JP2022051847A - 悪性脳腫瘍における標的化粒子の浸透、分布および応答のための組成物及び方法 - Google Patents

悪性脳腫瘍における標的化粒子の浸透、分布および応答のための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】悪性脳腫瘍における標的化粒子の浸透、分布および応答のための組成物及び方法の提供。【解決手段】例えば、がんの処置のために、腫瘍組織（例えば、脳腫瘍組織）への浸透および腫瘍間質内での拡散の増強を示すナノ粒子コンジュゲートが本明細書に記載されている。さらに、このようなナノ粒子コンジュゲートを使用して腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および／または他の細胞を標的化する方法が記載されている。さらに、腫瘍および周囲の両方の微小環境において標的を処置するための、このようなナノ粒子コンジュゲートを特色とする診断、治療、およびセラノスティック（診断および治療）プラットフォームが記載されており、それによって、がん処置の有効性を増強する。本明細書に記載されているナノ粒子コンジュゲートを化学療法、放射線療法、免疫療法などを含む他の従来の療法と共に使用することも想定される。【選択図】なし

Description

本願は、２０１６年４月２９日に出願された米国出願第６２／３３０，０２９号の利益を請求し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
この発明は、一般的に、がんの処置のためのナノ粒子コンジュゲート、ならびにこのようなナノ粒子コンジュゲートを使用するイメージング方法および処置方法に関する。
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与された助成金番号CA199081の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明における特定の権利を有する。
上皮成長因子受容体変異体（ＥＧＦＲｍｔ＋）および血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される悪性脳腫瘍を保有する患者を処置する際の現在の課題の１つは、標準１日投薬量の、それぞれゲフィチニブおよびダサチニブ（ｄａｓ）などのＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ小分子阻害剤（ＳＭＩ）、ＣＮＳ浸透が制限されていることである。脳に転移する最も一般的ながんは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、一方、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は最も一般的な原発性悪性脳腫瘍である。標的化がん治療にとって魅力的な候補分子として、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、転移性ＮＳＣＬＣの２５％および原発性ＧＢＭの４０～５０％において活性化変異を示す。これらの変異は、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）への高い応答率に関連している。しかし、患者の約３分の１は、ＴＫＩへの応答後に中枢神経系（ＣＮＳ）への転移を生じる。これは、ＥＧＦＲｍｔ＋腫瘍細胞を死滅させるのに不適当である、脳またはＣＳＦにおけるより低いＳＭＩ濃度に起因する。断続的に、高用量の治療が投与されても、ＥＧＦＲ－変異体（ＥＧＦＲｍｔ＋）ＮＳＣＬＣを有する患者のＣＮＳ応答の改善は部分的にしか成功しなかった。現在、原発性悪性腫瘍または転移性疾患の処置を最大限に発揮させるため脳組織において、または軟髄膜転移を処置するため脳脊髄液（ＣＳＦ）において、十分なＥＧＦＲ阻害剤濃度を実現することは依然として課題である。
別の例として、ＧＢＭは、広範囲にわたる微視的な疾患の浸透を標的とするために、積極的な局所療法およびアジュバント化学療法を必要とする。しかし、このような処置の組合せは、短期間の生存利益を与えるに過ぎず、ダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの小分子阻害剤（ＳＭＩ）を利用する代替治療戦略が処置計画プロトコールにますます組み込まれてきている。ＰＤＧＦＲおよびＳｒｃファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）を含む複数のタンパク質チロシンキナーゼの非常に有力な第二世代のＡＴＰ競合阻害剤であるダサチニブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍細胞の生存、ならびに増殖および転移活性を低減することが知られているが、単剤療法としてダサチニブと他のＳＭＩを使用するほとんどの臨床試験は、非選択悪性神経膠腫患者集団において生存利益を実証するのに失敗している。
腫瘍の微小環境を調節する治療上の試みがある。例えば、抗腫瘍原性作用を有する腫瘍微小環境内の間質細胞を再教育しようとする治療上の試みが最近なされている（「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、Ｄａｎｉｅｌａ ＱｕａｉｌおよびＪｏｈａｎｎａ Ｊｏｙｃｅ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１１号、２０１３年１１月を参照のこと）。以前の研究では、マウスの前神経ＧＢＭモデルで腫瘍微小環境を標的とするコロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１）受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤が使用され、有意に生存期間が延長し、確立した腫瘍が退縮した（「ＣＳＦ－１Ｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｌｔｅｒｓ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｂｌｏｃｋｓ Ｇｌｉｏｍａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｙｏｎｔｅｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１０号、２０１３年１０月を参照のこと）。
さらに、ゲノム的に定義された脳への転移性疾患に対する現在の戦略は、血液脳関門を通る変わりやすく不十分な送達によって制限されており、忍容全身用量でも腫瘍への浸透は低いという結果になる。
「Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」、Ｄａｎｉｅｌａ ＱｕａｉｌおよびＪｏｈａｎｎａ Ｊｏｙｃｅ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１１号、２０１３年１１月 「ＣＳＦ－１Ｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｌｔｅｒｓ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｂｌｏｃｋｓ Ｇｌｉｏｍａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｙｏｎｔｅｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１９巻、第１０号、２０１３年１０月
これらの知見は、新たな薬物送達の手法を開発する必要性を強調し、バイオアベイラビリティ、浸透性、血清タンパク質結合、薬物に特異的な特性、および非特異的な組織への取込みなどのＥＧＦＲ阻害剤および他のＴＫＩへの処置応答を制限することになる重要な因子をさらにはっきりさせるものである。さらに、原発性および転移性腫瘍（例えば、脳腫瘍）への薬物送達を増強する非侵襲的で定量可能なビヒクルに対する必要性、ならびに原発性および転移性腫瘍の処置において既存の薬物の腫瘍への送達および治療指数を改善するための必要性が依然として存在する。
例えば、がん（例えば、原発性および転移性脳腫瘍）の処置のために、腫瘍組織（例えば、脳腫瘍組織）への浸透および腫瘍間質内での拡散の増強を示すナノ粒子コンジュゲートが本明細書に記載されている。さらに、このようなナノ粒子コンジュゲートを使用して腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および／または他の細胞を標的化する方法が記載されている。さらに、腫瘍および周囲の両方の微小環境において標的を処置するための、このようなナノ粒子コンジュゲートを特色とする診断、治療、およびセラノスティック（診断および治療）プラットフォームが記載されており、それによって、がん処置の有効性を増強する。本明細書に記載されているナノ粒子コンジュゲートを化学療法、放射線療法、免疫療法などの他の従来の療法と共に使用することも想定される。
治療抵抗性を克服するために、多標的キナーゼ阻害剤および単一標的キナーゼ阻害剤の組合せが開発されてきた。重要なことに、ＳＭＩを有するよう設計された粒子ベースのプローブ、化学療法剤、放射線療法の標識、および／または免疫療法を含む、標的化剤のマルチモダリティによる組合せは、悪性脳腫瘍の処置有効性を増強し、および／または処置計画を改善することができる。分子イメージング標識と相まって、これらのビヒクルは、次に、最適な治療指数をもたらし得る薬物の送達、蓄積、および保持のモニタリングを可能とする。
さらに、ナノ粒子に結合した（またはナノ粒子内もしくはナノ粒子上に組み込まれたか、または他の方法でナノ粒子と会合した）放射標識および／または蛍光マーカーの使用は、粒子の取込みの定量的評価および処置応答のモニタリングをもたらす。種々の実施形態では、標的化リガンドを組み込んで、制御された薬理学特性を有する薬物送達系を開発するためのモジュラーリンカーが記載されている。記載されているプラットフォームは、ナノ粒子の浸透および蓄積に関する標的化の影響を決定し、これによって、例えば、原発性および転移性脳腫瘍への、様々な扱いやすいＳＭＩの送達の改善に適応できるプラットフォームを確立する。
一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、被験体に、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、リンカー部分、および薬物部分を含み、ここで、該薬物部分と該リンカー部分が、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、ここで、該ＮＤＣが腫瘍間質内で容易に拡散する方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、がんは、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。ある特定の実施形態では、方法は、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能な（biocleavable）リンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素感受性リンカー部分を含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子薬物コンジュゲートは、（例えば、薬物部分（例えば、小分子阻害剤、ＳＭＩ）を（例えば、インテグリン－および／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）－発現細胞（例えば、腫瘍、マクロファージ）に）送達するための）、１つまたは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン（インテグリン受容体）を標的とするｃＲＧＤＹおよび／または微小環境標的化部分、例えば、メラノコルチン－１受容体を標的とするαＭＳＨ）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子薬物コンジュゲートは、１から２０個の別々の標的化部分（例えば、同じタイプのまたは異なるタイプの）を含む。
ある特定の実施形態では、方法は、薬物部分を腫瘍に送達して、かつ標的化するための第１の部分を有するナノ粒子薬物コンジュゲート（例えば、同一または類似の組成の複数のＮＤＣ）および薬物部分を腫瘍の周囲の微小環境に送達して、かつ標的化するための第２の部分を有するＮＤＣを投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、第１および第２の部分は、１つまたは複数の組成物で被験体に投与される同一または異なるＮＤＣ上にあってよい。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、（例えば、ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）ナノ粒子に結合する、および／または薬物部分に結合する）放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉを含む。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、ＳＭＩ（例えば、ＣＳＦ－１Ｒ、ダサチニブ）または化学療法剤（例えば、ソラフェニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＭＥＫ１６２、エトポシド、ラパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、フルベストラント、ベムラフェニブ、ベキサロテン（bexorotene）、および／またはカンプトテシン）を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子薬物コンジュゲートは、免疫モジュレーターおよび／または抗炎症剤を含む。ある特定の実施形態では、免疫モジュレーターおよび／または抗炎症剤は、αＭＳＨを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、抗体または抗体断片の投与（例えば、免疫療法のための）を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、抗体および／または抗体断片が結合したＮＤＣを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、抗体断片が結合したＮＤＣの投与を含み、抗体断片は、組換え抗体断片（ｆＡｂ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、および単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）断片からなるセットから選択されるメンバーである。
ある特定の実施形態では、抗体断片は、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、抗体断片は、単一ドメイン（ｓｄＡｂ）断片である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、がん細胞のフェロトーシスを誘導するのに十分な濃度でナノ粒子が蓄積するように、がん細胞に対して標的化されたナノ粒子を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、シリカを含む（例えば、ここで、ナノ粒子は、例えば、ナノ粒子に結合する、および／またはナノ粒子内に組み込まれる蛍光化合物を含む）。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、シリカベースのコアとコアの少なくとも一部を囲むシリカシェルとを含む（例えば、ここで、ナノ粒子は、コア内に蛍光化合物を含む）。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、キャリアを含む。
別の態様では、本発明は、がんのｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類の方法であって、該ｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類が：被験体に、医薬組成物を送達するステップであって、該医薬組成物がナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子；リンカー部分；薬物部分（該薬物部分と該リンカー部分が、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、ここで、該ＮＤＣは腫瘍間質内に容易に拡散する）；および放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、該ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）該ナノ粒子に結合した、および／または該薬物部分に結合している）を含むステップと；該被験体における放射性同位体を（例えば、ＰＥＴ、ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴなどにより）検出するステップとを含む、方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、１つもしくは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン受容体を標的化するｃＲＧＤＹ）、および／または微小環境標的化部分、例えば、例えば薬物部分（例えば、ＳＭＩ）を送達するためのαＭＳＨ（ＭＣ１－Ｒを標的とする）を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。ある特定の実施形態では、方法は、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素感受性リンカー部分を含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、被験体における放射性同位体の濃度を、例えば、２Ｄまたは３Ｄでマッピングするステップと、任意選択で、蛍光化合物（例えば、ＮＤＣのナノ粒子に結合した、および／またはＮＤＣのナノ粒子内に組み込まれた蛍光化合物）からの蛍光を検出するステップとを含む。
ある特定の実施形態では、放射性同位体を検出／マッピングするステップは、がんの処置の一部である。
ある特定の実施形態では、方法は、セラノスティック方法である。
別の態様では、本発明は、被験体にナノ粒子薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法において使用するための、医薬組成物であって、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子；リンカー部分；薬物を含み、ここで、該薬物部分と該リンカー部分は、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、ここで、該ＮＤＣは腫瘍間質内に容易に拡散する、医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、例えば、薬物部分（例えば、小分子阻害剤、ＳＭＩ）を（例えば、インテグリン－発現細胞および／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）－発現細胞（例えば、腫瘍、マクロファージ）に）送達するための、１つまたは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン（インテグリン受容体）を標的とするｃＲＧＤＹおよび／または微小環境標的化部分、例えば、メラノコルチン－１受容体を標的とするαＭＳＨ）を含む。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）ナノ粒子に結合した、および／または薬物部分に結合している）を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、がんを処置する方法は、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。ある特定の実施形態では、がんを処置する方法は、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素により切断可能なリンカーを含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、キャリアを含む。
一態様では、本発明は、がんのｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類の方法において使用するための、医薬組成物であって、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子；リンカー部分；薬物部分を含み、ここで、該ＮＤＣは、腫瘍間質内に容易に拡散し、ここで、該ｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類が、被験体に、組成物を送達するステップと、該被験体における放射性同位体を（例えば、ＰＥＴ、ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴなどにより）検出するステップとを含む、医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、例えば、薬物部分（例えば、小分子阻害剤、ＳＭＩ）を（例えば、インテグリン－発現細胞および／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）－発現細胞（例えば、腫瘍、マクロファージ）に）送達するための、１つまたは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン（インテグリン受容体）を標的とするｃＲＧＤＹおよび／または微小環境標的化部分、例えば、メラノコルチン－１受容体を標的とするαＭＳＨ）を含む。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）ナノ粒子に結合した、および／または薬物部分に結合している）を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。ある特定の実施形態では、方法は、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素感受性リンカーを含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、方法は、被験体における放射性同位体の濃度を、例えば、２Ｄまたは３Ｄでマッピングするステップ、および、任意選択で、蛍光化合物（例えば、前記ＮＤＣのナノ粒子に結合した、および／または前記ＮＤＣのナノ粒子内に組み込まれた蛍光化合物）からの蛍光を検出するステップを含む。
ある特定の実施形態では、放射性同位体を検出／マッピングするステップは、がんの処置の一部である。
ある特定の実施形態では、方法は、セラノスティック方法である。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、キャリアを含む。
別の態様では、本発明は、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含む医薬組成物であって、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、リンカー部分、および薬物部分を含み、ここで該ＮＤＣが、腫瘍間質内に容易に拡散する医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、例えば、薬物部分（例えば、小分子阻害剤、ＳＭＩ）を（例えば、インテグリン－発現細胞および／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）－発現細胞（例えば、腫瘍、マクロファージ）に）送達するための、１つまたは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン（インテグリン受容体）を標的とするｃＲＧＤＹおよび／または微小環境標的化部分、例えば、メラノコルチン－１受容体を標的とするαＭＳＨ）を含む。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）ナノ粒子に結合した、および／または薬物部分に結合している）を含む。
ある特定の実施形態では、腫瘍は、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素感受性リンカーを含む。
ある特定の実施形態では、薬物部分は、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
別の態様では、本発明は、腫瘍微小環境における細胞の挙動を操作する（例えば、調節する、制御する）方法であって、被験体に、ナノ粒子コンジュゲートを含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ナノ粒子コンジュゲートは：平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子；リンカー部分（例えば、切断可能なリンカー、例えば、生体により切断可能なリンカー、例えば、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および／または１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分）；およびモジュレーター部分を含み、ここで該ナノ粒子コンジュゲートは腫瘍間質内に容易に拡散する方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子コンジュゲートは、例えば、モジュレーター部分を（例えば、インテグリン－発現細胞および／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）－発現細胞（例えば、腫瘍、マクロファージ）に）送達するための、１つまたは複数の標的化部分（例えば、標的化ペプチド）（例えば、腫瘍標的化部分、例えば、ＲＧＤ含有部分、例えば、インテグリン（インテグリン受容体）を標的とするｃＲＧＤＹおよび／または微小環境標的化部分、例えば、メラノコルチン－１受容体を標的とするαＭＳＨ）を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子コンジュゲートは、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、ナノ粒子内に、（直接またはリンカーを介して）ナノ粒子に結合した、および／または薬物部分に結合している）を含む。
ある特定の実施形態では、腫瘍は、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、３から８ｎｍの平均径を有する。
ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、リンカー部分は、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、酵素感受性リンカーを含む。
ある特定の実施形態では、細胞は、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージおよび／またはミクログリア（ＴＡＭ）、樹状細胞、およびＴ細胞からなる群から選択されるメンバーを含む。
ある特定の実施形態では、腫瘍微小環境は、がん、脳がん、悪性がん、および／または悪性脳がんの処置における、ｉｎ ｖｉｖｏの腫瘍微小環境である。
ある特定の実施形態では、モジュレーター部分は、ＴＡＭを標的化するためのコロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤を含み、モジュレーター部分およびリンカー部分は、ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－モジュレーター構築物を形成する。ある特定の実施形態では、モジュレーター（modular）部分は、免疫モジュレーター（αＭＳＨ）を含み、モジュレーター部分およびリンカー部分は、ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－モジュレーター構築物を形成する。
本発明の一態様に関して記載された詳細および特色は、本発明の別の態様に適用されてもよいことが企図される。
定義
本開示をより容易に理解するために、最初に、ある特定の用語を以下に定義する。以下の用語および他の用語に関するさらなる定義は、本明細書の全体を通して示される。
この出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、他に記載されていなければ、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。この出願において使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の変形、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図するものではない。この出願において使用する場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、同等のものとして使用される。この出願で使用される任意の数値は、約／およその有無にかかわらず、当業者に認識される任意の通常の変動を包含することを意味する。ある特定の実施形態では、用語「およそ」または「約」は、他に記載されていなければ、または他にこの文脈から明白でなければ（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、記載された基準値のいずれかの方向に（基準値を超えるかまたは基準値より少ない）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより少ない範囲内にある値の範囲を指す。
「投与」：用語「投与」は、被験体に物質を導入することを指す。一般に、例えば、非経口（例えば、静脈内）、経口、局所、皮下、腹腔内、動脈内、吸入、膣、直腸、鼻、脳脊髄液への導入、または身体区分への点滴注入を含む任意の投与経路を利用してもよい。ある特定の実施形態では、投与は経口である。さらにまたはあるいは、ある特定の実施形態では、投与は非経口である。ある特定の実施形態では、投与は静脈内である。
「抗体」：本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原に特異的結合を付与するのに十分な正準免疫グロブリン配列エレメントを含むポリペプチドを指す。天然に生じたインタクト抗体は、互いに会合して「Ｙ型」構造と一般に称されるものとなる２つの同一の重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）からなるおよそ１５０ｋＤの四量体の作用物質である。それぞれの重鎖は、少なくとも４つのドメイン（それぞれ約１１０アミノ酸長）－アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）、それに続き、３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの幹の基部に位置する）から構成される。「スイッチ」として公知の短領域は、重鎖可変領域および定常領域を接続する。「ヒンジ」は、抗体の残りの部分にＣＨ２およびＣＨ３ドメインを接続する。このヒンジ領域の２つのジスルフィド結合は、インタクト抗体の２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続させる。各軽鎖は、別の「スイッチ」によって互いから分離した２つのドメイン－アミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、それに続き、カルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインから構成される。インタクト抗体四量体は、重鎖および軽鎖が単一のジスルフィド結合によって互いに連結し、２つの他のジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いに接続させ、その結果、二量体が互いに接続され、四量体が形成される。天然に生じた抗体はまた、典型的には、ＣＨ２ドメインでグリコシル化される。天然抗体における各ドメインは、圧縮逆平行ベータバレル（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｔｉｐａｒａｌｌｅｌ ｂｅｔａ ｂａｒｒｅｌ）において互いに対して束ねられた２つのベータシート（例えば、３、４、または５本鎖シート）から形成された「免疫グロブリンフォールド」によって特徴付けられた構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として公知の３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および４つのいくらかインバリアントな「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含有する。天然抗体がフォールドすると、ＦＲ領域は、ドメインに構造フレームワークをもたらすベータシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方に由来するＣＤＲループ領域は、Ｙ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部分を生じるように、三次元空間に一緒に集められる。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系のエレメントに、また、例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞における受容体に結合する。Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合特質は、グリコシル化または他の修飾によりモジュレートすることができる。ある特定の実施形態では、本発明に従って産生および／または利用される抗体は、グリコシル化のように修飾または操作されたＦｃドメインを含む、グリコシル化されたＦｃドメインを含む。本発明の目的として、ある特定の実施形態では、天然抗体に見出されるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む、任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体は、このようなポリペプチドが天然に産生される（例えば、抗原に反応する生物によって生成される）か、または組換え工学、化学合成、または他の人工の系もしくは方法論によって産生されるかにかかわらず、「抗体」を指すことができるおよび／または「抗体」として使用することができる。ある特定の実施形態では、抗体はポリクローナルであり、ある特定の実施形態では、抗体はモノクローナルである。ある特定の実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体の特徴である定常領域配列を有する。ある特定の実施形態では、抗体配列エレメントは、当技術分野で公知の通り、ヒト化、霊長類化、キメラなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、適当な実施形態では（別段記載されていないかまたは文脈から明らかでなければ）、代替の提示において抗体の構造的および機能的特色を利用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物またはフォーマットのいずれかを指すことができる。例えば、実施形態では、本発明に従って利用される抗体は、これらに限定されないが、インタクトＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＭ、二重特異的抗体または多重特異的抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド－Ｆｃ融合体、Ｆａｂ、カメロイド抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、小モジュラー免疫医薬（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）、単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリン反復タンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ－ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるフォーマットで存在する。ある特定の実施形態では、抗体は、天然に産生された場合に有する共有結合による修飾（例えば、グリカンの結合）を欠如する場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、共有結合による修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療部分、触媒部分など］または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有する場合がある。
「抗体断片」：本明細書で使用する場合、「抗体断片」は、インタクト抗体の一部、例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域などを含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；トリアボディ；テトラボディ：線状抗体；単鎖抗体分子；および抗体断片から形成された多重特異的抗体が挙げられる。例えば、抗体断片は、重鎖および軽鎖の可変領域からなる、単離された断片、「Ｆｖ」断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続している組換え単鎖ポリペプチド分子（「ＳｃＦｖタンパク質」）、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。多くの実施形態では、抗体断片は、親抗体が結合するのと同じ抗原に結合する断片の親抗体の十分な配列を含有し、ある特定の実施形態では、断片は、親抗体のものに匹敵する親和性で抗原に結合し、および／または抗原への結合に対して親抗体と競合する。抗体の抗原結合性断片の例として、これらに限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖダイアボディ、ｄＡｂ断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）領域が挙げられる。抗体の抗原結合性断片は、任意の手段で生成されてよい。例えば、抗体の抗原結合性断片は、インタクト抗体の断片化によって酵素分解によりまたは化学的に生成されてよく、および／または部分抗体の配列をコードする遺伝子から組換えにより生成されてよい。あるいはまたはさらに、抗体の抗原結合性断片は、合成により、全体または部分的に生成されてよい。抗体の抗原結合性断片は、任意選択で、単鎖抗体断片を含む。あるいはまたはさらに、抗体の抗原結合性断片は、例えば、ジスルフィド連結によって、一緒に連結する複数の鎖を含んでもよい。抗体の抗原結合性断片は、任意選択で、多分子複合体を含んでもよい。機能的な単一ドメイン抗体断片は、約５ｋＤａから約２５ｋＤａ、例えば、約１０ｋＤａから約２０ｋＤａの範囲、例えば、約１５ｋＤａであり；機能的な単鎖断片は、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａ、例えば、約２０ｋＤａから約４５ｋＤａ、例えば、約２５ｋＤａから約３０ｋＤａであり；および機能的なｆａｂ断片は、約４０ｋＤａから約８０ｋＤａ、例えば、約５０ｋＤａから約７０ｋＤａ、例えば、約６０ｋＤａである。
「会合した」：本明細書で使用する場合、用語「会合した」は、典型的には、実体が、関連する条件下、例えば、生理的条件下で、物理的に近接して存在するように十分に安定した構造を形成するように、直接的または間接的に（例えば、連結剤としての役割を果たす１つまたは複数のさらなる実体を介して）、互いに物理的に近接する２つまたはそれより多い実体を指す。ある特定の実施形態では、会合した部分は、互いに共有結合により連結される。ある特定の実施形態では、会合した実体は、非共有結合により連結される。ある特定の実施形態では、会合した実体は、特異的な非共有結合による相互作用によって（例えば、例えば、ストレプトアビジン／アビジンの相互作用、抗体／抗原の相互作用などのような、使用状況において存在する相互作用パートナーと他の実体との間を識別する相互作用するリガンド間の相互作用によって）、互いに連結される。あるいはまたはさらに、十分な数のより弱い非共有結合による相互作用によって、部分が会合したままでいるために十分な安定性を提供することができる。例示的な非共有結合による相互作用として、これらに限定されないが、静電相互作用、水素結合、親和性、金属配位、物理的吸着、ホスト－ゲスト相互作用、疎水性相互作用、パイスタッキング相互作用、ファンデルワールス力相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極－双極相互作用などが挙げられる。
「生体適合性」：用語「生体適合性」は、本明細書で使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏで実質的に有害な応答を誘発しない材料を説明することを意図する。ある特定の実施形態では、材料が細胞に対して毒性でない場合、「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの材料の細胞への添加により２０％より低いか２０％に等しい細胞死しかもたらされない、および／またはｉｎ ｖｉｖｏでの材料の投与により炎症もしくは他のこのような有害作用が誘導されない場合に、材料は「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料は生分解性である。
「生分解性」：本明細書で使用する場合、「生分解性の」材料は、細胞に導入された場合、細胞機構（例えば、酵素分解）によりまたは加水分解により、細胞に有意な毒性作用を与えることなく、細胞が再利用または処理することができる成分へと分解される材料である。ある特定の実施形態では、生分解性材料の分解により生じた成分は、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症および／または他の有害作用を誘導しない。ある特定の実施形態では、生分解性材料は、酵素により分解される。あるいはまたはさらに、ある特定の実施形態では、生分解性材料は、加水分解により分解される。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマー材料は、それらの成分ポリマーへと分解される。ある特定の実施形態では、生分解性材料（例えば、生分解性ポリマー材料を含む）の分解は、エステル結合の加水分解を含む。ある特定の実施形態では、材料（例えば、生分解性ポリマー材料を含む）の分解は、ウレタン連結の切断を含む。
「キャリア」：本明細書で使用する場合、「キャリア」は、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような薬学的キャリアは、石油、動物、野菜または合成起源のものを含む、水および油など、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの滅菌液でありうる。水または水溶液 食塩液ならびにブドウ糖およびグリセロールの水溶液が、キャリア、特に注射溶液として好ましく用いられる。適切な薬学的キャリアは、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
「がん」：本明細書で使用する場合、用語「がん」は、細胞が、相対的に異常な、制御されない、および／または自発的な成長を示し、その結果、細胞が、細胞増殖の制御の有意な喪失によって特徴付けられる、増殖速度の異常な上昇および／または異常な成長表現型を示す疾患、障害、または状態を指す。ある特定の実施形態では、がんは、１つまたは複数の腫瘍によって特徴付けられる場合がある。ある特定の実施形態では、がんは、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。当業者は、例えば、副腎皮質癌、星状細胞腫、基底細胞癌、カルイチノイド、心臓、胆管癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、腺管上皮内癌、上衣腫、眼内黒色腫、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、組織球増殖症、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、骨髄性白血病（myelogenous leukemia）、骨髄性白血病（myeloid leukemia））、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫［非ホジキンリンパ腫］、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫（pheochromacytoma）、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管肉腫）、ウィルムス腫瘍、および／または副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、胸、気管支、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、生殖細胞、頭頚部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、脳下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣、外陰のがん、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および／または多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む様々な種類のがんを認識している。
「化学療法剤」または「薬物」：本明細書で使用する場合、用語「化学療法剤」または「薬物」（例えば、抗がん薬）は、例えば、特に、望ましくない細胞増殖に関連する１種または複数種の疾患、障害または状態を処置するのに使用するために利用されおよび／または推奨される薬剤を含む１種または複数種のアポトーシス促進性、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性の薬剤を指すことを意味することが当技術分野で理解されている。多くの実施形態では、化学療法剤は、がんの処置において有用である。一部の実施形態では、化学療法剤は、１種もしくは複数種のアルキル化剤、１種もしくは複数種のアントラサイクリン、１種もしくは複数種の細胞骨格破壊剤（例えば、タキサン、メイタンシンおよびその類似体などの微小管標的化剤）、１種もしくは複数種のエポチロン、１種もしくは複数種のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、１種もしくは複数種のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩの阻害剤）、１種もしくは複数種のキナーゼ阻害剤、１種もしくは複数種のヌクレオチド類似体もしくはヌクレオチド前駆体類似体、１種もしくは複数種のペプチド抗生物質、１種もしくは複数種の白金系薬剤、１種もしくは複数種のレチノイド、１種もしくは複数種のビンカアルカロイド、および／または以下の（すなわち、適切な抗増殖活性を共有する）もののうちの１種もしくは複数種の、１種もしくは複数種の類似体であってもよく、または含んでもよい。一部の特定の実施形態では、化学療法剤は、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、オーリスタチン（Auiristatin）、アザシチジン、アザチオプリン、
ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、クルクミン、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メイタンシンおよび／またはその類似体（例えば、ＤＭ１）メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、メイタンシノイド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ならびにこれらの組合せのうちの１種もしくは複数種であってもよく、または含んでもよい。一部の実施形態では、化学療法剤は、抗体－薬物コンジュゲートに関連して利用されうる。一部の実施形態では、化学療法剤は、ｈＬＬ１－ドキソルビシン、ｈＲＳ７－ＳＮ－３８、ｈＭＮ－１４－ＳＮ－３８、ｈＬＬ２－ＳＮ－３８、ｈＡ２０－ＳＮ－３８、ｈＰＡＭ４－ＳＮ－３８、ｈＬＬ１－ＳＮ－３８、ｈＲＳ７－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＭＮ－１４－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＬＬ２－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＡ２０－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＰＡＭ４－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、ｈＬＬ１－Ｐｒｏ－２－Ｐ－Ｄｏｘ、Ｐ４／Ｄ１０－ドキソルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ（glembatumomab）ベドチン、ＳＡＲ３４１９、ＳＡＲ５６６６５８、ＢＩＩＢ０１５、ＢＴ０６２、ＳＧＮ－７５、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＡＭＧ－１７２、ＡＭＧ－５９５、ＢＡＹ－９４－９３４３、ＡＳＧ－５ＭＥ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＳＧ－１６Ｍ８Ｆ、ＭＤＸ－１２０３、ＭＬＮ－０２６４、抗ＰＳＭＡ ＡＤＣ、ＲＧ－７４５０、ＲＧ－７４５８、ＲＧ－７５９３、ＲＧ－７５９６、ＲＧ－７５９８、ＲＧ－７５９９、ＲＧ－７６００、ＲＧ－７６３６、ＡＢＴ－４１４、ＩＭＧＮ－８５３、ＩＭＧＮ－５２９、ボルセツズマブマフォドチン（vorsetuzumab mafodotin）、およびロルボツズマブメルタンシンからなる群から選択される抗体－薬物コンジュゲートにおいて見出されるものである。一部の実施形態では、化学療法剤は、ファルネシルチオサリチル酸（ＦＴＳ）、４－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－ヒドロキシブタンアミド（ＣＭＨ）、エストラジオール（Ｅ２）、テトラメトキシスチルベン（ＴＭＳ）、δ－トコトリエノール（tocatrienol）、サリノマイシン、またはクルクミンのうちの１種もしくは複数種であってもよく、または含んでもよい。
「イメージング剤」：本明細書で使用する場合、「イメージング剤」は、それが接合されている作用物質（例えば、多糖ナノ粒子）の検出を容易にする任意の要素、分子、官能基、化合物、その断片または部分を指す。イメージング剤の例として、これらに限定されないが、種々のリガンド、放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１３５Ｉ、１２５Ｉ、１２４Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１８７Ｒｅ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒ）蛍光色素（特定の例示的蛍光色素について、以下を参照のこと）、化学発光剤（例えば、アクリジニウム（acridinum）エステル、安定ジオキセタンなど）、生物発光剤、スペクトル分解無機蛍光半導体ナノクリスタル（すなわち、量子ドット）、金属ナノ粒子（例えば、金、銀、銅、白金など）ナノクラスター、常磁性金属イオン、酵素（酵素の特定の例として、以下を参照のこと）、比色標識（例えば、色素、コロイド金などのような）、ビオチン、ジオキシゲニン、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能なタンパク質が挙げられる。放射性核種は、例えば、クリック化学反応により結合させてもよい。
「ナノ粒子」：本明細書で使用する場合、用語「ナノ粒子」は、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の直径を有する粒子を指す。一部の実施形態では、ナノ粒子は、米国科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）によって定義されるように、３００ｎｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって定義されるように、１００ｎｍ未満の直径を有する。ある特定の実施形態では、非常に小さなナノ粒子、例えば、２０ｎｍ以下、例えば、１５ｎｍ以下、例えば、１０ｎｍ以下、例えば、３ｎｍから８ｎｍ（例えば、ナノ粒子の少なくとも８５ｗｔ％（例えば、少なくとも８５ｗｔ％、少なくとも９０ｗｔ％、少なくとも９５ｗｔ％、少なくとも９８ｗｔ％、または少なくとも９９ｗｔ％）が２０ｎｍ以下、例えば、１５ｎｍ以下、例えば、１０ｎｍ以下、例えば、３ｎｍから８ｎｍであるようなサイズ分布を有する）の平均径を有するナノ粒子が使用される。一部の実施形態では、ナノ粒子は、典型的に、空間または区画（例えば、腔を規定するための）を囲み、封入する両親媒性の実体から構成されるミセル膜によってバルク溶液から分離された封入区画を含むミセルである。一部の実施形態では、ミセル膜は、少なくとも１種のポリマー、例えば、生体適合性および／または生分解性ポリマーなどから構成される。
「ペプチド」または「ポリペプチド」：用語「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって互いに連結した少なくとも２つ（例えば、少なくとも３つ）のアミノ酸のストリングを指す。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸を含み、あるいはまたはさらに、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、１つもしくは複数の非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれうる化合物：例えば、機能的イオンチャネルにうまく組み込まれた非天然アミノ酸の構造を提示するhttp://www.cco.caltech.edu/~dadgrp/Unnatstruct.gifを参照のこと）を含み、かつ／または当技術分野で公知であるアミノ酸類似体を代替として用いてもよい。ある特定の実施形態では、タンパク質中の１つまたは複数のアミノ酸は、例えば、炭水化物（carbohydrate）基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーションのためのリンカー、官能基化、または他の修飾などのような化学実体の付加によって修飾されてもよい。
「医薬組成物」：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリアと一緒に製剤化される活性剤を指す。ある特定の実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与された場合に所定の治療効果を実現する統計的に有意な確率を示す治療レジメンで投与するのに適する単位投与量で存在する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下の：経口投与、例えば、ドレンチ（水性もしくは非水性の液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を目標としたもの、ボーラス、粉剤・散剤（powder）、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤；非経口投与、例えば、滅菌溶液または懸濁液としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、または持続放出製剤；局所適用、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチ剤もしくは噴霧剤；膣内または直腸内に、例えば、ペッサリー、クリーム剤、またはフォーム剤として；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺に、ならびに他の粘膜表面に適応されるものを含む、固体形態または液体形態で投与するために、具体的に製剤化されてもよい。
「放射標識」または「放射性同位体」：本明細書で使用する場合、「放射標識」または「放射性同位体」は、少なくとも１つの元素の放射活性同位体を含む部分を指す。適切な放射標識の例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、放射標識は、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）で使用されるものである。ある特定の実施形態では、放射標識は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で使用されるものである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、８２Ｒｂ、および１９２Ｉｒを含む。
「被験体」：本明細書で使用する場合、用語「被験体」は、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）を含む。多くの実施形態では、被験体は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトである。ある特定の実施形態では、被験体は、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどの家畜；例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽；ならびにイヌおよびネコなどの飼育動物、特にペットである。ある特定の実施形態では（特に、研究関連では）、被験体の哺乳動物は、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、または交雑ブタなどのブタなどである。
「実質的に」：本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、目的の特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な程度または度合いを示す量的状態を指す。生物学の技術分野における当業者であれば、生物学および化学の現象は、たとえあったとしても極めて稀に、完了する、および／または完全性に進む、または、絶対的結果を実現するか、もしくは回避することを理解する。したがって、用語「実質的に」は、多くの生物学および化学の現象において本来の完全性の潜在的欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
「治療剤」、「薬物」、「医薬組成物」：本明細書で使用する場合、用語「治療剤」、「薬物」、および「医薬組成物」は、被験体に投与した場合に、治療効果を有し、ならびに／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
「治療有効量」：本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、量であって、それが投与される場合に所望の効果を生じる量を指す。ある特定の実施形態では、この用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたはそれを受け易い集団に、疾患、障害、および／または状態を処置するための治療投薬レジメンに従って投与した場合に、十分である量を指す。ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、および／もしくは状態の１つまたは複数の症状の発生率および／もしくは重症度を低減する、ならびに／またはその発症を遅延させる量である。当業者は、用語「治療有効量」が、実際は、特定の個体で実現される処置の成功を要求しないことを理解する。むしろ、治療有効量は、このような処置を必要とする患者に投与された場合に、相当数の被験体に特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であってよい。ある特定の実施形態では、治療有効量への言及は、１つまたは複数の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態に罹患する組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）で測定される量への言及であってよい。当業者は、ある特定の実施形態では、治療有効量の特定の薬剤または療法が、単回用量で製剤化され、および／または投与されてもよいことを認識する。ある特定の実施形態では、治療上有効な薬剤は、複数の用量、例えば、投薬レジメンの一部として製剤化され、および／または投与されてもよい。
「処置」：本明細書で使用する場合、用語「処置」（「処置する」または「処置すること」も同様）は、特定の疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状、特色、および／または原因を、部分的にまたは完全に、緩和し、回復させ、軽減し（relive）、阻害し、発症を遅延させ、重症度を低減し、および／または発生率を低減する物質の任意の投与を指す。このような処置は、関連する疾患、障害および／もしくは状態の徴候を示さない被験体の、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の初期の徴候しか示さない被験体の処置であってもよい。あるいはまたはさらに、このような処置は、関連する疾患、障害および／または状態の１つまたは複数の確立された徴候を示す被験体の処置であってもよい。ある特定の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態に罹患していると診断された被験体の処置であってもよい。ある特定の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の発生のリスクの増加と統計的に相関する１つまたは複数の感受性因子を有することが公知である被験体の処置であってもよい。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
がんを処置する方法であって、被験体に、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、および
薬物部分
を含み、該薬物部分と該リンカー部分が、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、該ＮＤＣが腫瘍間質内で容易に拡散する方法。
（項目２）
前記がんが、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記リンカー部分が、酵素感受性リンカー部分を含む、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記薬物部分が、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ナノ粒子薬物コンジュゲートが、１つまたは複数の標的化部分を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ナノ粒子薬物コンジュゲートが、１から２０個の別々の標的化部分（例えば、同じタイプのまたは異なるタイプの）を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記薬物部分を腫瘍に送達して、かつ標的化するための第１の部分を有するナノ粒子薬物コンジュゲート、および該薬物部分を該腫瘍の周囲の微小環境に送達して、かつ標的化するための第２の部分を有するＮＤＣを投与するステップを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記第１および第２の部分が、１つまたは複数の組成物で前記被験体に投与される同一または異なるＮＤＣ上にあってよい、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＮＤＣが、放射性同位体を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記放射性同位体が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記薬物部分が、小分子阻害剤ＳＭＩ（例えば、ＣＳＦ－１Ｒ、ダサチニブ）または化学療法剤を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ナノ粒子薬物コンジュゲートが、免疫モジュレーターおよび／または抗炎症剤を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記免疫モジュレーターおよび／または抗炎症剤がαＭＳＨを含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
抗体または抗体断片の投与（例えば、免疫療法のための）を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物が、抗体および／または抗体断片が結合したＮＤＣを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
抗体断片が結合したＮＤＣの投与を含み、該抗体断片は、組換え抗体断片（ｆＡｂ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、および単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）断片からなるセットから選択されるメンバーである、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記抗体断片が、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記抗体断片が、単一ドメイン（ｓｄＡｂ）断片である、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記医薬組成物が、がん細胞のフェロトーシスを誘導するのに十分な濃度で前記ナノ粒子が蓄積するように、該がん細胞に対して標的化されたナノ粒子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ナノ粒子がシリカを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記ナノ粒子が、シリカベースのコアと該コアの少なくとも一部を囲むシリカシェルとを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記医薬組成物がキャリアを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
がんのｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類の方法であって、該ｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類が、
被験体に、医薬組成物を送達するステップであって、該医薬組成物がナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、
薬物部分；および
放射性同位体
を含み、
ここで、該薬物部分と該リンカー部分が、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、該ＮＤＣは腫瘍間質内に容易に拡散する
ステップと、
該被験体において該放射性同位体を検出するステップと
を含む、方法。
（項目２９）
前記ＮＤＣが、１つまたは複数の標的化部分を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記がんが、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記放射性同位体が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目２８から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記リンカー部分が、酵素感受性リンカー部分を含む、項目２８から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記薬物部分が、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＰＤＧＦＲ阻害剤からなる群から選択されるメンバーを含む、項目２８から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記被験体における前記放射性同位体の濃度を、例えば、２Ｄまたは３Ｄでマッピングするステップと、任意選択で、蛍光化合物（例えば、前記ＮＤＣの前記ナノ粒子に結合した、および／または前記ＮＤＣの前記ナノ粒子内に組み込まれた該蛍光化合物）からの蛍光を検出するステップとを含む、項目２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記放射性同位体を検出／マッピングするステップが、前記がんの処置の一部である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
セラノスティック方法である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
被験体にナノ粒子薬物コンジュゲートを含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを処置する方法において使用するための、医薬組成物であって、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、
薬物
を含み、ここで、該薬物部分と該リンカー部分は、該ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－薬物構築物を形成し、ここで、該ＮＤＣは腫瘍間質内に容易に拡散する、医薬組成物。
（項目４３）
前記ＮＤＣが１つまたは複数の標的化部分を含む、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４４）
前記ＮＤＣが放射性同位体を含む、項目４２または４３に記載の医薬組成物。
（項目４５）
前記がんが、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目４２から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４６）
がんを処置する前記方法が、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目４２から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４７）
がんを処置する前記方法が、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目４２から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目４２から４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記放射性同位体が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目４４から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目４２から４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目４２から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５２）
前記リンカー部分が、酵素により切断可能なリンカーを含む、項目４２から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記薬物部分が、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目４２から５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５４）
キャリアを含む、項目４２から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５５）
がんのｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類の方法において使用するための医薬組成物であって、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含み、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、
薬物部分
を含み、ここで、該ＮＤＣが、腫瘍間質内に容易に拡散し、ここで、該ｉｎ ｖｉｖｏでの診断および／または病期分類が、
被験体に該組成物を送達するステップと、
該被験体における放射性同位体を検出するステップと
を含む、医薬組成物。
（項目５６）
前記ＮＤＣが、１つまたは複数の標的化部分を含む、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記ＮＤＣが、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサー）、例えば、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、および／または１２４Ｉ（例えば、前記ナノ粒子内の、（直接またはリンカーを介して）前記ナノ粒子に結合した、および／または前記薬物部分に結合している）を含む、項目５５または５６に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記がんが、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目５５から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記方法が、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目５５から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記方法が、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目５５から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目５５から６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６２）
前記放射性同位体が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目５５から６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目５５から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６５）
前記リンカー部分が、酵素感受性リンカーを含む、項目５５から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６６）
前記薬物部分が、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目５５から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６７）
前記被験体における前記放射性同位体の濃度を、例えば、２Ｄまたは３Ｄでマッピングするステップと、任意選択で、蛍光化合物（例えば、前記ＮＤＣの前記ナノ粒子に結合した、および／または前記ＮＤＣの前記ナノ粒子内に組み込まれた前記蛍光化合物）からの蛍光を検出するステップとを含む、項目５５から６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記放射性同位体を検出／マッピングするステップが、前記がんの処置の一部である、項目５５から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目６９）
前記方法がセラノスティック方法である、項目６８に記載の医薬組成物。
（項目７０）
キャリアを含む、項目５５から６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７１）
ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を含む医薬組成物であって、該ナノ粒子薬物コンジュゲートが、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、および
薬物部分
を含み、該ＮＤＣが腫瘍間質内に容易に拡散する、医薬組成物。
（項目７２）
前記ＮＤＣが、１つまたは複数の標的化部分を含む、項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
前記ＮＤＣが、放射性同位体を含む、項目７１または７２に記載の医薬組成物。
（項目７４）
前記腫瘍は、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目７１から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７５）
前記ＮＤＣが、原発性悪性腫瘍または転移性疾患を処置するのに十分な、組織内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目７１または７４に記載の医薬組成物。
（項目７６）
前記ＮＤＣが、軟髄膜転移を処置するために十分な、脳脊髄液内での薬物部分の蓄積および／または（より均一な）分布を実現する、項目７１から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７７）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目７１から７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７８）
９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目７１から７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７９）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目７１から７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８０）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目７１から７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８１）
前記リンカー部分が、酵素感受性リンカーを含む、項目７１から７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８２）
前記薬物部分が、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、およびＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ダサチニブ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目７１から８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８３）
腫瘍微小環境における細胞の挙動を操作する方法であって、被験体に、ナノ粒子コンジュゲートを含む医薬組成物を投与するステップを含み、該ナノ粒子コンジュゲートは、
平均径２０ｎｍ以下のナノ粒子、
リンカー部分、および
モジュレーター部分
を含み、ここで、該ナノ粒子コンジュゲートは腫瘍間質内に容易に拡散する、方法。
（項目８４）
前記ナノ粒子コンジュゲートが、１つまたは複数の標的化部分を含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記ナノ粒子コンジュゲートが、放射性同位体を含む、項目８３または８４に記載の方法。
（項目８６）
前記腫瘍は、悪性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）からなる群から選択されるメンバーを含む、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記ナノ粒子が、３から８ｎｍの平均径を有する、項目８５または８６に記載の方法。
（項目８８）
前記放射性同位体が、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含む、項目８５から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記リンカー部分が、切断可能なリンカーおよび／または生体により切断可能なリンカーを含む、項目８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記リンカー部分が、ペプチド、ヒドラゾン、ＰＥＧ、および１種または複数種のアミノ酸（天然および／または非天然アミノ酸）を含む部分からなる群から選択されるメンバーを含む、項目８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記リンカー部分が、酵素感受性リンカーを含む、項目８３から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記細胞が、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージおよび／またはミクログリア（ＴＡＭ）、樹状細胞、およびＴ細胞からなる群から選択されるメンバーを含む、項目８３から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記腫瘍微小環境が、がん、脳がん、悪性がん、および／または悪性脳がんの処置における、ｉｎ ｖｉｖｏの腫瘍微小環境である、項目８３から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記モジュレーター部分が、ＴＡＭを標的化するためのコロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤を含み、ここで、該モジュレーター部分および前記リンカー部分は、前記ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－モジュレーター構築物を形成する、項目８３から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記モジュレーター（modular）部分が、免疫モジュレーター（αＭＳＨ）を含み、ここで、該モジュレーター部分および前記リンカー部分は、前記ナノ粒子に結合した（例えば、共有結合によりおよび／または非共有結合により結合した）切断可能なリンカー－モジュレーター構築物を形成する、項目８３から９３のいずれか一項に記載の方法。
図面は、例証を目的として本明細書で提示されるのであって、制限のためのものではない。
本開示の前述の内容、他の対象、態様、特色、および利点は、添付の図面と共に以下の記載を参照してより明らかとなり、より理解される。
図１Ａ～１Ｂは、超小型粒子（例えば、２０ｎｍ以下、１５ｎｍ以下、または１０ｎｍ以下の平均粒径が例示される）に結合した例示的な切断可能なリンカー－薬物構築物である。図は、目的の位置にナノ粒子薬物コンジュゲートが到達した後に、酵素切断部位での薬物部分の分離によって、プロテアーゼ媒介薬物が細胞内で放出されることを実証する。図は、本発明の例示の実施形態に従って、小分子阻害剤の送達のための超小型シリカナノ粒子を示す。例えば、ナノ粒子は、改善した治療指数で、小分子阻害剤（ＳＭＩ）を原発性および転移性脳腫瘍に送達する。
図２～６は、血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される高悪性度神経膠腫のマウスモデルに関する実験からの画像である。 図２～６は、血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される高悪性度神経膠腫のマウスモデルに関する実験からの画像である。 図２～６は、血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される高悪性度神経膠腫のマウスモデルに関する実験からの画像である。 図２～６は、血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される高悪性度神経膠腫のマウスモデルに関する実験からの画像である。 図２～６は、血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）に駆動される高悪性度神経膠腫のマウスモデルに関する実験からの画像である。
図７～９は、ＲＣＡＳ－ＰＤＧＦＢ神経膠腫モデルにおけるインテグリン発現および粒子の取込みを実証する実験からの画像である。 図７～９は、ＲＣＡＳ－ＰＤＧＦＢ神経膠腫モデルにおけるインテグリン発現および粒子の取込みを実証する実験からの画像である。 図７～９は、ＲＣＡＳ－ＰＤＧＦＢ神経膠腫モデルにおけるインテグリン発現および粒子の取込みを実証する実験からの画像である。
図１０は、同時に行う生体染色によるＣ’－ドット分布を研究するためのＲＣＡＳ－ＰＤＧＦＢマウス神経膠腫モデルの使用を示すチャートである。図は、マウスが、ＲＧＤ－標的Ｃ’ドットのｉｎ ｖｉｖｏでの注射を与えられ、３または９６時間で屠殺されたことを示す。血液脳関門（ＢＢＢ）の崩壊についてのサロゲートマーカーとして７０ｋＤａのＦＩＴＣ－標識デキストランが役割を果たした。ヘキスト（Hoeschst）染色を使用して、核の局在化を実証した。
図１１は、ＲＣＡＳ腫瘍保有マウスにおけるｃＲＧＤ－Ｃｙ５－Ｃ’－ドット分布のｅｘ ｖｉｖｏでの研究からの画像を示す。
図１２は、ＲＣＡＳ腫瘍保有マウスにおける１２４Ｉ－ＲＧＤ－Ｃｙ５－Ｃ’－ドット分布のｅｘ ｖｉｖｏでの研究からの画像を示す。
図１３Ａ～１３Ｂは、血液脳関門への透過性、インテグリン標的化（ｃＲＡＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットを使用する非インテグリン標的化に対する）の関数としての腫瘍内浸透および粒子分布動態の初期評価をもたらす、時間依存性生体染色方法と併せてベース粒子プローブ（すなわち、ＦＤＡ－ＩＮＤが承認したｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット）を使用する、ｉｎ ｖｉｖｏでのベースライン研究からの画像である。
図１４は、ＲＧＤを有するナノ粒子が、ＲＡＤを有するナノ粒子よりも腫瘍中でより大きな拡散を示したことを示す９６時間後に得た画像である。図１４は、ナノ粒子コンジュゲートに類似するサイズの基準トレーサーとして、投与３時間後の７０ｋＤａのＦＩＴＣ－標識デキストランの画像も示し、これは、少なくとも処置後３時間程度という早さでの、Ｃｙ５－Ｃ’ドットの細胞内局在化を示唆する。
図１５Ａ～１５Ｆは、図１３Ａ～１３Ｂのナノ粒子コンジュゲートと同様のサイズの基準トレーサーとしてのＦＩＴＣ－デキストランの三重の蛍光標識画像である。上で説明したように、データは、少なくとも処置後３時間程度という早さでの、Ｃｙ５－Ｃ’ドットの細胞内局在化を示唆する。
図１６は、脳腫瘍における１２４Ｉ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットのＭＲＩ－ＰＥＴおよび組織学的画像である。
図１７および１８は、ゲフィチニブ－Ｃ’－ドットが、遊離薬物（または改善された）に匹敵するＨ１６５０細胞における効力を保持することを実証するウエスタンブロットの画像、蛍光画像、および顕微鏡画像である。ＲＧＤ－Ｃ’－ドットは、Ｈ１６５０細胞のリソソームに内部移行し、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）からの小分子阻害剤（ＳＭＩ）の送達および放出の最適化を記載する（例えば、Yooら２０１５年、Bioorg Med Chem）。例えば、ＣＮＳの薬物レベルは、感受性の高い脳腫瘍に対してさえ、ＳＭＩの臨床使用を制限する。ナノ粒子－薬物の効力および動態を評価するためのツールとして、ゲフィチニブ（Gefitnib）を使用することができる。 図１７および１８は、ゲフィチニブ－Ｃ’－ドットが、遊離薬物（または改善された）に匹敵するＨ１６５０細胞における効力を保持することを実証するウエスタンブロットの画像、蛍光画像、および顕微鏡画像である。ＲＧＤ－Ｃ’－ドットは、Ｈ１６５０細胞のリソソームに内部移行し、ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）からの小分子阻害剤（ＳＭＩ）の送達および放出の最適化を記載する（例えば、Yooら２０１５年、Bioorg Med Chem）。例えば、ＣＮＳの薬物レベルは、感受性の高い脳腫瘍に対してさえ、ＳＭＩの臨床使用を制限する。ナノ粒子－薬物の効力および動態を評価するためのツールとして、ゲフィチニブ（Gefitnib）を使用することができる。
図１９は、Ｇｅｆ－ＮＤＣで処理したＨ１６５０の側腹の異種移植片の画像である。画像は、粒子特異的蛍光を示し、時間依存方式でｐＥＧＦＲ阻害を実現し、これは、ＮＳＣＬＣ腫瘍保有マウスにおける薬物送達およびＮＤＣの効力の決定に関連する。
図２０および２１は、患者由来のＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ ＮＳＣＬＣ株（ＥＣＬＣ２６）におけるゲフィチニブおよびｇｅｆ－ＮＤＣ応答の特徴付けに関する実験結果を示す。 図２０および２１は、患者由来のＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ ＮＳＣＬＣ株（ＥＣＬＣ２６）におけるゲフィチニブおよびｇｅｆ－ＮＤＣ応答の特徴付けに関する実験結果を示す。
図２０は、７２時間のＥＣＬＣ２６対ゲフィチニブ（１ｎＭから１μＭ）の生存率を示す。
図２１は、ゲフィチニブおよびＩＩ型ｇｅｆ－ＮＤＣによるＥＣＬＣ２６における蛍光体－ＥＧＦＲ阻害を示す。
図２２は、ＲＣＡＳ－ＰＤＧＦ神経膠腫モデルにおいて調査するための、ダサチニブＮＤＣの開発および試験に関連する例示的なリンカー化学構造を示す。
図２３Ａ～２３Ｆは、「パルス状の」高用量エルロチニブが、ＮＳＣＬＣ転移に対するＣＮＳ浸透を改善することを実証する画像である。３名の患者におけるパルス状のエルロチニブに対するＣＮＳ転移の応答が示される。Grommesら、Neuro Oncol.、２０１１年１２月 １３巻（１２号）：１３６４～９頁。応答は明らかであるが、高用量でも、応答は予測不能である。
図２３Ａおよび２３Ｂは、治療の６カ月前（図２３Ａ）および後（図２３Ｂ）に、軟髄膜転移（矢印）を有する患者番号３の造影剤（ガドリニウム）増強した軸Ｔ１のＭＲＩシーケンスである。
図２３Ｃおよび２３Ｄは、治療の５カ月前（図２３Ｃ）および後（図２３Ｄ）の脳転移（大きい矢印）および軟髄膜転移（図示せず）の共存する患者番号６で撮られた画像である。
図２３Ｅおよび２３Ｆは、治療の２カ月前（図２３Ｅ）および後（図２３Ｆ）の脳転移（矢頭）および軟髄膜転移（図示せず）の共存する患者番号８の画像である。
図２４は、脳腫瘍における１２４Ｉ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットのＭＲＩ－ＰＥＴおよび組織学的イメージングである。
図２５は、マウス神経膠腫におけるｃＲＧＤ－Ｃ’－ドット分布のｅｘ ｖｉｖｏ研究からの画像である。３時間でＲＡＤ－ナノ粒子（ＮＰ）の三重の蛍光標識により、Ｃｙ５シグナルとＦＩＴＣシグナルの間に差がないことが実証され、それにより、非標的化粒子は、この時点で崩壊した血液脳関門の領域を通過して有意に拡散しないことを示唆する。
図２６は、９６時間で比較したＲＧＤ対ＲＡＤの画像および定量データである。
図２７および２８は、ピクセル相関による分布解析を示す画像およびデータである。標的化および非標的化ナノ粒子で処置した腫瘍の病巣領域の高出力イメージング。ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスを放射標識したＲＧＤ標的化ナノ粒子またはＲＡＤナノ粒子のいずれかで処置し、屠殺の３時間前にＦＩＴＣ－デキストランを注射して、処置の９６時間後に屠殺した。代表的な領域の高出力イメージングを使用して蛍光シグナルについて凍結切片を解析した。データにより、ＲＧＤナノ粒子で処置した腫瘍のＦＩＴＣホットスポットを超えるＣｙ５シグナルのより拡がったパターンと比較して、ＦＩＴＣによってマークされたとおりＢＢＢ崩壊の領域とＲＡＤナノ粒子シグナルの領域とが密接に重複していることが示される。各動物は、切片当たり平均して４から５の領域を有する（Ｎ＝４匹のマウス）。 図２７および２８は、ピクセル相関による分布解析を示す画像およびデータである。標的化および非標的化ナノ粒子で処置した腫瘍の病巣領域の高出力イメージング。ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスを放射標識したＲＧＤ標的化ナノ粒子またはＲＡＤナノ粒子のいずれかで処置し、屠殺の３時間前にＦＩＴＣ－デキストランを注射して、処置の９６時間後に屠殺した。代表的な領域の高出力イメージングを使用して蛍光シグナルについて凍結切片を解析した。データにより、ＲＧＤナノ粒子で処置した腫瘍のＦＩＴＣホットスポットを超えるＣｙ５シグナルのより拡がったパターンと比較して、ＦＩＴＣによってマークされたとおりＢＢＢ崩壊の領域とＲＡＤナノ粒子シグナルの領域とが密接に重複していることが示される。各動物は、切片当たり平均して４から５の領域を有する（Ｎ＝４匹のマウス）。
図２９は、遊離薬物と同様のレベルで、用量依存的方式で、ダサチニブ－ＮＤＣがＰＤＧＦＲ阻害を実現することを示すウエスタンブロットの画像である。構成的活性化変異のＰＤＧＦＲＡ Δ８，９を保有するＴＳ５４３細胞（ニューロスフィア腫瘍株）を指示薬で４時間、その後、ＰＤＧＦ－ＢＢ２０ｎｇ／ｍｌで１０分間処理した。
図３０は、処置の３および９６時間後の腫瘍におけるダサチニブ－ＮＤＣ分布の画像である。
図３１は、標的化および非標的化粒子のみと比較した、標的化および非標的化ナノ粒子薬物コンジュゲートにおける蛍光シグナルの匹敵する分布のＨ＆Ｅおよび蛍光画像である。
図３２は、ゲフィチニブ－ＮＤＣが、処置の１８時間後にｐ－ＥＧＦＲ標的阻害を実現することを示すＨ＆Ｅ画像である。ＥＣＬＣ２６腫瘍保有マウスをゲフィチニブ－ＮＤＣ、ゲフィチニブＰ．Ｏ．（１５０ｍｇ／ｋｇ）、または経口食塩水ビヒクルで処置し、処置の１８時間後に屠殺した。腫瘍をパラフィンで包埋し、切片化し、ｐ－ＥＧＦＲおよびＨ＆Ｅで染色した。
図３３は、頑健な腫瘍制御を生じるＥＣＬＣ２６側腹腫瘍保有マウスの複数回投与処置からのデータを示す。
図３４は、本明細書で提供されるＮＤＣを使用する処置後のＥＣＬＣ２６成長を示すウエスタンブロット（western blow）画像である。
図３５は、２４時間後に、未処置の対照と比較して、４５μＭのＲＧＤ－Ｄａｓ－ＮＤＣが、原発性神経膠腫において標的を有効に阻害したことを示す組織学的画像である。ナノ粒子薬物コンジュゲートのｉ．ｖ．注射の２４時間後に、脳組織を採取し、蛍光体ｓ６リボソームタンパク質の発現について染色した。成長因子およびマイトジェンは、ｐ７０ Ｓ６キナーゼの活性化と、それに続くＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を誘導する。Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化は、５’非翻訳領域のオリゴピリミジントラクトを含有するｍＲＮＡ転写物の翻訳の増加と相関する。これらの特定のｍＲＮＡ転写物（５’ＴＯＰ）は、細胞周期進行に関与するタンパク質、ならびに翻訳に必要なリボソームタンパク質および伸長因子をコードする。Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化部位は、Ｓ６タンパク質の小さいカルボキシ末端領域内に位置するいくつかの残基（Ｓｅｒ２３５、Ｓｅｒ２３６、Ｓｅｒ２４０、およびＳｅｒ２４４）を含む。
組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されているか、または方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている本明細書の全体を通して、さらに、記載された成分から本質的になるか、または記載された成分からなる本発明の組成物が存在し、記載された処理ステップから本質的になるか、または記載された処理ステップからなる本発明による方法が存在することが企図される。
ステップの順序またはある特定の動作を実施する順序は、本発明が実施可能である限り重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つもしくはそれより多いステップまたは動作は、同時に行われてもよい。
例えば、背景の項目における任意の刊行物についての本明細書での言及は、この刊行物が、本明細書で提示された特許請求の範囲のいずれかに関して、先行技術としての役割を果たすことを認めるものではない。背景の項目は、明確化の目的のために提示され、任意の請求項に関して、先行技術についての記載を意味するものではない。
本明細書に記載されている種々の実施形態は、超小型、すなわち、１０ｎｍ以下のＦＤＡ－ＩＮＤに承認された蛍光有機シリカ粒子（Ｃドット）、および／またはＣ’ドットと称される超小型ポリ（エチレングリコール）－被覆（ＰＥＧ化）近赤外（ＮＩＲ）蛍光シリカナノ粒子を利用する。例えば、ある特定の実施形態では、ＣドットまたはＣ’ドットは、１種または複数種のＰＥＴ放射標識および１種または複数種の標的化リガンド（例えば、インテグリン－標的化ペプチドシクロ－（Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ）（ｃＲＧＤＹ））で表面適合させている。Ｃドットに関する詳細は、その内容が参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第８２９８６７７ Ｂ２号「Fluorescent silica-based nanoparticles」、米国特許出願公開第２０１３／００３９８４８Ａ１号「Fluorescent silica-based nanoparticles」、米国特許出願公開第２０１４／０２４８２１０Ａ１号「Multimodal silica-based nanoparticles」、米国特許出願公開
第２０１５／０３６６９９５Ａ１号「Mesoporous oxide nanoparticles and methods of making and using the same」および米国特許出願公開第２０１６／００１８４０４Ａ１号「Multilayer fluorescent nanoparticles and methods of making and using same」に記載されている。
Ｃドット（またはＣ’ドット）は、その物理特性および実証されたヒトのｉｎ ｖｉｖｏでの特徴により、薬物送達に関するユニークなプラットフォームを提供する。これらの粒子は、超小型であり、所望のクリアランスおよび薬物動態特性を保持しながら、腫瘍微小環境でＥＰＲ効果からの利益を得る。この目標を達成するため、ある特定の実施形態では、薬物構築物がＣドット（または他のナノ粒子）に共有結合により結合するナノ粒子薬物送達系が本明細書に記載されている。薬物送達のためのＣドットベース（またはＣ’ドットベース）のＮＤＣは、良好な生体安定性をもたらし、早すぎる薬物の放出を最小限にし、生体活性化合物の制御放出を示す。ある特定の実施形態では、ペプチドベースのリンカーをＮＤＣ適用のために使用する。リソソームのプロテアーゼによる酵素が触媒する加水分解に依拠する高度に予測可能な放出動態を有するこれらのリンカーは、抗体およびポリマーと関連して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で安定である。例えば、カテプシンＢは、リソソームで高発現するプロテアーゼであり、巨大分子からの薬物の放出を容易にするために利用することができる。巨大分子の骨格と薬物分子の間に、短い、プロテアーゼ感受性のペプチドを組み込むことによって、酵素の存在下で、薬物の制御放出を得ることができる。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは超小型であり（例えば、約５ｎｍから約１０ｎｍ（例えば、約６ｎｍ）の平均径を有する）、例えば、薬物の放出がプロテアーゼによって触媒される、酵素感受性リンカーを利用する。一例では、重要な上皮成長因子受容体変異体（ＥＧＦＲｍｔ＋）－チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）がん薬物である、ゲフィチニブを修飾して、粒子上に組み込んだ。得られたＮＤＣは、優れたｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性、溶解性を示し、ＥＧＦＲｍｔ＋－発現ＮＳＣＬＣ細胞において活性であることが判明した。
ある特定の実施形態では、ＮＤＣは、例えば、特定の組織型（例えば、特定の腫瘍）を標的とするために、１つまたは複数の標的化部分を含む。標的部分を有するＮＤＣは、腫瘍細胞における薬物の内部移行を増強する（例えば、標的化リガンドは腫瘍細胞の受容体に結合し、かつ／または薬物を腫瘍細胞へと送達する（例えば、透過性を増加させることによって））。例えば、さらなる標的化部分（例えば、ｃＲＧＤ）を有する粒子治療薬を作り出すために、ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧコンジュゲートとマレイミド二官能性ＰＥＧの混合物にシリカナノ粒子を添加する。マレイミド二官能性ＰＥＧは、薬物－リンカーコンジュゲートのさらなる結合を支持し、セラノスティック生成物を作り出す。
一部の実施形態では、超小型粒子をＰＥＴ標識および／または光学プローブと会合させてもよい。ナノ粒子をｉｎ ｖｉｖｏで観察して（例えば、ＰＥＴにより）、標的部位における薬物の蓄積を評価してもよい。例えば、ＰＥＴ標識を有するナノ粒子（例えば、薬物物質を含まない）を最初に投与してもよい。次いで、ナノ粒子のｉｎ ｖｉｖｏでのＰＥＴ画像を解析することによって、腫瘍における薬物（例えば、ナノ粒子とコンジュゲートした）の濃度および蓄積率を推定し得る。個別化医療を提供するために（例えば、患者の体重よりも腫瘍サイズ）、得られた推定に基づいて、用量を決定してもよい。一部の実施形態では、放射標識薬は、ｉｎ ｖｉｖｏでトレースしてもよい。高濃度の化学療法剤は、それが標的化されない場合、潜在的に危険である。一部の実施形態では、光学プローブ（例えば、フルオロフォア）を有するナノ粒子を、腫瘍の術中イメージング（例えば、組織／腫瘍の表面が曝露される場所）および／または生検のために使用してもよい。
治療剤およびナノ粒子は、別々に、放射標識または光学的に標識することができ、治療剤とナノ粒子の独立したモニタリングが可能となる。一実施形態では、放射性フッ素化（すなわち、１８Ｆ）ダサチニブは、ＮＨＳエステル連結を介してナノ粒子に結合したＰＥＧ－３４００部分とカップリングした。放射性フッ素は、放射性ヨウ素化Ｃ２４Ｉ）蛍光（Ｃｙ５）ナノ粒子からの薬物の分布および放出における時間依存性変化を独立してモニタリングすることができるために重要である。このように、プロドラッグ（ダサチニブ）およびナノ粒子をモニタリングすることができる。このことにより、二重標識の手法が使用されていない先行技術の方法と比較したプロドラッグデザインの最適化が可能となる。別の実施形態では、放射線治療のためのヨウ素分子（例えば、１３１Ｉ）、または他の治療のためのガンマまたはアルファ放射体を、マレイミド官能基を介してＰＥＧとコンジュゲートさせ、ここで、治療剤は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＥＧから解離し得ない。
種々の実施形態では、ＮＤＣは、分子リンカーを介して、Ｃドットナノ粒子（または他のナノ粒子（例えば、Ｃ’ドット））に共有結合により結合した薬物化合物である。ある特定の実施形態では、リンカーに、細胞のリソソームで主として見出される酵素である、トリプシン（対照の酵素）および／またはカテプシンＢに感受性であるペプチド（例えば、ジペプチド）配列を組み込む。ある特定の実施形態では、リンカーと薬物の間にアミド結合を組み込むリンカー化学反応のクラス。ある特定の実施形態では、リンカーと薬物の間の分解性部分を利用するリンカー化学反応のクラス。一部の実施形態では、特定の条件下、例えば、タンパク質分解性加水分解の条件下で、ナノ粒子（例えば、Ｃドット、例えば、Ｃ’ドット）から薬物を放出するように、リンカーを設計する。
使用することができる薬物の例として、ＲＴＫ阻害剤、例えば、ダサチニブおよびゲフィチニブが挙げられ、ヒトもしくはマウス起源の原発性腫瘍細胞（例えば、高悪性度神経膠腫の遺伝子操作したマウスモデル、ヒト患者の脳腫瘍移植片に由来するニューロスフィア）、および／または非神経起源の腫瘍細胞株によって発現される血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）またはＥＧＦＲｍｔ＋のいずれかを標的とすることができる。ダサチニブおよびゲフィチニブ類似体を合成して、活性結合部位を規定する基礎となる化学構造を混乱させることなく、いくつかのリンカーへの共有結合による結合を可能とすることができる。
合成手法が検証され、所望のリンカー－薬物構築物およびＮＤＣは、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３２５６５号（２０１５年１２月３日にＷＯ２０１５／１８３８８２として公開）に記載されているように得られた。
ＣドットまたはＣ’ドットは、単一のプラットフォームで、抗体断片を治療用放射標識（例えば、１７７Ｌｕ、２２５Ａｃ、９０Ｙ、８９Ｚｒ）と組み合わせるための、高度に特異的かつ有効な多重治療用標的粒子プローブとしての役割も果たすことができる。あるいは、天然では、免疫調節性および抗炎症性であることが公知である標的化ペプチド、例えば、アルファＭＳＨのＣドットまたはＣ’ドットとのカップリングは、有効性の増強を実現するために、ＣドットまたはＣ’ドット放射線療法（および／または他の粒子ベースの）プラットフォームと組み合わせることもできる。ある特定の実施形態では、放射性同位体および／または抗体断片の濃度は、診断適用と比較して、治療適用において高い。
分子治療薬（例えば、抗体）は、免疫チェックポイントを操作することによって、抗腫瘍活性に対して免疫系をモジュレートすることができる（例えば、モノクローナル抗体であるイピリムマブは、免疫系の機能を阻害する陰性調節分子であるＣＴＬＡ４を阻害する）。理論的根拠は、既存であるが休止状態の抗腫瘍免疫応答を引き起こすことである。他の分子および経路は、免疫スイッチとして作用している。Ｔ細胞で発現した別の陰性調節受容体であるＰＤ－１も標的とされている。単一の免疫チェックポイントを切り替えることは、抗腫瘍応答を誘導するのに十分ではない場合があり、ＰＤ－１またはＣＴＬＡ４のような単一の免疫調節チェックポイントを標的とすることの失敗の一部を説明する。しかし、いずれの理論にも拘泥されることを望むものではないが、一部の場合に、免疫調節特性を有すると考えられるＲＴを添加することによって、処置を支援することができる。これらの場合には、ＲＴ処置フィールドの外側の腫瘍は、ＲＴによって惹起された推定される全身の炎症または免疫応答の結果として、収縮することが分かっており、全身の抗腫瘍免疫応答を引き起こす放射線に関する潜在力を強調する。免疫活性を増大させることは、ＲＴの局所作用を増強する場合もある。
これらのイムノコンジュゲートの濃度のみを増加させることによって、疾患を処置することができる。疾患をさらに処置するために、治療用放射標識を付加することもできる。ある特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、高濃度で、治療用放射標識なしで、治療薬として作用する。ある特定の実施形態では、オールインワンのマルチ治療プラットフォームにおいて、放射標識は、同一のナノ粒子に結合する。あるいは、治療用放射標識は独立して投与されうる。さらなる詳細は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／２６４３４号（２０１６年１０月１３日にＷＯ２０１６／１６４５７８として公開された）に提供されている。
他のマルチモーダルプラットフォームとは対照的に、イムノコンジュゲートは、ナノ粒子自体に結合した異なる部分を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、放射性同位体がナノ粒子に結合し、抗体断片がナノ粒子に結合し、すなわち、これらの実施形態では、放射標識が抗体断片自体に結合しない。別の例として、イムノコンジュゲートは、ナノ粒子に結合した標的化リガンド、ナノ粒子に結合した放射性同位体、およびナノ粒子に結合した抗体断片を含むことができる。Ｃドットに結合した異なる部分の化学量論比は、ナノ粒子イムノコンジュゲートの生体分布に影響を及ぼしうる。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、シリカ、ポリマー（例えば、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））、生物製剤（例えば、タンパク質キャリア）、および／または金属（例えば、金、鉄）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒａｄｂｕｒｙらによる米国特許出願公開第２０１３／００３９８４８Ａ１号に記載されている「Ｃドット」である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は球形である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は球形ではない。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、金属／半金属／非金属、金属／半金属／非金属酸化物、金属／半金属／非金属硫化物、金属／半金属／非金属カーバイド、金属／半金属／非金属窒化物、リポソーム、半導体、および／またはこれらの組合せからなる群から選択される材料であるか、または含む。ある特定の実施形態では、金属は、金、銀、銅、および／またはこれらの組合せからなる群から選択される。
ナノ粒子は、金属／半金属／非金属酸化物、例えば、シリカ（ＳｉＯ２）、チタニア（ＴｉＯ２）、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、ゲルマニア（ＧｅＯ２）、五酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）、ＮｂＯ２など、および／または非酸化物、例えば、金属／半金属／非金属ホウ化物、カーバイド、硫化物および窒化物、例えば、チタンおよびその組合せ（Ｔｉ、ＴｉＢ２、ＴｉＣ、ＴｉＮなど）を含む場合がある。
ナノ粒子は、１種または複数種のポリマー、例えば、これらに限定されないが、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、乳酸－グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））；ポリ酸無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；ポリシアノアクリレート；ＰＥＧとポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のコポリマーを含む、２１ＣＦＲ１７７．２６００のもと米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用が承認された１種または複数種のポリマーを含んでもよい。
ナノ粒子は、１種または複数種の分解性ポリマー、例えば、ある特定のポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ある特定のポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフメレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリアセタール、ポリエーテル、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタンおよび多糖を含んでもよい。例えば、使用されてもよい具体的な生分解性ポリマーとして、これらに限定されないが、ポリリシン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）（ＰＬＣ）、およびポリ（グリコリド－コ－カプロラクトン）（ＰＧＣ）が挙げられる。別の例示的分解性ポリマーは、本出願に従って使用するのに適切な場合がある、ポリ（ベータ－アミノエステル）である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１種または複数種の官能基を有するか、または有するよう修飾することができる。このような官能基（ナノ粒子内またはナノ粒子の表面上の）は、任意の作用物質（例えば、検出可能な実体、標的化実体、治療用実体、またはＰＥＧ）と会合するために使用することができる。表面官能基を導入または修飾することによって表面の電荷を変化させることに加えて、異なる官能基の導入は、リンカー（例えば、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ＰＬＧＡなどのような（切断可能なまたは（生）分解性）ポリマー）、標的化／ホーミング剤、および／またはこれらの組合せのコンジュゲーションを可能にする。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、これらに限定されないが、小分子（例えば、フォレート、色素など）、アプタマー（例えば、Ａ１０、ＡＳ１４１１）、多糖、小生体分子（例えば、ヨウ酸、ガラクトース、ビスホスホネート、ビオチン）、オリゴヌクレオチド、および／またはタンパク質（例えば、（ポリ）ペプチド（例えば、αＭＳＨ、ＲＧＤ、オクトレオチド、ＡＰペプチド、上皮成長因子、クロロトキシン、トランスフェリンなど）、抗体、抗体断片、タンパク質など）などの１種または複数種の標的化リガンド（例えば、これらに結合する）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１種もしくは複数種の造影剤／イメージング剤（例えば、蛍光色素、（キレート化）放射性同位体（ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ）、ＭＲ活性剤、ＣＴ剤）、および／または治療剤（例えば、小分子薬、治療用（ポリ）ペプチド、治療用抗体、（キレート化）放射性同位体など）を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＥＴ（ポジトロン放射断層撮影）のトレーサーがイメージング剤として使用される。ある特定の実施形態では、ＰＥＴのトレーサーは、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコースを含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、これらおよび／または他の放射標識を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１種または複数種のフルオロフォアを含む。フルオロフォアは、蛍光色素、蛍光色素クエンチャー分子、任意の有機もしくは無機色素、金属キレート、またはプロテアーゼを活性化できる酵素基質を含む任意の蛍光酵素基質を含む。ある特定の実施形態では、フルオロフォアは、長鎖カルボフィリックシアニンを含む。他の実施形態では、フルオロフォアは、ＤｉＩ、ＤｉＲ、ＤｉＤなどを含む。蛍光色素は、遠赤外、および近赤外蛍光色素（ＮＩＲＦ）を含む。蛍光色素は、これらに限定されないが、カルボシアニン蛍光色素およびインドシアニン蛍光色素を含む。ある特定の実施形態では、イメージング剤は、これらに限定されないが、Ｃｙ５．５、Ｃｙ５およびＣｙ７（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）；ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｏｕｒ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７５０、およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７９０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＶｉｖｏＴａｇ６８０、ＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ６８０、およびＶｉｖｏＴａｇ－Ｓ７５０（ＶｉｓＥｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）；Ｄｙ６７７、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２およびＤｙ７８０（Ｄｙｏｍｉｃｓ）；ＤｙＬｉｇｈｔ５４７、ＤｙＬｉｇｈｔ６４７（Ｐｉｅｒｃｅ）；ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６４７、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ６８０、およびＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ ７５０（ＡｎａＳｐｅｃ）；ＩＲＤｙｅ ８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ ８００ＲＳ、およびＩＲＤｙｅ ７００ＤＸ（Ｌｉ－Ｃｏｒ）；およびＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳ、およびＡＤＳ８３２ＷＳ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｙｅ Ｓｏｕｒｃｅ）およびＫｏｄａｋ Ｘ－ＳＩＧＨＴ ６５０、Ｋｏｄａｋ Ｘ－ＳＩＧＨＴ ６９１、Ｋｏｄａｋ Ｘ－ＳＩＧＨＴ ７５１ （Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ Ｈｅａｌｔｈ）を含む市販の蛍光色素を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、例えば、目的のがん組織／細胞を標的とするための１種または複数種の標的化リガンドを含む（例えば、結合したものを有する）。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１から２０個の別個の標的化部分（例えば、同じタイプのまたは異なるタイプの）を含み、標的化部分は、腫瘍細胞の受容体に結合する（例えば、ナノ粒子は、１５ｎｍ以下、例えば、１０ｎｍ以下、例えば、約５ｎｍから約７ｎｍ、例えば、約６ｎｍの平均径を有する）。ある特定の実施形態では、１から２０個の標的化部分はアルファ－メラノサイト－刺激ホルモン（αＭＳＨ）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、標的化部分（例えば、αＭＳＨ）を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物および方法は、ナノ粒子の摂取によるフェロトーシスを介して細胞死を誘導する。さらに、本開示は、栄養の枯渇した環境と組み合わせて、処置過程にわたって複数回、高濃度の超小型（例えば、２０ｎｍ以下、例えば、１５ｎｍ以下、例えば、１０ｎｍ以下の直径を有する）ナノ粒子を投与し、それによって、フェロトーシスの機序によって細胞死を誘導する細胞代謝経路をモジュレートすることについて記載している。フェロトーシスは、鉄、活性酸素種、および細胞死実行の同期モードに関与する。さらなる詳細は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／３４３５１号（２０１６年１２月８日にＷＯ２０１６／１９６２０１として公開された）に提供されている。
処置されてよいがんは、例えば、前立腺がん、乳がん、精巣がん、子宮頸がん、肺がん、結腸がん、骨がん、神経膠腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、肉腫、小細胞癌、黒色腫、腎がん、肝がん、頭頚部がん、食道がん、甲状腺がん、リンパ腫、膵臓がん（例えば、ＢｘＰＣ３）、肺がん（例えば、Ｈ１６５０）、および／または白血病を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、治療剤、例えば、薬物部分（例えば、化学療法剤）および／または治療用放射性同位体を含む。本明細書で使用する場合、「治療剤」は、被験体に投与した場合に、治療効果を有し、かつ／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
ある特定の実施形態では、例えば、組み合わせ療法が使用される場合、実施形態の治療方法は、ナノ粒子の投与および１種または複数種の薬物（例えば、別々に、またはナノ粒子にコンジュゲートさせて）、例えば、ソラフェニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、ＭＥＫ１６２、エトポシド、ラパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、フルベストラント、ベムラフェニブ、ベキサロテン（bexorotene）、および／またはカンプトテシンの投与を含む。
ナノ粒子の表面化学、コーティングの均一性（コーティングが存在する場合）、表面電荷、組成、濃度、投与頻度、形状、および／またはサイズを、所望の治療効果が生じるように調整することができる。
例えば、がんの処置のために、腫瘍組織（例えば、脳腫瘍組織）への浸透および腫瘍間質内での拡散などの増強を示すナノ粒子コンジュゲートが本明細書に記載されている。さらに、このようなナノ粒子コンジュゲートを使用して腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および／または他の細胞を標的化する方法が記載されている。さらに、腫瘍および周囲の微小環境の両方において標的を処置するための、このようなナノ粒子コンジュゲートを特色とする診断、治療、およびセラノスティック（診断および治療）プラットフォームが記載されており、それによって、がん処置の有効性を増強する。本明細書に記載されているナノ粒子コンジュゲートを化学療法、放射線療法、免疫療法などの他の従来の療法と共に使用することも想定される。
治療抵抗性を克服するために、多標的キナーゼ阻害剤および単一標的キナーゼ阻害剤の組合せが開発されてきた。重要なことに、ＳＭＩを有するよう設計された粒子ベースのプローブ、化学療法剤、放射線療法の標識、および／または免疫療法を含む、標的化剤のマルチモダリティによる組合せは、悪性脳腫瘍の処置有効性を増強し、および／または処置計画を改善することができる。分子イメージング標識と相まって、これらのビヒクルは、次に、最適な治療指数をもたらし得る薬物の送達、蓄積、および保持のモニタリングを可能とする。
１つのこのような臨床的に翻訳された超小型ナノ粒子（例えば、２０ｎｍ以下、例えば、１５ｎｍ以下、例えば、１０ｎｍ以下の直径を有するナノ粒子）プラットフォームである、Ｃ’ドットは、この目的のために有用である。このナノ粒子は、腫瘍標的化デュアルモダリティ（ＰＥＴ－光学）薬物送達ビヒクルとして開発された。これらの好ましい運動性の、内部移行する、かつ増強した腫瘍保持特性は、腫瘍間質内に容易に拡散するそれらの能力と一緒に、これらの粒子のＣＮＳへの全身送達および細胞外マトリックス内のより広範な分布が、治療濃度を実現し、標的処置応答を改善するのに適している場合があることを示唆した。新たなナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）は、プロトタイプＥＧＦＲ（ゲフィチニブ、ｇｅｆ）およびＰＤＧＦＲ（ダサチニブ、ｄａｓ）ＳＭＩの、それぞれ、ＥＧＦＲｍｔ＋およびＰＤＧＦＢに駆動される腫瘍モデルへの制御された送達のために合成され、特徴付けられている。ＳＭＩは、いくつかの異なるリンカー化学反応を使用して粒子表面に結合させ；ローディングおよび放出プロファイルを血清補充媒体で評価した。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１５ｎｍ以下の平均径を有する。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１０ｎｍ以下の平均径を有する。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、約５ｎｍから約７ｎｍ（例えば、約６ｎｍ）の平均径を有する。
本実施例は、被験体における腫瘍、特に悪性脳腫瘍を処置することに関して、本明細書に記載されているナノ粒子プラットフォームの実行可能性を実証するための二方面からの手法を提供する。二方面からの手法の第１のものは、腫瘍におけるナノ粒子の挙動および分布を理解するために原発性神経膠腫モデルを使用する（例えば、薬物が粒子上にある場合、粒子は、遊離薬物と比較して、腫瘍を有効に処置する）。二方面からの手法の第２のものは、マクロファージの表現型を変化させる（例えば、転移性脳腫瘍において）腫瘍微小環境を処置および／または調節するためにナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を使用する。本明細書に詳細に記載されているように、異種移植片を作り出し、提供した組成物のｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を確立して、脳内での処置のための記載の組成物を確立した。実施例では、標的化部分のナノ粒子組成物への結合を有するおよび／または有さずに腫瘍標的化が実現されることを実証する。標的化部分の使用によって、目的の組織／腫瘍への／その中へのナノ粒子の輸送および／または濃度が改善される証拠が存在する。
（実施例１）
脳腫瘍におけるＣ’ドットの分布、有効性、および投薬の最適化
本実施例は、（１）遺伝子操作したマウス神経膠腫モデルを使用して、血液－脳透過性、時間、ＲＧＤ標的化および薬物コンジュゲーションの関数としての、脳腫瘍におけるＣ’ドットの腫瘍内および細胞内分布力学を決定すること、および（２）ＥＧＦＲ変異体非小細胞肺がんの転移モデルにおいて、切断可能なリンカーによる小分子ＥＧＦＲ阻害剤にコンジュゲートしたＣ’ドットの薬理学的有効性および投薬の最適化を決定することを提供する。
ゲフィチニブ（またはダサチニブ）－修飾Ｃ’ドットとともにＥＧＦＲｍｔ＋およびＰＤＧＦＢに駆動される腫瘍細胞株のインキュベーション後に、細胞内部移行、阻害プロファイル、および生存率を、ネイティブＳＭＩと比べた粒子濃度および時間（すなわち、６、１８時間）の範囲にわたって評価した。ＥＧＦＲｍｔ＋発現細胞株に関して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に感受性を付与する、エクソン２１における活性化単一点置換変異Ｌ８５８Ｒを含有する株である、Ｌ８５８Ｒ ＥＣＬＣ２６を含む非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）株を試験した。感受性の低いＮＳＣＬＣ株である、抵抗性変異を保有するＨ１６５０も使用した。ＰＤＧＦＲ発現細胞として、３Ｔ３細胞およびＰＤＧＦＢに駆動される初代細胞を使用した。後者の場合、細胞は、ＧＦＡＰまたはネスチンプロモーター（すなわち、それぞれ、Ｇｔｖ－ａおよびＮｔｖ－ａ）の下、その受容体であるｔｖ－ａをマウスの系統に遺伝子操作する一方で、ＰＤＧＦ－Ｂ遺伝子移入のためにＲＣＡＳを使用する、高悪性度の神経膠腫の遺伝子操作されたマウスモデル（ＧＥＭＭ）に由来する。細胞のＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲリン酸化状態をウエスタンブロットによってアッセイし、知見を使用してｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究のためのリード候補物質を選択した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究と並行して、高悪性度の神経膠腫のＲＣＡＳ－ｔｖａ ＧＥＭＭにおける血液脳関門の透過性、インテグリン標的化（ｃＲＡＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットを使用する非インテグリン標的化に対する）、およびそれに続く薬物コンジュゲーションの関数としての、腫瘍内浸透と粒子分布動態の初期評価をもたらす時間依存的生体染色方法と共に、ｉｎ ｖｉｖｏベースライン研究をベース粒子プローブ（すなわち、ＦＤＡ－ＩＮＤに承認されたｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット）およびダサチニブ－ＮＤＣを使用して実施した。
デュアルモダリティ粒子プローブを用いる用量漸増研究を使用して、ＰＤＧＦＢに駆動される神経膠腫のダサチニブ－ＮＤＣとＥＧＦＲｍｔ＋前臨床側腹／脳異種移植片モデルにおけるゲフィチニブ－ＮＤＣの両方に対して、ネイティブ薬物を上回る標的化治療薬の送達、浸透、および最大処置応答の改善を調査し、イメージング知見を組織学的に確認する。予期できない毒性を評価し、粒子の薬量測定（dosimetry）を評価するために、薬物
動態研究もこれらの薬剤を用いて実施した。別々のコホートのマウスにデュアルモダリティ粒子プローブを注射し、薬物対粒子の送達および分布を追跡し、プラットフォームの安定性をモニタリングすることができる。腫瘍部位で予期される有効薬物濃度の増加は、以前に観察された優先的な腫瘍保持とＰＥＴイメージングを使用するトレーサーＮＤＣ用量に対する治療上の必要量（therapeutic dosing requirement）を定量的に推定する能力に基づく。
これらのＳＭＩ保有プラットフォームは、またｃＲＧＤＹおよびαＭＳＨ（前者は、ＳＭＩをインテグリンおよび／またはメラノコルチン－１（ＭＣ１）受容体に送達および標的化するためのもの）を含む標的化ペプチドにさらに適応している。インテグリンは、原発性神経膠腫細胞によっておよび腫瘍血管内皮細胞によって発現され、一方、後者は、微小環境の腫瘍関連マクロファージによって発現される。次いで、これらのプローブの腫瘍内蓄積全体に対するインテグリン受容体標的化の寄与を、この超小型（１０ｎｍ以下）の粒子サイズについて決定することができる。増強された透過性保持（ＥＰＲ）作用に起因する腫瘍における非特異的取込みも、インテグリン受容体に結合しないスクランブルペプチド（ｃＲＡＤＹ）結合Ｃ’ドット（対照）を使用して評価することができる。理論に拘泥されることを望むものではないが、これらの粒子の超小型サイズによって、腫瘍間質内の拡散が可能となり（図１～３５を参照のこと）、血管漏出部位の血管壁に沿って多量に蓄積する（ＥＰＲ作用により）より大きなナノ材料（すなわち、リポソーム）と対比して、より多数の細胞標的に到達すると考えられる。このようなセラノスティックプラットフォーム（診断－治療）を使用して、腫瘍と周囲の微小環境の両方において標的を処置することができる（マクロファージまたは他の免疫／炎症細胞型を介する）。例えば、ダサチニブは、ｃＲＧＤＹ結合Ｃ’ドットで使用されて原発性神経膠腫細胞（および活性化内皮）を標的とし得るが、ＴＡＭを標的化する阻害剤（すなわち、マクロファージＣＳＦ－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤）または他の免疫成分をαＭＳＨ結合Ｃ’ドットに結合させてもよい。αＭＳＨは神経免疫モジュレーターであり、その受容体であるＭＣ１－Ｒはマクロファージ上に存在することに留意すべきである。
前臨床研究の結果を使用して、治験デザインについて通知する。１２４Ｉ－ｃＲＧＤＹ結合Ｃ’ドットの標的化された送達および浸透は、現時点で、ＳＭＩのＣＮＳへの送達の改善が臨床上有意である傾向にある２つの腫瘍タイプである、脳転移（すなわち、ＮＳＣＬＣ、乳がん）またはＧＢＭのいずれかを保有する術前の患者でモニタリングされる。１２４Ｉ－ｃＲＧＤＹ結合Ｃ’ドットの静脈内注射の後、２４時間の期間にわたって、脳腫瘍内での粒子トレーサーの蓄積を検出、位置付け、および評価するために、連続ＰＥＴ－ＣＴイメージングを使用する。分子異常および組織粒子分布とイメージングとを相関させるために、腫瘍内および腫瘍付近でのトレーサーの取込み領域を標的化する腫瘍生検から、組織を解析する。実験プロトコールは：（１）潜在的な生検標的（複数可）の確認のために共記録した日常の術前ＭＲＩおよびＰＥＴ－ＣＴイメージングｐ．ｉ．１２４Ｉ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット；（２）生検部位に注釈を付けるために使用され、術中ＭＲＩ（ｉＭＲＩ、１．５Ｔシーメンスの磁石）によって更新される統合フレームレス定位追跡を有する日常の標的化組織を獲得する外科的切除を含む。いくつかの領域に由来する組織試料を腫瘍内および腫瘍付近で収集する。粒子トレーサーの取込みを示す腫瘍組織領域と取込みをほとんどまたは全く示さない他の組織をインテグリン発現について解析する。アッセイには、市販の抗体を用いる免疫組織化学が含まれる。
さらに、処置有効性の改善のために、本明細書に記載されているコンジュゲートを使用して、腫瘍微小環境における（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの、例えば、がん、例えば、脳がん、例えば、悪性がん、例えば、悪性脳がんの処置における）、ある特定の細胞（例えば、マクロファージ、腫瘍関連マクロファージおよび／またはミクログリア（ＴＡＭ）、樹状細胞、および／またはＴ細胞）の挙動を操作する（例えば、調節する、制御する）ことができることが企図される。例えば、ＣＳＦ－１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤と超小型ナノ粒子とのコンジュゲートを使用して、腫瘍の処置においてそれらを調節／制御するために、腫瘍微小環境において腫瘍関連マクロファージを標的とすることができる。例えば、記載されているナノ粒子コンジュゲートは、ＴＡＭを標的化するためのモジュレーター部分（例えば、コロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１Ｒ）の阻害剤）を含むことができる。
同時の生体染色によりＣ’ドット分布を研究するためにＲＣＡＳ－ＰＤＧＦＢマウス神経膠腫モデルの使用を例示するチャートを図１０に示す。この粒子が治療的に使用されうる方法をさらに評価するために、腫瘍内と細胞レベルでの両方で、粒子分布をさらに調査した。ＲＣＡＳ脳腫瘍モデルを使用して、屠殺前に蛍光標識を投与する方法論を開発した。ヘキストを使用して細胞局在化のマーカーとしての細胞核を染色し、緑色蛍光ＦＩＴＣ－７０ｋＤａのデキストランを使用して、崩壊した血液脳関門のマーカーとしての粒子サイズをおおよそ近似させ、小さいデキストランにおいてＥＰＲ作用のみを推定した。９６時間の時点と比較して処置後３時間の短い時点に注目して、経時的な粒子分布も調査した。
ＲＣＡＳ腫瘍保有マウスにおける１２４Ｉ－ＲＧＤ－Ｃｙｓ５－Ｃ－ドット分布のｅｘ
ｖｉｖｏでの研究に由来する画像も図１２に提供される。ＲＧＤ標的化ナノ粒子は、注射後（ｐ．ｉ．）９６時間の腫瘍において強く保持され、屠殺の３時間前に与えた７０ｋＤａのデキストランを越えて拡散する。屠殺前（ｐ．ｔ．ｓ．）９６時間にＲＧＤ標的Ｃドット、ｐ．ｔ．ｓ．３時間にＦＩＴＣ－デキストラン、続いて、ｐ．ｔ．ｓ．１０分にヘキストで、ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスをｉｎ ｖｉｖｏで処置する。ｐ．ｔ．ｓ．３時間に共投与された場合の非常に接近しているＣｙ５およびＦＩＣＴシグナルと比較して、処置後９６時間のＣｙ５シグナルは、腫瘍内で、崩壊したＢＢＢの濃縮領域のＦＩＴＣシグナルよりも多く拡散するようであり、高いシグナル強度を保持する。Ｃｙ５シグナルは、Ｈ＆Ｅで同定した腫瘍の領域に非常に近い。ＲＧＤ標的Ｃドットは９６時間で保持され、ＢＢＢ崩壊領域を越えて、単独で、腫瘍を通って拡散するようである。Ｉ－１２４オートラジオグラフィーにより、Ｃｙ５シグナルに密接に合致する領域の照光が実証され、Ｉ－１２４は、ｉｎ ｖｉｖｏでＣドットを含有するＣｙ５に結合したままであることが示唆される。
図１３Ａ、１３Ｂ、および１４のナノ粒子コンジュゲートと同様のサイズの基準トレーサーとしてのＦＩＴＣ－デキストランの三重の蛍光標識画像を図１５Ａ～１５Ｆに示す。上記で説明したように、データは、少なくとも処置後３時間程度の早期のＣｙ５－Ｃ’ドットの細胞内局在化を示唆する。腫瘍分布に加えて、腫瘍切片の高倍率イメージングを得て、細胞レベルでの粒子分布を可視化した。これらの画像では、赤色のナノ粒子に密接に囲まれた青色の強い核染色が見られる。いずれの理論にも拘泥されることを望むものではないが、このデータは、おそらくリソソームにおける、細胞内局在化を示唆する。
図２７および２８は、ピクセル相関による分布解析を示す画像とデータを示す。標的化および非標的化ナノ粒子で処置した腫瘍の病巣領域の高出力イメージング。ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスを放射標識したＲＧＤ標的化ナノ粒子またはＲＡＤ－ナノ粒子のいずれかで処置し、屠殺の３時間前にＦＩＴＣ－デキストランを注射して、処置の９６時間後に屠殺した。代表的な領域の高出力イメージングを使用して蛍光シグナルについて凍結切片を解析した。データにより、ＲＧＤナノ粒子で処置した腫瘍におけるＦＩＴＣホットスポットを越えるＣｙ５シグナルのより拡がったパターンと比較して、ＦＩＴＣによってマークされたＢＢＢ崩壊領域とＲＡＤナノ粒子シグナルの密接に重複した領域が示される。
図２９は、遊離薬物と同様のレベルで、用量依存的方式で、ダサチニブ－ＮＤＣがＰＤＧＦＲ阻害を実現することを示すウエスタンブロットの画像を示す。ＴＳ５４３（ニューロスフィア細胞）を指示薬で４時間、続いて、ＰＤＧＦ－ＢＢ２０ｎｇ／ｍｌで１０分間処理した。処理前に、細胞を、成長因子を含まない幹細胞培地で１８時間飢えさせた。修飾／リンカーダサチニブ－ＮＤＣにより、遊離ダサチニブによるｐ－ＰＤＧＦＲα阻害を示す用量に匹敵する用量で、用量依存的様式でｐ－ＰＤＧＦＲα阻害が示された。
図３０は、処置の３および９６時間後の腫瘍におけるダサチニブ－ＮＤＣ分布の画像を示す。ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスを非標的化ダサチニブ－ナノ粒子コンジュゲート（Ｄａｓ－ＮＤＣ）で処置し、処置の３および９６時間後、屠殺の３時間前にＦＩＴＣ－デキストランを注射して屠殺した。代表的な領域の高出力イメージングを使用して蛍光シグナルについて凍結切片を解析した。３および９６時間においてＣｙ５とＦＩＴＣの間に高度の重複が見られ、対応する非標的化非コンジュゲートナノ粒子（ＲＡＤ－ＮＰ）と同様の知見が再現された。
図３１は、標的化および非標的化粒子のみと比較した、標的化および非標的化粒子ナノ粒子－薬物コンジュゲートにおける蛍光シグナルの匹敵する分布のＨ＆Ｅおよび蛍光画像を示す。ＲＣＡＳ－ｔｖａ腫瘍保有マウスを非標的化ダサチニブ－ナノ粒子コンジュゲート（Ｄａｓ－ＮＤＣ）および標的化ダサチニブ－ナノ粒子コンジュゲート（ＲＧＤ－ＤＡＳ－ＮＤＣ）で処置し、処置の９６時間後、屠殺の３時間前にＦＩＴＣ－デキストランを、屠殺の１０分前にヘキストを注射して屠殺した。代表的な領域の高出力イメージングを使用して蛍光シグナルについて凍結切片を解析した。ＲＡＤ－ＮＰと比較した非標的化Ｄａｓ－ＮＤＣ腫瘍、およびＲＧＤ－ＮＰと比較したＲＧＤ－ＮＤＣにおける同様の分布を示す代表的試料により、薬物コンジュゲートの導入によるナノ粒子取込みと拡散特性の保持が示唆される。
薬物コンジュゲートの動態を研究するために、モデル系としてＳＭＩを使用した。原発性ＮＳＣＬＣにおいて有効性を有するが、脳転移の処置においては有効性を有さないゲフィチニブ薬物モデルを使用し、高度にタンパク質結合し、肝臓でクリアランスされるその特性を図１７および１８に示す。ナノ粒子の動態が腎臓でのクリアランスの増強を伴ってこれに関して改良されうる場合、より高い治療指数が実現されうる。したがって、薬物－リンカー組合せの最適化を使用して、ゲフィチニブをＣ’－ドットに結合させた。次いで、修飾した薬物－ＮＰコンジュゲートは、薬物の修飾にもかかわらず、ｐＥＧＦＲ阻害によって測定されるとおり効力を保持したことが実証された。ＳＭＩの送達およびＮＤＣからの放出の最適化を調査することができる。
図３３は、頑健な腫瘍制御を生じるＥＣＬＣ２６側腹腫瘍保有マウスの複数回投与処置からのデータを示す。成長の解析は８日目と９日目に調べた。ＥＣＬＣ２６腫瘍保有マウスを、青色の矢印で示す、用量投与による複数回投与モデルにおいて、２回の時点にゲフィチニブ－ＮＤＣ、毎日、ゲフィチニブＰ．Ｏ．（１５０ｍｇ／ｋｇ）、または毎日、経口食塩水ビヒクルのいずれかで処置した。毎日、腫瘍の最大寸法のノギス測定を使用して、腫瘍体積を測定した。このグラフは、Ｇｅｆ－ＮＤＣおよびゲフィチニブ処置群の腫瘍体積の一定した減少と比較した、経時的な、ビヒクル処置腫瘍の自然成長を示す。注目すべきことに、処置後およそ８日のＧｅｆ－ＮＤＣ処置群では腫瘍成長の回復があり、この時点で有効性の減弱の可能性が示唆される。
図３４は、処置後のＥＣＬＣ２６成長を示す。ヌードマウスに２百万個のＥＣＬＣ２６細胞を移植した。腫瘍を保有するマウスを、食塩水２００μＬのｉ．ｖ．または１５ｍｇ／ｍｌのゲフィチニブを用いる胃管栄養２用量として、１５μＭのＧｅｆ－ＮＤＣを１０μＬ／ｇで、１０日間処置した。
（実施例２）
小分子阻害剤の送達とイメージングのための標的化超小型シリカナノ粒子イメージングプローブ（Ｃ’ドット）を用いる腫瘍微小環境の調節
高悪性度神経膠腫を標的とする治療手法は大部分、失敗してきた。代替戦略は、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）における腫瘍関連マクロファージおよびミクログリア（ＴＡＭ）などの細胞を調節することである。ＴＡＭは、高悪性度神経膠腫のマウスモデルおよび脳腫瘍患者における腫瘍塊の３０％程度を占める。ＴＡＭの蓄積は、悪性度がより高い神経膠腫と患者の予後不良に関連する。コロニー刺激因子－１（ＣＳＦ－１）は、マクロファージの活性化または偏在状態と同様に、マクロファージの分化および生存に影響を及ぼすことが公知である。ＰＤＧＦに駆動されるマウスの神経膠腫モデルでは、ＣＳＦ－１Ｒの阻害によりＭ２表現型が抑制され、腫瘍成長が低減し、かつ生存が改善することが示されている。
本実施例では、小分子阻害剤、例えば、ＣＳＦ－１Ｒ薬剤である、ＢＬＺ９４５をＴＡＭに、合成薬物と標的化ペプチド、例えば、アルファメラノサイト刺激ホルモン（αＭＳＨ）を超小型蛍光シリカナノ粒子（Ｃ’ドット）に結合させることによって、選択的に送達される。このような組成物を本明細書では「ナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）」と称する。ＴＡＭ調節への確立された感受性を有するＰＤＧＦに駆動されるマウス神経膠腫モデルを使用することによって、このＮＤＣの標的化された送達および有効性が評価され、遊離薬物としてのＢＬＺ９４５の確立された有効性と比較される。さらに、ＰＤＧＦ阻害剤であるダサチニブを組み込んでいるインテグリン標的化ＮＤＣとの併用処置を評価した。
ＴＡＭは、それらが別個の機能的サブタイプの異種コミュニティを含むＴＭＥにおいて最も優勢な炎症細胞である。ＴＡＭ表現型の範囲は完全には理解されていないが、Ｍ２クラスのマーカーを発現する活性化ＴＡＭは、腫瘍の開始および維持に寄与し、ならびにＴＭＥにおけるサイトカイン放出および炎症の動員を介する抗腫瘍自己免疫に影響を及ぼすことが示されている。次に、腫瘍は、ＴＧＦ－ベータおよびＭ－ＣＳＦなどの因子を放出することによってモノサイトのＭ２ ＴＡＭへの偏在を促進しうる。インタクトな生理的機序を介するＴＡＭサブタイプの治療的調節は、広範囲のがんにおいてＴＭＥに影響を及ぼす潜在的に有効な手段である。
本明細書に記載されているように、がんにおいてＴＡＭを標的化することは、腫瘍細胞を対象とする他の療法と組み合わせた場合に最も有効でありうる。実際に、神経膠腫の単剤療法としてＣＳＦ－１Ｒ阻害の最初の試みでは有効性がほとんど見出されなかった。
本明細書に記載されているように、超小型ナノ粒子（例えば、Ｃ’ドット）を使用して、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤（例えば、ＢＬＺ９４５）をメラノコルチン－１受容体（ＭＣ１Ｒ）発現ＴＡＭに、そのリガンド、神経免疫モジュレーターであるアルファメラノサイト刺激ホルモン（αＭＳＨ）を結合させることによって、選択的に送達した。マクロファージの偏在と機能を調節する特異的ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤であるＢＬＺ９４５を、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３２５６５（２０１５年１２月３日にＷＯ２０１５／１８３８８２として公開された）に記載のＣ’ドットへの結合のために、合成し修飾した。
高悪性度神経膠腫のＲＣＡＳ ＰＤＧＦＢに駆動される遺伝子操作されたマウスモデル（ＧＥＭＭ）を利用して、得られたＮＤＣの強烈な輝度を活用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび腫瘍中のマクロファージにおけるαＭＳＨ標的化粒子の取込みを評価した。ＣＳＦ－１Ｒ阻害によるＴＭＥ調節に対する感受性、ならびにＰＤＧＦおよびＳｒｃ阻害剤であるダサチニブ（ｄａｓ）による腫瘍細胞シグナル伝達の破壊に起因して、このモデルを選択した。このように、単独での、および潜在的には併用での、これらの薬物の粒子ベースの送達の有効性を試験した。ｄａｓ－ＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの開発により、血液脳関門の透過性の関数としての、ｄａｓ－ＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットおよびＢＬＺ９４７－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの送達および拡散をマッピングするための方法論がもたらされる。
高悪性度神経膠腫における腫瘍細胞およびＴＡＭを独立して標的とするための組合せ剤としての標的化ＮＤＣの合成および特徴付け
２種のＲＴＫ阻害剤、ＢＬＺ９４５およびダサチニブ（ｄａｓ）を、切断可能な化学リンカーの使用によりＣ’ドットにコンジュゲートした。ＭＳＫＣＣで開発されたＣＳＦ－１Ｒ特異的ＲＴＫ阻害剤であるＢＬＺ９４５をジペプチドベースの化学リンカーに適応させた。この薬物－リンカー構築物をαＭＳＨＰＥＧ－Ｃ’ドットにコンジュゲートし、ＴＡＭを標的化するためのＮＤＣ ＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットを形成し、一方、ダサチニブを、インテグリン発現神経膠腫細胞を標的とするｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットにコンジュゲートした。ＢＬＺ９４５の修飾がＣＳＦ－１Ｒ阻害を損なう場合は、代替戦略は、ＣＳＦ－１Ｒマルチキナーゼ阻害剤であるＰＬＸ３３９７をコンジュゲートすることである。
ｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの合成も提供される。例えば、Ｃ’ドットに切断可能なリンカーを介してコンジュゲートされた修飾ダサチニブ類似体も提供される。ｄａｓ類似体をｃＲＧＤＹ官能化粒子にコンジュゲートして、ＮＤＣ ｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットを形成した。さらに、ＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットおよびｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの特徴付けを、薬物負荷を評価するためのＨＰＬＣ方法により実施した。
セリンおよびシステインプロテアーゼ（例えば、トリプシンおよびカテプシン）の存在下での薬物放出を液体クロマトグラフィー－質量分析によって評価した。
サイトカイン分泌および遺伝子サインを評価することによってＣＳＦ－１ＲおよびＭＣ１Ｒを発現するＴＡＭを活性化するために１つまたは複数の標的化部分（ＢＬＺ９４５；αＭＳＨ）に適応させたＣ’ドットの評価
ＲＡＷ２６４．７マウスのマクロファージおよび初代マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、マクロファージをＢＬＺ９４５に誘導される細胞死から保護するＵ－２５１神経膠腫馴化培地（ＧＣＭ）中で培養した。ＢＭＤＭを調製し（BMDM wascprepared）、培養した。さらに、キレート剤を含まない放射標識戦略を、安定性、放射化学収率、比活性、腫瘍標的による取込み、および腫瘍対バックグラウンド比に関して、粒子放射標識のための従来のキレート剤ベースの放射標識方法と比較した。キレート剤を含まない手法は、固有のＣ’ドット脱プロトン化シラノール基（－Ｓｉ－Ｏ－）の８９Ｚｒ標識に依拠し、キレート剤ベースの方法は、８９Ｚｒ標識前のグルタチオンおよびデフェロキサミンＢ（desferrioxamine B）のＣ’ドット表面結合ＰＥＧ鎖へのコンジュゲーションを含む。
結合親和性および効力を決定するためにＭＣ１－Ｒ発現マクロファージおよびガンマ計数検出法を使用して、競合結合研究を、ネイティブ「コールド」ＴＫＩに対して、８９Ｚｒ－αＭＳＨ結合ＮＤＣについて実施した。結合特異性を検査するために、粒子の曝露およびフローサイトメトリーの前に、抗ＭＣ１Ｒ抗体を使用して、ＭＣ１－Ｒブロッキング実験を行った。エンドサイトーシス経路を介した粒子の細胞内トラフィッキングおよびリソソームの取込みも検査した。エンドサイトーシス経路を介するＣ’ドットのトラフィッキングを調査するために、エンドサイトーシストラフィッキングの蛍光レポーターを発現させ、摂取された標的化ＮＤＣと粒子対照の共局在を経時的顕微鏡検査法によって検査した。
マクロファージをＢＬＺ９４５コンジュゲートαＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットと共にインキュベートし、ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達を阻害し、これらの細胞で発現されたＭＣ１Ｒに結合するαＭＳＨリガンドを介してマクロファージを標的化した。対照またはＵ－２５１神経膠腫馴化培地で培養したマクロファージへの用量および時間に依存した粒子の取込みをフローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡法で定量した。粒子を曝露した後の標準ＭＴＴアッセイによって細胞生存率をアッセイした（ＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、ＢＬＺ９４５－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、ＰＥＧ－Ｃ’ドット）。これらの条件下で粒子による処置が十分に忍容性を示す場合、マクロファージ機能に対するこれらの作用を検査することができる。
ＢＬＺ９４５を用いた処置がＴＡＭの活性化または偏在状態に影響を及ぼすことが示されたため（例えば、Ｍ２偏在マーカーの発現の低下）、マクロファージの偏在および機能に対するＢＬＺ９４５コンジュゲートαＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの作用を検査した。ＢＬＺ９４５コンジュゲートαＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットが可溶性ＢＬＺ９４５と同様の方式でマクロファージ機能に影響を及ぼすことを示唆するこれらの初期研究に由来するポジティブな結果を使用して、ベース粒子がマクロファージの特性をモジュレートすることにも寄与し得るかどうかを決定するために、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を欠くαＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットまたはαＭＳＨ標的化リガンドを欠くＰＥＧ－Ｃ’ドットに関する試験をさらにガイドした。
ＲＡＷ２６４．７マクロファージおよびＧＣＭで培養したＢＭＤＭを、漸増用量のＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットまたは可溶性ＢＬＺ９４５（６７０ｎＭで）に曝露し、４つの遺伝子サイン（アドレノメデュリン（Adrenomedulin）、アルギナーゼ１、凝固因子Ｆ１３ａ１、マンノース受容体）の発現について検査した。Ｍ１（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ－１２Ｐ７０、ＩＬ－１β、ＩＦＮ－γ）またはＭ２の偏在（例えば、ＩＬ－１０、ＴＧＦβ）に関連するサイトカインは、培養培地からのＥＬＩＳＡベースの検出によって評価した。ＣＳＦ－１Ｒの下流の転写因子である、初期成長受容体２（Ｅｇｒ２）の標的遺伝子発現をＱＲＴ－ＰＣＲによって対照と処理細胞において定量し、粒子処理によるＣＳＦ－１Ｒ活性化の阻害の程度を決定することができる。ＢＬＺ９４５処理によって上方調節されることが示されたＭ１偏在のホールマークである培養マクロファージの食細胞活性のモジュレーションをＲＡＷ２６４．７またはＢＭＤＭをアポトーシス細胞とインキュベートし、食細胞指数を定量することによって検査した。
ｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの結合／取込み特性および特異性の評価
８９Ｚｒ－ｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットの結合親和性および効力を評価するために、ＰＤＧＦＢに駆動される神経膠腫に由来する初代細胞を使用することを除いて記載された方法を使用して、競合結合研究を、ネイティブ「コールド」ＴＫＩ（ｄａｓ）に対して実施した。粒子曝露の前に、抗αｖインテグリン抗体を使用して、インテグリン受容体ブロッキング研究を行った。本明細書に記載されている方法を使用して、粒子曝露（ｄａｓ－ｃＲＧＤＹＰＥＧ－Ｃ’ドット、ｄａｓ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、ＰＥＧ－Ｃ’ドット）後の生存率の研究を行った。
ＰＫプロファイルおよび腫瘍選択的蓄積の定量的評価
組織学的相関を有するＰＤＧＦＢに駆動される高悪性度神経膠腫における８９Ｚｒ－ＮＤＣ（例えば、８９Ｚｒ－ＢＬＺ９４５－、８９Ｚｒ－ｄａｓ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット）および８９Ｚｒ－標識粒子対照（αＭＳＨ－、ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット）に対する８９Ｚｒ－標識ペプチド結合ＮＤＣ（例えば、ＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット、ｄａｓ－ｃＲＧＤＹ－ＰＥＧ－Ｃ’ドット）のＰＫプロファイルおよび腫瘍選択的蓄積の定量的評価について記載する。
神経膠腫は、Ｎｅｓｔｉｎ－ｔｖａマウスの脳におけるネスチン＋前駆細胞への発癌性ドライバーＰＤＧＦＢのＲＣＡＳ媒介移入により生じた。８９Ｚｒ－αＭＳＨ（または８９Ｚｒ－ｃＲＧＤＹ）ＮＤＣ、８９Ｚｒ－ＮＤＣ、または８９Ｚｒ－標識粒子対照（マウス１匹当たり約２０μＣｉ）の静脈内（ｉ．ｖ．）注射の後、神経膠腫マウス（粒子当たりｎ＝５）を５つの特異的な時点（４時間～１６８時間）で屠殺し、血液、尿、腫瘍、および器官を採取し、秤量し、注射の時間に対する減衰に相関した％ＩＤ／ｇを決定するためにガンマ計数を行うことができる。結果を、それぞれの粒子対照の結果と比較した。この間隔にわたる粒子安定性を評価するために、血液および尿のＲａｄｉｏＴＬＣも行った。
本明細書に記載されているように、別々のコホートのマウスを使用して、２００μＣｉの８９Ｚｒ－標識ペプチド結合ＮＤＣ、非ペプチド結合ＮＤＣ、および対照プローブのｉ．ｖ．注射後、９６時間の間隔にわたって、連続した１５分の静止画像をＩｎｖｅｏｎのＰＥＴ／ＣＴスキャナーで得た。
切除した腫瘍組織検体の組織学的アッセイ、デジタルオートラジオグラフィー、およびマルチチャネル蛍光顕微鏡法を実施し、イメージング粒子プローブの間での細胞内局在化および粒子の分布を評価し、比較した。
粒子対照に対して標的化ＮＤＣに関する治療有効性の改善が実現されたかどうかの決定
ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を使用する神経膠腫研究により、処置の約１週間後の頑健な応答が実証された。脳腫瘍のグラジエントエコー法によるＭＲイメージングを頭蓋内接種の４～９週間後に４．７Ｔｅｓｌａ ＭＲＩスキャナーで得た。腫瘍体積を評価するために目的の領域の解析を実施し、体積の合致するマウスのペアを生存研究のために処置群または対照群のいずれかに割り当てた。連続ＭＲＩスライスで腫瘍体積（ｍｍ３）を計算した。食塩水ビヒクル（２００μＬ）に対して、マウス（全体でｎ＝１５）に、単回用量のＢＬＺ９４５－αＭＳＨ－ＰＥＧ－Ｃ’ドットまたはＢＬＺ９４５を１０日間連続してｉ．ｖ．注射して、毎日体重を記録することができる。処置の終わりに、腫瘍体積の変化を評価するためにＭＲイメージングをマウスに繰り返し行った。個々のマウスについて、処置後（１０日目）の値を処置前（０日目）の値で割って腫瘍体積率を計算し、コホート平均も同様にした。有効性（非劣性）は、短期間の間隔にわたって（１～２週間）確立した。このデータを、ＮＤＣの複数回投薬およびトキシコロジーを遊離薬物と比較し、ＮＤＣのＰＫが、遊離薬物に対して治療指数を改善するかどうかを決定した。神経膠腫を単離し、解離させ、フローサイトメトリー分析および選別のために色素標識した抗体で染色することができる単一細胞懸濁液を生じた。マルチ蛍光色素抗体パネル（例えば、ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ）を適用して骨髄細胞型およびリンパ細胞型を同定することによって、特定のＴＭＥ細胞型における粒子の共局在が実現された。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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