JP2022065095A - 敗血症の診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2014年3月14日出願の米国仮特許出願第61/953,458号の優先権を主張するものである。米国仮特許出願第61/953,458号の全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、診断の分野、特に、組み合わせて敗血症の早期診断、ならびに重度敗血症および/または臓器不全の予測を可能とするDNA配列のユニークなセットに関する。
敗血症は、世界の主要な感染関連の死因であり続け、年間の死者数の推計8.5%(500万人)にのぼる[Angus D, et al. Critical Care Medicine 2001; 29(7): 1303-10; Kumar G, Kumar N, Taneja A, et al. Chest 2011; 140:1223-31]。新規な抗生物質およびワクチン、早期認識および最良の実践処置、ならびに十分な設備の集中治療室を含む近代医学の発展[Angus D et al]にも関わらず、約30%という高い死亡率は、数十年間ほとんど変わらないままであった[Daniels R. J Antimicrobial Chemotherapy 2011; 66(Suppl 2): ii11-ii23]。
本発明は一般に、初期重度敗血症の診断に関する。一態様において、本発明は、対象において敗血症を診断するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が敗血症を有することを示す方法に関する。
a)前記対象が臓器不全のリスクを有するかどうかを、(i)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および(ii)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が臓器不全のリスクを有することを示す、により決定すること、およびb)前記対象が臓器不全のリスクを有する場合に、前記対象に有効量の1以上の抗生物質を投与すること
を含んでなる方法に関する。
(b)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、
前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が重度敗血症または臓器不全を発症するリスクを有することを示す、により決定することをさらに含んでなり得る。
本明細書では、敗血症の診断に使用され得る、内毒素耐性に特徴的なユニークな遺伝子シグネチャー(「内毒素耐性シグネチャー」)が特定される。内毒素耐性シグネチャーは、疑われる敗血症患者の、敗血症を発症した者または発症に進まなかった者の間を識別すること、およびまた臓器不全を予測することができる。
便宜のため、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語および句の意味を以下に示す。これらの定義は本質的に限定を意味するものではなく、単に、本発明の特定の態様の理解を助けるためのものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。
「敗血症」は一般に、疑われるまた立証された感染に対する臨床応答を意味する。敗血症は、例えば、下記の症状:頻呼吸または頻脈;白血球増多症または白血球減少症;および高体温または低体温のうち2以上を含むと定義でき、感染および免疫複合障害を呈する場合もある。多くの他の症状が存在しても存在しなくてもよく、医師の合議により定義されているが(Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Chest 2009; 136(5 Suppl):e28参照)、これらの症状は敗血症に特異的なものではない。敗血症には臓器不全が合併する場合があり、集中治療病棟への収容を必要とすることがあり、この場合には、「重度敗血症」と呼ばれる。多くの場合救急病棟にいる患者が敗血症に関連する初期症状のいくつかを獲得している場合、しばしばそれらの患者は敗血症が疑われる患者と見なされ、これが処置のための特定の病院プロトコールの端緒となる。しかしながら、遡及的にのみ、24~48時間後に、微生物学的検査によって感染が確認されるか、または患者が2つ以上の(one of more)臓器の不全を含むより重度の症状を獲得する場合、それらの患者は「初期段階敗血症」患者であったことが確認される(Lyle NH, et al., Annals of the New York Academy of Sciences 2014, 1323:101-14における総説を参照)。
一態様において、本発明は、敗血症の際に調節される複数の遺伝子に関し、それらの発現プロファイルは、対象において内毒素耐性を定義するのに役立つ。これらの遺伝子の発現の差異、すなわち、対象遺伝子によってアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションのいずれかは、対照と比較した場合、内毒素耐性の指標となる遺伝子シグネチャー(「内毒素耐性シグネチャー」)を定義する。本発明の特定の実施形態に従った内毒素耐性シグネチャーにより含まれ得る内毒素耐性シグネチャー遺伝子(ETSG)の限定されない例を表1に示す。
診断方法
本発明の特定の実施形態は、敗血症を有するまたは敗血症を有する疑いのある対象が内毒素耐性を有するかどうか、従って、敗血症、重度敗血症および/または臓器不全の1以上を発症するリスクがあるかどうかを決定するために内毒素耐性シグネチャーを用いる診断方法に関する。
特定の実施形態では、本発明は、患者が敗血症、重度敗血症および/または臓器不全を発症するリスクを軽減するために、例えば、本明細書に記載の診断方法を使用することにより、内毒素耐性を有すると特定された患者を処置する方法に関する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法による敗血症患者の免疫状態の早期同定は、適当な療法の選択を先導する助けとなる。
本発明の特定の実施形態は、内毒素耐性シグネチャーに含まれるETSGの発現に対する試験薬剤の効果を評価することにより、敗血症の処置用の候補薬剤を特定するための方法に関する。ETSGの発現に影響を及ぼす試験化合物の能力は、例えば、細胞をin vitroにおいて試験化合物と接触させること、その細胞におけるETSGの発現を測定すること、およびその細胞におけるETSGの発現を対照細胞における同じETSGの発現レベルと比較することにより評価され得る。
本発明の特定の実施形態は、本明細書で特定されるETSGを検出するために有用なキットに関する。よって、本キットは、複数の、例えば、2以上のETSGの発現を決定するための1以上の試薬を含んでなる。一般に、本キットは、本明細書に記載される診断方法、または診断方法の1以上の工程を実行するために一緒に使用され、通常、共通のパッケージング内に一緒に提供される、例えば2以上の試薬の集合体を含んでなる。
また、本発明の下記の今後の態様および実施形態も本明細書に開示される。
概要: 内毒素耐性および炎症LPS遺伝子シグネチャーは、対照PBMCと比較して差次的に発現される遺伝子を同定するヒトPBMCの公開[Pena OM, et al. Journal of Immunology 2011; 186:7243-54]マイクロアレイ分析から導いた。シグネチャー間のより直接的な比較を可能とするため、差次的に発現される炎症遺伝子を、2時間および6時間の時点でin vivoにおいて低用量LPSで刺激した健常個体のPBMCからの試験的内毒素血症マイクロアレイデータセット(GSE3284)[Calvano et al., Nature, 2005, 437:1032-1037]とオーバーラップさせることにより、178から93の遺伝子にさらに減じた。患者および対照における「内毒素耐性」シグネチャーおよび「炎症」シグネチャーの分析は、統計的精密遺伝子セット検定ROAST[Wu D, et al. Bioinformatics 2010; 26:2176-82]を用いて行った。データセットの選択は下記の包含判定基準に基づいた:1)横断的または縦断的コホート研究、2)全血または精製白血球集団、3)小児または成人患者、4)対照として使用する健常対象、5)科学雑誌で公開されているデータセットのみ。正規化されたデータセットをNCBI GEOから、BioconductorパッケージGEOquery[Davis S, Meltzer PS. Bioinformatics 2007; 23:1846-7]を用いてダウンロードした。データ処理は総て、Bioconductor[Gentleman RC, et al. Genome Biology 2004; 5:R80]を用いてRにて実行した。ここで報告されるRNA Seq試験では、73名の患者(60±17歳;男性46名、女性27名)を、UBCヒト倫理審査による承認に従い、救急病棟での初療時に患者の状態に敗血症に進む可能性があるという医師の鑑定に基づいて、繰り延べ同意で動員した。初回の採血後、全血から全RNAを調製し、cDNAに変換し、Illumina Genome Analyzer IIxで配列決定を行い、ヒトゲノムにマッピングし、標準的な方法によりテーブルに変換した。正規化には、Limma package function voomを用いた。慣例の検査に基づく他の総ての臨床パラメーターは、カルテの調査によって得た。
*マイクロアレイデータは、リポジトリGene Expression Omnibus(GEO)からダウンロードした。関連論文(Pubmed番号で示す)、分析した患者数および特定の試験の詳細を示す。試験の説明を脚注として含める。アレイプラットフォームはA.GPL570[HG-U133_Plus_2]Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array;B.GPL6947 Illumina Human HT-12 V3.0発現ビーズチップであった。
1.GSE 28750。横断的。オーストラリアにて4箇所の救命救急医療現場で行われた多施設、前向き臨床試験。敗血症患者は、1992 Consensus Statement判定基準を満たし、微生物学的診断に基づいて全身感染の臨床徴候があった場合に動員した。健常対象は本試験の正常対照として使用した。
2.GSE 13015。横断的。非感染対照と比較した、バークホルデリア・シュードマレイ(Burkoldheria pseudomallei)による陽性血液培養を示す敗血症および他の生物による敗血症を有する患者の研究。
3.GSE 9692。横断的。小児集中治療室(PICU)に収容された敗血性ショックの小児特有判定基準を有する10歳未満の小児。正常対照患者は、下記の排除判定基準を用い、参加施設から動員した:近日の発熱性疾患(2週間以内)、近日の抗炎症薬の使用(2週間以内)、または炎症に関連する慢性または急性疾患の病歴。
4.GSE 26378。横断的。敗血性ショックを有する小児からの発現データを、PICU収容の最初の24時間に相当する全血由来RNAサンプルを用いて作成した。健常対象(小児)を本研究の正常対照として使用した。
5.GSE 26440。横断的。敗血性ショックを有する小児からの発現データを、PICU収容の最初の24時間に相当する全血由来RNAサンプルを用いて作成した。健常対象(小児)を本試験の正常対照として使用した。
6.GSE 4607。縦断的。小児集中治療室に収容され、SIRSまたは敗血性ショックのいずれかの判定基準を満たす10歳未満の小児が本研究に適格者であった。対照患者は、下記の排除判定基準を用い、参加施設の外来科または入院科から動員した:近日の発熱性疾患(2週間以内)、近日の抗炎症薬の使用(2週間以内)、または炎症に関連する慢性または急性疾患の病歴。
7.GSE 8121。縦断的。ゲノムレベルの発現プロファイルを、敗血性ショックを有する小児の、それぞれ敗血性ショックの1日目および3日目に相当する全血由来RNAから作成した。対照患者は、下記の排除判定基準を用い、参加施設から動員した:近日の発熱性疾患(2週間以内)、近日の抗炎症薬の使用(2週間以内)、または炎症に関連する慢性または急性疾患の病歴。
8.GSE 11755。縦断的。前向き症例対照研究、髄膜炎菌敗血症を有する6名の小児を含めた。採血を4時点(小児集中治療室への収容後t=0、t=8、t=24およびt=72時間)で行った。健常対象(小児)を本研究の正常対照として用いた。
9.GSE 13904。縦断的。入院1日目および3日目の全身性炎症性応答症候群(SIRS)、敗血症、および敗血性ショックスペクトラムに相当する救急疾患小児のゲノムレベルの発現プロファイル。健常対象(小児)を本研究の正常対照として用いた。
確定された敗血症患者は「内毒素耐性シグネチャー」を発現する。敗血症における免疫抑制段階の発生を特徴付けるため、およびその内毒素耐性との関連を確定するために、ロバストなバイオインフォマティクスアプローチを採用した。内毒素耐性遺伝子シグネチャーを定義するために、炎症シグナル伝達をモデル化するためにLPSで1回、または内毒素耐性をモデル化するためには2回処理したヒト末梢血単核細胞(PBMC)のマイクロアレイ分析を用いた。対照と比較して、内毒素耐性PBMCでは、ユニークに差次的に発現される遺伝子に基づいて99の遺伝子を含んでなる「内毒素耐性シグネチャー」(下記の表A)が特定されたが、炎症PBMCではそうではなかった。比較のため、本発明者らは、従前のPBMCマイクロアレイデータ(Pena et al., 2011)およびin vivo試験的内毒素血症データセット(Calvano et al., 2005)からの「炎症シグネチャー」を定義した(図1、表4)。内毒素耐性に関する遺伝子シグネチャーが定義されたので、本発明者らは、536名の早期敗血症患者(ICU収容1日後または3日後)および142名の健常対照を包含する9つの公開独立盲検臨床敗血症コホートでグローバルなメタ分析を行った(表2; 図2、3、4)。これらの再分析データセットの総てで、患者はICU収容後1日後または3日後に動員された。
内毒素耐性遺伝子のネットワーク分析は、これらの遺伝子のほとんどが極めて強いサブネットワークを形成していたことを明らかにし、このシグネチャーが敗血症患者の免疫不全におそらく関連する決定的な機構を反映することを示唆する(図8)。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)対象において敗血症を診断するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が敗血症を有することを示す、方法。
(2)敗血症が重度敗血症である、(1)に記載の方法。
(3)重度敗血症を発症するリスクのある対象を特定するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が重度敗血症を発症するリスクを有することを示す、方法。
(4)臓器不全のリスクのある対象を特定するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が臓器不全のリスクを有することを示す、方法。
(5)前記対象に敗血症を有する疑いがある、(1)~(4)のいずれか一に記載の方法。
(6)前記対象が標準手順により敗血症を有すると診断された、(1)~(4)のいずれか一に記載の方法。
(7)前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、(1)~(6)のいずれか一に記載の方法。
(8)対象において内毒素耐性を診断するための方法であって、
a)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
b)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること
を含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、
前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が内毒素耐性を有することを示す、方法。
(9)前記対象に敗血症を有するまたは敗血症を有する疑いがある、(8)に記載の方法。
(10)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間に差異があれば、前記対象を重度敗血症および/または臓器不全のリスクがあるとして特定することをさらに含んでなる、(8)または(9)に記載の方法。
(11)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(7)~(10)のいずれか一に記載の方法。
(12)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(13)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(14)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(15)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(16)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(17)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(18)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(11)に記載の方法。
(19)遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、(11)~(18)のいずれか一に記載の方法。
(20)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(7)~(19)のいずれか一に記載の方法。
(21)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(7)~(19)のいずれか一に記載の方法。
(22)発現レベルの決定が、前記複数の遺伝子のそれぞれによりコードされる核酸を検出することを含んでなる、(1)~(21)のいずれか一に記載の方法。
(23)発現レベルの決定が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅法、非PCR系増幅法、逆転写酵素-(RT)PCR、Q-βレプリカーゼ増幅、リガーゼ連鎖反応、シグナル増幅(アンプリプローブ)、ライトサイクリング、ディファレンシャルディスプレイ、ノーザン分析、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ分析、DNAシーケンシグ、Ref-Seq、マスアレイ分析およびMALDI-TOF質量分析の1以上を含んでなる、(22)に記載の方法。
(24)核酸の検出が、前記生体サンプルを、前記複数の遺伝子のそれぞれによりコードされる核酸とハイブリダイズし得る複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなるマイクロアレイと接触させることを含んでなる、(22)に記載の方法。
(25)発現レベルの決定が、前記生体サンプルからmRNAを単離すること、前記mRNAを逆転写してcDNA産物を生成すること、および前記cDNA産物を、前記複数の遺伝子から発現される複数のmRNAと相補的な複数のcDNAとハイブリダイズし得る複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなるマイクロアレイと接触させることを含んでなる、(22)に記載の方法。
(26)前記対象から生体サンプルを得る工程をさらに含んでなる、(1)~(25)のいずれか一に記載の方法。
(27)前記生体サンプルが血液、血漿、血清、組織、羊水、唾液、尿、便、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液または皮膚細胞を含んでなる、(1)~(26)のいずれか一に記載の方法。
(28)前記生体サンプルが血液を含んでなる、(1)~(26)のいずれか一に記載の方法。
(29)有効量の1以上の抗生物質を、(1)に記載の方法により敗血症を有すると診断された対象に投与することを含んでなる、敗血症の治療方法。
(30)対象において敗血症を治療するための方法であって、
a)前記対象が敗血症を有するかどうか、または敗血症を発症するリスクがあるかどうかを、
(i)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(ii)記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が敗血症を有すること、または敗血症を発症するリスクがあることを示す、
により決定すること、および
b)前記対象が敗血症を有する、または敗血症を発症するリスクがある場合に、前記対象に有効量の1以上の抗生物質を投与すること
を含んでなる、方法。
(31)敗血症が重度敗血症である、(30)に記載の方法。
(32)前記1以上の抗生物質が、グリコペプチド、セフラスポリン(ceflasporin)、β-ラクタム、β-ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライドおよびモノバクタムの1つまたは組合せである、(29)~(31)のいずれか一に記載の方法。
(33)対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、(1)~(3)のいずれか一に記載の方法により敗血症を有するまたは重度敗血症を発症するリスクがあると診断された対象に有効量の1以上の抗生物質を投与することを含んでなる、方法。
(34)対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、
a)前記対象が臓器不全のリスクを有するかどうかを、
(i)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(ii)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が臓器不全のリスクを有することを示す、
により決定すること、および
b)前記対象が臓器不全のリスクを有する場合に、前記対象に有効量の1以上の抗生物質を投与すること
を含んでなる、方法。
(35)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(29)~(34)のいずれか一に記載の方法。
(36)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(37)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(38)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(39)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(40)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(41)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(42)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(35)に記載の方法。
(43)遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、(35)~(42)のいずれか一に記載の方法。
(44)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(29)~(43)のいずれか一に記載の方法。
(45)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(29)~(43)のいずれか一に記載の方法。
(46)重度敗血症を発症する対象のリスクを軽減するための方法であって、(3)に記載の方法により重度敗血症を発症するリスクがあると診断された対象に、内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。
(47)対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、(4)に記載の方法により臓器不全のリスクを有すると診断された対象に、内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。
(48)重度敗血症または臓器不全を発症する対象のリスクを軽減するための方法であって、前記対象に内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。(49)前記対象が重度敗血症または臓器不全を発症するリスクを有することを、
(a)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子の発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(b)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、
前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が重度敗血症または臓器不全を発症するリスクを有することを示す、
により決定することをさらに含んでなる、(48)に記載の方法。
(50)前記対象から得たサンプルにおいて前記複数の遺伝子の発現を処置中の1以上の時点でモニタリングすることをさらに含んでなる、(46)、(47)または(49)のいずれか一に記載の方法。
(51)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(46)、(47)、(49)または(50)のいずれか一に記載の方法。(52)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(53)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(54)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(55)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(56)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(57)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(58)前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、(51)に記載の方法。
(59)遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、(51)~(58)のいずれか一に記載の方法。
(60)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(46)、(47)および(49)~(59)のいずれか一に記載の方法。
(61)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(46)、(47)および(49)~(59)のいずれか一に記載の方法。
(62)内毒素耐性を打ち消す薬剤が免疫療法である、(46)~(61)のいずれか一に記載の方法。
(63)前記薬剤が免疫細胞を含んでなる、(62)に記載の方法。
(64)前記薬剤がインターフェロンγ、CpG-オリゴヌクレオチド(ODN)、CpG ODNとIL-10の組合せ、抗CD40抗体、STAT3の阻害剤、STAT6の阻害剤、p50の阻害剤、NFκBの阻害剤、IKKβの阻害剤、イミダゾキノロンまたはゾレンドロン酸である、(46)~(61)のいずれか一に記載の方法。
(65)敗血症の処置用の候補薬剤を特定するための方法であって、
a)内毒素耐性細胞を試験薬剤と接触させること、
b)前記内毒素耐性細胞において複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定して発現シグネチャーを得ること、
c)前記発現シグネチャーを参照発現シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照シグネチャーは、正常細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルを表す、および
d)前記発現シグネチャーが前記参照シグネチャーと実質的に一致する場合に、その試験薬剤を敗血症の処置用の候補薬剤として選択すること
を含んでなる、方法。
(66)前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、(65)に記載の方法。
(67)前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(68)前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(69)前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(70)前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(71)前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(72)前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(73)前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、(65)または(66)に記載の方法。
(74)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(65)~(73)のいずれか一に記載の方法。
(75)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(65)~(73)のいずれか一に記載の方法。
(76)サンプルにおいてADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定するためのキットであって、遺伝子特異的試薬と使用説明書を含んでなり、前記遺伝子特異的試薬のそれぞれが前記複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物を検出することができる、キット。
(77)前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(78)前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(79)前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(80)前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(81)前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(82)前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(83)前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、(76)に記載のキット。
(84)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(76)~(83)のいずれか一に記載のキット。(85)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(76)~(83)のいずれか一に記載のキット。
(86)前記発現産物またはその相補物がRNA、cDNAまたはタンパク質である、(76)~(85)のいずれか一に記載のキット。
(87)各発現産物が核酸であり、各遺伝子特異的試薬が、前記核酸発現産物またはその相補物の少なくとも1つと特異的に結合し得るポリヌクレオチドプローブを含んでなる、(86)に記載のキット。
(88)核酸発現産物の少なくとも一部の増幅のためのポリヌクレオチドプライマーをさらに含んでなる、(87)に記載のキット。
(89)前記ポリヌクレオチドプローブがマイクロアレイとして提供される、(87)または(88)に記載のキット。
(90)1以上の対照をさらに含んでなる、(76)~(89)のいずれか一に記載のキット。
(91)前記キットが対象における敗血症の診断、重度敗血症を発症する対象のリスクの決定、または対象における臓器不全のリスクの決定を目的として使用のためのものである、(76)~(90)のいずれか一に記載のキット。
(92)サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子の発現を検出するためのマイクロアレイであって、固相支持体に結合された複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなり、前記ポリヌクレオチドプローブのそれぞれが前記複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物と特異的にハイブリダイズし得る、マイクロアレイ。
(93)前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、(92)に記載のマイクロアレイ。
(94)前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(95)前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(96)前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(97)前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝を子含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(98)前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(99)前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(100)前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、(92)または(93)に記載のマイクロアレイ。
(101)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、(92)~(100)のいずれか一に記載のマイクロアレイ。
(102)前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、(92)~(100)のいずれか一に記載のマイクロアレイ。
(103)1以上の対照ポリヌクレオチドプローブをさらに含んでなる、(92)~(102)のいずれか一に記載のマイクロアレイ。
(104)(i)複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物と特異的にハイブリダイズし得るポリヌクレオチドプローブと(ii)1以上の対照ポリヌクレオチドプローブから本質的になる、(103)に記載のマイクロアレイ。
Claims (104)
- 対象において敗血症を診断するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が敗血症を有することを示す、方法。
- 敗血症が重度敗血症である、請求項1に記載の方法。
- 重度敗血症を発症するリスクのある対象を特定するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が重度敗血症を発症するリスクを有することを示す、方法。
- 臓器不全のリスクのある対象を特定するための方法であって、前記対象から得た生体サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較することを含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が臓器不全のリスクを有することを示す、方法。
- 前記対象に敗血症を有する疑いがある、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が標準手順により敗血症を有すると診断された、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において内毒素耐性を診断するための方法であって、
a)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
b)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること
を含んでなり、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、
前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記対象が内毒素耐性を有することを示す、方法。 - 前記対象に敗血症を有するまたは敗血症を有する疑いがある、請求項8に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間に差異があれば、前記対象を重度敗血症および/または臓器不全のリスクがあるとして特定することをさらに含んでなる、請求項8または9に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項7~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項11に記載の方法。
- 遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、請求項11~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項7~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項7~19のいずれか一項に記載の方法。
- 発現レベルの決定が、前記複数の遺伝子のそれぞれによりコードされる核酸を検出することを含んでなる、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
- 発現レベルの決定が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅法、非PCR系増幅法、逆転写酵素-(RT)PCR、Q-βレプリカーゼ増幅、リガーゼ連鎖反応、シグナル増幅(アンプリプローブ)、ライトサイクリング、ディファレンシャルディスプレイ、ノーザン分析、ハイブリダイゼーション、マイクロアレイ分析、DNAシーケンシグ、Ref-Seq、マスアレイ分析およびMALDI-TOF質量分析の1以上を含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 核酸の検出が、前記生体サンプルを、前記複数の遺伝子のそれぞれによりコードされる核酸とハイブリダイズし得る複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなるマイクロアレイと接触させることを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 発現レベルの決定が、前記生体サンプルからmRNAを単離すること、前記mRNAを逆転写してcDNA産物を生成すること、および前記cDNA産物を、前記複数の遺伝子から発現される複数のmRNAと相補的な複数のcDNAとハイブリダイズし得る複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなるマイクロアレイと接触させることを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 前記対象から生体サンプルを得る工程をさらに含んでなる、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルが血液、血漿、血清、組織、羊水、唾液、尿、便、気管支肺胞洗浄液、脳脊髄液または皮膚細胞を含んでなる、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体サンプルが血液を含んでなる、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の1以上の抗生物質を、請求項1に記載の方法により敗血症を有すると診断された対象に投与することを含んでなる、敗血症の治療方法。
- 対象において敗血症を治療するための方法であって、
a)前記対象が敗血症を有するかどうか、または敗血症を発症するリスクがあるかどうかを、
(i)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(ii)記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が敗血症を有すること、または敗血症を発症するリスクがあることを示す、
により決定すること、および
b)前記対象が敗血症を有する、または敗血症を発症するリスクがある場合に、前記対象に有効量の1以上の抗生物質を投与すること
を含んでなる、方法。 - 敗血症が重度敗血症である、請求項30に記載の方法。
- 前記1以上の抗生物質が、グリコペプチド、セフラスポリン(ceflasporin)、β-ラクタム、β-ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、マクロライドおよびモノバクタムの1つまたは組合せである、請求項29~31のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法により敗血症を有するまたは重度敗血症を発症するリスクがあると診断された対象に有効量の1以上の抗生物質を投与することを含んでなる、方法。
- 対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、
a)前記対象が臓器不全のリスクを有するかどうかを、
(i)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(ii)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が臓器不全のリスクを有することを示す、
により決定すること、および
b)前記対象が臓器不全のリスクを有する場合に、前記対象に有効量の1以上の抗生物質を投与すること
を含んでなる、方法。 - 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項29~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項35に記載の方法。
- 遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、請求項35~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項29~43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項29~43のいずれか一項に記載の方法。
- 重度敗血症を発症する対象のリスクを軽減するための方法であって、請求項3に記載の方法により重度敗血症を発症するリスクがあると診断された対象に、内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。
- 対象において臓器不全のリスクを軽減するための方法であって、請求項4に記載の方法により臓器不全のリスクを有すると診断された対象に、内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。
- 重度敗血症または臓器不全を発症する対象のリスクを軽減するための方法であって、前記対象に内毒素耐性を打ち消す薬剤の有効量を投与することを含んでなる、方法。
- 前記対象が重度敗血症または臓器不全を発症するリスクを有することを、
(a)前記対象から得た生体サンプルにおいて、ADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子の発現レベルを決定してサンプル遺伝子シグネチャーを得ること、および
(b)前記サンプル遺伝子シグネチャーを参照遺伝子シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照遺伝子シグネチャーは、前記複数の遺伝子のそれぞれの標準発現レベルを表し、
前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異は、前記対象が重度敗血症または臓器不全を発症するリスクを有することを示す、
により決定することをさらに含んでなる、請求項48に記載の方法。 - 前記対象から得たサンプルにおいて前記複数の遺伝子の発現を処置中の1以上の時点でモニタリングすることをさらに含んでなる、請求項46、47または49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも2つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項46、47、49または50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも5つの、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも10の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも15の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも20の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも25の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも30の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 前記サンプル遺伝子シグネチャーと前記参照遺伝子シグネチャーの間の差異が、前記複数の遺伝子のうち少なくとも31の、ある発現変化方向における発現の差異により定義される、請求項51に記載の方法。
- 遺伝子がADAMDEC1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PPBP、PROCR、PTGES、PTGR1、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A12、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TMEM158、TREM1、UPP1またはVCANであれば発現変化方向はアップレギュレーションであり、遺伝子がADAM15、ALCAM、ALDH1A1、CAMP、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、DHRS9、GPNMB、HTRA1、IL18BP、LIPA、LY86、NQO1、PLD3、PSTPIP2、RARRES1、RNASE1、S100A4、TLR7またはTSPAN4であればダウンレギュレーションである、請求項51~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項46、47および49~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項46、47および49~59のいずれか一項に記載の方法。
- 内毒素耐性を打ち消す薬剤が免疫療法である、請求項46~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が免疫細胞を含んでなる、請求項62に記載の方法。
- 前記薬剤がインターフェロンγ、CpG-オリゴヌクレオチド(ODN)、CpG ODNとIL-10の組合せ、抗CD40抗体、STAT3の阻害剤、STAT6の阻害剤、p50の阻害剤、NFκBの阻害剤、IKKβの阻害剤、イミダゾキノロンまたはゾレンドロン酸である、請求項46~61のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症の処置用の候補薬剤を特定するための方法であって、
a)内毒素耐性細胞を試験薬剤と接触させること、
b)前記内毒素耐性細胞において複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定して発現シグネチャーを得ること、
c)前記発現シグネチャーを参照発現シグネチャーと比較すること、ここで、前記参照シグネチャーは、正常細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルを表す、および
d)前記発現シグネチャーが前記参照シグネチャーと実質的に一致する場合に、その試験薬剤を敗血症の処置用の候補薬剤として選択すること
を含んでなる、方法。 - 前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、請求項65または66に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項65~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項65~73のいずれか一項に記載の方法。
- サンプルにおいてADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される複数の遺伝子のそれぞれの発現レベルを決定するためのキットであって、遺伝子特異的試薬と使用説明書を含んでなり、前記遺伝子特異的試薬のそれぞれが前記複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物を検出することができる、キット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、請求項76に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項76~83のいずれか一項に記載のキット。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項76~83のいずれか一項に記載のキット。
- 前記発現産物またはその相補物がRNA、cDNAまたはタンパク質である、請求項76~85のいずれか一項に記載のキット。
- 各発現産物が核酸であり、各遺伝子特異的試薬が、前記核酸発現産物またはその相補物の少なくとも1つと特異的に結合し得るポリヌクレオチドプローブを含んでなる、請求項86に記載のキット。
- 核酸発現産物の少なくとも一部の増幅のためのポリヌクレオチドプライマーをさらに含んでなる、請求項87に記載のキット。
- 前記ポリヌクレオチドプローブがマイクロアレイとして提供される、請求項87または88に記載のキット。
- 1以上の対照をさらに含んでなる、請求項76~89のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが対象における敗血症の診断、重度敗血症を発症する対象のリスクの決定、または対象における臓器不全のリスクの決定を目的として使用のためのものである、請求項76~90のいずれか一項に記載のキット。
- サンプルにおいて複数の内毒素耐性シグネチャー遺伝子の発現を検出するためのマイクロアレイであって、固相支持体に結合された複数のポリヌクレオチドプローブを含んでなり、前記ポリヌクレオチドプローブのそれぞれが前記複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物と特異的にハイブリダイズし得る、マイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子がADAM15、ADAMDEC1、ALCAM、ALDH1A1、ANKRD1、C19orf59、CA12、CAMP、CCL1、CCL19、CCL22、CCL24、CCL7、CD14、CD300LF、CD93、CDK5RAP2、CPVL、CST3、CST6、CTSK、CXCL10、CYP1B1、CYP27B1、DDIT4、DHRS9、DPYSL3、EGR2、EMR1、EMR3、FBP1、FCER1G、FCER2、FPR1、FPR2、GK、GPNMB、GPR137B、HBEGF、HIST1H1C、HIST2H2AA3、HIST2H2AC、HK2、HK3、HPSE、HSD11B1、HTRA1、IL18BP、IL3RA、ITGB8、KIAA1199、LILRA3、LILRA5、LIPA、LY86、MARCO、MGST1、MMP7、MT1F、MT1G、MT1H、MT1M、MT1X、MXD1、MYADM、NEFH、NQO1、NRIP3、OLIG2、PANX2、PAPLN、PDLIM7、PLAUR、PLD3、PPBP、PROCR、PSTPIP2、PTGES、PTGR1、RAB13、RARRES1、RETN、RHBDD2、RNASE1、S100A12、S100A4、S100A8、S100A9、SERPINA1、SERPINB7、SLC16A10、SLC7A11、TGM2、TLR7、TMEM158、TREM1、TSPAN4、UPP1およびVCANから選択される、請求項92に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも5つの遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも10の遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも15の遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも20の遺伝を子含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも25の遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも30の遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子が少なくとも31の遺伝子を含んでなる、請求項92または93に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRから選択される、請求項92~100のいずれか一項に記載のマイクロアレイ。
- 前記複数の遺伝子がC19orf59、CCL22、CD14、CD300LF、CYP1B1、DHRS9、FCER1G、FPR1、FPR2、GK、HISTH2H2AA3、HK2、HK3、HPSE、LILRA5、MGST1、PDLIM7、PLAUR、PSTPIP2、RAB13、RETN、RHBDD2、S100A4、S100A9、S100A12、SERPINA1、UPP1、CPVL、CST3、LY86およびPROCRを含んでなる、請求項92~100のいずれか一項に記載のマイクロアレイ。
- 1以上の対照ポリヌクレオチドプローブをさらに含んでなる、請求項92~102のいずれか一項に記載のマイクロアレイ。
- (i)複数の遺伝子またはその相補物の各個の発現産物と特異的にハイブリダイズし得るポリヌクレオチドプローブと(ii)1以上の対照ポリヌクレオチドプローブから本質的になる、請求項103に記載のマイクロアレイ。
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WO2018140256A1 (en) * | 2017-01-17 | 2018-08-02 | Duke University | Gene expression signatures useful to predict or diagnose sepsis and methods of using the same |
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WO2019110706A1 (en) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of developing a sepsis or a systemic inflammatory response syndrome (sirs) |
CA3092333A1 (en) * | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity | Classifier for identification of robust sepsis subtypes |
US11908581B2 (en) | 2018-04-10 | 2024-02-20 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient risk assessment based on data from multiple sources in a healthcare facility |
US11504071B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-11-22 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient risk assessment based on data from multiple sources in a healthcare facility |
FR3080185A1 (fr) * | 2018-04-16 | 2019-10-18 | Biomerieux | Evaluation du risque de complication chez un patient suspecte d'avoir une infection ayant un score sofa inferieur a deux |
CN109765202B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-03-30 | 福州大学 | 一种快速检测细菌内毒素的方法 |
WO2020257358A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | The Broad Institute, Inc. | Immune cell signature for bacterial sepsis |
US20220283153A1 (en) * | 2019-08-05 | 2022-09-08 | Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute | Compositions and methods for detecting sepsis |
FR3101423A1 (fr) * | 2019-10-01 | 2021-04-02 | bioMérieux | Procédé pour déterminer la capacité d’un individu à répondre à un stimulus |
WO2021064327A1 (fr) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | bioMérieux | Procédé pour déterminer la capacité d'un individu à répondre à un stimulus |
JP2023525489A (ja) * | 2020-04-29 | 2023-06-16 | インフラマティックス インコーポレイテッド | ウイルス感染症を有する対象の死亡率リスクの決定 |
CN116694568A (zh) * | 2022-03-02 | 2023-09-05 | 北京市希波生物医学技术有限责任公司 | 用于激活整体抗肿瘤免疫系统的培养基配方物及制备激动剂激活的整体免疫效应细胞的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1950310A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Charite-Universitätsmedizin Berlin | Method for risk prediction of a postoperative sepsis in a human |
JP2011510650A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アシスタンス ピュブリック−オピト ド パリ | 敗血症性ショックの間に死亡する危険が高い患者を迅速に決定する方法及びキット |
JP2012507030A (ja) * | 2008-10-28 | 2012-03-22 | アシスタンス ピュブリック−オピト ド パリ | 重症敗血症及び敗血症性ショック中の死亡の危険性が高い患者を迅速に決定するための方法及びキット |
EP2520662A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-07 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Means and methods to determine a risk of multiple organ failure |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1573054A4 (en) * | 2002-11-12 | 2005-12-28 | Becton Dickinson Co | DIAGNOSIS FOR SEPTICEMIA OR SIRS USING BIOMARKER PROFILES |
US20050196817A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-09-08 | Molecular Staging Inc. | Biomarkers for sepsis |
CN101208602A (zh) * | 2005-04-15 | 2008-06-25 | 贝克顿迪金森公司 | 脓毒症的诊断 |
KR20080006617A (ko) | 2005-04-15 | 2008-01-16 | 백톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 | 패혈증의 진단 |
AU2006267097A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating an inflammatory response |
DE102005050933A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Erfindung betreffend Expressionsprofile zur Vorhersage von septischen Zuständen |
EP2376923A4 (en) * | 2008-12-22 | 2012-08-15 | Children S Res Inst | SEPSIE DETECTION METHOD |
US20110076685A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Sirs-Lab Gmbh | Method for in vitro detection and differentiation of pathophysiological conditions |
US20110312521A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Baylor Research Institute | Genomic Transcriptional Analysis as a Tool for Identification of Pathogenic Diseases |
US20140162370A1 (en) * | 2011-06-14 | 2014-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Urine biomarkers for necrotizing enterocolitis and sepsis |
WO2013152047A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of sepsis |
CA2914193A1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Immunexpress Pty Ltd | Biomarker identification |
EP3013985A4 (en) * | 2013-06-28 | 2017-07-19 | Acumen Research Laboratories Pte. Ltd. | Sepsis biomarkers and uses thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1950310A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Charite-Universitätsmedizin Berlin | Method for risk prediction of a postoperative sepsis in a human |
JP2011510650A (ja) * | 2008-02-01 | 2011-04-07 | アシスタンス ピュブリック−オピト ド パリ | 敗血症性ショックの間に死亡する危険が高い患者を迅速に決定する方法及びキット |
JP2012507030A (ja) * | 2008-10-28 | 2012-03-22 | アシスタンス ピュブリック−オピト ド パリ | 重症敗血症及び敗血症性ショック中の死亡の危険性が高い患者を迅速に決定するための方法及びキット |
EP2520662A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-07 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Means and methods to determine a risk of multiple organ failure |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MASLOVE D. M., TRENDS IN MOLECULAR MEDICINE, vol. 20, no. 4, JPN6019011099, February 2014 (2014-02-01), pages 204 - 213, ISSN: 0005012817 * |
PIERRAKOS C. ET AL, CRITICAL CARE, vol. 14, JPN6019011098, 2010, pages 15 - 1, ISSN: 0005012816 * |
SUTHERLAND A. ET AL., CRITICAL CARE, vol. 15, JPN6019011097, 2011, pages 149 - 1, ISSN: 0005012815 * |
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