JP2022058684A - テストステロンエステルトリグリセリド製剤 - Google Patents
テストステロンエステルトリグリセリド製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022058684A JP2022058684A JP2022007070A JP2022007070A JP2022058684A JP 2022058684 A JP2022058684 A JP 2022058684A JP 2022007070 A JP2022007070 A JP 2022007070A JP 2022007070 A JP2022007070 A JP 2022007070A JP 2022058684 A JP2022058684 A JP 2022058684A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- testosterone
- testosterone ester
- concentration
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims abstract description 399
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims abstract description 341
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 135
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 96
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 29
- -1 testosterone ester Chemical class 0.000 claims abstract description 374
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 75
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 43
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 36
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 28
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 155
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 claims description 144
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 claims description 127
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 94
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 66
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 66
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 66
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 63
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 50
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 49
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 49
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 49
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 46
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 35
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 25
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 25
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 25
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 25
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 14
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 12
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 12
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 12
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 12
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 12
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 claims description 12
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 claims description 12
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 12
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 12
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 12
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 10
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 claims description 8
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 claims description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013101 initial test Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 7
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000002072 distortionless enhancement with polarization transfer spectrum Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N norgesterone Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C=C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 229950011191 norgesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 1-[(e)-2-bromo-1,2-diphenylethenyl]-4-ethylbenzene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Br)C1=CC=CC=C1 OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 0.000 description 1
- LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)Cl LVZIWKFQFKNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONOZPOGRUBSLQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylbutan-2-yl)phenol;2-phenylphenol Chemical group CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1.OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ONOZPOGRUBSLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N Mestanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- MTMZZIPTQITGCY-OLGWUGKESA-N Moxestrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3[C@@H](OC)C[C@]4(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MTMZZIPTQITGCY-OLGWUGKESA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N Oranabol Chemical compound C1CC2=C(O)C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 RXXBBHGCAXVBES-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N Oxandrin Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)OC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 QSLJIVKCVHQPLV-PEMPUTJUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical class N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N benzestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CC)C(CC)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000135 benzestrol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229950007271 boldenone Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- 229950003738 broparestrol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNADMXUXHNLBKR-SIGPKOBDSA-N cloxotestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OC(O)C(Cl)(Cl)Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNADMXUXHNLBKR-SIGPKOBDSA-N 0.000 description 1
- 229950008183 cloxotestosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950011470 enantate Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- GCCIFDUTISMRTG-TUPTUZDRSA-N haloprogesterone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C(=O)C)(Br)[C@@]2(C)CC1 GCCIFDUTISMRTG-TUPTUZDRSA-N 0.000 description 1
- 229950002886 haloprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQSENRWYLQIPC-JPVHLGFFSA-N hydroxyestrone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(OC(C)=O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(=O)C)C(=O)[C@@]1(C)CC2 QZQSENRWYLQIPC-JPVHLGFFSA-N 0.000 description 1
- 229960003398 hydroxyestrone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950008604 mestanolone Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001241 moxestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000464 oxandrolone Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229950008280 oxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008529 pathological progression Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- ZUBDXGHKAAMAAA-RFXJPFPRSA-N penmesterol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)(O)C)C=C1C=C2OC1CCCC1 ZUBDXGHKAAMAAA-RFXJPFPRSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NMTDPTPUELYEPL-UHFFFAOYSA-M sodium;heptanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCC([O-])=O NMTDPTPUELYEPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- YUOZKOLALXNELS-SQVYRKCQSA-N tiomesterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](SC(=O)C)CC3=CC(=O)C[C@H](SC(C)=O)[C@]3(C)[C@H]21 YUOZKOLALXNELS-SQVYRKCQSA-N 0.000 description 1
- 229950008366 tiomesterone Drugs 0.000 description 1
- USXVMPAWZOOYDE-HGUQNLGYSA-N trengestone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 USXVMPAWZOOYDE-HGUQNLGYSA-N 0.000 description 1
- 229950003256 trengestone Drugs 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本願は、2017年8月30日に出願した米国仮特許出願第62/552,190号の利益を請求するものであり、その全体が本明細書に援用される。
本発明は、概して、テストステロンエステルトリグリセリド製剤に関する。
、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、又はこれらの不飽和類似体である。いくつかの態様では、テストステロンエステルは、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。いくつかの態様では、トリグリセリドは、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、又はSOLの1つである。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には、植物油が含まれる。いくつかの態様では、植物油はゴマ油である。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び/又はグルタミン酸一ナトリウムの1以上である。
いくつかの態様では、本発明は、式11:
さらに別の態様では、本発明は、上記のテストステロン付加物と組み合わせてもよい、上記のテストステロンエステル製剤に関する。このような付加物は、少なくとも、製剤安定性の目的に有用であり得る。いくつかの態様では、このような付加物は、テストステロンエステル製剤をタグ付け、同定、又は立証するのに有用であり得る。
ストステロンである。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。いくつかの態様では、トリグリセリドは、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、及びSOLの1つである。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には植物油が含まれる。いくつかの態様では、該医薬製剤には抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び/又はグルタミン酸一ナトリウムの1以上である。
1つの態様では、本発明は、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2の1以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中:R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び/又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり;そして該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、そして式3~式11のいずれか1つの1以上のテストステロンエステル付加物の該製剤中の任意の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
他に定義されなければ、本明細書に使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び公表物は、その全体が本明細書に援用される。
したがって、医療従事者若しくはその委任代理人のいずれかによるか又は彼/彼女の指示の下に提供すること、与えること、投薬すること、及び/又は処方すること、及び/又は
(2)本開示にしたがって、被験者、例えばヒトが含まれる哺乳動物によって投入すること、服用すること、又は消費することに言及する。
vivo)、又は治療される被験者及び疾患状態(例えば、被験者の体重、年齢、及び性別)、その疾患状態の重症度、投与の方式等に依拠して変動し得るものであり、それは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞において特定の応答(例えば、血小板接着及び/又は細胞遊走の減少)を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、その用量を投与すべき被験者、選択された特定の化合物、遵守すべき投与計画、該化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与の時機、それが投与される組織、及び該化合物が運搬される物的送達システムに依拠して変動するものである。
「予防(prevention)」という用語は、疾患、障害、又は病理学的状態を発症させるリスクを低下させることに言及し得る。
ウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが含まれる。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。具体例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが含まれる。いくつかの態様では、医薬的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩より選択される。「共結晶」という用語は、当該技術分野で公知の多くの共結晶生成体より誘導される分子錯体を表す。塩とは異なり、共結晶は、典型的には、共結晶と薬物との間の水素移動が関与せず、その代わり、水素結合、芳香環スタッキングのような分子間相互作用、又はその結晶構造中の共結晶生成体と薬物との間の分散力が関与する。
Wermuth et al.(アカデミック・プレス、1996);(b)「プロドラッグの設計(Desig
n of prodrugs)」 H. Bundgaard 監修(エルゼビア、1985);(c)医薬品設計及び開
発教程(A Textbook of Drug Design and Development)」 P. Krogsgaard-Larson と H.
Bundgaard 監修(ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ、1991)には、プロド
ラッグとプロドラッグ誘導体についての包括的な説明が記載されている。一般的には、改善された薬物吸収を得るために薬物の生体膜への浸透を改善するため、薬物の作用時間を延長するため(プロドラッグからの親薬物の持続放出、薬物の初回通過代謝の減少)、薬物作用を標的指向させるため(例えば、臓器又は腫瘍の標的化、リンパ球標的化)、薬物の水溶性を改変させるか又は改善するため(例えば、静脈内調製品及び点眼剤)、薬物の局所送達を改善するため(例えば、皮膚及び眼への薬物送達)、薬物の化学/酵素安定性を改善するため、又は標的外の薬物作用を減少させるため、そしてより一般的には、本発明において利用される化合物の治療効果を改善するために、プロドラッグを設計することができる。
of)」、及び「~から成る(consisting of)」という移行句(transitional terms)は、添付の特許請求の範囲の原形及び補正形において使用される場合、記載されない追加の特許請求要素又は工程がある場合は何がその請求項の範囲から排除されるかに関して、請求項の範囲を定義するものである。「~を含んでなる」という用語は、包含的又は非限定的(open-ended)であることを企図しており、追加の非記載の要素、方法、工程、又は材料を排除しない。「~から成る」という用語は、請求項において特定されるもの以外のあらゆる要素、工程、又は材料(この場合は、特定の材料に通常付随する不純物)を排除する。「本質的に~から成る」という用語は、請求項の範囲を、特定の要素、工程、又は材料、及び請求項に係る発明の基本的で新規な特徴に実質的には影響しないものに限定する。本発明を具現化する、本明細書に記載されるすべての化合物、組成物、製剤、及び方法は、代替態様では、「~を含んでなる」、「本質的に~から成る」、及び「~から成る」という移行句のいずれかによってより具体的に定義することができる。「~を含んでなる」という用語(及び、「~を含む(comprise)」、又は「~を有している(having)」、又は「~が含まれる(including)」のような関連用語)には、例えば、記載の特徴「か
ら成る」か又は「から本質的に成る」あらゆる物質組成、方法、又はプロセスの態様のような態様が含まれる。
子と少なくとも1つの炭素-炭素3重結合から成る基を表す。
tは1又は2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1又は2である)、又はPO3(Ra)2(ここで、それぞれのRaは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)である置換基の1以上によって置換されてもよい。
、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである)である置換基の1以上によって置換されてもよい。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する、構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の1形態であって、プロトトロピック(prototropic)又はプ
ロトンシフトの互変異性化が含まれ、これは、酸-塩基化学の一部とみなされている。「プロトトロピック互変異性化」又は「プロトンシフト互変異性化」には、結合次数の変化、しばしば単結合と隣接2重結合の相互変換が伴うプロトンの移動が含まれる。互変異性化が可能である(例えば溶液中で)場合、互変異性体の化学平衡に到達することが可能である。互変異性化の例は、ケト-エノール互変異性化である。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンの互変異性体の相互変換である。別の互変異性化の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オンの互変異性体の相互変換である。
ルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸エステル(carbonate)、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、ヒドロキシ、
アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオ
シアネート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸エステル(phosphate)、シリル、スルフィリル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシ
ル、スルホネート、尿素、一置換及び二置換アミノ基を含めたアミノ、並びにこれらの保護化誘導体より個別にそして独立して選択される1以上の追加の基、ラジカル、又は部分を結合させることを意味する。置換基自体も置換される場合があり、例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体、その環炭素の1以上にハロゲン化物の置換基を有する場合がある。「置換されてもよい(optionally substituted)」という用語は、特定の基、ラジカル、又は部分による任意の置換を意味する。
製剤
1つの態様では、本発明は、式1:
る。トリグリセリドには、公知脂肪酸の残基、又は他のより短鎖の飽和又は不飽和酸の残基を含めたトリグリセリドも含まれる。脂肪酸には、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエラジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及び/又はセロチン酸が含まれる。脂肪酸は、本明細書に記載される製剤中に、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドの残基部分として主に存在するが、独立した脂肪酸も、本製剤の一部であり得る。本明細書に記載されるすべてのトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、及び/又は脂肪酸が、テストステロンエステル、例えば、エナント酸テストステロンとともに本明細書に記載の付加物を形成することができる。
別の態様では、本発明は、式3:
化した後で分離しても、他の構成成分と組み合わせて製剤化してもよい。
式3の付加物は、意図的に作製し得るか、又はα,β-不飽和ケトン部分と不飽和アシル残基を有するグリセリド、例えば、モノ、ジ、又はトリグリセリドが含まれる、本明細書に記載の医薬製剤において、様々な条件の下で予想外又は予測外に生成する場合がある。いくつかの態様では、本発明は、式3の単離テストステロンエステル付加物、又は本明細書に記載のいずれかの式の単離テストステロンエステル付加物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、式11:
本明細書に記載の付加物は、他の様々な式を有する可能性がある。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、脂肪酸鎖の2重結合の幾何学は、付加物形成プロセス後も概して保存されるが、いくつかの態様では、その幾何学は変化する可能性がある。また、特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、付加は、アリル及び2重アリルの位置で概して生じるが、付加は他の位置、例えばホモアリルの位置でも生じる可能性がある。したがって、以下の式12~式16:
以下の式17~式22:
%、約0.01%、約0.015%、約0.02%、約0.025%、約0.03%、約0.035%、約0.04%、約0.045%、約0.05%、約0.055%、約0.06%、約0.065%、約0.07%、約0.075%、約0.08%、約0.085%、約0.09%、約0.095%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1%であるか、又は約1%より多い。
ヶ月間、約4ヶ月間、約5ヶ月間、約6ヶ月間、約7ヶ月間、約8ヶ月間、約9ヶ月間、約10ヶ月間、約11ヶ月間、約12ヶ月間、約18ヶ月間、約36ヶ月間、約1年間、約2年間、約3年間、約4年間、約5年間、約6年間、又は他の期間の間暴露した後で、該医薬製剤中のある割合の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンは、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される。
本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物の創出又は形成は、該製剤へ抗酸化剤を添加することによって、制御され得るか又はその形成をin-situで阻害することができる。
されるからである。過酸化物形成、例えば過酸化脂質形成の阻害は、製剤品がその最終形態になる前の諸成分へも適用される。本発明は、光ストレス下で形成される重要な生成物を同定すること、及び様々な経年劣化条件下でのテストステロンエステル製剤中のテストステロンエステル濃度の低下について少なくとも部分的に説明する生成物にも関する。
成と比較して、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約100%低下する。
1つの態様では、本発明は、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2の1以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中:R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び/又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり;そして該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。
1つのテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。
剤の光安定性を測定する方法に関するものであり、該方法には、該製剤中の初期テストステロンエステル濃度を測定し;ある期間後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し;そしてこの2つの濃度を比較する工程が含まれ、ここで、R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そしてR2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び/又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、該方法には、該医薬製剤を、200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することがさらに含まれる。光安定性は、該医薬製剤を、環境光へある期間の間、又は環境光への暴露と同等のUV光及び/又は可視光の量へある期間の間暴露した後でも決定し得る。いくつかの態様では、該医薬製剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び/又はグルタミン酸一ナトリウムのような抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、該期間は30~60日の間である。いくつかの態様では、該方法には、式3~式22のいずれか1つのテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定することがさらに含まれる。
5日間、約20日間、約25日間、約30日間、約35日間、約40日間、約45日間、約50日間、約55日間、約60日間、約90日間、約120日間、又は約180日間、又は同程度暴露した後でも決定し得る。
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルの濃度は、例えば、本明細書に記載n医薬製剤の100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、又は0.0001%(w/w、w/v、又はv/v)未満である。
.6%~約16%、約0.7%~約15%、約0.8%~約14%、約0.9%~約12%、又は約1%~約10%(w/w、w/v、又はv/v)の範囲である。
mL~250mg/mLである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は、0.005mg/mL~100mg/mLである。
本開示は、モノ、ジ、及び/又はトリグリセリドとのテストステロンエステル付加物に限定されるものではなく、モノ、ジ、及び/又はトリグリセリドとテストステロンの付加物を含めた、モノ、ジ、及び/又はトリグリセリドとのあらゆるテストステロン誘導体付加物も含まれる。本明細書に記載のテストステロンエステル付加物を発生、作製、制御、又は使用するすべての方法及び条件は、他のテストステロン又はテストステロン誘導体の
付加物にも等しく適用可能である。
いくつかの態様では、テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンのような医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せと、注射に適した医薬賦形剤とを含有する、注射用の医薬組成物を提供する。
る。
本発明は、キットも提供する。キットには、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せ(好適な包装に単独で又は組み合わせて)と、使用説明書、臨床試験の考察、及び副作用のリストが含まれ得る文書とが含まれる。このようなキットには、学術的な参考文献、添付文書、臨床試験結果、及び/又は上記の事柄の要約といった情報も含めてよく、これらは、本組成物の活性及び/又は利点を示すか又は立証し、及び/又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、又は医療提供者に有用な他の情報について記載する。このような情報は、様々な試験、例えば、in vivoモデルを包含する実験動物を使用した試験、及びヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づくことができる。該キットは、別の医薬有効成分をさらに含有してよい。選択される態様では、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せは、キットの別々の容器中の別々の組成物として提供される。選択される態様では、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せは、キットの容器内に単一組成物として提供される。当該技術分野では、使用に適した包装品及び付属品(例えば、液体調製品用の計量カップ、空気への暴露を最小限にするためのフォイルラッピング等)が知られており、このキットに含めてよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、標準処方当局者(formulary officials)等が含まれる医療提供者へ提供、販売、及び/又は促進され得る。選
択される態様では、キットは、消費者へ直接販売されてもよい。
ストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。1つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約225mgのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。1つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約250mgのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。1つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約275mgのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。1つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約300mgのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。1つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、25mg又は50mgのテストステロンエステルの頻回用量が含まれる製剤で充填される。
填される。
テストステロンエステルの投与量のような、本発明の方法を使用して投与される医薬組成物の量は、被験者、例えば治療されるヒト又は哺乳動物、障害又は病態の重症度、投与の速度、医薬有効成分の特質(disposition)、及び処方医の裁量に依存するものである
。有効な治療レベルを達成するには、ヒトへの投与について50~100mg/週の範囲の投与量が十分であり得る。時には、所望される治療レベルを達成するために、50~100mg/週の投与量が数週にわたって必要とされる場合がある。しかしながら、有効投与量は、単回用量又は分割用量において、約0.001~約100mg/kg(体重)/日の範囲、例えば約1~約35mg/kg/日である。70kgのヒトであれば、これは、約0.05~7g/日、例えば約0.05~約2.5g/日に相当するだろう。いくつかの事例では、上述の範囲の下限未満の投与量レベルが十分以上であり得る一方で、他の症例では、なおより多くの用量が、例えばそのようなより多くの用量を1日を通して投与するためにいくつかの低用量へ分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく利用され得る。医薬組成物及び医薬有効成分の投与量は、mg/kg(体重)又はmg/m2(体表面積)の単位で提供され得る。
医薬組成物の投与は、約7日より短い間継続される。さらに他の態様では、投与は、約6、10、14、28日、2ヶ月、6ヶ月、又は1年より長い間継続される。いくつかの症例では、継続的な投薬が達成されて必要な限り維持される。
の血漿レベルのピーク値トラフ値変動を最小にするであろう。
UV/VISストレス処理のICH推奨法にしたがって、ゴマ油中200mg/mLのエナント酸テストステロンに照射することによって、光ストレス誘発生成物を生成した。ストレス処理の最後に、分析用カラム:Synergi Max-RP 80A(150×4.6mm、4μm)を使用して、移動相Aをアセトニトリル/水(90/10(v/v))、移動相Bを100%エタノールとして、粗生成物のアリコートをクロマトグラフ処理した。この結果を図2に図示する。初期の結果は、図1に示されるように、エナント酸テストステロン-トリグリセリド付加物が溶出されるのは領域3のピークであって、領域4ではないことを示唆した。
形成によって、変化したことを示唆する。図10は、画分1からの精製生成物の拡大13C NMRスペクトル(130~175ppm)を示す。図11は、画分1からの精製生成物の拡大13C NMRスペクトル(2~84ppm)を示す。図12は、画分1からの精製生成物の13C DEPT NMRスペクトルを示す。
m/z=1306である分子は、704と1023.8を生成した(図15)。追加のMSデータを図16~図29に提示する。図16は、質量スペクトル(光ストレス試料、領域1、CADにおいて約9.8分でのメジャー応答)を示す;提案実験式:C80H124O9(質量誤差:-1.9ppm)。図17は、質量スペクトル(光ストレス試料、領域1、CADにおいて約10.4分でのマイナー応答)を示す。図18は、抽出イオンクロマトグラム(XIC)(光ストレス試料、m/z 626)を示す。図19は、対照試料、領域2の質量スペクトルを示す。図20は、光ストレス試料、領域2の質量スペクトルを示す。図21は、光ストレス試料のXIC(m/z:933(青)、935(ピンク)、及び937(オレンジ))を示す。図22は、対照試料、領域3の質量スペクトルを図示する。図23は、100試料、領域3の質量スペクトルを示す。図24は、光ストレス試料のXIC(m/z 901(青)、903(ピンク)、905(オレンジ)、907(緑)、及び909(水色))を示す。図25は、光ストレス試料のXIC(m/z 1302(青)、1304(ピンク)、1306(オレンジ)、1308(緑)、及び1310(水色))を示す。図26は、光ストレス試料のXIC(m/z 1702(青)、1704(ピンク)、1706(オレンジ)、及び1708(緑))を示す。図27は、対照試料、領域4の質量スペクトルを示す。図28は、光ストレス試料、領域4の質量スペクトルを示す。図29は、光ストレス試料のXIC(m/z 1782(青)及び1758(ピンク))を示す。
67 H, H3, H4, H5, H6, H14, H15, H16, H3’, H4’, H5’, H6’, H11’, H12’, H13
’, H14’, H15’, H16’, H3”, H4”, H5”, H6”, H14”,H15”, H16”, Hx, Hy, Hz,
He, Hf, Hg, Hh, Hm, Hn, Ho, Hr), 1.61 (m, 8H, H2, H2’, H2”, Hw), 2.0 (m, 16H,
H7, H7’, H7”, H10, H10’, H13, H13”, Hd,), 2.32 (m, 10 H, H1, H1’, H1”, Hv, Hs), 2.77 (m, 2H, H10), 4.15 (m, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.32(m, 2H), 5.36 (m, 10H,
H8, H9, H11, H12, H8’, H9’, H11’, H12’, H8”, H9”)
13C NMR: δ 14.3 (C17, C17’, C17”, C18), 22.71 (C16, C16’, C16”, Cz), 22.79 (C2, C2’, C2”, Cw), 22.90, 25.06, 25.29, 25.84, 27.41, 27.44, 27.80, 29.02, 29.27, 29.34, 29.39, 29.54, 29.70, 29.74, 29.84, 29.88, 29.92, 30.66, 31.68, 31.74, 32.12, 32.75, 34.24, 34.41, 62.31 (Ca, Cc), 69.09 (Cb), 128.10, 128.28, 128.45, 129.92, 130.23, 130.44, 173.04, 173.46, 174.13.
結論を言うと、ゴマ油中のエナント酸テストステロンの混合物を光照射によるストレス処理(ICHガイドラインに特定されるような)した後に、新しい付加物が形成された。この付加物を分取用HPLCで精製して過剰溶媒を蒸発させ、精製画分1(正味重量:587mg)を得た。1H NMR及びC13 NMRのデータによれば、精製画分1には、2種の主要付加物、即ち、OLL+TE+Na(付加物A)及びOOL+TE+Na(付加物B;スキーム1)が含まれる。プロトンNMRデータに基づくと、この2種の付加物の純度(m/z=1304とm/z=1306の合算)は、およそ86%である。質量スペクトルデータは、この2種の付加物イオンが同じイオン化条件下でほぼ等しい強度を有することを示した。同等のイオン化エネルギーを仮定すると、この2種の付加物は、この画分においてほぼ50:50の混合物として存在した。故に、精製画分1は、所与のTE-ゴマ油生成物において不純物として存在し得るOLL+TE+Na付加物又はOOL+TE+Na付加物について評価するのに有用であり得る。
Xyosted医薬品(Drug Product)におけるエナント酸テストステロン(TE)の光分解産物は、初期開発レベルのHPLC法では検出し得なかった。これらの方法は、順相から逆相に及ぶカラム極性、様々な炭素鎖長、及び水性ベースの移動相から純粋に有機溶媒ベースの移動相に及ぶ異なる溶離力の移動相の多重的な組合せで構成された。光分解
産物は、典型的には低分子(極性と非極性の両方)が出現するクロマトグラフィーにおいて検出されなかったため、光分解産物は、九分通りTE分子の分解生成物ではないが、TE分子とトリグリセリド類(TG)(ゴマ油の主要成分である)との付加物であると仮定された。
ゴマ油は、Xyostedエナント酸テストステロン(TE)注射用医薬品の媒体である。ゴマ油は、様々なトリグリセリド(TG)より構成されており、米国薬局方(USP)グレードのゴマ油のTG組成が表5に示されている。リノレオイル側鎖のような、ホモ共役2重結合を含有する側鎖を有するTGは、酸素、又は光及び酸素の存在下で自動酸化を受け易い。リノレオイル側鎖の自動酸化は、スキーム5に示すように、リノレオイルヒドロペルオキシドを、リノレオイルフリーラジカル及びリノレオイルペルオキシラジカルとともに産生する。リノレオイルフリーラジカル及びリノレオイルペルオキシラジカルはが反応性であるため、自動酸化は自己触媒的な連鎖反応である。
は、0.06~0.07%BHTの存在下では、50mg/0.5mL濃度製剤及び100mg/0.5mL濃度製剤でそれぞれおよそ42%及びおよそ32%低下した。
本願は以下の発明を包含する。
[項目1] 非経口投与用の医薬製剤であって、式1:
式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記医薬製剤。
[項目2] R1が、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、項目1の医薬製剤。
[項目3] テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、項目1の医薬製剤。
[項目4] テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、項目1の医薬製剤。
[項目5] トリグリセリドが、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、及びSOLから成る群より選択される、項目1の医薬製剤。
[項目6] 医薬的に許容される担体が植物油を含む、項目1の医薬製剤。
[項目7] 植物油がゴマ油である、項目6の医薬製剤。
[項目8] 抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、項目1の医薬製剤。
[項目9] テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、そして抗酸化剤がBHTである、項目1の医薬製剤。
[項目10] エナント酸テストステロンの濃度が50mg/mL~200mg/mLである、項目9の医薬製剤。
[項目11] BHTの濃度が0.01%~0.1%である、項目10の医薬製剤。
[項目12] BHTの濃度が0.1mg/mL~1mg/mLである、項目10の医薬製剤。
[項目13] 式3:
式中:
R1は、それぞれの独立した出現時に同じでも異なってもよいアルキル又はアルケニル置換基であり;
R5は、不飽和脂肪酸に対応するアシル基であり;
Gは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり;
nは、1、2、又は3であり;そして
テストステロン残基は、R5のアリル炭素又は2重アリル炭素へ連結する、
前記テストステロンエステル付加物。
[項目14] 式4:
[項目15] R1が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、項目13のテストステロンエステル付加物。
[項目16] R1がヘキシルである、項目13のテストステロンエステル付加物。
[項目17] 式5、式6、式7、式8、又は式9:
式中、R6及びR7のそれぞれは、独立して、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
項目13のテストステロンエステル付加物。
[項目18] 式10:
[項目19] 式11:
[項目20] 非経口投与用の医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体、及び任意に項目13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物を0.000mg/ml~25mg/mlの濃度で含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記医薬製剤。
[項目21] R1が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、項目20の医薬製剤。
[項目22] テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、項目20の医薬製剤。
[項目23] テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、項目20の医薬製剤。
[項目24] トリグリセリドが、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、及びSOLから成る群より選択される、項目20の医薬製剤。
[項目25] 医薬的に許容される担体が植物油を含む、項目20の医薬製剤。
[項目26] 抗酸化剤をさらに含んでなる、項目20の医薬製剤。
[項目27] 抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、項目26の医薬製剤。
[項目28] テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がBHTであり、そしてテストステロン付加物が式10を有する、項目26の医薬製剤。
[項目29] 式11のテストステロンエステル付加物をさらに含んでなる、項目28の医薬製剤。
[項目30] テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がBHTであり、そしてテストステロンエステル付加物が式11を有する、項目26の医薬製剤。
[項目31] エナント酸テストステロンの濃度が50mg/mL~200mg/mLである、項目26の医薬製剤。
[項目32] BHTの濃度が0.01%~0.1%、又は0.1mg/mL~1mg/mLである、項目28の医薬製剤。
[項目33] 式10のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、項目28又は29の医薬製剤。
[項目34] 式11のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、項目29又は30の医薬製剤。
[項目35] 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。
[項目36] 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、及び項目13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。
[項目37] 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシ
ル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。
[項目38] 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較して、項目13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。
[項目39] 利用可能なテストステロンエステルの濃度が、初期テストステロンエステル濃度の少なくとも66.8%~75.0%である、項目35~38のいずれか1項の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
[項目40] テストステロンエステル付加物の該製剤中の濃度が、利用可能なテストステロンエステルの濃度より小さい、項目36又は38の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
[項目41] 式1のテストステロンエステル、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなるテストステロンエステル医薬製剤の光安定性を測定する方法であって:
該製剤の初期テストステロンエステル濃度を測定し;
期間の経過後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し;そして
この2つの濃度を比較する、
ことを含み、
ここで:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記方法。
[項目42] 該医薬製剤を、200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することをさらに含んでなる、項目41の方法。
[項目43] 該医薬製剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される抗酸化剤をさらに含む、項目42の方法。[項目44] 該期間が30~60日の間である、項目42の方法。
[項目45] 項目13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定することをさらに含んでなる、項目42の方法。
Claims (45)
- R1が、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項1の医薬製剤。
- テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、請求項1の医薬製剤。
- テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、請求項1の医薬製剤。
- トリグリセリドが、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、及びSOLから成る群より選択される、請求項1の医薬製剤。
- 医薬的に許容される担体が植物油を含む、請求項1の医薬製剤。
- 植物油がゴマ油である、請求項6の医薬製剤。
- 抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、請求項1の医薬製剤。
- テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、そして抗酸化剤がBHTである、請求項1の医薬製剤。
- エナント酸テストステロンの濃度が50mg/mL~200mg/mLである、請求項9の医薬製剤。
- BHTの濃度が0.01%~0.1%である、請求項10の医薬製剤。
- BHTの濃度が0.1mg/mL~1mg/mLである、請求項10の医薬製剤。
- R1が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項13のテストステロンエステル
付加物。 - R1がヘキシルである、請求項13のテストステロンエステル付加物。
- 非経口投与用の医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体、及び任意に請求項13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物を0.000mg/ml~25mg/mlの濃度で含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記医薬製剤。 - R1が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項20の医薬製剤。
- テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、請求項20の医薬製剤。
- テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、請求項20の医薬製剤。
- トリグリセリドが、LLL、OLL、OOL、OOO、PLL、POL、POO、及びSOLから成る群より選択される、請求項20の医薬製剤。
- 医薬的に許容される担体が植物油を含む、請求項20の医薬製剤。
- 抗酸化剤をさらに含んでなる、請求項20の医薬製剤。
- 抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、請求項26の医薬製剤。
- テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がBHTであり、そしてテストステロン付加物が式10を有する、請求項26の医薬製剤。
- 式11のテストステロンエステル付加物をさらに含んでなる、請求項28の医薬製剤。
- テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がBHTであり、そしてテストステロンエステル付加物が式11を有する、請求項26の医薬製剤。
- エナント酸テストステロンの濃度が50mg/mL~200mg/mLである、請求項26の医薬製剤。
- BHTの濃度が0.01%~0.1%、又は0.1mg/mL~1mg/mLである、請求項28の医薬製剤。
- 式10のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、請求項28又は29の医薬製剤。
- 式11のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、請求項29又は30の医薬製剤。
- 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。 - 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステ
ロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後30~60日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、及び請求項13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。 - 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。 - 非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式1のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較して、請求項13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。 - 利用可能なテストステロンエステルの濃度が、初期テストステロンエステル濃度の少なくとも66.8%~75.0%である、請求項35~38のいずれか1項の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
- テストステロンエステル付加物の該製剤中の濃度が、利用可能なテストステロンエステルの濃度より小さい、請求項36又は38の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
- 式1のテストステロンエステル、及び式2のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなるテストステロンエステル医薬製剤の光安定性を測定する方法であって:
該製剤の初期テストステロンエステル濃度を測定し;
期間の経過後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し;そして
この2つの濃度を比較する、
ことを含み、
ここで:
R1は、アルキル又はアルケニル置換基であり;そして
R2、R3、及びR4のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記方法。 - 該医薬製剤を、200ワット時/m2のUV光と120万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することをさらに含んでなる、請求項41の方法。
- 該医薬製剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンE、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項42の方法。
- 該期間が30~60日の間である、請求項42の方法。
- 請求項13~19のいずれか1項のテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定することをさらに含んでなる、請求項42の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024006585A JP2024045264A (ja) | 2017-08-30 | 2024-01-19 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762552190P | 2017-08-30 | 2017-08-30 | |
US62/552,190 | 2017-08-30 | ||
JP2020511291A JP7014892B2 (ja) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
PCT/US2018/048856 WO2019046582A1 (en) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | TESTOSTERONE ESTER TRIGLYCERIDE FORMULATIONS |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020511291A Division JP7014892B2 (ja) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024006585A Division JP2024045264A (ja) | 2017-08-30 | 2024-01-19 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022058684A true JP2022058684A (ja) | 2022-04-12 |
Family
ID=65434004
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020511291A Active JP7014892B2 (ja) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
JP2022007070A Pending JP2022058684A (ja) | 2017-08-30 | 2022-01-20 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
JP2024006585A Pending JP2024045264A (ja) | 2017-08-30 | 2024-01-19 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020511291A Active JP7014892B2 (ja) | 2017-08-30 | 2018-08-30 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024006585A Pending JP2024045264A (ja) | 2017-08-30 | 2024-01-19 | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10646495B2 (ja) |
EP (1) | EP3675868A4 (ja) |
JP (3) | JP7014892B2 (ja) |
CA (2) | CA3177229A1 (ja) |
WO (1) | WO2019046582A1 (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008537960A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-10-02 | クラルス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 疎水性薬物のドラッグデリバリーシステムとその組成物 |
JP2011519846A (ja) * | 2008-04-28 | 2011-07-14 | ダイアーナル リミテッド | 脂質組成物 |
JP2013516433A (ja) * | 2009-12-31 | 2013-05-13 | ディッフェレンシャル ドラッグ ディベロップメント アソシエイツ,エルエルシー | ステロールによる親油性薬剤の溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び薬物動態プロファイルの調節 |
JP2015516845A (ja) * | 2012-04-06 | 2015-06-18 | アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド | テストステロン組成物の針支援式ジェット注入投与 |
US20160175572A1 (en) * | 2013-08-12 | 2016-06-23 | Nanomedical Systems, Inc. | Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US20050287203A1 (en) | 2002-05-08 | 2005-12-29 | Nijs De H | Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil |
US20130225544A1 (en) | 2009-01-08 | 2013-08-29 | Lipocine Inc. | Lipobalanced long chain testosterone esters for oral delivery |
CZ302789B6 (cs) | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
EA036836B1 (ru) | 2014-06-19 | 2020-12-25 | Солурал Фарма Апс | Фармацевтическая композиция для обеспечения лимфатической абсорбции липофильных соединений после еды и натощак |
-
2018
- 2018-08-30 WO PCT/US2018/048856 patent/WO2019046582A1/en unknown
- 2018-08-30 CA CA3177229A patent/CA3177229A1/en active Pending
- 2018-08-30 JP JP2020511291A patent/JP7014892B2/ja active Active
- 2018-08-30 US US16/117,963 patent/US10646495B2/en active Active
- 2018-08-30 CA CA3072198A patent/CA3072198C/en active Active
- 2018-08-30 EP EP18851108.3A patent/EP3675868A4/en active Pending
-
2020
- 2020-04-13 US US16/847,067 patent/US11123352B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-18 US US17/405,984 patent/US20220079955A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-20 JP JP2022007070A patent/JP2022058684A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-19 JP JP2024006585A patent/JP2024045264A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008537960A (ja) * | 2005-04-15 | 2008-10-02 | クラルス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 疎水性薬物のドラッグデリバリーシステムとその組成物 |
JP2011519846A (ja) * | 2008-04-28 | 2011-07-14 | ダイアーナル リミテッド | 脂質組成物 |
JP2013516433A (ja) * | 2009-12-31 | 2013-05-13 | ディッフェレンシャル ドラッグ ディベロップメント アソシエイツ,エルエルシー | ステロールによる親油性薬剤の溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び薬物動態プロファイルの調節 |
JP2015516845A (ja) * | 2012-04-06 | 2015-06-18 | アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド | テストステロン組成物の針支援式ジェット注入投与 |
US20160175572A1 (en) * | 2013-08-12 | 2016-06-23 | Nanomedical Systems, Inc. | Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10646495B2 (en) | 2020-05-12 |
EP3675868A1 (en) | 2020-07-08 |
JP2020532503A (ja) | 2020-11-12 |
JP2024045264A (ja) | 2024-04-02 |
US20200289528A1 (en) | 2020-09-17 |
US20220079955A1 (en) | 2022-03-17 |
US11123352B2 (en) | 2021-09-21 |
CA3072198C (en) | 2023-07-04 |
CA3072198A1 (en) | 2019-03-07 |
US20190060326A1 (en) | 2019-02-28 |
WO2019046582A1 (en) | 2019-03-07 |
CA3177229A1 (en) | 2019-03-07 |
EP3675868A4 (en) | 2021-11-17 |
JP7014892B2 (ja) | 2022-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2701697B1 (en) | Oxidative retinal diseases | |
EP2701696B1 (en) | Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency | |
CA2834274C (en) | Neurodegenerative disorders and muscle diseases implicating pufas | |
US20190231729A1 (en) | Disorders implicating pufa oxidation | |
ES2964818T3 (es) | Profármacos de abiraterona | |
US11865113B2 (en) | Methods of treating a patient afflicted with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) | |
US20200046786A1 (en) | Compositions and methods of use | |
JP7014892B2 (ja) | テストステロンエステルトリグリセリド製剤 | |
WO2021004422A1 (zh) | 小分子PI4KIIIα抑制剂组合物、其制备方法及用途 | |
US20240116959A1 (en) | Vitamin d3 phosphate and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compound and methods for preparing the compound | |
WO2022147189A1 (en) | Varenicline prodrugs | |
IT201900007326A1 (it) | Composizioni comprendenti acidi grassi cetilati e loro uso nel trattamento di artriti e stati infiammatori articolari | |
JP2020152664A (ja) | 光曝露下に適用されるビタミンk剤及びそれを用いた皮膚外用剤、点眼剤、眼軟膏剤 | |
IT201900007329A1 (it) | Composizioni comprendenti acidi grassi cetilati per uso nel trattamento della mucosa gastrica, diabete e alti livelli di glicemia | |
IT201900007311A1 (it) | Procedimento per la preparazione di una composizione comprendente acidi grassi cetilati | |
AU2020298031A1 (en) | Succinate prodrug, compositions containing the succinate prodrug and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230720 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240119 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240229 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240401 |