferable. By setting the content of the N-vinyl-2-pyrrolidone component to 5% by mass or more, the water-soluble liquid additive is retained in the pressure-sensitive adhesive layer, and the bleed-out of the water-soluble liquid additive to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer is reduced. can do. This makes it possible for the adhesive layer to maintain excellent adhesive strength and reduce the deterioration of the adhesiveness of the adhesive. On the other hand, by setting the content of the N-vinyl-2-pyrrolidone component to 40% by mass or less, the cohesive force of the adhesive layer can be appropriately maintained and the excellent adhesive force of the adhesive layer can be maintained.
アクリル系重合体（Ａ）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分以外のビニル系モノマー成分を含んでいることが好ましい。すなわち、アクリル系重合体（Ａ）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分以外のビニル系モノマー成分とを含んでいることが好ましい。ビニル系モノマーとは、エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーを意味する。ビニル系モノマーは、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。 The acrylic polymer (A) preferably contains a vinyl-based monomer component other than the N-vinyl-2-pyrrolidone component. That is, the acrylic polymer (A) preferably contains an N-vinyl-2-pyrrolidone component and a vinyl-based monomer component other than the N-vinyl-2-pyrrolidone component. The vinyl-based monomer means a monomer having an ethylenically unsaturated double bond. The vinyl-based monomer may be used alone or in combination of two or more.
ビニル系モノマーとしては、アルキル（メタ）アクリレート、酢酸ビニル、塩化ビニル、α－オレフィン、及びスチレンなどが挙げられる。α－オレフィンとしては、例えば、エチレン、プロピレン、１－ブテン、１－ペンテン、１－ヘキセン、４－メチル－１－ペンテン、１－オクテン、１－ノネン、１－デセン、１－テトラデセン、１－ヘキサデセン、１－オクタデセン、１－エイコセンなどが挙げられる。なかでも、アルキル（メタ）アクリレートが好ましい。 Examples of the vinyl-based monomer include alkyl (meth) acrylate, vinyl acetate, vinyl chloride, α-olefin, and styrene. Examples of the α-olefin include ethylene, propylene, 1-butene, 1-pentene, 1-hexene, 4-methyl-1-pentene, 1-octene, 1-nonene, 1-decene, 1-tetradecene and 1-. Hexadecene, 1-octadecene, 1-eikosen and the like can be mentioned. Of these, alkyl (meth) acrylates are preferable.
アクリル系重合体（Ａ）は、アルキル（メタ）アクリレート成分を含んでいることが好ましい。すなわち、アクリル系重合体（Ａ）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分と、アルキル（メタ）アクリレート成分とを含んでいることが好ましい。アクリル系重合体（Ａ）としては、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと、アルキル（メタ）アクリレートとの共重合体がより好ましく挙げられる。アルキル（メタ）アクリレート成分によれば、粘着層に適度な凝集力を付与し、粘着層の粘着性を向上させることができる。なお、（メタ）アクリレートとは、アクリレート又はメタクリレートを意味する。 The acrylic polymer (A) preferably contains an alkyl (meth) acrylate component. That is, the acrylic polymer (A) preferably contains an N-vinyl-2-pyrrolidone component and an alkyl (meth) acrylate component. As the acrylic polymer (A), a copolymer of N-vinyl-2-pyrrolidone and an alkyl (meth) acrylate is more preferable. According to the alkyl (meth) acrylate component, an appropriate cohesive force can be imparted to the adhesive layer, and the adhesiveness of the adhesive layer can be improved. The (meth) acrylate means acrylate or methacrylate.
アルキル（メタ）アクリレートのアルキル基は、－ＣnＨ2n＋1（式中、ｎは、正の整数である。）で示される基である。アルキル（メタ）アクリレートのアルキル基の炭素数は、１～１６が好ましく、１～１４がより好ましく、２～１２がより好ましく、２～１０が特に好ましい。 The alkyl group of the alkyl (meth) acrylate is the group represented by −C n H 2n + 1 (where n is a positive integer). The alkyl group of the alkyl (meth) acrylate preferably has 1 to 16 carbon atoms, more preferably 1 to 14 carbon atoms, more preferably 2 to 12 carbon atoms, and particularly preferably 2 to 10 carbon atoms.
アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ－プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ－ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ－オクチル（メタ）アクリレート、イソオクチル（メタ）アクリレート、２－エチルヘキシル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、シクロドデシル（メタ）アクリレート、及びシクロヘキシル（メタ）アクリレートなどが挙げられる。なかでも、エチル（メタ）アクリレート、ｎ－オクチル（メタ）アクリレート、及び２－エチルヘキシル（メタ）アクリレートが好ましく、エチル（メタ）アクリレート、及びｎ－オクチル（メタ）アクリレートがより好ましく、エチルアクリレート、及びｎ－オクチルアクリレートがより好ましい。アルキル（メタ）アクリレートは、単独で用いられても、２種以上を併用してもよい。 Examples of the alkyl (meth) acrylate include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-propyl (meth) acrylate, isopropyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, and isobutyl (meth) acrylate. Hexyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, isooctyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, tridecyl (meth) acrylate, hexadecyl (meth) Examples thereof include acrylates, cyclododecyl (meth) acrylates, cyclohexyl (meth) acrylates and the like. Among them, ethyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, and 2-ethylhexyl (meth) acrylate are preferable, and ethyl (meth) acrylate and n-octyl (meth) acrylate are more preferable, ethyl acrylate, and n-octyl acrylate is more preferred. The alkyl (meth) acrylate may be used alone or in combination of two or more.
アクリル系重合体（Ａ）中におけるアルキル（メタ）アクリレート成分の含有量は、６０質量％以上が好ましく、６５質量％以上がより好ましく、７０質量％以上が好ましく、８５質量％以上が特に好ましい。アクリル系重合体（Ａ）中におけるアルキル（メタ）アクリレート成分の含有量は、９５質量％以下が好ましく、９３質量％以下がより好ましく、９１質量％以下が特に好ましい。アルキル（メタ）アクリレート成分の含有量を６０質量％以上とすることにより、粘着層の凝集力を適度な範囲として、粘着層の粘着力を向上させることができる。アルキル（メタ）アクリレート成分の含有量を９５質量％以下とすることにより、アクリル系重合体（Ａ）中にＮ－ビニル－２－ピロリドン成分を十分な量で含ませることができる。 The content of the alkyl (meth) acrylate component in the acrylic polymer (A) is preferably 60% by mass or more, more preferably 65% by mass or more, preferably 70% by mass or more, and particularly preferably 85% by mass or more. The content of the alkyl (meth) acrylate component in the acrylic polymer (A) is preferably 95% by mass or less, more preferably 93% by mass or less, and particularly preferably 91% by mass or less. By setting the content of the alkyl (meth) acrylate component to 60% by mass or more, the adhesive strength of the adhesive layer can be improved by setting the cohesive force of the adhesive layer in an appropriate range. By setting the content of the alkyl (meth) acrylate component to 95% by mass or less, the N-vinyl-2-pyrrolidone component can be contained in the acrylic polymer (A) in a sufficient amount.
アクリル系重合体（Ａ）の重合方法としては、従来公知の方法にて行なえばよい。例えば、重合開始剤の存在下で、上述したモノマーを重合する方法が挙げられる。具体的には、所定量のモノマー、重合開始剤、及び重合溶媒を反応器に供給し、６０～８０℃の温度で４～４８時間に亘って加熱して、モノマーをラジカル重合させる方法が挙げられる。 As the polymerization method of the acrylic polymer (A), a conventionally known method may be used. For example, a method of polymerizing the above-mentioned monomer in the presence of a polymerization initiator can be mentioned. Specific examples thereof include a method in which a predetermined amount of a monomer, a polymerization initiator, and a polymerization solvent are supplied to a reactor and heated at a temperature of 60 to 80 ° C. for 4 to 48 hours to carry out radical polymerization of the monomer. Be done.
重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、２，２’－アゾビス－（２，４’－ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤；ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられる。重合溶媒としては、例えば、酢酸エチル、シクロヘキサンやトルエンなどが挙げられる。更に、重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうことが好ましい。 Examples of the polymerization initiator include 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN), 1,1'-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile), and 2,2'-azobis- (2,4'). -Azobis-based polymerization initiators such as dimethylvaleronitrile); peroxide-based polymerization initiators such as benzoyl peroxide (BPO), lauroyl peroxide (LPO), and di-tert-butyl peroxide. Examples of the polymerization solvent include ethyl acetate, cyclohexane and toluene. Further, the polymerization reaction is preferably carried out in a nitrogen gas atmosphere.
粘着層中におけるアクリル系重合体（Ａ）の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、４５質量部以上が好ましく、５０質量部以上がより好ましく、５５質量部以上が特に好ましい。粘着層中におけるアクリル系重合体（Ａ）の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、９０質量部以下が好ましく、８５質量部以下がより好ましく、８０質量部以下が特に好ましい。アクリル系重合体（Ａ）の含有比率が４５質量部以上であると、粘着層の皮膚への粘着力を向上させることができる。アクリル系重合体（Ａ）の含有比率を９０質量部以下とすることにより、必要な量で薬物や他の添加剤を粘着層に添加することができる。 The content ratio of the acrylic polymer (A) in the adhesive layer is as follows: the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and the water-soluble liquid additive. With respect to 100 parts by mass of the total amount of urea, 45 parts by mass or more is preferable, 50 parts by mass or more is more preferable, and 55 parts by mass or more is particularly preferable. The content ratio of the acrylic polymer (A) in the adhesive layer is as follows: the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and the water-soluble liquid additive. 90 parts by mass or less is preferable, 85 parts by mass or less is more preferable, and 80 parts by mass or less is particularly preferable with respect to 100 parts by mass of the total amount of urea. When the content ratio of the acrylic polymer (A) is 45 parts by mass or more, the adhesive force of the adhesive layer to the skin can be improved. By setting the content ratio of the acrylic polymer (A) to 90 parts by mass or less, the drug or other additives can be added to the pressure-sensitive adhesive layer in a required amount.
（水溶性液状添加剤）
粘着層は、水溶性液状添加剤を含む。水溶性液状添加剤によれば、粘着層中に含まれる尿素の少なくとも一部を溶解させて、溶解させた尿素が粘着層表面へ移行するのを促進させることができる。また、水溶性液状添加剤は、アクリル系重合体（Ａ）によって粘着層中に保持され易い。これにより、粘着層が優れた粘着力を維持して、貼付剤の貼付性の低下を低減することができる。
(Water-soluble liquid additive)
The adhesive layer contains a water-soluble liquid additive. According to the water-soluble liquid additive, at least a part of urea contained in the pressure-sensitive adhesive layer can be dissolved to promote the transfer of the dissolved urea to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer. Further, the water-soluble liquid additive is easily retained in the pressure-sensitive adhesive layer by the acrylic polymer (A). This makes it possible for the adhesive layer to maintain excellent adhesive strength and reduce the deterioration of the adhesiveness of the adhesive.
水溶性液状添加剤における「水溶性」とは、温度が２５℃であり且つｐＨが７である水に対して、水溶性液状添加剤が１０質量％以上溶解することを意味する。なお、「ｐＨが７である水」において、水のｐＨとは、水溶性液状添加剤を溶解させる前の水のｐＨとする。 "Water-soluble" in a water-soluble liquid additive means that the water-soluble liquid additive dissolves in an amount of 10% by mass or more in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 7. In "water having a pH of 7", the pH of water is the pH of water before the water-soluble liquid additive is dissolved.
水溶性液状添加剤における「液状」とは、２５℃で且つ１．０１×１０5Ｐａ（１ａｔｍ）にて液状を呈することを意味する。 "Liquid" in a water-soluble liquid additive means to be liquid at 25 ° C. and 1.01 × 105 Pa ( 1 atm).
水溶性液状添加剤として、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ－ソルビトール、１，２，６－ヘキサントリオールなどの多価アルコールが挙げられる。これらの水溶性液状添加剤は、温度が２５℃であり且つｐＨが７である水に対して１０質量％以上溶解することができる。なかでも、グリセリン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールが好ましく、グリセリン、及びプロピレングリコールがより好ましく、グリセリンがより好ましい。水溶性液状添加剤は、一種単独で用いられても二種以上を併用してもよい。 Examples of the water-soluble liquid additive include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, D-sorbitol, and 1,2,6-hexanetriol. These water-soluble liquid additives can be dissolved in 10% by mass or more in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 7. Among them, glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol are preferable, glycerin and propylene glycol are more preferable, and glycerin is more preferable. The water-soluble liquid additive may be used alone or in combination of two or more.
粘着層中における水溶性液状添加剤の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、３質量部以上が好ましく、５質量部以上がより好ましく、７質量部以上が特に好ましい。粘着層中における水溶性液状添加剤の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、３０質量部以下が好ましく、２５質量部以下がより好ましく、２０質量部以下がより好ましく、１５質量部以下が特に好ましい。水溶性液状添加剤の含有比率が３質量部以上であると、粘着層中に含まれる尿素の少なくとも一部を溶解させて、粘着層表面へ溶解させた尿素が移行するのを促進させることができる。水溶性液状添加剤の含有比率を３０質量部以下とすることにより、過剰量の水溶性液状添加剤が粘着層表面にブリードアウトするのを低減することができる。これにより、粘着層が優れた粘着力を維持して、貼付剤の貼付性の低下を低減することができる。 The content ratio of the water-soluble liquid additive in the adhesive layer is that of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and urea. With respect to the total amount of 100 parts by mass, 3 parts by mass or more is preferable, 5 parts by mass or more is more preferable, and 7 parts by mass or more is particularly preferable. The content ratio of the water-soluble liquid additive in the adhesive layer is that of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and urea. With respect to the total amount of 100 parts by mass, 30 parts by mass or less is preferable, 25 parts by mass or less is more preferable, 20 parts by mass or less is more preferable, and 15 parts by mass or less is particularly preferable. When the content ratio of the water-soluble liquid additive is 3 parts by mass or more, at least a part of the urea contained in the adhesive layer may be dissolved to promote the transfer of the dissolved urea to the surface of the adhesive layer. can. By setting the content ratio of the water-soluble liquid additive to 30 parts by mass or less, it is possible to reduce the bleed-out of an excessive amount of the water-soluble liquid additive to the surface of the adhesive layer. This makes it possible for the adhesive layer to maintain excellent adhesive strength and reduce the deterioration of the adhesiveness of the adhesive.
粘着層中において、親水性薬物に対する水溶性液状添加剤の質量比（水溶性液状添加剤の質量／親水性薬物の質量）は、０．１以上が好ましく、０．２以上がより好ましく、０．５以上がより好ましく、１．０以上が特に好ましい。粘着層中において、親水性薬物に対する水溶性液状添加剤の質量比（水溶性液状添加剤の質量／親水性薬物の質量）は、２０以下が好ましく、１０以下がより好ましく、７以下がより好ましく、３以下が特に好ましい。質量比（水溶性液状添加剤の質量／親水性薬物の質量）が０．１以上であると、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。質量比（水溶性液状添加剤の質量／親水性薬物の質量）が２０以下であると、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。 In the adhesive layer, the mass ratio of the water-soluble liquid additive to the hydrophilic drug (mass of the water-soluble liquid additive / mass of the hydrophilic drug) is preferably 0.1 or more, more preferably 0.2 or more, and 0. 5.5 or more is more preferable, and 1.0 or more is particularly preferable. In the adhesive layer, the mass ratio of the water-soluble liquid additive to the hydrophilic drug (mass of the water-soluble liquid additive / mass of the hydrophilic drug) is preferably 20 or less, more preferably 10 or less, and more preferably 7 or less. 3, 3 or less is particularly preferable. When the mass ratio (mass of the water-soluble liquid additive / mass of the hydrophilic drug) is 0.1 or more, the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. When the mass ratio (mass of the water-soluble liquid additive / mass of the hydrophilic drug) is 20 or less, a patch having improved transdermal absorbability of the hydrophilic drug is provided while reducing a decrease in stickability. be able to.
（尿素）
粘着層は、尿素を含む。親水性薬物は皮膚を透過し難くいが、このような親水性薬物を用いた場合であっても、尿素を水溶性液状添加剤と組合せて用いることにより、親水性薬物が皮膚を透過することを促進させることができる。これにより、親水性薬物の経皮吸収性に優れている貼付剤を提供することができる。
(urea)
The adhesive layer contains urea. Hydrophilic drugs are difficult to permeate the skin, but even when such hydrophilic drugs are used, the hydrophilic drugs permeate the skin by using urea in combination with a water-soluble liquid additive. Can be promoted. This makes it possible to provide a patch having excellent transdermal absorbability of a hydrophilic drug.
粘着層中では、尿素の少なくとも一部が溶解させた状態として含まれていることが好ましい。また、粘着層中では、尿素の一部が結晶状態として析出していることが好ましい。すなわち、粘着層は、結晶状態の尿素を含んでいることがより好ましい。 In the adhesive layer, it is preferable that at least a part of urea is contained in a dissolved state. Further, it is preferable that a part of urea is precipitated as a crystalline state in the adhesive layer. That is, it is more preferable that the adhesive layer contains urea in a crystalline state.
粘着層中では、水溶性液状添加剤によって、尿素の少なくとも一部を溶解させた状態で含ませることができる。粘着層中に結晶状態の尿素が含まれている場合、粘着層中では、溶解状態の尿素から皮膚表面へと移行し、粘着層中の尿素の濃度が低下すると、結晶状態の尿素が溶解した上で皮膚表面へと移行することができる。特に、粘着層中に結晶状態の尿素が含まれていることによって、粘着層表面に尿素を徐々に移行させることができ、これにより親水性薬物を持続的に皮膚に透過させることが可能となる。 In the adhesive layer, at least a part of urea can be contained in a dissolved state by a water-soluble liquid additive. When the adhesive layer contains crystalline urea, the dissolved urea is transferred to the skin surface in the adhesive layer, and when the concentration of urea in the adhesive layer decreases, the crystalline urea is dissolved. Can be transferred to the skin surface above. In particular, the inclusion of crystalline urea in the adhesive layer allows urea to be gradually transferred to the surface of the adhesive layer, which enables the hydrophilic drug to be continuously permeated into the skin. ..
粘着層中において、親水性薬物に対する尿素の質量比（尿素の質量／親水性薬物の質量）は、０．１５以上が好ましく、０．２５以上がより好ましく、０．３以上が特に好ましい。粘着層中において、親水性薬物に対する尿素の質量比（尿素の質量／親水性薬物の質量）は、３０以下が好ましく、１５以下がより好ましく、１０以下がより好ましく、５以下が特に好ましい。尿素の質量比（尿素の質量／親水性薬物の質量）が０．１５以上であると、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。尿素の質量比（尿素の質量／親水性薬物の質量）が３０以下であると、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。 In the adhesive layer, the mass ratio of urea to the hydrophilic drug (mass of urea / mass of hydrophilic drug) is preferably 0.15 or more, more preferably 0.25 or more, and particularly preferably 0.3 or more. In the adhesive layer, the mass ratio of urea to the hydrophilic drug (mass of urea / mass of hydrophilic drug) is preferably 30 or less, more preferably 15 or less, more preferably 10 or less, and particularly preferably 5 or less. When the mass ratio of urea (mass of urea / mass of hydrophilic drug) is 0.15 or more, the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. When the mass ratio of urea (mass of urea / mass of hydrophilic drug) is 30 or less, it is possible to provide a patch having improved transdermal absorbability of the hydrophilic drug while reducing a decrease in patchability. can.
粘着層中において、水溶性液状添加剤に対する尿素の質量比（尿素の質量／水溶性液状添加剤の質量）は、０．１５以上が好ましく、０．２以上がより好ましく、０．３以上が特に好ましい。粘着層中において、水溶性液状添加剤に対する尿素の質量比（尿素の質量／水溶性液状添加剤の質量）は、６以下が好ましく、５以下がより好ましく、４以下が特に好ましい。質量比（尿素の質量／水溶性液状添加剤の質量）が０．１５以上であると、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。質量比（尿素の質量／水溶性液状添加剤の質量）が６以下であると、水溶性液状添加剤によって尿素の少なくとも一部を溶解させて、粘着層表面へ溶解させた尿素が移行するのを促進させることができる。 In the adhesive layer, the mass ratio of urea to the water-soluble liquid additive (mass of urea / mass of water-soluble liquid additive) is preferably 0.15 or more, more preferably 0.2 or more, and more preferably 0.3 or more. Especially preferable. In the adhesive layer, the mass ratio of urea to the water-soluble liquid additive (mass of urea / mass of water-soluble liquid additive) is preferably 6 or less, more preferably 5 or less, and particularly preferably 4 or less. When the mass ratio (mass of urea / mass of water-soluble liquid additive) is 0.15 or more, the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. When the mass ratio (mass of urea / mass of water-soluble liquid additive) is 6 or less, at least a part of urea is dissolved by the water-soluble liquid additive, and the dissolved urea is transferred to the surface of the adhesive layer. Can be promoted.
粘着層中における尿素の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、１質量部以上が好ましく、３質量部以上がより好ましく、５質量部以上が特に好ましい。粘着層中における尿素の含有比率は、親水性薬物、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対して、３５質量部以下が好ましく、３０質量部以下がより好ましく、２５質量部以下がより好ましく、２０質量部以下が特に好ましい。尿素の含有比率が１質量部以上であると、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。尿素の含有比率が３５質量部以下であると、優れた貼付性を有する貼付剤を提供することができる。 The content ratio of urea in the adhesive layer is 100 parts by mass in total of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and urea. On the other hand, 1 part by mass or more is preferable, 3 parts by mass or more is more preferable, and 5 parts by mass or more is particularly preferable. The content ratio of urea in the adhesive layer is 100 parts by mass in total of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component, the water-soluble liquid additive, and urea. On the other hand, 35 parts by mass or less is preferable, 30 parts by mass or less is more preferable, 25 parts by mass or less is more preferable, and 20 parts by mass or less is particularly preferable. When the urea content ratio is 1 part by mass or more, the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. When the urea content ratio is 35 parts by mass or less, a patch having excellent stickability can be provided.
（経皮吸収促進剤）
粘着層は、経皮吸収促進剤を含んでいることが好ましい。経皮吸収促進剤を用いることにより、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。
(Transdermal absorption promoter)
The adhesive layer preferably contains a transdermal absorption promoter. By using a transdermal absorption promoter, the transdermal absorbability of a hydrophilic drug can be improved.
経皮吸収促進剤は非水溶性であることが好ましい。経皮吸収促進剤における「非水溶性」とは、温度が２５℃であり且つｐＨが７である水に対して溶解可能な経皮吸収促進剤の濃度が１質量％以下であることが好ましい。なお、「ｐＨが７である水」において、水のｐＨとは、経皮吸収促進剤を溶解させる前の水のｐＨとする。 The transdermal absorption promoter is preferably water-insoluble. The term "water-insoluble" in the transdermal absorption promoter preferably means that the concentration of the transdermal absorption promoter soluble in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 7 is 1% by mass or less. .. In "water having a pH of 7", the pH of water is the pH of water before the percutaneous absorption promoter is dissolved.
経皮吸収促進剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、アジピン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステルが挙げられる。なかでも、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。経皮吸収促進剤は、単独で用いられても二種以上を併用してもよい。 Examples of the transdermal absorption promoter include fatty acid esters such as isopropyl myristate, decyl oleate, and isopropyl adipic acid. Of these, isopropyl myristate is preferable. The transdermal absorption promoter may be used alone or in combination of two or more.
粘着層中における経皮吸収促進剤の含有比率は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）１００質量部に対して、５質量部以上が好ましく、１０質量部以上がより好ましい。粘着層中における経皮吸収促進剤の含有比率は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）１００質量部に対して、３０質量部以下がより好ましく、２５質量部以下がより好ましく、２０質量部以下がより好ましい。経皮吸収促進剤の含有比率が５質量部以上であると、親水性薬物の経皮吸収性を向上させることができる。経皮吸収促進剤の含有比率が３０質量部以下であると、粘着層の凝集力を適度に維持し、貼付剤を使用後に皮膚から剥離する際に、糊残りの発生を低減することができる。 The content ratio of the transdermal absorption promoter in the adhesive layer is preferably 5 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component. More than 10 parts by mass is more preferable. The content ratio of the transdermal absorption promoter in the adhesive layer is more preferably 30 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component. , 25 parts by mass or less is more preferable, and 20 parts by mass or less is more preferable. When the content ratio of the transdermal absorption promoter is 5 parts by mass or more, the transdermal absorbability of the hydrophilic drug can be improved. When the content ratio of the transdermal absorption promoter is 30 parts by mass or less, the cohesive force of the adhesive layer can be appropriately maintained, and the generation of adhesive residue can be reduced when the adhesive is peeled off from the skin after use. ..
粘着層は、貼付剤の皮膚刺激性に影響を与えない範囲であれば、粘着付与剤、及び充填剤などの他の添加剤を含んでいてもよい。 The adhesive layer may contain a tackifier and other additives such as a filler as long as it does not affect the skin irritation of the patch.
（粘着付与剤）
粘着層は、粘着付与剤を含んでいてもよい。粘着付与剤としては、テルペン樹脂、変性テルペン樹脂、水素添加テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、ロジン、水素添加ロジン、ロジンエステル、石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂などが挙げられる。粘着付与剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。粘着層が粘着付与剤を含んでいる場合、粘着層中における粘着付与剤の含有比率は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）１００質量部に対して、２０～８０質量部が好ましく、３０～７０質量部がより好ましい。
(Adhesive)
The adhesive layer may contain a tackifier. As the tackifier, terpene resin, modified terpene resin, hydrogenated terpene resin, terpene phenol resin, rosin, hydrogenated rosin, rosin ester, petroleum resin, kumaron inden resin, phenol resin, xylene resin, alicyclic saturated carbon dioxide Examples include hydrogen resin. The tackifier may be used alone or in combination of two or more. When the pressure-sensitive adhesive layer contains a pressure-sensitive adhesive, the content ratio of the pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is 100 parts by mass of the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component. On the other hand, 20 to 80 parts by mass is preferable, and 30 to 70 parts by mass is more preferable.
（充填剤）
粘着層は、充填剤を含んでいてもよい。充填剤は、粘着層の形状保持性を調整するために用いられる。充填剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛などの無機充填剤；炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類；乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。充填剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。粘着層が充填剤を含んでいる場合、粘着層中における充填剤の含有比率は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）１００質量部に対して、５質量部以下が好ましく、０．１～２質量部がより好ましい。
(filler)
The adhesive layer may contain a filler. The filler is used to adjust the shape retention of the adhesive layer. Examples of the filler include inorganic fillers such as light anhydrous silicic acid, titanium oxide and zinc oxide; organic metal salts such as calcium carbonate and magnesium stearate; lactose, crystalline cellulose, ethyl cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Cellulose derivatives; cross-linked polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned. The filler may be used alone or in combination of two or more. When the pressure-sensitive adhesive layer contains a filler, the content ratio of the filler in the pressure-sensitive adhesive layer is 100 parts by mass of the acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of the N-vinyl-2-pyrrolidone component. 5, 5 parts by mass or less is preferable, and 0.1 to 2 parts by mass is more preferable.
粘着層は、水を含んでいてもよいが、実質的に水を含んでいないことが好ましい。したがって、貼付剤の製造工程において粘着層中に意図的に水を配合しないことが好ましい。しかしながら、貼付剤の製造工程や保存中に空気中などに含まれる水を粘着層が吸収してしまい、粘着層から完全に水を除去することは困難である。したがって、粘着層中の水の含有量は、１質量％以下が好ましく、０．５質量％以下がより好ましい。水の含有量を１質量％以下とすることにより、貼付剤の保存中に親水性薬物が水と反応するのを低減することができる。親水性薬物が水と反応した場合、治療のために予定していた薬効が得られないことがある。また、水の含有量を１質量％以下とすることにより、粘着層が十分な粘着力を発揮して、貼付剤の優れた貼付性を維持することができる。 The adhesive layer may contain water, but is preferably substantially free of water. Therefore, it is preferable not to intentionally mix water in the adhesive layer in the manufacturing process of the patch. However, it is difficult to completely remove water from the adhesive layer because the adhesive layer absorbs water contained in the air or the like during the manufacturing process or storage of the patch. Therefore, the content of water in the adhesive layer is preferably 1% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or less. By setting the water content to 1% by mass or less, it is possible to reduce the reaction of the hydrophilic drug with water during storage of the patch. If the hydrophilic drug reacts with water, it may not achieve the intended efficacy for treatment. Further, by setting the water content to 1% by mass or less, the adhesive layer exhibits sufficient adhesive force, and the excellent adhesiveness of the adhesive can be maintained.
粘着層は、界面活性剤を含んでいてもよいが、界面活性剤を含んでいないことが好ましい。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤などを挙げることができる。 The adhesive layer may contain a surfactant, but preferably does not contain a surfactant. Examples of the surfactant include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants and the like.
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α－スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。 As anionic surfactants, fatty acid soap, naphthenic acid soap, long-chain alcohol sulfate ester, polyoxyethylene alkylphenyl ether sulfate ester salt, fatty acid monoglyceride sulfate ester, fatty acid monoalkanolamide sulfate ester, alkaline sulfonate, α- Sulfo fatty acid salts, dialkyl sulfosuccinates, polyoxyethylene octylphenyl ether sulfonates, alkylbenzene sulfonates, polyoxyethylene alkylphenol ether phosphate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester salts, sodium lauryl sulfate, etc. Be done.
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンなどが挙げられる。 Examples of the cationic surfactant include long-chain primary amine salts, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts, alkylpyridinium salts, polyoxyethylenealkylamines, and alkylimidazolines.
両性界面活性剤としては、Ｎ－アルキル β－アミノプロピオン酸塩、Ｎ－アルキルβ－イミノジプロピオン酸塩などが挙げられる。 Examples of the amphoteric surfactant include N-alkyl β-aminopropionate, N-alkyl β-iminodipropionate and the like.
非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）などが挙げられる。 Examples of the nonionic surfactant include polyglycerin condensed lysinoleic acid ester, decaglycerin ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene. Solbit fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil / hardened castor oil, propylene glycol fatty acid ester, sucrose fatty acid ester (sucrose stearate ester, sucrose palmitate ester, sucrose myristic acid ester, sucrose oleic acid ester, sucrose Lauric acid ester, sucrose erucic acid ester, sucrose mixed fatty acid ester) and the like can be mentioned.
粘着層中における界面活性剤の含有量は、１質量％以下が好ましく、０．５質量％以下がより好ましい。界面活性剤の含有量を１質量％以下とすることにより、粘着層が十分な粘着力を発揮して、貼付剤の優れた貼付性を維持することができる。 The content of the surfactant in the adhesive layer is preferably 1% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or less. By setting the content of the surfactant to 1% by mass or less, the adhesive layer can exhibit sufficient adhesive force and maintain excellent adhesiveness of the adhesive.
粘着層の厚みは、２０μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上がより好ましく、５０μｍ以上が特に好ましい。粘着層の厚みは、２００μｍ以下が好ましく、１５０μｍ以下がより好ましく、１２０μｍ以下が特に好ましい。粘着層の厚みが２０μｍ以上であると、所望する薬効を得るために必要な量の薬物を粘着層中に含有させることができる。粘着層の厚みが２００μｍ以下であると、粘着層中の残存溶剤を低減するために製造時に強い乾燥条件を必要としないため、粘着層中の薬物の揮散又は分解を抑制することができる。 The thickness of the adhesive layer is preferably 20 μm or more, more preferably 30 μm or more, and particularly preferably 50 μm or more. The thickness of the adhesive layer is preferably 200 μm or less, more preferably 150 μm or less, and particularly preferably 120 μm or less. When the thickness of the adhesive layer is 20 μm or more, the adhesive layer can contain an amount of a drug required to obtain a desired medicinal effect. When the thickness of the adhesive layer is 200 μm or less, strong drying conditions are not required at the time of production in order to reduce the residual solvent in the adhesive layer, so that volatilization or decomposition of the drug in the adhesive layer can be suppressed.
［支持体］
本発明の貼付剤では、支持体の一面に粘着層が積層一体化される。支持体は、粘着層中の薬物の損失を防ぎ、貼付剤に自己保持性を付与するための強度を有することが求められる。このような支持体としては、樹脂フィルム、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられる。
[Support]
In the patch of the present invention, the adhesive layer is laminated and integrated on one surface of the support. The support is required to have strength to prevent the loss of the drug in the adhesive layer and to impart self-retention to the patch. Examples of such a support include a resin film, a non-woven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, and an aluminum sheet.
樹脂フィルムを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。なかでも、粘着層からの薬物の損失を防げることから、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。 Examples of the resin constituting the resin film include cellulose acetate, rayon, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, and the like. Examples thereof include polypropylene and polyvinylidene chloride. Of these, polyethylene terephthalate is preferable because it can prevent the loss of the drug from the adhesive layer.
不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。 Examples of the material constituting the non-woven fabric include polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-methyl acrylate copolymer, nylon, polyester, vinylon, SIS copolymer, and SEBS copolymer. Examples thereof include rayon and cotton, and polyester is preferable. These materials may be used alone or in combination of two or more.
支持体は、単層であっても、複数層が積層一体化された積層シートであってもよい。積層シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルムと、不織布又は柔軟な樹脂フィルムとが積層一体化された積層シートが挙げられる。 The support may be a single layer or a laminated sheet in which a plurality of layers are laminated and integrated. Examples of the laminated sheet include a laminated sheet in which a polyethylene terephthalate film and a non-woven fabric or a flexible resin film are laminated and integrated.
支持体の厚みは、特に制限されないが、２μｍ以上が好ましい。支持体の厚みは、２００μｍ以下が好ましく、１００μｍ以下がより好ましい。 The thickness of the support is not particularly limited, but is preferably 2 μm or more. The thickness of the support is preferably 200 μm or less, more preferably 100 μm or less.
［剥離ライナー］
本発明の貼付剤では、粘着層の一面に、剥離ライナーが剥離可能に積層一体化されていてもよい。剥離ライナーは、粘着層中の薬物の損失防止や粘着層を保護するために用いられる。
[Peeling liner]
In the patch of the present invention, a release liner may be laminated and integrated so as to be removable on one surface of the adhesive layer. The release liner is used to prevent the loss of the drug in the adhesive layer and to protect the adhesive layer.
剥離ライナーとしては、例えば、紙及び樹脂フィルムが挙げられる。樹脂フィルムを構成する樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。剥離ライナーの粘着層と対向させる面には離型処理が施されていることが好ましい。 Examples of the release liner include paper and a resin film. Examples of the resin constituting the resin film include polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride and the like. It is preferable that the surface of the release liner facing the adhesive layer is subjected to a mold release treatment.
［貼付剤の製造方法］
本発明の貼付剤の製造方法としては、例えば、（１）親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、尿素、及び溶剤、並びに、必要に応じて他の添加剤を含む粘着層溶液を、支持体の一面に塗工した後に乾燥させることにより、支持体の一面に粘着層を積層一体化し、必要に応じて、粘着層に剥離ライナーを、剥離ライナーの離型処理が施された面が粘着層に対向した状態となるように積層する方法、（２）上記粘着層溶液を剥離ライナーの離型処理が施された面上に塗工し、乾燥させることにより、剥離ライナー上に粘着層を形成し、この粘着層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。
[Manufacturing method of patch]
As a method for producing a patch of the present invention, for example, (1) a hydrophilic drug, an acrylic polymer (A), a water-soluble liquid additive, urea, and a solvent, and if necessary, other additives are used. The adhesive layer solution containing the adhesive layer is applied to one surface of the support and then dried to laminate and integrate the adhesive layer on one surface of the support. (2) The above-mentioned adhesive layer solution is applied onto the surface of the release liner that has been subjected to the mold release treatment, and dried. Examples thereof include a method of forming an adhesive layer on the release liner and laminating and integrating a support on the adhesive layer.
粘着層溶液は、親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ）、水溶性液状添加剤、尿素、及び溶剤、並びに、必要に応じて他の添加剤を均一に撹拌することにより得られる。溶剤としては、例えば、トルエン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、及び酢酸エチルなどが挙げられる。溶剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。 The pressure-sensitive adhesive layer solution is obtained by uniformly stirring the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A), the water-soluble liquid additive, urea, and the solvent, and if necessary, other additives. Examples of the solvent include toluene, normal hexane, cyclohexane, normal heptane, ethyl acetate and the like. The solvent may be used alone or in combination of two or more.
本発明の貼付剤では、上述した通り、粘着層の粘着力の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上されている。したがって、粘着層が皮膚に貼付するために十分な粘着力を発揮することができる。そのため、この粘着層を皮膚に直接貼着することにより、貼付剤を使用することが好ましい。 As described above, the patch of the present invention improves the transdermal absorbability of the hydrophilic drug while reducing the decrease in the adhesive strength of the adhesive layer. Therefore, the adhesive layer can exert sufficient adhesive force to be attached to the skin. Therefore, it is preferable to use the adhesive by directly attaching the adhesive layer to the skin.
本発明では、上述した構成を採用することによって、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。 In the present invention, by adopting the above-mentioned configuration, it is possible to provide a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in stickability.
以下に、本発明を実施例を用いてより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
下記する実施例及び比較例では、親水性薬物として、グアンファシン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩を用いた。 In the examples and comparative examples below, guanfacine hydrochloride, azelastine hydrochloride, ropinilol hydrochloride, and donepezil hydrochloride were used as hydrophilic drugs.
グアンファシン塩酸塩は、温度が２５℃であり且つｐＨが２～９である水のうち、温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対する溶解度が最も高く、この温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対するグアンファシン塩酸塩の溶解度は０．１６ｇ以上であった。また、それぞれ温度が２５℃である酢酸エチル又はトルエンに対するグアンファシン塩酸塩の溶解度は、それぞれ０．０４０ｇ以下、０．０３９ｇ以下であった。 Guanfacine hydrochloride has the highest solubility in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 among water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 to 9, and this temperature is 25 ° C. and The solubility of guanfacine hydrochloride in water having a pH of 2 was 0.16 g or more. The solubility of guanfacine hydrochloride in ethyl acetate or toluene at a temperature of 25 ° C. was 0.040 g or less and 0.039 g or less, respectively.
アゼラスチン塩酸塩は、温度が２５℃であり且つｐＨが２～９である水のうち、温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対する溶解度が最も高く、この温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対するアゼラスチン塩酸塩の溶解度は０．１６ｇ以上であった。また、それぞれ温度が２５℃である酢酸エチル又はトルエンに対するアゼラスチン塩酸塩の溶解度は、それぞれ０．０４０ｇ以下、０．０４２ｇ以下であった。 Azelastine hydrochloride has the highest solubility in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 among water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 to 9, and this temperature is 25 ° C. and The solubility of azelastine hydrochloride in water having a pH of 2 was 0.16 g or more. The solubilities of azelastine hydrochloride in ethyl acetate or toluene at a temperature of 25 ° C. were 0.040 g or less and 0.042 g or less, respectively.
ロピニロール塩酸塩は、温度が２５℃であり且つｐＨが２～９である水のうち、温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対する溶解度が最も高く、この温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対するロピニロール塩酸塩の溶解度は０．１５ｇ以上であった。また、それぞれ温度が２５℃である酢酸エチル又はトルエンに対するロピニロール塩酸塩の溶解度は、それぞれ０．０３７ｇ以下、０．０３８ｇ以下であった。 Lopinilol hydrochloride has the highest solubility in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 among water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 to 9, and this temperature is 25 ° C. and The solubility of ropinilol hydrochloride in water having a pH of 2 was 0.15 g or more. The solubility of ropinirole hydrochloride in ethyl acetate or toluene at a temperature of 25 ° C. was 0.037 g or less and 0.038 g or less, respectively.
ドネペジル塩酸塩は、温度が２５℃であり且つｐＨが２～９である水のうち、温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対する溶解度が最も高く、この温度が２５℃であり且つｐＨが２である水に対するドネペジル塩酸塩の溶解度は０．１６ｇ以上であった。また、それぞれ温度が２５℃である酢酸エチル又はトルエンに対するドネペジル塩酸塩の溶解度は、それぞれ０．０４２ｇ以下、０．０４１ｇ以下であった。 Donepezil hydrochloride has the highest solubility in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 among water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 2 to 9, and this temperature is 25 ° C. and The solubility of donepezil hydrochloride in water having a pH of 2 was 0.16 g or more. The solubility of donepezil hydrochloride in ethyl acetate or toluene at a temperature of 25 ° C. was 0.042 g or less and 0.041 g or less, respectively.
また、下記する実施例及び比較例では、水溶性液状添加剤として、グリセリン、及びプロピレングリコールを用いた。グリセリン、及びプロピレングリコールは、それぞれ、温度が２５℃であり且つｐＨが７である水に対して、１０質量％以上溶解することができた。また、グリセリン、及びプロピレングリコールは、それぞれ、２５℃で且つ１．０１×１０5Ｐａ（１ａｔｍ）にて液状であった。 Further, in the following Examples and Comparative Examples, glycerin and propylene glycol were used as the water-soluble liquid additive. Glycerin and propylene glycol were able to dissolve 10% by mass or more in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 7, respectively. In addition, glycerin and propylene glycol were liquid at 25 ° C. and 1.01 × 105 Pa ( 1 atm), respectively.
また、下記する実施例及び比較例では、経皮吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いた。温度が２５℃であり且つｐＨが７である水に対して溶解可能なミリスチン酸イソプロピルの濃度は１質量％以下であった。 Further, in the following Examples and Comparative Examples, isopropyl myristate was used as a transdermal absorption promoter. The concentration of isopropyl myristate soluble in water having a temperature of 25 ° C. and a pH of 7 was 1% by mass or less.
（アクリル系重合体（Ａ１）の調製）
ｎ－オクチルアクリレート４０質量部、エチルアクリレート５０質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン１０質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル５０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液に、ラウロイルパーオキサイド１質量部を酢酸エチル３０質量部とシクロヘキサン２０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ１）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ１）溶液を得た。
(Preparation of acrylic polymer (A1))
A reaction solution consisting of a monomer containing 40 parts by mass of n-octyl acrylate, 50 parts by mass of ethyl acrylate, and 10 parts by mass of N-vinyl-2-pyrrolidone, and 50 parts by mass of ethyl acetate was supplied to the polymerization machine, and the inside of the polymerization machine was 80 parts by mass. The atmosphere was nitrogen at ℃. Then, the above-mentioned monomer is polymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 1 part by mass of lauroyl peroxide in 30 parts by mass of ethyl acetate and 20 parts by mass of cyclohexane to the above reaction solution over 24 hours. Ethyl acetate was further added to the reaction solution to obtain an acrylic polymer (A1) solution having an acrylic polymer (A1) content of 30% by mass.
（実施例１～１１、及び比較例１～９）
粘着層において、グアンファシン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、尿素、ミリスチン酸イソプロピル、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業社製 商品名「アルコン」）、流動パラフィン、アクリル系重合体（Ａ１）、及びスチレン－イソプレン－スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体（Ｋｒａｔｏｎ社製 商品名「Ｋｒａｔｏｎ Ｄ」）が、それぞれ表１及び２に括弧で囲まれていない数値で示した配合量となるように、グアンファシン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ロピニロール塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩、グリセリン、プロピレングリコール、尿素、ミリスチン酸イソプロピル、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、アクリル系重合体（Ａ１）溶液、及びスチレン－イソプレン－スチレン（ＳＩＳ）ブロック共重合体を配合し、固形分の濃度が３０質量％になるように酢酸エチル又はシクロヘキサンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着層溶液を調製した。
(Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 9)
In the adhesive layer, guanfacin hydrochloride, azelastin hydrochloride, ropinilol hydrochloride, and donepezil hydrochloride, glycerin, propylene glycol, urea, isopropyl myristate, alicyclic saturated hydrocarbon resin (trade name "Arcon" manufactured by Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.) ), Liquid paraffin, acrylic polymer (A1), and styrene-isoprene-styrene (SIS) block copolymer (trade name "Kraton D" manufactured by Kraton) are enclosed in parentheses in Tables 1 and 2, respectively. Guanfacin hydrochloride, azelastin hydrochloride, ropinilol hydrochloride, and donepezil hydrochloride, glycerin, propylene glycol, urea, isopropyl myristate, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid paraffin so as to be the compounding amount shown by no numerical value. , Acrylic polymer (A1) solution, and styrene-isoprene-styrene (SIS) block copolymer are blended, and ethyl acetate or cyclohexane is added so that the solid content concentration becomes 30% by mass, and then uniformly. It was mixed until it became an adhesive layer solution.
次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを剥離ライナーとして用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、上記粘着層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に厚さ７０μｍの粘着層が形成された積層体を作製した。 Next, a 38 μm-thick polyethylene terephthalate film subjected to silicone mold release treatment was prepared as a release liner, and the adhesive layer solution was applied to the silicone mold release treated surface of this polyethylene terephthalate film at 60 ° C. for 30 minutes. By drying, a laminated body in which an adhesive layer having a thickness of 70 μm was formed on the silicone release-treated surface of the polyethylene terephthalate film was produced.
そして、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に積層一体化させることによって貼付剤を製造した。 Then, a polyethylene terephthalate film having a thickness of 25 μm is prepared as a support, and one surface of the support is laminated so that the adhesive layer of the laminated body faces each other, and the adhesive layer of the laminated body is laminated and integrated with the support. A patch was manufactured by converting it into a patch.
なお、表１及び２の親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ１）、水溶性液状添加剤、及び尿素の各欄において、粘着層中における、親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ１）、水溶性液状添加剤、及び尿素の総量１００質量部に対する、親水性薬物、アクリル系重合体（Ａ１）、水溶性液状添加剤、及び尿素の含有比率をそれぞれ括弧で囲まれた数値により示した。 In the columns of hydrophilic drug, acrylic polymer (A1), water-soluble liquid additive, and urea in Tables 1 and 2, the hydrophilic drug, acrylic polymer (A1), and water-soluble in the adhesive layer. The content ratios of the hydrophilic drug, the acrylic polymer (A1), the water-soluble liquid additive, and urea with respect to 100 parts by mass of the specific liquid additive and urea are shown by the numerical values enclosed in parentheses.
さらに、表１及び２の経皮吸収促進剤の欄において、粘着層中における、アクリル系重合体（Ａ１）１００質量部に対する、経皮吸収促進剤の含有比率を括弧で囲まれた数値により示した。 Further, in the columns of the transdermal absorption promoter in Tables 1 and 2, the content ratio of the transdermal absorption promoter to 100 parts by mass of the acrylic polymer (A1) in the adhesive layer is indicated by the numerical value enclosed in parentheses. rice field.
実施例及び比較例の貼付剤において、粘着層中の水の含有量は０．５質量％以下であった。また、実施例及び比較例の貼付剤において、粘着層中の界面活性剤の含有量は０質量％とした。 In the patches of Examples and Comparative Examples, the content of water in the adhesive layer was 0.5% by mass or less. Further, in the patches of Examples and Comparative Examples, the content of the surfactant in the adhesive layer was set to 0% by mass.
（評価）
実施例及び比較例の貼付剤について、下記手順に従って、皮膚透過量、及び貼付性を評価した。
(evaluation)
For the patches of Examples and Comparative Examples, the skin permeation amount and the stickability were evaluated according to the following procedure.
（皮膚透過量）
製造直後の貼付剤から面積３ｃｍ2の試験片を切り出す一方、３７℃に保持されたＦｒａｎｚの拡散セルに、ヘアレスマウス（雄、８～１０週齢）の背部摘出皮膚を固定し、この皮膚の上端部に試験片をその粘着層によって貼付した。なお、ｐＨ７．２に調整した生理食塩水をリセプター液とし、このリセプター液中に皮膚の下端部を浸漬した。
(Skin permeation amount)
A test piece having an area of 3 cm 2 was cut out from the patch immediately after production, and the back excised skin of a hairless mouse (male, 8 to 10 weeks old) was fixed to a diffusion cell of Franz kept at 37 ° C. A test piece was attached to the upper end portion by the adhesive layer. A physiological saline solution adjusted to pH 7.2 was used as a receptor solution, and the lower end of the skin was immersed in the receptor solution.
試験片を皮膚に貼付してから２４時間後に、皮膚下側のリセプター液を採取し、薬物の濃度をＨＰＬＣ（high performance liquid chromatography）を用いて測定した。そして、薬物の濃度とリセプター液量から薬物の透過量を算出した。算出した薬物の透過量を試験片の面積（３ｃｍ2）で除することにより、薬物の皮膚透過量Ｗ2（ｍｇ／ｃｍ2）を算出した。算出した薬物の皮膚透過量Ｗ2（ｍｇ／ｃｍ2）を、表１の「２４時間後皮膚透過量」の欄に示した。 Twenty-four hours after the test piece was attached to the skin, the receptacle solution under the skin was collected and the drug concentration was measured by HPLC (high performance liquid chromatography). Then, the permeation amount of the drug was calculated from the concentration of the drug and the amount of the receptor liquid. The skin permeation amount W 2 (mg / cm 2 ) of the drug was calculated by dividing the calculated permeation amount of the drug by the area of the test piece (3 cm 2 ). The calculated skin permeation amount W 2 (mg / cm 2 ) of the drug is shown in the column of “Skin permeation amount after 24 hours” in Table 1.
また、粘着層の密度を１×１０3ｍｇ／ｃｍ2とし、この粘着層の密度と粘着層の厚み（７×１０-3ｃｍ）とから、粘着層の単位面積当たりの質量を７ｍｇ／ｃｍ2と算出した。粘着層中に含まれる各成分の配合量から、粘着層中における薬物の濃度（質量％）を算出した。算出した粘着層の単位面積当たりの質量及び粘着層中における薬物の濃度から、製造直後の粘着層中の単位面積当たりの薬物量Ｗ1（ｍｇ／ｃｍ2）を算出した。そして、下記式に基づいて、試験片を皮膚に貼付してから２４時間後の薬物の利用率を算出し、結果を表１の「利用率」の欄に示した。
薬物の利用率（％）＝１００×Ｗ2／Ｗ1
The density of the adhesive layer is 1 × 10 3 mg / cm 2 , and the mass of the adhesive layer per unit area is 7 mg / cm based on the density of the adhesive layer and the thickness of the adhesive layer (7 × 10 -3 cm). Calculated as 2 . The concentration (% by mass) of the drug in the adhesive layer was calculated from the blending amount of each component contained in the adhesive layer. From the calculated mass per unit area of the adhesive layer and the concentration of the drug in the adhesive layer, the drug amount W 1 (mg / cm 2 ) per unit area in the adhesive layer immediately after production was calculated. Then, based on the following formula, the drug utilization rate 24 hours after the test piece was attached to the skin was calculated, and the results are shown in the "utilization rate" column of Table 1.
Drug utilization rate (%) = 100 x W 2 / W 1
（貼付性）
製造直後の貼付剤から面積が５ｃｍ2の試験片を切り出した。試験片から剥離ライナーを剥離し、試験片の粘着層表面を目視観察し、粘着層表面に液体成分がブリードアウトしているか否かを確認した。その後、試験片をウサギ（雄、１６～１８週齢）の剃毛した背部の皮膚に粘着層によって貼付した。貼付から２４時間後に皮膚から試験片を剥離し、下記基準に従って評価した。
＜評価基準＞
「優」：粘着層表面に液体成分がブリードアウトしておらず、粘着層が優れた粘着力を有しており、貼付剤を皮膚に貼付することが可能であったと共に、貼付剤を皮膚から剥離する際には糊残りなく剥離することが可能であった。
「良」：粘着層表面に液体成分が極僅かにブリードアウトしていたが、粘着層が高い粘着力を有しており、貼付剤を皮膚に貼付することが可能であったと共に、貼付剤を皮膚から剥離する際には糊残りなく剥離することが可能であった。
「可」：粘着層表面に液体成分が僅かにブリードアウトしていたが、粘着層が十分な粘着力を有しており、貼付剤を皮膚に貼付することが可能であったと共に、貼付剤を皮膚から剥離する際には糊残りなく剥離することが可能であった。
「不可」：粘着層表面に液体成分が多くブリードアウトして、粘着層の粘着力が不足しており、貼付剤を皮膚に貼付することができなかったか、若しくは貼付剤を皮膚から剥離する際に糊残りが発生した。
(Attachability)
A test piece having an area of 5 cm 2 was cut out from the patch immediately after production. The release liner was peeled off from the test piece, and the surface of the adhesive layer of the test piece was visually observed to confirm whether or not the liquid component was bleeding out on the surface of the adhesive layer. The test piece was then applied by an adhesive layer to the shaved back skin of a rabbit (male, 16-18 weeks old). The test piece was peeled from the skin 24 hours after application and evaluated according to the following criteria.
<Evaluation criteria>
"Excellent": The liquid component did not bleed out on the surface of the adhesive layer, the adhesive layer had excellent adhesive strength, and it was possible to apply the adhesive to the skin, and the adhesive was applied to the skin. It was possible to peel off without adhesive residue when peeling from.
"Good": The liquid component was bleeding out very slightly on the surface of the adhesive layer, but the adhesive layer had high adhesive strength, and it was possible to attach the adhesive to the skin, and the adhesive was applied. It was possible to exfoliate without adhesive residue when exfoliating from the skin.
"OK": The liquid component was slightly bleeding out on the surface of the adhesive layer, but the adhesive layer had sufficient adhesive strength, and it was possible to attach the adhesive to the skin, and the adhesive was applied. It was possible to exfoliate without adhesive residue when exfoliating from the skin.
"Impossible": A lot of liquid components bleed out on the surface of the adhesive layer, the adhesive strength of the adhesive layer is insufficient, and the adhesive could not be applied to the skin, or when the adhesive is peeled off from the skin. Adhesive residue was generated on the surface.
なお、比較例２の貼付剤では、上述した貼付性の評価において、貼付剤を皮膚に貼付した後に剥離する際に、糊残りが発生して、貼付剤を皮膚から剥離することができなかった。このような貼付剤は実使用することができない。そのため、比較例２の貼付剤については、皮膚透過量の評価は行わなかった。 In the patch of Comparative Example 2, in the evaluation of the stickability described above, when the patch was peeled off after being stuck on the skin, adhesive residue was generated and the patch could not be peeled off from the skin. .. Such a patch cannot be used in practice. Therefore, the skin permeation amount of the patch of Comparative Example 2 was not evaluated.
また、比較例６の貼付剤では、製造直後に、粘着層中で液体成分としてグリセリンのブリードアウトが多く生じて、粘着層の粘着力が不足していたため、上述した貼付性の評価において、貼付剤を皮膚に貼付することができなかった。そのため、比較例６の貼付剤についても、皮膚透過量の評価は行わなかった。 Further, in the patch of Comparative Example 6, a large amount of glycerin bleed-out as a liquid component occurred in the adhesive layer immediately after production, and the adhesive force of the adhesive layer was insufficient. The agent could not be applied to the skin. Therefore, the skin permeation amount was not evaluated for the patch of Comparative Example 6.
本発明によれば、上述した通り、貼付性の低下を低減しつつ、親水性薬物の経皮吸収性が向上された貼付剤を提供することができる。 According to the present invention, as described above, it is possible to provide a patch having improved transdermal absorbability of a hydrophilic drug while reducing a decrease in patchability.
Claims (3)
上記粘着層が、親水性薬物と、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン成分を５質量％以上含有するアクリル系重合体（Ａ）と、水溶性液状添加剤と、尿素とを含有することを特徴とする貼付剤。 A support and an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support are included.
The adhesive layer is characterized by containing a hydrophilic drug, an acrylic polymer (A) containing 5% by mass or more of an N-vinyl-2-pyrrolidone component, a water-soluble liquid additive, and urea. Patch to be applied.
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