JP5020554B2 - Non-aqueous adhesive composition and patch using the same - Google Patents
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Description
本発明は、非水系粘着剤組成物と、これを用いた貼付剤に関する。 The present invention relates to a non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition and a patch using the same.
一般に、薬剤を投与する方法としては、経口的な投与、皮膚、毛髪、口腔（粘膜を含む。）等からの経皮的な投与、注射等による投与がある。これらの中でも、経皮的な投与は、薬剤の副作用が低く、投与も簡便である点で好ましい投与方法である。 In general, methods for administering a drug include oral administration, transdermal administration from the skin, hair, oral cavity (including mucous membranes), and administration by injection. Among these, transdermal administration is a preferable administration method in that the side effects of the drug are low and administration is simple.
経皮的な投与には、軟膏、液状組成物、貼付剤等の各種の形態の外用剤が使用されるが、これらの中で貼付剤は、通常、支持体上に粘着剤組成物（膏体組成物）からなる粘着剤層が形成された形態で用いられている。該粘着剤組成物には、水溶性高分子等を用いる「含水系粘着剤組成物」と、樹脂等を用いる「非水系粘着剤組成物」があり、一般的には含水系粘着剤組成物が多く用いられている。
含水系粘着剤組成物を使用した貼付剤の場合、使用中の皮膚刺激が低く使用感が良好であるが、水難溶性の薬剤を用いる場合は、薬剤の含水系粘着剤組成物中での溶解性が不充分であった。
その点、非水系粘着剤組成物には、水難溶性の薬剤が良好に溶解すると考えられる。
For transdermal administration, various forms of external preparations such as ointments, liquid compositions, patches and the like are used, and among these, patches are usually used on a support with an adhesive composition (plaster). It is used in a form in which a pressure-sensitive adhesive layer comprising a body composition) is formed. The pressure-sensitive adhesive composition includes a “water-based pressure-sensitive adhesive composition” that uses a water-soluble polymer and the like, and a “non-water-based pressure-sensitive adhesive composition” that uses a resin or the like. Is often used.
In the case of a patch using a water-based adhesive composition, the skin irritation during use is low and the feeling of use is good, but when using a poorly water-soluble drug, dissolution of the drug in the water-based adhesive composition The sex was insufficient.
In that respect, it is considered that a poorly water-soluble drug dissolves well in the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition.
しかし、薬剤を経皮投与する場合、例えば皮膚表面の角質層がもつバリア機能により、薬剤が皮膚に透過しにくい問題があり、粘着剤組成物に良好に溶解した薬剤は皮膚透過性がより低く、経皮吸収の効率が悪いとされている。
したがって、薬剤を効率的に経皮吸収させ、薬剤の有効性を向上させることが、非水系粘着剤組成物を使用した貼付剤の課題となる。
また、分子量の大きい薬剤も、経皮吸収の効率が悪いとされている。
However, when a drug is administered transdermally, for example, there is a problem that the drug is difficult to permeate into the skin due to the barrier function of the stratum corneum on the skin surface. It is said that the efficiency of percutaneous absorption is poor.
Therefore, efficiently transdermally absorbing the drug and improving the effectiveness of the drug is a problem for a patch using a non-aqueous adhesive composition.
In addition, drugs having a large molecular weight are also considered to have poor transdermal absorption efficiency.
上記の問題に対し、例えば、経皮吸収剤として、脂肪酸エステルを粘着剤に使用した貼付剤が提案されている（特許文献１、２参照）。 In response to the above problem, for example, a patch using a fatty acid ester as an adhesive is proposed as a transdermal absorbent (see Patent Documents 1 and 2).
ところが、脂肪酸エステルを使用した貼付剤では、充分な経皮吸収性を得ることができなかった。
また、脂肪酸エステルに多価アルコールを併用することにより、経皮吸収性を向上させた貼付剤も提案されている（特許文献３、４参照）。
In addition, a patch having improved transdermal absorbability by using a polyhydric alcohol in combination with a fatty acid ester has also been proposed (see Patent Documents 3 and 4).
しかしながら、特許文献３、４に記載の貼付剤でも、充分な経皮吸収性が得られないこともあった。 However, even with the patches described in Patent Documents 3 and 4, sufficient transdermal absorbability may not be obtained.
本発明は、前記事情を鑑みてなされたものであり、経皮吸収性に優れた非水系粘着剤組成物と、これを用いた貼付剤を提供することを目的とする。 This invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the non-aqueous adhesive composition excellent in transdermal absorbability, and a patch using the same.
本発明者らは、鋭意検討した結果、脂肪酸エステルと多価アルコールを含む組成物に、特定のノニオン性界面活性剤を配合することで、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の非水系粘着剤組成物は、下記一般式（１）で表されるエステル（Ａ）と、多価アルコール（Ｂ）と、ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）と、生理活性成分（Ｄ）と、粘着剤（Ｅ）とを含有し、前記ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステルであることを特徴とする。
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−Ｒ３ ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は水素原子又は−ＣＯＯＲ４で、Ｒ４は炭素数１〜１０の炭化水素基である。］
ここで、前記エステル（Ａ）と前記多価アルコール（Ｂ）の含有量の質量比が、（Ａ）：（Ｂ）＝１：２〜１：０．１であることが好ましい。
また、前記エステル（Ａ）と前記多価アルコール（Ｂ）の含有量の合計が、１５〜５０質量％であることが好ましい。
さらに、前記エステル（Ａ）と前記多価アルコール（Ｂ）の含有量の合計と、前記ノニオン性界面活性剤（Ｃ）の含有量との質量比が（Ａ）＋（Ｂ）：（Ｃ）＝１：０．５〜１：０．０５であることが好ましい。
また、前記生理活性成分（Ｄ）が、抗炎症剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
本発明の貼付剤は、前記非水粘着剤組成物からなる粘着剤層が、支持体上に形成されたことを特徴とする。
As a result of intensive studies, the present inventors have found that the above problem can be solved by blending a specific nonionic surfactant with a composition containing a fatty acid ester and a polyhydric alcohol, and the present invention has been completed. It came to do.
That is, the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention comprises an ester (A) represented by the following general formula (1), a polyhydric alcohol (B), and a nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group. ), A physiologically active component (D), and a pressure-sensitive adhesive (E), and the nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group is a polyoxyethylene alkyl ether or a polyoxyethylene glycol fatty acid ester It is characterized by being.
(R 2 OOC) -R 1 -R 3 ··· (1)
[Wherein R 1 is a hydrocarbon group having 3 to 36 carbon atoms, R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom or —COOR 4 , and R 4 is a carbon number. 1 to 10 hydrocarbon groups. ]
Here, it is preferable that the mass ratio of the content of the ester (A) and the polyhydric alcohol (B) is (A) :( B) = 1: 2 to 1: 0.1.
Moreover, it is preferable that the sum total of content of the said ester (A) and the said polyhydric alcohol (B) is 15-50 mass%.
Furthermore, the mass ratio of the total content of the ester (A) and the polyhydric alcohol (B) to the content of the nonionic surfactant (C) is (A) + (B) :( C) = 1: 0.5-1: 0.05 is preferable.
The physiologically active component (D) is preferably at least one selected from the group consisting of an anti-inflammatory agent, a local anesthetic, and an antipyretic analgesic.
The patch of the present invention is characterized in that a pressure-sensitive adhesive layer comprising the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition is formed on a support.
本発明によれば、経皮吸収性に優れた粘着剤組成物と、これを用いた貼付剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the adhesive composition excellent in transdermal absorbability and a patch using the same can be provided.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の非水系粘着剤組成物は、エステル（Ａ）と、多価アルコール（Ｂ）と、ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）と、生理活性成分（Ｄ）と、粘着剤（Ｅ）とを含有する。
ここで、「非水系」とは、粘着剤組成物が実質的に水を含有しないことをいう。ただし、本発明の非水系粘着剤組成物は、これを構成する原料由来の水分を、全量に対して５質量％以下含有してもよい。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention comprises an ester (A), a polyhydric alcohol (B), a nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group, a physiologically active component (D), and a pressure-sensitive adhesive. Agent (E).
Here, “non-aqueous” means that the pressure-sensitive adhesive composition does not substantially contain water. However, the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention may contain 5% by mass or less of the moisture derived from the raw materials constituting it.
［非水系粘着剤組成物］
＜エステル（Ａ）＞
本発明で用いるエステル（Ａ）は、下記一般式（１）で表される。
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−Ｒ３ ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は水素原子又は−ＣＯＯＲ４で、Ｒ４は炭素数１〜１０の炭化水素基である。］
該エステル（Ａ）を用いることにより、薬剤の経皮吸収性、特に初期の経皮吸収性が向上する。
Ｒ１は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。炭素数は、薬物の経皮吸収性および、後述する多価アルコール（Ｂ）に対する溶解性が良好なことから、３〜２０が好ましく、３〜１８がより好ましい。
Ｒ２は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。炭素数は、１〜１０が好ましく、１〜６がより好ましく、１〜３が特に好ましい。
Ｒ３は、水素原子又は−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ４は、炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。該炭化水素基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。炭素数は、１〜８が好ましく、１〜６がより好ましい。なお、Ｒ２とＲ４は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
[Non-aqueous adhesive composition]
<Ester (A)>
The ester (A) used in the present invention is represented by the following general formula (1).
(R 2 OOC) -R 1 -R 3 ··· (1)
[Wherein R 1 is a hydrocarbon group having 3 to 36 carbon atoms, R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom or —COOR 4 , and R 4 is a carbon number. 1 to 10 hydrocarbon groups. ]
Use of the ester (A) improves the transdermal absorbability of the drug, particularly the initial transdermal absorbability.
R 1 may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated. The carbon number is preferably from 3 to 20, and more preferably from 3 to 18, because the transdermal absorbability of the drug and the solubility in the later-described polyhydric alcohol (B) are good.
R 2 may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated. 1-10 are preferable, as for carbon number, 1-6 are more preferable, and 1-3 are especially preferable.
R 3 is a hydrogen atom or —COOR 4 , and R 4 represents a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. The hydrocarbon group may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated. 1-8 are preferable and, as for carbon number, 1-6 are more preferable. R 2 and R 4 may be the same as or different from each other.
このようなエステル（Ａ）としては、脂肪酸エステル類を好適に使用することができ、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソトリデシル等が挙げられる。中でも、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチルが好ましい。
これらエステル（Ａ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
As such ester (A), fatty acid esters can be preferably used. For example, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diethyl adipate, diisopropyl adipate, oleyl oleate, isopropyl myristate, palmitic acid Examples include isopropyl, octyl palmitate, ethyl linoleate, isopropyl linoleate, ethyl oleate, ethyl laurate, isotridecyl myristate, and the like. Of these, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisopropyl adipate, oleyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and octyl palmitate are preferred.
These ester (A) may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
＜多価アルコール（Ｂ）＞
本発明で用いる多価アルコール（Ｂ）としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ヘキシレングリコール等の二価アルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン等の三価アルコール；エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリン等の四価アルコール；キシリトール等の五価アルコール；ソルビトール、ジペンタエリスリトール等の六価アルコール；グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシド等の糖類；ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の重合物、および、これら多価アルコールの炭素数２〜４のアルキレンオキシド付加物等が好ましく用いられる。中でも、薬剤の経皮吸収性がより高まることから、２〜６価の多価アルコールがより好ましい。その中でも、二価アルコールや三価アルコールがさらに好ましく、二価アルコールが特に好ましい。
これら多価アルコール（Ｂ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
<Polyhydric alcohol (B)>
Examples of the polyhydric alcohol (B) used in the present invention include dihydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-hexylene glycol; Trihydric alcohols such as methylolpropane; tetrahydric alcohols such as erythritol, pentaerythritol and diglycerine; pentahydric alcohols such as xylitol; hexahydric alcohols such as sorbitol and dipentaerythritol; glucose, mannose, sucrose, sorbitan, trehalose, Saccharides such as alkyl glycosides; polymers such as polypropylene glycol and polyglycerin, and alkylene oxide adducts of these polyhydric alcohols having 2 to 4 carbon atoms are preferably used. Especially, since the transdermal absorbability of a chemical | medical agent increases more, a 2-6 valent polyhydric alcohol is more preferable. Among these, dihydric alcohols and trihydric alcohols are more preferable, and dihydric alcohols are particularly preferable.
These polyhydric alcohols (B) may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
＜ノニオン性界面活性剤（Ｃ）＞
本発明ではノニオン性界面活性剤（Ｃ）として、ポリオキシエチレン基を有するものを使用する。このようなノニオン性界面活性剤（Ｃ）を使用することによって、該ポリオキシエチレン基が、皮膚の角質層における細胞間脂質中の親水基に作用し、その結果、薬剤の経皮吸収性が高まると推察される。
オキシエチレン基（ＥＯ基）の付加モル数は、１〜１５が好ましく、１〜１０がより好ましい。
また、ノニオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、活性剤の種類や疎水基により異なるが、１８以下が好ましく、１６以下がより好ましい。ＨＬＢ値は、２〜１８がさらに好ましく、３〜１６が特に好ましい。
なお、本発明において「ノニオン界面活性剤のＨＬＢ値」とは、Ｇｒｉｆｆｉｎの方法により求められた値である（吉田、新藤、大垣、山中共編、「新版界面活性剤ハンドブック」、工業図書株式会社、１９９１年、第２３４頁参照。）。
<Nonionic surfactant (C)>
In the present invention, a nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group is used. By using such a nonionic surfactant (C), the polyoxyethylene group acts on the hydrophilic group in the intercellular lipid in the stratum corneum of the skin, and as a result, the transdermal absorbability of the drug is improved. Presumed to increase.
1-15 are preferable and, as for the added mole number of an oxyethylene group (EO group), 1-10 are more preferable.
Further, the HLB value of the nonionic surfactant varies depending on the type of the active agent and the hydrophobic group, but is preferably 18 or less, and more preferably 16 or less. The HLB value is more preferably 2-18, and particularly preferably 3-16.
In the present invention, the “HLB value of the nonionic surfactant” is a value determined by the Griffin method (Yoshida, Shindo, Ogaki, Yamanaka, edited by “New Edition Surfactant Handbook”, Kogyoshosho Co., Ltd.) 1991, p. 234).
ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステルが好ましく、ポリオキシエチレンアルキルエーテルがより好ましい。 Examples of the nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like. Among these, polyoxyethylene alkyl ether and polyoxyethylene glycol fatty acid ester are preferable, and polyoxyethylene alkyl ether is more preferable.
また、ノニオン性界面活性剤（Ｃ）を構成する疎水基は、炭素数８〜２２の炭化水素基であることが好ましく、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよいが、好ましくは、直鎖の炭化水素基であり、より好ましくはその中でも不飽和の炭化水素基である。また、より好ましい炭素数は、１０〜１８である。
具体的には、ドデシル基、ラウリル基、パルミチル基、オレイル基、ステアリル基等が好ましく、中でも、オレイル基がさらに好ましい。
Further, the hydrophobic group constituting the nonionic surfactant (C) is preferably a hydrocarbon group having 8 to 22 carbon atoms, and may be linear or branched, saturated. Although it may be present or unsaturated, it is preferably a linear hydrocarbon group, more preferably an unsaturated hydrocarbon group. Moreover, a more preferable carbon number is 10-18.
Specifically, a dodecyl group, a lauryl group, a palmityl group, an oleyl group, a stearyl group and the like are preferable, and among them, an oleyl group is more preferable.
すなわち、ノニオン性界面活性剤（Ｃ）としては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル等がより好ましく、中でも、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノオレイン酸ポリエチレングリコールが好ましい。 That is, as the nonionic surfactant (C), polyoxyethylene oleyl ether, polyethylene glycol monooleate, polyoxyethylene sorbitan oleate and the like are more preferable. Among them, polyoxyethylene oleyl ether, polyethylene glycol monooleate Is preferred.
本発明の非水系粘着剤組成物中の、（Ａ）と（Ｂ）の含有量の質量比は、（Ａ）：（Ｂ）＝１：２〜１：０．１が好ましく、１：１．５〜１：０．１がより好ましく、１：１．１〜１：０．２がさらに好ましく、１：０．８〜１：０．３が特に好ましく、１：０．８〜１：０．４がより好ましい。
（Ａ）と（Ｂ）の含有量の質量比を上記範囲内とすることにより、薬剤の経皮吸収性がより高まる。
また、本発明の非水系粘着剤組成物中の、（Ａ）と（Ｂ）の含有量の合計は、非水系粘着剤組成物中、１５〜５０質量％が好ましく、２０〜５０質量％がより好ましく、２５〜５０質量％が特に好ましい。
（Ａ）と（Ｂ）の含有量の合計が５０質量％を超えると、非水系粘着剤組成物の凝集性が悪くなる傾向にあり、粘着力が低下する場合がある。一方、１５質量％未満では、薬物の経皮吸収性が低下する。
また、本発明の非水系粘着剤組成物中の、（Ａ）と（Ｂ）の含有量の合計と、（Ｃ）の含有量との質量比は、（Ａ）＋（Ｂ）：（Ｃ）＝１：０．５〜１：０．０５が好ましく、１：０．５〜１：０．１がより好ましく、１：０．３〜１：０．１が特に好ましい。
この質量比を上記範囲内とすることにより、薬剤の経皮吸収性がより高まる。
The mass ratio of the contents of (A) and (B) in the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention is preferably (A) :( B) = 1: 2 to 1: 0.1, preferably 1: 1. 5 to 1: 0.1 is more preferable, 1: 1.1 to 1: 0.2 is more preferable, 1: 0.8 to 1: 0.3 is particularly preferable, and 1: 0.8 to 1: 0.4 is more preferable.
By setting the mass ratio of the contents of (A) and (B) within the above range, the transdermal absorbability of the drug is further increased.
Moreover, 15-50 mass% is preferable in a non-aqueous adhesive composition, and, as for the sum total of content of (A) and (B) in the non-aqueous adhesive composition of this invention, 20-50 mass% is. More preferred is 25 to 50% by mass.
When the total content of (A) and (B) exceeds 50% by mass, the cohesiveness of the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition tends to deteriorate, and the adhesive strength may decrease. On the other hand, if it is less than 15% by mass, the transdermal absorbability of the drug is lowered.
In addition, the mass ratio of the total content of (A) and (B) and the content of (C) in the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention is (A) + (B) :( C ) = 1: 0.5 to 1: 0.05, more preferably 1: 0.5 to 1: 0.1, and particularly preferably 1: 0.3 to 1: 0.1.
By setting this mass ratio within the above range, the transdermal absorbability of the drug is further increased.
＜生理活性成分（Ｄ）＞
本発明で用いる生理活性成分（Ｄ）としては、上記エステル（Ａ）と、多価アルコール（Ｂ）と、ノニオン性界面活性剤（Ｃ）とに可溶な薬剤であれば制限なく使用可能であるが、水難溶性薬剤、分子量が大きい薬剤等、一般に貼付剤として経皮吸収し難い薬剤である場合に、特に本発明の効果が顕著になる。
そのような薬剤としては、例えば、インドメタシン、フェルビナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤やそのエステル誘導体；ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤；塩酸イソプレナリン等の中枢神経作用薬；エストラジオールやテストステロン等のホルモン剤；アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン等の鎮痛剤；リン酸ジソピラミド等の抗不整脈用剤；塩酸トラゾリン等の冠血管拡張剤；リドカイン等の局所麻酔剤；塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤；クロトリマゾ−ル等の抗真菌剤；フルオロウラシル等の抗悪性腫瘍剤；塩酸タムスロシン等の排尿障害剤；ジアゼパム等の抗てんかん剤；メシル酸ブロモクリプチン等の抗パーキンソン病剤；フロセミド、クロニジン等の降圧剤；ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド等の血管拡張剤；ニコチン等の禁煙補助剤；ツロブテール等の気管支拡張剤；フェノバルビタール、トリアゾラム等の催眠鎮静剤；フルフェナジン、テオリタジン等の精神安定剤；ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤；プロスタグランジン類等；スコポラミン、フェンタニール等が挙げられる。中でも、本発明の効果が特に顕著なことから水難溶性薬剤が好ましく、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク等の非ステロイド系抗炎症剤；エストラジオールやテストステロン等のホルモン剤；フロセミド、クロニジン等の降圧剤；ニトログリセリンや硝酸イソソルビド等の血管拡張剤；ニコチン等の禁煙補助剤；ツロブテール等の気管支拡張剤；スコポラミン、フェンタニール等が好ましい。
なお、「水難溶性薬剤」とは、難溶性の指標として、例えば日局の性状試験に準じて水に対する溶解性を示す時に、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」の用語が用いられる薬剤のことをいう。
これら薬剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
<Bioactive component (D)>
The physiologically active component (D) used in the present invention can be used without limitation as long as it is a drug soluble in the ester (A), the polyhydric alcohol (B), and the nonionic surfactant (C). However, the effects of the present invention are particularly remarkable when the drug is generally difficult to percutaneously absorb as a patch, such as a poorly water-soluble drug and a drug having a high molecular weight.
Examples of such drugs include non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, felbinac, flurbiprofen, diclofenac, ketoprofen and ester derivatives thereof; antihistamines such as diphenhydramine; central nervous system drugs such as isoprenaline hydrochloride; Hormonal agents such as testosterone; analgesics such as aspirin, acetaminophen, and ibuprofen; antiarrhythmic agents such as disopyramide phosphate; coronary vasodilators such as torazoline hydrochloride; local anesthetics such as lidocaine; muscle relaxation such as sisamethonium chloride Agents; antifungal agents such as clotrimazole; anti-neoplastic agents such as fluorouracil; dysuria such as tamsulosin hydrochloride; antiepileptic agents such as diazepam; antiparkinsonian agents such as bromocriptine mesylate; furosemide, clonidine, etc. Antihypertensive agents; Vasodilators such as nitroglycerin and isosorbide nitrate; smoking cessation aids such as nicotine; bronchodilators such as tulobtail; hypnotic sedatives such as phenobarbital and triazolam; Vitamin E, vitamin K, octothiacin, riboflavin butyrate and the like; prostaglandins and the like; scopolamine, fentanyl and the like. Among these, poorly water-soluble drugs are preferable because the effects of the present invention are particularly remarkable. Non-steroidal anti-inflammatory agents such as indomethacin, felbinac, ketoprofen, flurbiprofen and diclofenac; Hormonal agents such as estradiol and testosterone; furosemide and clonidine Preferred are antihypertensive agents such as: vasodilators such as nitroglycerin and isosorbide nitrate; smoking cessation aids such as nicotine; bronchodilators such as tulobtail; scopolamine, fentanyl and the like.
The “poorly water-soluble drug” is a drug that uses the term “extremely insoluble” or “almost insoluble” as an indicator of poor solubility, for example, when it shows solubility in water according to a Japanese characterization test. I mean.
These drugs may be used alone or in combination of two or more.
また、これら薬剤の中では、特に消炎鎮痛や鎮痒等、即効性・持続性が期待されるものが好ましく用いられる。
薬剤の含有量は、それぞれの薬物における有効量に応じて決定され、例えば、非水系粘着剤組成物中、０．０５〜７０質量％程度が好ましい。
Among these drugs, those that are expected to have immediate effect and sustainability, such as anti-inflammatory analgesia and antipruritic, are preferably used.
Content of a chemical | medical agent is determined according to the effective amount in each medicine, for example, about 0.05-70 mass% is preferable in a non-aqueous adhesive composition.
＜粘着剤（Ｅ）＞
本発明で用いる粘着剤（Ｅ）としては、特に限定されず、種々のものを用いることができる。中でも、非水系粘着剤組成物に粘着性を付与する効果が高いことから、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤が好ましく用いられ、特にアクリル系粘着剤が好ましい。
このような粘着剤（Ｅ）の含有量は非水系粘着剤組成物中２０〜８０質量％が好ましく、３０〜８０質量％がより好ましく、４０〜８０質量％が特に好ましい。該範囲であれば、粘着性や薬剤の経皮吸収性がバランスよく優れる。
<Adhesive (E)>
It does not specifically limit as an adhesive (E) used by this invention, A various thing can be used. Especially, since the effect which provides adhesiveness to a non-aqueous adhesive composition is high, a rubber adhesive, an acrylic adhesive, and a silicone adhesive are used preferably, and an acrylic adhesive is especially preferable.
The content of the pressure-sensitive adhesive (E) is preferably 20 to 80% by mass, more preferably 30 to 80% by mass, and particularly preferably 40 to 80% by mass in the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition. If it is this range, adhesiveness and the transdermal absorbability of a drug will be excellent in a well-balanced manner.
（ゴム系粘着剤）
ゴム系粘着剤は、ゴム系高分子や可塑剤、粘着付与樹脂等から構成される粘着剤である。
ゴム系高分子としては、ゴムスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。）、イソプレンゴム−ポリイソブチレン共重合体（以下、ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム共重合体（以下、ＳＢＲと略記する。）、ポリシロキサン等が挙げられる。中でも、粘着性、展延性、凝集力の点から、ＳＩＳ、ＰＩＢが好ましく、ＳＩＳがより好ましい。
これらは疎水性高分子であり、１種単独で、又は２種以上を併用してもよい。
これらゴム系高分子の含有量は、粘着剤（Ｅ）中、１０〜９０質量％が好ましく、３０〜９０質量％がより好ましく、３０〜７０質量％が特に好ましい。該範囲であれば、粘着剤層の形成が良好で、充分な透過性が得られる。
(Rubber adhesive)
The rubber-based adhesive is an adhesive composed of a rubber-based polymer, a plasticizer, a tackifying resin, and the like.
Examples of rubber polymers include rubber styrene-isoprene-styrene block copolymer (hereinafter abbreviated as SIS), isoprene rubber-polyisobutylene copolymer (hereinafter abbreviated as PIB), and styrene-butadiene-styrene. Examples thereof include a block copolymer (hereinafter abbreviated as SBS), a styrene-butadiene rubber copolymer (hereinafter abbreviated as SBR), and polysiloxane. Among these, SIS and PIB are preferable, and SIS is more preferable from the viewpoint of adhesiveness, spreadability, and cohesive force.
These are hydrophobic polymers and may be used alone or in combination of two or more.
The content of these rubber polymers is preferably 10 to 90% by mass, more preferably 30 to 90% by mass, and particularly preferably 30 to 70% by mass in the pressure-sensitive adhesive (E). If it is this range, formation of an adhesive layer is favorable and sufficient permeability is obtained.
可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム等）等が挙げられる。中でも、ゴム系高分子との相溶性が良好で、凝集力に優れることから、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。
これらの成分は、１種単独で、又は２種以上を併用してもよい。
これら可塑剤の含有量は、粘着剤（Ｅ）中、１０〜７０質量％が好ましく、１０〜６０質量％がより好ましく、１０〜５０質量％が特に好ましい。該範囲であれば、充分な透過性が得られ、貼付剤に用いる非水系粘着剤組成物としての充分な凝集力が維持される。
Plasticizers include petroleum oils (eg, paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.), squalane, squalene, vegetable oils (eg, olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut Oil), silicon oil, dibasic acid ester (eg, dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (eg, polybutene, liquid isoprene rubber, etc.), and the like. Among these, liquid paraffin and liquid polybutene are preferable because they have good compatibility with rubber-based polymers and excellent cohesive strength.
These components may be used alone or in combination of two or more.
As for content of these plasticizers, 10-70 mass% is preferable in an adhesive (E), 10-60 mass% is more preferable, 10-50 mass% is especially preferable. If it is this range, sufficient permeability will be obtained and sufficient cohesive force as a non-aqueous adhesive composition used for a patch will be maintained.
粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、商品名：アルコンＰ１００、荒川化学工業製）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えば、商品名：クイントンＢ１７０、日本ゼオン製）、テルペン樹脂（例えば、商品名：クリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル製）、マレイン酸レジン等が挙げられる。中でも、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
これらは、１種単独で、又は２種以上を併用してもよい。
これら粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤（Ｅ）中、５〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましく、１０〜５０質量％がさらに好ましい。該範囲であれば、貼付剤としての充分な粘着力が得られ、貼付剤の剥離時の皮膚刺激性が低減して良好なものとなる。
Examples of the tackifier resin include rosin derivatives (eg, rosin, glycerin ester of rosin, hydrogenated rosin, glycerin ester of hydrogenated rosin, pentaerythrester ester of rosin), alicyclic saturated hydrocarbon resin (eg, trade name) : Alcon P100, manufactured by Arakawa Chemical Industries), aliphatic hydrocarbon resins (for example, trade name: Quinton B170, manufactured by Nippon Zeon), terpene resin (for example, trade name: Clearon P-125, manufactured by Yasuhara Chemical), maleic resin Etc. Of these, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, and terpene resin are preferable.
These may be used alone or in combination of two or more.
As for content of these tackifying resin, 5-70 mass% is preferable in an adhesive (E), 5-60 mass% is more preferable, 10-50 mass% is further more preferable. If it is this range, sufficient adhesive force as a patch will be obtained, and the skin irritation at the time of peeling of the patch will be reduced and it will become favorable.
（アクリル系粘着剤）
アクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸や２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも１種含有させて共重合した共重合体が好ましく挙げられる。なお、「（メタ）アクリル酸」とは、メタクリル酸とアクリル酸の一方又は両方を示す。
前記共重合体において、（メタ）アクリル酸や（メタ）アクリル酸誘導体の少なくとも１種と共重合するエチレン性不飽和コモノマーとしては、ビニルアルコール、２−ヒドロキシ（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等の水酸基含有単量体；（メタ）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸のようなカルボキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピルアクリレート等のスルホキシル基含有単量体；ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドン等のアミノ基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基含有アクリル系単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステル等のアルキルアミノアルキル基含有アクリル系単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル等のアルコキシ基（又は側鎖にエーテル結合）含有単量体；（メタ）アクリル酸グリコシルオキシエチル、（メタ）アクリル酸ガラクトシルオキシエチル等の糖鎖含有単量体；Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸等のビニル系単量体；アクリル酸のウレタンエステル、尿素エステル、及びイソシアネートエステル等のアクリル系単量体；並びに（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルクロライド、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホリン、スチレン、α−メチルスチレン及び、ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）マレエート等のビニル系単量体等が挙げられる。中でも、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタアクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ドデシルがより好ましい。
また、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等も好適に使用出来る。
これらの成分は、１種単独で、又は２種以上を併用してもよい。
(Acrylic adhesive)
The acrylic pressure-sensitive adhesive contains at least one (meth) acrylic acid derivative represented by (meth) acrylic acid, 2-ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, butyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate and the like. Preferred are copolymers obtained by copolymerization. “(Meth) acrylic acid” means one or both of methacrylic acid and acrylic acid.
Examples of the ethylenically unsaturated comonomer copolymerized with at least one of (meth) acrylic acid and (meth) acrylic acid derivatives in the copolymer include vinyl alcohol, 2-hydroxy (meth) acrylate, and hydroxypropyl (meth). Hydroxyl group-containing monomers such as acrylate; carboxyl group-containing monomers such as (meth) acrylic acid, itaconic acid, crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride; styrene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, sulfopropyl acrylate, etc. Sulfoxyl group-containing monomers; Amino group-containing monomers such as dimethylaminoethyl acrylate and vinylpyrrolidone; Hydroxyl group-containing monomers such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester and (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester; (Meth) acrylamide, dimethyl Amide group-containing acrylic monomers such as (meth) acrylamide and N-butyl (meth) acrylamide; (meth) acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid diethylaminoethyl ester, etc. Alkyl-aminoalkyl group-containing acrylic monomers of (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester and other alkoxy group (or side chain ether-bonded) monomers; (meth) acrylic Sugar chain-containing monomers such as glycosyloxyethyl acid and galactosyloxyethyl (meth) acrylate; vinyl monomers such as N- (meth) acryloylamino acid; urethane esters, urea esters and isocyanate esters of acrylic acid, etc. Acrylic monomers; and ( A) Acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl chloride, vinyl pyrrolidone, vinyl pyridine, vinyl pyrazine, vinyl piperazine, vinyl piperidone, vinyl pyrimidine, vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl caprolactam, vinyl oxazole, vinyl thiazole, vinyl morpholine, styrene , Α-methylstyrene, and vinyl monomers such as bis (N, N-dimethylaminoethyl) maleate. Among them, acrylic acid, methacrylic acid, ethyl acrylate, n-butyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, methyl methacrylate, dodecyl methacrylate More preferred.
In addition, acrylic acid / octyl acrylate copolymer, acrylate / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone acrylate, which are listed as adhesives in Pharmaceutical Additives Dictionary 2000 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) Copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion, acrylic polymer contained in acrylic resin alkanolamine liquid, etc. DURO-TAK acrylic pressure-sensitive adhesive series (manufactured by National Starch and Chemical Co., Ltd.), Eudragit series (Higuchi Shokai) and the like can also be suitably used.
These components may be used alone or in combination of two or more.
（シリコン系粘着剤）
シリコン系粘着剤は、ポリシロキサンの誘導体（例えば、ポリジメチルシロキサン、アミン抵抗性ポリジメチルシロキサンなどのシリコンポリマー等）等が好ましく挙げられ、具体的には、ＢＩＯ−ＰＳＡ ４２０Ｘ、４５０Ｘ（以上、商品名；ダウコーニング社製）等が挙げられる。
(Silicon adhesive)
Preferred examples of the silicone-based pressure-sensitive adhesive include polysiloxane derivatives (for example, silicon polymers such as polydimethylsiloxane and amine-resistant polydimethylsiloxane). Specifically, BIO-PSA 420X, 450X (above, products) Name; manufactured by Dow Corning).
＜その他の成分＞
本発明の非水系粘着剤組成物には、その他の成分として、本発明の効果を損なわない範囲で、清涼化剤、温感剤、色素、香料(例：バニラビーンズ、ユーカリなどに含まれており、ヘリオトロープ様のほのかに甘い香りを持ち、オコチャ油、サッサフラス油から得られるイソサフロールを原料に製造されるピペロナール（化学名）等)の、任意成分を適宜配合することができる。
<Other ingredients>
In the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition of the present invention, other components are included in a cooling agent, a warming agent, a pigment, a fragrance (eg, vanilla beans, eucalyptus, etc.) as long as the effects of the present invention are not impaired. In addition, an optional component such as piperonal (chemical name) manufactured using isosafrole obtained from okocha oil or sassafras oil as a raw material has a slightly sweet scent like heliotrope.
［貼付剤］
＜支持体＞
本発明の貼付剤は、非水系粘着剤組成物からなる粘着層が支持体上に形成されたものである。支持体としては、樹脂製のものが好ましく使用でき、中でもポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、レーヨン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン・塩化ビニル共重合体、ポリウレタンから選ばれる少なくとも１種の樹脂からなるフィルム、又は、前記フィルムと多孔性シートとが一体化したものが好ましい。中でも、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンエラストマーフィルム、ポリエステルエラストマーフィルム又は、これらフィルムと多孔性シートが一体化されたものが好ましい。その中でも、透湿性が高く、伸縮性が良好なことから、ポリウレタンフィルム、ポリウレタンフィルムと多孔性シートとが一体化したものがさらに好ましい。
前記多孔性シートとしては、不織布や織布、編布等が好ましく用いられる。また、繊維の材質は、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン等が用いられる。不織布を用いる場合、ニードルパンチ法、スパンレース法、スパンボンド法、ステッチボンド法、メルトブローン法等で製造したものが挙げられる。
樹脂製の前記フィルムと多孔性シートとの一体化は、熱融着、接着剤等による接着や、多孔性シートに溶融した樹脂を押し出しながら一体成形する方法等がある。
樹脂製の前記フィルムの厚さは、特に制限はないが、５〜５００μｍ、好ましくは７〜３００μｍ、より好ましくは１０〜２００μｍである。該範囲であれば、適度な透湿性と伸縮性の両方が得られ、貼付剤としたときに良好な使用感（貼りやすさなど）が得られる。
[Patch]
<Support>
The patch of the present invention is one in which an adhesive layer made of a non-aqueous adhesive composition is formed on a support. As the support, a resin-made one can be preferably used, among which polyethylene, polypropylene, polyester, rayon, polyamide, polyvinyl chloride, polyurethane / vinyl chloride copolymer, a film made of at least one resin selected from polyurethane, Or what integrated the said film and the porous sheet | seat is preferable. Among these, a polyurethane film, a polyethylene elastomer film, a polyester elastomer film, or a film in which these films and a porous sheet are integrated is preferable. Among them, since the moisture permeability is high and the stretchability is good, the polyurethane film, and the polyurethane film and the porous sheet integrated with the porous sheet are more preferable.
As the porous sheet, a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric or the like is preferably used. Moreover, polyester, rayon, nylon, polypropylene, polyethylene, polyamide, polyurethane, etc. are used for the material of the fiber. When using a nonwoven fabric, what was manufactured by the needle punch method, the spunlace method, the spun bond method, the stitch bond method, the melt blown method etc. is mentioned.
Integration of the resin film and the porous sheet includes heat fusion, adhesion with an adhesive, or the like, or a method of integrally forming the molten resin while extruding the porous sheet.
The thickness of the resin film is not particularly limited, but is 5 to 500 μm, preferably 7 to 300 μm, more preferably 10 to 200 μm. If it is this range, both moderate moisture permeability and elasticity will be obtained, and when it is set as a patch, favorable usability (easiness of sticking etc.) will be obtained.
支持体の透湿性を示す透湿度は、１００〜８０００ｇ／ｍ２／２４ｈｒ．であることが好ましい。より好ましくは１００〜４０００ｇ／ｍ２／２４ｈｒ．であり、特に好ましくは１００〜３０００ｇ／ｍ２／２４ｈｒ．である。該範囲の下限値以上であれば、貼付剤使用時の皮膚刺激が緩和し、紅斑発生等が抑制される。他方、上限値以下であれば、薬剤の経皮吸収性を低下させずに、良好な皮膚への粘着力と使用感が得られる。
上記効果が得られる理由としては、貼付剤使用時に皮膚からの水分蒸散が妨げられることなく、適度に皮膚が密封されているためであると考えられる。
支持体の透湿度は、前記フィルムの厚さや、親水度、多孔度、多孔性シートの目付けの程度などにより調整することができる。
なお、透湿度とは、ＪＩＳ一般試験法「防湿包装材料の透湿度試験法（カップ法）」（ＪＩＳ Ｚ ０２０８−１９７６）の条件Ａにより測定したものである。
Moisture permeability which indicates the moisture permeability of the support, 100~8000g / m 2 / 24hr. It is preferable that More preferably, it is 100-4000 g / m < 2 > / 24hr. , Still more preferably 100~3000g / m 2 / 24hr. It is. If it is at least the lower limit of the range, skin irritation during use of the patch is alleviated and the occurrence of erythema and the like is suppressed. On the other hand, if it is less than or equal to the upper limit value, good adhesion to the skin and feeling of use can be obtained without reducing the transdermal absorbability of the drug.
The reason why the above effect is obtained is considered to be that the skin is appropriately sealed without hindering moisture transpiration from the skin when the patch is used.
The moisture permeability of the support can be adjusted by the thickness of the film, the hydrophilicity, the porosity, the basis weight of the porous sheet, and the like.
The moisture permeability is measured under the condition A of the JIS general test method “moisture-proof packaging material moisture permeability test method (cup method)” (JIS Z 0208-1976).
本発明の貼付剤は、例えば前記支持体上に、前記非水系粘着剤組成物を塗工して粘着剤層を形成する方法により製造できる。
支持体への前記非水系粘着剤組成物の塗工量は、好ましくは１〜５００ｇ／ｍ２、より好ましくは５〜２５０ｇ／ｍ２、さらに好ましくは５〜２００ｇ／ｍ２である。該範囲の下限値以上であれば、良好な薬物の経皮吸収性と充分な皮膚への粘着力が得られる。他方、上限値以下であれば、つっぱり感やごわつき感が低減して使用感が向上する。
The patch of the present invention can be produced, for example, by a method of forming the pressure-sensitive adhesive layer by coating the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition on the support.
The amount of the non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition applied to the support is preferably 1 to 500 g / m 2 , more preferably 5 to 250 g / m 2 , and still more preferably 5 to 200 g / m 2 . If it is at least the lower limit of this range, good drug transdermal absorbability and sufficient adhesion to the skin can be obtained. On the other hand, if it is less than or equal to the upper limit value, the feeling of tightness or stiffness is reduced and the feeling of use is improved.
また、本発明の貼付剤は、前記支持体上に塗工により形成された粘着剤層の塗工面（膏面）を、ライナー（膏面被覆物）で被覆したものでもよい。
ライナーとしては、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、薬添規ポリエチレンテレフタレートセパレータ、剥離紙（離型紙）等が好ましく用いられる。
なお、貼付剤は、ライナー上に塗工により形成された粘着剤層の塗工面を、前記支持体で被覆する方法で製造されたものでもよい。
The patch of the present invention may be one in which the coated surface (plaster surface) of the pressure-sensitive adhesive layer formed on the support by coating with a liner (coated surface coating).
As the liner, a vinyl chloride film, a polyethylene film, a polypropylene film, a polyester film, a medicinal rule polyethylene terephthalate separator, a release paper (release paper), or the like is preferably used.
The patch may be produced by a method of coating the coated surface of the pressure-sensitive adhesive layer formed on the liner with the support.
本発明の貼付剤は、ボールタック値（ＪＩＳ Ｚ−０２３７試験に準じ、傾斜角３０°で測定したときの値）が、好ましくは４〜２５、さらに好ましくは４〜１５となるように粘着力が調整されたものである。該範囲の下限値以上であれば、貼付剤の使用部位への密着性が充分に得られ、上限値以下であれば、皮膚刺激が少なく貼付剤を剥がすことができる。
貼付剤における粘着力は、粘着剤、軟化剤、可塑剤の選択や含有量の制御などにより調整することができる。
The adhesive patch of the present invention has an adhesive strength such that the ball tack value (measured at an inclination angle of 30 ° according to JIS Z-0237 test) is preferably 4 to 25, more preferably 4 to 15. Is adjusted. If it is at least the lower limit of the range, sufficient adhesion to the site where the patch is used is obtained, and if it is not more than the upper limit, the patch can be peeled off with little skin irritation.
The adhesive strength of the patch can be adjusted by selecting an adhesive, a softener, a plasticizer, controlling the content, and the like.
本発明の貼付剤は、皮膚等への貼付時に、貼付剤自体が目立たないことがより好ましい。
貼付剤の透明度（Ｌ値）は下記方法で求められ、好ましくはＬ値が２０以上、より好ましくは３０以上、さらに好ましくは４０以上である。透明度（Ｌ値）が、該範囲であれば皮膚等の上で貼付剤が目立たなくなる。
透明度（Ｌ値）は、粘着剤等の種類や、フィルムの厚さ、表面処理、多孔度（穴の大きさ）等により調整することができる。
なお、透明度（Ｌ値）は、色差計（商品名：Ｚ−１００１ＤＰ、日本電色工業（株））を用いて、２５℃にて、透過法により（Ｌ＊、ａ＊、ｂ＊）を測定して求める。このＬ＊を以って透明度（Ｌ値）を定め、透明性を評価する。このとき、測定の標準としては（Ｘ、Ｙ、Ｚ＝９４．５９、９２．５７、１１１．４３）なる特性値を有する標準白色板を用いて設定する。
More preferably, the patch of the present invention is inconspicuous when applied to the skin or the like.
The transparency (L value) of the patch is determined by the following method, and the L value is preferably 20 or more, more preferably 30 or more, and still more preferably 40 or more. If the transparency (L value) is within this range, the patch becomes inconspicuous on the skin or the like.
The transparency (L value) can be adjusted by the type of pressure-sensitive adhesive, the thickness of the film, the surface treatment, the porosity (hole size), and the like.
In addition, transparency (L value) is (L *, a *, b *) by a transmission method at 25 ° C. using a color difference meter (trade name: Z-1001DP, Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.). Determine by measuring. Transparency (L value) is determined by this L *, and transparency is evaluated. At this time, a standard white plate having characteristic values (X, Y, Z = 94.59, 92.57, 111.43) is set as a measurement standard.
このように、本発明によれば、ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）を配合することにより、該ポリオキシエチレン基が皮膚の角質間における細胞間脂質中の親水基に作用するので、薬剤の経皮吸収性に優れた非水系粘着剤組成物や貼付剤を提供することができる。 Thus, according to the present invention, by adding the nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group, the polyoxyethylene group acts on the hydrophilic group in the intercellular lipid between the horny layers of the skin. Therefore, it is possible to provide a non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition and a patch excellent in transdermal absorbability of a drug.
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、例中の「部」および「％」は、特に断らない限り、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量％を示す。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples, but the present invention is not limited to these examples. Further, “parts” and “%” in the examples are solid contents excluding water unless otherwise specified, and indicate mass parts and mass%, respectively.
＜実施例１＞
（非水系粘着剤組成物と貼付剤の製造）
１，３−ブチレングリコールにフェルビナク（ダイト製）を溶解したものに、ミスチリン酸イソプロピル（NIKKOL IPM-EX 、NIKKOL製）と、付加モル数が２のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）オレイルエーテル（NIKKOL製、ＨＬＢ：７．５）をさらに混合溶解し、次に、アクリル系粘着剤として１５０℃に加熱したメタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー（東レ・ダウ製）を加えて混合し、表１に示す質量割合で各成分（Ａ）〜（Ｅ）を含有する非水系粘着剤組成物を調製した。
次いで、支持体として、ポリウレタンフィルム／ニット積層支持体を用い、支持体への塗工量が１００ｇ／ｍ２になるように得られた非水系粘着剤組成物を塗工し、加熱処理した。加熱処理後、ＰＥＴフィルムのシリコンコートを非水系粘着剤層面に覆い、これを縦１４ｃｍ×横１０ｃｍの大きさに裁断し、貼付剤を得た。
<Example 1>
(Manufacture of non-aqueous adhesive compositions and patches)
In a solution of ferbinac (manufactured by Daito) dissolved in 1,3-butylene glycol, isopropyl myristate (NIKKOL IPM-EX, manufactured by NIKKOL) and polyoxyethylene (POE) oleyl ether (manufactured by NIKKOL, with 2 addition moles) HLB: 7.5) was further mixed and dissolved, and then, as an acrylic adhesive, methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer (manufactured by Toray Dow) heated to 150 ° C. was added and mixed. A non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition containing each component (A) to (E) at a mass ratio was prepared.
Next, a polyurethane film / knit laminate support was used as the support, and the nonaqueous pressure-sensitive adhesive composition obtained so that the coating amount on the support was 100 g / m 2 was applied and heat-treated. After the heat treatment, the silicone film of the PET film was covered with the non-aqueous pressure-sensitive adhesive layer surface, and this was cut into a size of 14 cm long × 10 cm wide to obtain a patch.
（皮膚透過試験（経皮吸収性））
フランツ型拡散セルを用いて、薬剤の皮膚透過試験を行った。
ヘアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ−１、雌性、７週齢）の背部より摘出した皮膚を、３７℃のリン酸バッファー（ｐＨ７．４等張緩衝液）を循環させたフランツ型拡散セル（適用面積４．９１ｃｍ２）に装着した。該装着した皮膚上に貼付剤を積層し、単位時間毎にセル内の試料を採取した。
採取した試料は、高速液体クロマトグラフィー分析に供し、予め定めておいた検量線より、２時間後の皮膚を透過した各薬剤の量（薬剤皮膚透過量、μｇ／ｃｍ２）を算出した。結果を表１に示す。
(Skin penetration test (percutaneous absorption))
A drug skin permeation test was performed using a Franz diffusion cell.
Franz-type diffusion cell (applicable area 4) in which 37 ° C. phosphate buffer (pH 7.4 isotonic buffer) was circulated through the skin excised from the back of a hairless mouse (Hos: HR-1, female, 7 weeks old) .91 cm 2 ). A patch was laminated on the worn skin, and a sample in the cell was taken every unit time.
The collected sample was subjected to high performance liquid chromatography analysis, and the amount of each drug that permeated through the skin after 2 hours (drug skin permeation amount, μg / cm 2 ) was calculated from a predetermined calibration curve. The results are shown in Table 1.
＜実施例２〜２２＞
表１、２に示す各成分（Ａ）〜（Ｅ）と、その含有量を変化させた以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造し、評価を行った。結果を表１、２に示す。
<Examples 2 to 22>
Except having changed each component (A)-(E) shown in Table 1, 2, and its content, the patch was manufactured similarly to Example 1 and evaluated. The results are shown in Tables 1 and 2.
＜比較例１〜３＞
表３に示す各成分（Ａ）〜（Ｅ）と、その含有量を変化させた以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造し、評価を行った。結果を表３に示す。
<Comparative Examples 1-3>
Except having changed each component (A)-(E) shown in Table 3, and its content, the patch was manufactured similarly to Example 1 and evaluated. The results are shown in Table 3.
なお、表１〜３中の各成分の詳細は以下の通りである。
アジピン酸イソプロピル（NIKKOL製）
セバシン酸ジエル（NIKKOL製）
オレイン酸デシル（コグニスジャパン製）
オレイン酸オレイル（日本油脂製）
モノオレイン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（NIKKOL製、ＨＬＢ：４．５）
モノオレイン酸ポリエチレングリコール（６ＥＯ）（NIKKOL製、ＨＬＢ：８．５）
ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（７）オレイルエーテル（NIKKOL製、ＨＬＢ：１０．５）
インドメタシン（金剛薬品（株）製）
フルルビプロフェン（シオノケミカル（株）製）
ジクロフェナク（シオノケミカル（株）製）
ケトプロフェン（シオノケミカル（株）製）
サリチル酸グリコール（（株）ＡＰＩコーポレーション製）
なお、化合物名中の数字は、オキシエチレン基（ＥＯ）の付加モル数を示す。
In addition, the detail of each component in Tables 1-3 is as follows.
Isopropyl adipate (made by NIKKOL)
Sebacic acid diel (manufactured by NIKKOL)
Decyl oleate (Cognis Japan)
Oleyl oleate (Nippon Yushi)
Polyethylene glycol monooleate (2EO) (NIKKOL, HLB: 4.5)
Polyethylene glycol monooleate (6EO) (manufactured by NIKKOL, HLB: 8.5)
Polyoxyethylene (POE) (7) Oleyl ether (NIKKOL, HLB: 10.5)
Indomethacin (manufactured by Kongo Pharmaceutical Co., Ltd.)
Flurbiprofen (manufactured by Shiono Chemical Co., Ltd.)
Diclofenac (manufactured by Shiono Chemical Co., Ltd.)
Ketoprofen (manufactured by Shiono Chemical Co., Ltd.)
Salicylic acid glycol (manufactured by API Corporation)
In addition, the number in a compound name shows the addition mole number of an oxyethylene group (EO).
表１、２から明らかなように、実施例の貼付剤はいずれも２時間後の薬剤皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れていることが確認された。
一方、表３から明らかなように、比較例の貼付剤は、いずれも２時間後の薬剤皮膚透過量が少なく、経皮吸収性が劣っていた。
As is clear from Tables 1 and 2, it was confirmed that all of the patches of the Examples had a large amount of drug skin permeation after 2 hours and were excellent in transdermal absorbability.
On the other hand, as is apparent from Table 3, all of the patches of the comparative examples had a small amount of drug skin permeation after 2 hours and had poor percutaneous absorbability.
Claims (6)
前記ポリオキシエチレン基を有するノニオン性界面活性剤（Ｃ）が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステルであることを特徴とする非水系粘着剤組成物。
（Ｒ２ＯＯＣ）−Ｒ１−Ｒ３ ・・・（１）
［式中、Ｒ１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり、Ｒ２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり、Ｒ３は水素原子又は−ＣＯＯＲ４で、Ｒ４は炭素数１〜１０の炭化水素基である。］ An ester (A) represented by the following general formula (1), a polyhydric alcohol (B), a nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group, a physiologically active component (D), and an adhesive (E) containing and,
The non-aqueous pressure-sensitive adhesive composition, wherein the nonionic surfactant (C) having a polyoxyethylene group is a polyoxyethylene alkyl ether or a polyoxyethylene glycol fatty acid ester .
(R 2 OOC) -R 1 -R 3 ··· (1)
[Wherein R 1 is a hydrocarbon group having 3 to 36 carbon atoms, R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 is a hydrogen atom or —COOR 4 , and R 4 is a carbon number. 1 to 10 hydrocarbon groups. ]
A patch, wherein the pressure-sensitive adhesive layer comprising the nonaqueous pressure-sensitive adhesive composition according to any one of claims 1 to 5 is formed on a support.
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