JP2021535209A - ソルチリン受容体を標的化し血管擬態を阻害するための方法及び化合物 - Google Patents

ソルチリン受容体を標的化し血管擬態を阻害するための方法及び化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、癌または攻撃的癌を治療するための、ペプチド化合物及び結合体化合物、ならびにそれらのプロセス、方法、及び使用に関する。例えば、当該化合物は、式：Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）の化合物であって、式中、Ｘ1〜Ｘ21が様々な異なる値を有し得、少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチド化合物に接続している、血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、化合物を含むことができる。【選択図】図８Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２４日出願の米国特許仮出願第６２／７２２，７２６号及び２０１９年０２月１１日出願の米国特許仮出願第６２／８０４，０６３号の優先権を主張するものであり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示は、ソルチリン受容体を標的化し血管擬態を阻害するための方法及び組成物に関する。
近年の世界保健機関の報告によると、２０１２年には８２０万例の患者が癌で死亡している（１）。そのため、癌は、発展途上国及び先進国の両方で継続的に増大している健康問題である。また、今後２０年以内の年間の癌症例数は増加することが推定されている（１）。癌に対する一般的な治療法は、手術、内分泌療法、化学療法、及び放射線療法である（２）。しかし、最近では、癌細胞の特定の分子的欠陥を狙い、不正確な化学療法剤よりも有効かつ毒性の低い療法を約束する「標的治療薬」の世代に期待が寄せられている（３）。
現在、抗癌薬が古典的処方で投与される場合、治療剤の約９５％が健康な組織内の細胞に取り入れられ、腫瘍に到達するのは約２〜５％に過ぎないと推定されている（４）。そのため、任意の将来の個別治療アプローチを成功させる上での課題は、標的療法の選択性を増大させることであり、それは部分的には、抗癌薬を癌細胞区画内に能動輸送することによってなされる（５〜６）。
ソルチリンは、リガンド内在化及び細胞輸送における役割を考慮すれば、細胞自身のシャトルシステムの１つと考えられ得る（１１）。最近の研究では、ソルチリンが、エンドサイトーシス及び受容体輸送の両方で二重の役割を有し、細胞表面から特定の細胞内区画までのリガンドの選別や、プロニューロトロフィン（例えば、ニューロペプチドニューロテンシン（ＮＴ）、ｐｒｏＮＧＦ、及びｐｒｏＢＤＮＦ）の輸送を可能にすることが実証されている（８、１１〜１６）。ソルチリン発現は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、皮膚癌、及び下垂体癌を含めたいくつかのヒトの癌で上昇する（１７〜２０）。また、ソルチリンは、健康な卵巣組織に比べて卵巣癌で過剰発現することも報告されている（２１、２２）。
血管擬態は、浸潤及び転移を含めた腫瘍の悪性度に関連している。血管擬態は、より攻撃的な腫瘍表現型や、癌患者の５年全生存率が不良であることと結び付けられている（２４）。血管擬態は、癌細胞が内皮細胞を伴わない機序を通じて代替的な血液灌流経路を確立させるのに用いられるプロセスとして説明されている（２５、２９）。加えて、血管擬態は、癌細胞の潜在的な伝播経路も提供する（４２）。１９９９年には、非常に攻撃的かつ転移性のヒト黒色腫でパターン化された容器様チャネル構造が観察され、その構造内で赤血球が検出された（２８）。このようなチャネル内では、光学顕微鏡でも、透過電子顕微鏡でも、ＣＤ３４及びＣＤ３１内皮細胞マーカーの免疫組織化学検出法でも、内皮細胞が検出されなかった。
血管擬態は、腫瘍成長で重要な役割を果たし（４２）、また、卵巣、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、膀胱、腎臓の癌腫、肉腫及び膠腫でも特徴付けられている（４３、２９、４４）。生存期間解析により、腫瘍内に血管擬態を有する患者は、血管擬態を示さない腫瘍を有する患者に比べて臨床的転帰が不良であることが示された。１５タイプの悪性腫瘍において血管擬態が癌患者の生存期間に及ぼす影響を評価するメタ解析研究では、血管擬態が、より攻撃的な腫瘍表現型及び不良な５年全生存率に関連することが示された（２４、４３）。最近、癌幹細胞（ＣＳＣ）及び上皮内皮転換（上皮間葉転換のサブタイプ）が、癌細胞の可塑性を刺激し、細胞外マトリックスをリモデリングし、血管擬態チャネルを宿主血管に接続することによって血管擬態を促進し得ることが報告されている（４５）。
卵巣癌は、血管擬態が説明され、全患者生存期間の減少に関連付けられた最初の癌腫の１つである（４３）。１２０件の卵巣癌試料における後ろ向き研究により、血管擬態が全試験組織の４３％に関与することが実証された（４６）。同じ研究において、癌幹細胞に対する最も信頼できる細胞表面マーカーの１つであるＣＤ１３３発現が、卵巣癌組織の４７％に認められた。血管擬態及びＣＤ１３３陽性発現が両方存在することは、卵巣癌患者の予後不良につながる腫瘍段階の進行、高悪性度卵巣癌、及び化学療法に対する非応答性と関連付けられた。乳癌の場合には、血管擬態がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）検体で最も高いことが報告されている（３０）。この後者の研究では、ＣＳＣの特徴を有するＣＤ１３３＋細胞がＴＮＢＣの血管擬態と関連付けられた。さらに、ＴＮＢＣにおいてＣＤ１３３発現及び血管擬態は緊密な関係を有していた。これは、可塑性の程度が高いＴＮＢＣ由来ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の内部のＣＳＣ亜集団が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで血管擬態及び３Ｄ−管状構造形成を誘発することが示唆されたためである。
したがって、第１の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、及び式（ＸＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
から選択される化合物に対し、少なくとも６０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続しており、
任意選択で、当該ペプチド化合物が環状である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、ペプチド化合物である。
別の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、及び式（ＸＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
から選択される化合物に対し、少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続しており、
任意選択で、当該ペプチド化合物が環状である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、ペプチド化合物である。
１つの態様において、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体であって、血管擬態の阻害に使用するための、化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体が提供される。
１つの態様において、ソルチリン受容体を標的化する化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体が提供される。
１つの態様において、ソルチリン受容体の標的化に使用するための化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体が提供される。
１つの態様において、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２個、任意選択で少なくとも４個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する、化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体が提供される。
さらなる態様において、本明細書では、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本開示で定義されるようなペプチド化合物であって、当該ペプチドが任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、Ａに接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、結合体化合物が開示される。
さらなる態様において、本明細書では、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本開示で定義されるようなペプチド化合物であって、任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で当該ペプチド化合物の遊離アミンで、当該ペプチド化合物のＮ末端位置で、当該ペプチド化合物の遊離−ＳＨで、または当該ペプチド化合物の遊離カルボキシルでＡに接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、結合体化合物が開示される。
本明細書で開示されるさらなる態様は、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本開示で定義されるようなペプチド化合物であって、当該ペプチドが任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、当該ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または当該ペプチド化合物のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、Ａに接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、結合体化合物である。
本明細書で開示される別の態様は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表される結合体化合物である。
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
本明細書で開示される別の態様は、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される結合体化合物である。
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
本明細書で開示される別の態様は、式（ＬＩＩ）によって表される結合体化合物である。
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（アルドキソルビシン）−式（ＬＩＩ）
（システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している配列番号２４を有するペプチド化合物を含む、または
Ｃ末端にシステイン残基が付加され、当該システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
本明細書で開示される別の態様は、式（ＸＶＩ）及び式（ＸＶＩＩ）の化合物：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＶＩ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
及び
アセチル−ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶＩＩ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）
から選択される、結合体化合物である。
本明細書で開示される別の態様は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する単離抗体であって、血管擬態の阻害に使用するための、単離抗体である。
本明細書で開示される別の態様は、ソルチリン受容体を標的化する単離抗体である。
本明細書で開示される別の態様は、ソルチリン受容体の標的化に使用するための単離抗体である。本明細書で開示される別の態様は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２個、任意選択で少なくとも４個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する単離抗体である。
本明細書で開示されるまた別の態様は、式Ａ’−（Ｂ）ｎを有する結合体抗体であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ａ’が、本開示で定義されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で当該単離抗体の遊離アミンで、当該単離抗体のＮ末端位置で、当該単離抗体の遊離−ＳＨで、または当該単離抗体の遊離カルボキシルでＡ’に接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害に使用するための、結合体抗体である。
本明細書で開示されるまた別の態様は、式Ａ’−（Ｂ）ｎを有する結合体抗体であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ａ’が、本開示で定義されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、当該単離抗体のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または当該単離抗体のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、Ａ’に接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害に使用するための、結合体抗体である。
１つの態様において、ソルチリン受容体を標的化する結合体抗体が提供される。
１つの態様において、本開示で開示される結合体化合物または結合体抗体を調製するための方法であって、
リンカーを当該少なくとも１つの治療剤と共に反応させて中間体を得ることと、
任意選択で、当該中間体を精製することと、
当該中間体を当該ペプチド化合物と共に反応させて、当該少なくとも１つの治療剤が当該リンカーを介し当該ペプチド化合物または単離抗体に接続している、当該結合体化合物または結合体抗体を得ることと、
任意選択で、当該結合体化合物または結合体抗体を精製することとを含み、
当該少なくとも１つの治療剤が、リジン残基の遊離アミンまたはＮ末端で当該ペプチド化合物または単離抗体に接続し、当該ペプチド化合物が、当該ペプチド化合物に接続している１、２、３、もしくは４個の治療剤分子を含む、または当該単離抗体が、当該単離抗体に接続している１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の治療剤分子を含む、方法が提供される。
１つの態様において、血管擬態を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体に接触させることを含む、方法が提供される。
別の態様において、癌または攻撃的癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
また、単離抗体を作製する方法であって、当該単離抗体が、ｉ）免疫原性形態の単離ポリペプチドで動物を免疫化すること、ｉｉ）発現ライブラリーをスクリーニングすること、またはｉｉｉ）ファージディスプレイを使用することにより、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような配列を含む単離ポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する、方法も提供される。
１つの態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織細胞を、本明細書で定義されている少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態を当該阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、方法が提供される。
１つの態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織細胞を、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態を当該阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、方法が提供される。
１つの態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織細胞を、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態を当該阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、方法が提供される。少なくとも２倍大きい減少とは、例えば、少なくとも１つの治療剤で治療したソルチリンを発現する癌性組織または細胞において血管擬態の管の長さが１０％減少する場合、本明細書で説明される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体で治療したソルチリンを発現する癌性組織または細胞において血管擬態の管の長さが少なくとも２０％減少することを意味する。
１つの態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織細胞を、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態を当該阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、方法が提供される。少なくとも２倍大きい減少とは、例えば、少なくとも１つの治療剤で治療したソルチリンを発現する癌性組織または細胞において血管擬態のループ数が１０％減少する場合、本明細書で説明される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体で治療したソルチリンを発現する癌性組織または細胞において血管擬態のループ数が少なくとも２０％減少することを意味する。
１つの態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織細胞を、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体と接触させることを含み、当該ソルチリンを発現する細胞が、免疫細胞、任意選択でマクロファージ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂ２２０＋、骨髄由来細胞好塩基球、好酸球、及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である、方法が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリン受容体を標的化するための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
１つの態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリン受容体を標的化するための、医薬品の製造における使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
１つの態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用が提供される。
１つの態様において、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する細胞における血管擬態の阻害に使用するための使用であって、ソルチリンを発現する当該細胞が、免疫細胞、任意選択でマクロファージ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂ２２０＋、骨髄由来細胞、好塩基球、好酸球、及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である、使用が提供される。
１つの態様において、本開示で開示される結合体化合物または抗体結合体を調製するための方法であって、
リンカーを当該少なくとも１つの治療剤と共に反応させて中間体を得ることと、
任意選択で、当該中間体を精製することと、
当該中間体を当該ペプチド化合物または単離抗体と共に反応させて、当該少なくとも１つの治療剤が当該リンカーを介し当該ペプチド化合物または単離抗体に接続している、当該結合体化合物または抗体結合体を得ることと、
任意選択で、当該結合体化合物を精製することとを含み、
当該少なくとも１つの治療剤が、リジン残基の遊離アミンまたはＮ末端で当該ペプチド化合物または単離抗体に接続し、当該ペプチド化合物が、当該ペプチド化合物に接続している１、２、３、もしくは４個の治療剤分子を含む、または当該単離抗体が、当該単離抗体に接続している１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２個の治療剤分子を含む、方法が提供される。
別の態様において、治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高める方法であって、
本明細書で開示される結合体化合物を得ることであって、当該結合体化合物が当該治療剤を含む、得ることと、
当該結合体化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
別の態様において、治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高める方法であって、
当該治療剤を本明細書で定義されるようなペプチド化合物と結合体化させて、結合体化合物を得ることと、
当該結合体化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような結合体化合物における、当該少なくとも１つの治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高めるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリン受容体を標的化するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書では、治療剤の忍容性を高める方法であって、
当該治療剤を本明細書で開示されるペプチド化合物と結合体化させて、結合体化合物を得ることと、
当該結合体化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、治療剤の忍容性を高める方法であって、
本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体を得ることであって、当該結合体化合物または当該抗体結合体が、当該治療剤、リンカーを含み、当該抗体結合体がソルチリンを標的化する、得ることと、
当該結合体化合物または当該抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
例えば、本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体における、治療剤の忍容性を高めるための使用が提供される。
さらなる態様において、血管擬態の阻害に使用するための、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子が提供される。
さらなる態様において、ソルチリン受容体の標的化に使用するための、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子が提供される。
また別の態様において、血管擬態の阻害に使用するための、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子が提供される。
また別の態様において、ソルチリン受容体の標的化に使用するための、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子が提供される。
本開示のさらなる特徴及び利点は、添付のスキーム及び図面での例によって示される、以下の特定の実施形態の説明からより容易に明らかになる。
図１は、参考文献２４（ｎ＝３０６２臨床例）からの血管擬態（ＶＭ）を呈するヒト癌のパーセンテージを示すグラフを図示する先行技術を示すものである。血管擬態形成発現は、進行した腫瘍段階、高悪性度の癌、及び化学療法に対する非応答と関連付けられていた。また、血管擬態は、様々な癌の全生存期間が短くなることとも関連付けられていた。略語：ＢＤＭＴ：二方向性分化悪性腫瘍、ＨＣＣ：肝細胞癌、ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌、ＯＬＳＣＣ：口腔／喉頭扁平上皮癌。
図２は、血管擬態（ＶＭ）を有する乳癌のパーセンテージを示すグラフを図示する先行技術を示すものである。乳癌の場合、血管擬態の存在は、管腔またはＨＥＲ２＋陽性乳癌と比較した場合、トリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌患者で最も高い。血管擬態は、現在の抗血管新生療法が十分に腫瘍根絶をもたらさないことの一因となる重要な生存機構に相当し得る（３０）。
図３は、ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を用いた血管擬態のＸ線マイクロトモグラフィーのｉｎ ｖｉｔｒｏ ３Ｄ再構成を示す先行技術を示すものである（参考文献３１より）。Ｍａｔｒｉｇｅｌ上での卵巣癌細胞の４日間３Ｄ培養のランドスケープの再構築像は、管状の外観を有する隆起構造を示しており、明瞭に認識できる（パネルａ）。白い四角形内の構造を、より高い倍率でパネルｂ及びｃに示す。矢印は、平坦な細胞凝集物の上方に突出する外見的な管状構造を示す。この構造の断面は、推定直径５０μｍの空気で満たされた空間を実証することを示す（パネルｃ）。
図４は、従来技術における、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するＳＫＯＶ３を用いた血管擬態の管状構造の共焦点顕微鏡像を示している（参考文献３１より）。パネルａ：管状構造を含む細胞の存在を実証する共焦点顕微鏡Ｚスタック再構成。Ｚスタックは連続的な上部の単層［１］と、中心が空洞の中心壁構造［２］と、連続的な下部の単層［３］とを示している。パネルｂ：内腔を含む管状構造を明確に示すコンピューター生成断面。
図５は、ＥＳ−２卵巣癌細胞による３Ｄ−管状構造の形成を示している。ＥＳ−２卵巣癌細胞の管様構造は迅速に形成され、マトリゲルに播種後４時間以内に観察された。
図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ、及び６Ｄは、ＥＳ−２卵巣癌細胞の３Ｄ−管状構造でソルチリンが検出されていることを示している。より詳細には、図６Ａは、マトリゲルに播種したＥＳ−２卵巣癌細胞を示している。１２時間後、ウサギ抗ソルチリン抗体を用いた共焦点顕微鏡により、３Ｄ−管状構造内でソルチリンが検出された。図６Ｂは、二次抗ウサギ抗体のみを用いた対照を示している。全体的な結果は、（図６Ａ）におけるソルチリン検出が特異的であることを示すものである。図６Ｃ及び図６Ｄは、抗ＳＯＲＴ１及び二次抗体の検出用に使用した条件下での、３Ｄ−管状構造におけるＥＳ２癌細胞核のＤＡＰＩ染色を示している。
図７Ａ及び７Ｂは、ソルチリン遺伝子サイレンシングが血管擬態形成に及ぼす作用を示している。スクランブルしたｓｉＲＮＡ（ｓｉスクランブル）または特異的ＳＯＲＴ１ ｓｉＲＮＡ（ｓｉＳＯＲＴ１）をＥＳ−２卵巣癌細胞に形質移入し、マトリゲルに播種した。１２時間後、スクランブルｓｉＲＮＡを形質移入したＥＳ−２癌細胞で３Ｄ−管状構造が観察された。特異的ＳＯＲＴ１ ｓｉＲＮＡを形質移入したＥＳ−２は３Ｄ−管状構造を形成しなかった。Ｗｉｍａｓｉｓ画像解析ソフトウェアにより管の全長及びループ総数を定量化したところ、ソルチリン発現がｓｉＳＯＲＴ１によって低減した場合、これらの構造が９０％超阻害されることが示された（ｎ＝４）。
図８Ａ及び８Ｂは、ドキソルビシン−結合体化合物（ＤｏｘＫＡ）が血管擬態に及ぼす作用を示している。より詳細には、図８Ａは、漸増濃度のＤｏｘＫＡ、ドキソルビシン、またはドキシル（リポソーム内に封入されたドキソルビシン）のいずれかの存在下で、ＥＳ２卵巣癌細胞をマトリゲル上に播種したことを示している。１２時間後、３Ｄ−管状構造はＤｏｘＫＡによって阻害され、ドキソルビシンまたはドキシル単独では阻害されなかった。図８Ｂは、Ｗｉｍａｓｉｓ画像解析ソフトウェアによる総ループ数及び管の全長の定量化を示しており、これらの構造が低ｎＭ濃度のＤｏｘＫＡで阻害されたことを示している。
図９は、アルドキソルビシン−結合体化合物（ＡｌｄｏｘＫＡ）が血管擬態に及ぼす作用を示している。ドキソルビシン誘導体アルドキソルビシンを、酸性ｐＨに感受性であるリンカーを用いてＫａｔａｎａペプチドに結合させた。漸増濃度のＡｌｄｏｘＫＡの存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。１２時間後、３Ｄ−管状構造はＡｌｄｏｘＫＡによって阻害され、ドキソルビシン単独では阻害されなかった（図８を参照）。
図１０Ａ及び１０Ｂは、ドセタキセル−結合体化合物（ＤｏｃｅＫＡ）が血管擬態に及ぼす作用を示している。ドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡいずれかの存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。１２時間後、ＤｏｃｅＫＡは、ドセタキセルの等価濃度において、ドセタキセル単独よりも強力な３Ｄ管状構造への阻害を示した（６００ｐＭ；図１０Ａ）。総ループ数及び管の全長を定量化することにより、これらの構造が低ｎＭ濃度のＤｏｃｅＫＡで阻害されることが示された（図１０Ｂ）。
図１１は、クルクミン−結合体化合物（ＣｕｒＫＡ）が血管擬態に及ぼす作用を示している。クルクミンまたはＣｕｒＫＡいずれかの存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。１２時間後、ＣｕｒＫＡは、クルクミンの等価濃度において、クルクミン単独よりも強力な３Ｄ管状構造への阻害を示した。総ループ数及び管の全長により、これらの構造がｎＭ濃度のＣｕｒＫＡで阻害されることが示された。
図１２は、抗ソルチリン（抗ＳＯＲＴ１）ｍＡｂによる血管擬態の阻害を示している。ビヒクル（対照）、マウスＩｇＧ（１２ｎＭ）、または抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ（１２ｎＭ）の存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。４時間後及び１２時間後に画像を撮影した。抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂは３Ｄ−管状構造の形成を阻害し、管の全長及びループ数に強力に影響を及ぼしている（ｎ＝２）。
図１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、及び１３Ｄは、ＥＳ−２卵巣癌細胞に対する抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂの結合及び内在化を示す一連のグラフに相当する。図１３Ａは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８タンパク質標識キットを用いて抗ソルチリン抗体の標識が実施されたことを示している。ヒトＥＳ−２卵巣癌細胞を、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８（１μｇ／ｍｌ）と共に４℃で３０分間インキュベートし、次にトリプシン処理を行いまたは行わずに、細胞表面での結合を評価した。結果は、トリプシン処理によって蛍光レベルが９０％超低減したことから、大部分の蛍光シグナルが細胞表面のソルチリン受容体への結合によって生じたことを明確に実証している。図１３Ｂは、ソルチリンリガンド（ニューロテンシン（ＮＴ）及びプログラニュリン（ＰＧＲＮ））の存在下ならびにＫａｔａｎａペプチド（ＫＢＰ１０６及びＫＢＰ２０１）の存在下で、ヒトＥＳ−卵巣癌細胞の細胞表面での抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８の結合（１μｇ／ｍｌ、３０分）を実施したことを示している。図１３Ｃは、抗ソルチリン抗体のＥＳ−２癌細胞への内在化を示している。この実験では、ヒトＥＳ−２卵巣癌細胞への抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体の結合（１μｇ／ｍｌ、３０分）を最初に４℃で実施し、次いで細胞を洗浄して未結合の蛍光抗体を除去し、細胞を３７℃で１時間または２時間インキュベートし、次いでトリプシン処理した。次いで、内在化した蛍光抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８に関連する蛍光を、フローサイトメトリーにより定量化した。結果は、細胞表面に最初に結合した抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８の約５０％が２時間以内に内在化したことを示している。図１３Ｄは、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８の内在化を漸増濃度で図１３Ｃで説明のように測定したことを示している。結果は、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８蛍光結合体の内在化が、蛍光結合体濃度の関数として増加し、飽和可能であったことを実証している。
図１４は、ソルチリンの種々の領域と、本開示で使用される抗ソルチリン抗体が生成された領域との概略図を示している。
図１５は、抗ソルチリン抗体による卵巣癌細胞の血管擬態の阻害を示している。抗ソルチリン（抗ＳＯＲＴ１）ｍＡｂによる血管擬態の阻害。ビヒクル（対照）、マウスＩｇＧ（１２ｎＭ）、または抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃１（１２ｎＭ）、または抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃２（１２ｎＭ）の存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。抗体処置から０時間時及び１２時間後に画像を撮影した。結果は、抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂが３Ｄ−管状構造の形成を阻害し、管の全長及びループ数に強力に影響を及ぼすことを示している（ｎ＝２）。
図１６Ａ及び１６Ｂは、抗ソルチリン抗体がＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態に及ぼす作用を示している。より詳細には、図１６Ａは、抗ソルチリンｍＡｂ ＃１及び＃２が血管擬態の総ループ数を減少させることを示している。図１６Ｂは、抗ソルチリンｍＡｂ ＃１及び＃２が、血管擬態の管の全長を減少させることを示している。ソルチリン細胞外アミノ酸配列（３００〜４２２）に対し生成された抗ソルチリンｍＡｂ ＃２は、血管擬態を強力に阻害する。
図１７Ａ、１７Ｂ、１７Ｃ、及び１７Ｄは、正常細胞及び乳癌細胞におけるソルチリン発現の組織学的特徴と、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡｌｅｘａ４８８標識ＫＡ−ペプチド取込み評価とを示している。より詳細には、図１７Ａは、正常な隣接組織でソルチリン発現が見られないことと、ＩＩＩＣ期浸潤性管癌（ＩＤＣ）及びリンパ節転移癌（ＬＮＭＣ）では過剰発現することとを示す、免疫組織化学検査の技法である。ＩＳ法を用いてソルチリンの染色強度を評価した。図１７Ｂは、正常組織ならびにＩＤＣ及びＬＮＭＣ乳房腫瘍におけるソルチリンの分布を示している。図１７Ｃは、ソルチリンの遺伝子サイレンシングを方法セクションで説明されるように実施し、抗ＳＯＲＴ１抗体を用いたウェスタンブロッティングによって検証したことを示している。次に、対照（ｓｉスクランブル）またはソルチリン欠損（ｓｉＳＯＲＴ１）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞において、２００ｎＭ Ａｌｅｘａ４８８標識ＫＡ−ペプチドの取込みを実施した。図１７Ｄは、過剰な非標識ＫＡ−ペプチド（５０μＭ）、ニューロテンシン（１０μＭ）、またはプログラニュリン（１ｎＭ）の非存在下（白線）または存在下（黒線）のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においても、２００ｎｍ Ａｌｅｘａ４８８標識ＫＡ−ペプチドの取り込みを評価したことを示している。
図１８Ａは、ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド結合体の合成を示している。撹拌下のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のドセタキセル（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（１０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。２時間後、反応を完了した。溶媒を除去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムに装填して精製した。凍結乾燥後、ＤｏｃｅＳｕＯＨをＵＰＬＣ−ＭＳ純度＞９５％の白色粉末として得た。ＤｏｃｅＳｕＯＨを予備活性化するため、ＤＭＳＯ（３〜４ｍｌ）中のＤｏｃｅＳｕＯＨ（２１３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＵＰＬＣ−ＭＳによって予備活性化の完了をモニターし、次いでジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）中のＫＡ−ペプチド（１２０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳによって反応が完了するまで監視した。反応混合物を、３ＯＲＰＣ樹脂カラム及びＡＫＴＡ精製システム（１０％から８０％のＡＣＮ）を用いて精製して、凍結乾燥後、ＫＡ（ＳｕＤｏｃｅ）２またはＤｏｃｅＫＡを白色粉末として得た。図１８Ｂは、ＵＰＬＣ−ＭＳ純度によって評価された結合体の純度が９５％より大きいことを示している。
図１９は、［３Ｈ］−チミジン取込みアッセイを用いた測定における、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞に対するＤｏｃｅＫＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗癌特性を示している。取り込まれた［３Ｈ］−チミジンを各薬物濃度に対しプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＩＣ５０値（ｎＭ）を計算した。ＤｏｃｅＫＡのＩＣ５０値は０．３８ｎＭ、ドセタキセルのＩＣ５０値は０．６８ｎＭであった。図１９は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を２μＭドセタキセルまたは１μＭ ＤｏｃｅＫＡで２４時間処置した後に、フローサイトメトリーを用いて細胞ＤＮＡ含量に基づき定量した細胞周期分布を示すグラフのセットである。
図２０Ａ及び２０Ｂは、ソルチリン遺伝子サイレンシングがＤｏｃｅＫＡの抗移動能力に及ぼす影響を示している。より詳細には、図２０Ａは、ドセタキセルがソルチリンのＳｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシング後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞移動に及ぼす作用を示し、図２０Ｂは、ＤｏｃｅＫＡがソルチリンのＳｉＲＮＡ媒介性遺伝子サイレンシング後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞移動に及ぼす作用を示している。形質移入した細胞を、ＤｏｃｅＫＡ（１μＭ）または結合体化されていないドセタキセル（２μＭ）と共に２時間プレインキュベートした。次いで、細胞を回収し、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ装置を用いてこれらの移動能力をリアルタイムで評価した。
図２１Ａ、２１Ｂ、及び２１Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるドセタキセル及びＤｏｃｅＫＡ結合体の細胞死誘導を示している。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、対照（ビヒクル）または漸増濃度のドセタキセルもしくはＤｏｃｅＫＡで５時間処置した。次いで、細胞を回収し、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ及びヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色した後にアポトーシスの速度を定量した。フローサイトメトリーによって細胞を解析した。より詳細には、図２１Ａは、対照（ビヒクル）、１０μＭドセタキセル、または５μＭ ＤｏｃｅＫＡでＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を２４時間処置し、光学顕微鏡下で細胞形態を調べたことを示している。図２１Ｂは、様々な濃度のＤｏｃｅＫＡ及びドセタキセルに基づいたアポトーシス性細胞死のパーセンテージを示す折れ線グラフである。図２１Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、過剰な遊離ＫＡ−ペプチド（５０μＭ）またはソルチリンリガンド、ニューロテンシン（１０μＭ）、もしくはプログラニュリン（１ｎＭ）によってＤｏｃｅＫＡ取込みが競合したことを示している。５時間のインキュベート後、図２１Ａで示されているように、細胞をアネキシンＶ−ＦＩＴＣ／ＰＩ染色に先行させた。
図２２Ａ及び２２Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＤｏｃｅＫＡによる細胞死誘導の分子機序を示している。図２２Ａは、ドセタキセル及びＤｏｃｅＫＡで処置した後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＩＬ−６、サバイビン、ＢｃＩ−ｘｉ、及び変異ｐ５３の発現レベルを示す免疫ブロット実験を示している。ＧＡＰＤＨを対照として使用した。図２２Ｂのデータは、３つの独立した実験を代表するものであり、棒グラフは、ＧＡＰＤＨと比較したＩＬ−６、サバイビン、Ｂｃｌ−ｘＬ、及びｐ５３発現のデンシトメトリー定量化を示している。対照群の平均値を１．０とした。
図２３Ａ及び２３Ｂは、ＤｏｃｅＫＡがチューブリン重合に及ぼす影響を示している。より詳細には、図２３Ａは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、２μＭドセタキセル、または１μＭ ＤｏｃｅＫＡで２４時間処置し、固定し、抗−ａ−チューブリン抗体で免疫染色し、共焦点顕微鏡を用いてイメージングした細胞を示している。ＤＮＡをＤＡＰＩで染色し、共焦点顕微鏡を用いて細胞を可視化した。各条件からの代表的細胞が示されている。図２３Ｂは、蛍光ベースの重合アッセイにおいて、ドセタキセル（２μＭ）及びＤｏｃｅＫＡ（１μＭ）が精製チューブリンの重合に及ぼす作用についてｉｎ ｖｉｔｒｏで調べたことを示している。パクリタキセル（２μＭ）及びビンブラスチン（２μＭ）を、それぞれチューブリン重合剤及びチューブリン脱重合剤の対照として加えた。微小管へのチューブリン集合を蛍光の増加によって定量した（Ｅｘ．３４０〜３６０ｎｍ±２０ｎｍ；Ｅｍ．４１０〜４６０ｎｍ±２０ｎｍ）。
図２４Ａは、未処置（ビヒクル）、ドセタキセルによる処置（ドセタキセル）、またはドセタキセル結合体による処置（ＤｏｃｅＫＡ）の後の残存腫瘍負荷を示している。図２４Ｂは、未処置、ドセタキセルによる処置、またはＤｏｃｅＫＡによる処置から１４日後及び７４日後の腫瘍のサイズを示している。図２４Ｃは、ドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡによる処置から７４日後の残存腫瘍負荷を示している。
図２５Ａ及び２５Ｂは、ＤｏｃｅＫＡがＭＤＡ−ＭＢ２３１ ＴＮＢＣ異種移植片モデルに及ぼす作用を示している。より詳細には、図２５Ａは、ドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡのいずれかで処置した後のマウスの腫瘍体積を示している。ドセタキセルで処置したマウスには、１５ｍｇ／ｋｇ／週（ＭＴＤ）を３回投与した。ＤｏｃｅＫＡで処置したマウスには、同等用量のドセタキセルを５回投与した。図２５Ｂは、ドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡで処置した後の様々な時点におけるマウスの体重を示している。ドセタキセルで処置したマウスには、１５ｍｇ／ｋｇ／週（ＭＴＤ）を３回投与した。ＤｏｃｅＫＡで処置したマウスには、同等用量のドセタキセルを５回投与した。１５日目に、１頭のマウスを毒性（体重：−２５％）のため屠殺した。
図２６Ａ及び２６Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ ＴＮＢＣモデルに対するＤｏｃｅＫＡの用量応答を示している。より詳細には、図２６Ａは、様々な薬用量のＤｏｃｅＫＡで処置した後の腫瘍体積に及ぼす作用を示している。図２６Ｂは、処置後１５日目における様々な薬用量のＤｏｃｅＫＡが腫瘍体積の進行に及ぼす作用を示している。
図２７Ａ、２７Ｂ、及び２７Ｃは、ＤｏｃｅＫＡがヌードマウスの血球に作用しないことを示している。図２７Ａは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡで３回処置した後のリンパ球に対する作用を示している。図２７Ｂは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡで３回処置した後の血小板に対する作用を示している。図２７Ｃは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡで３回の処置した後の好中球に対する作用を示している。ＩＰは腹腔内投与を意味し、ＩＶは静脈内送達を意味する。
図２８は、ＤｏｃｅＫＡに関する予備的毒性データ、具体的には、異なる薬用量のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫＡで処置した後の好中球数（ｇ／Ｌ）を示している。最大耐量の単回注射から４日後、ドセタキセルは好中球数の劇的な減少を誘導したが、６回のＤｏｃｅＫＡを注射した後であっても、好中球数は正常範囲内にとどまった。
図２９Ａは、進行的時間間隔におけるＤｏｃｅＫＡ及び放出ドセタキセル（ＢＤＬ）の血漿濃度を示している。図２９Ｂは、ＣＤ−１マウスのＰＫを示している。ＤｏｃｅＫＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに静脈内投与した。異なる時点で血漿を収集した。ＤｏｃｅＫＡ及び放出ドセタキセルをアセトニトリルで抽出した。パクリタキセルを内部標準物質として用いたＵＰＬＣ／ＭＳによりＤｏｃｅＫＡ及び放出ドセタキセルを定量化した。２μｌ及び１０μｌの上清を、ＤｏｃｅＫＡ及びドセタキセルについて凍結乾燥せずに直接注入した。放出ドセタキセルの濃度は、０．０８３時間、０．２５時間、及び４時間時のドセタキセルにおいて定量化限界（ＬＯＱ）未満であった。２０ｍｇ／ｋｇで投与したドセタキセルについて報告されたＣｍａｘは、約２０μｇ／ｍｌまたは２５μＭである。
図３０は、免疫組織化学検査によるヒト卵巣癌及び正常組織におけるソルチリン発現を示している。ソルチリン発現は、正常細胞から良性細胞、境界細胞、悪性細胞、転移性細胞へと次第に増加している。
図３１Ａは、免疫組織化学検査を用いて測定したヒト卵巣癌及び正常組織におけるソルチリン発現を示している。図３１Ｂは、正常、良性、低悪性度漿液性癌、高悪性度漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、類内膜癌、移行上皮癌、境界、転移性細胞、ならびに生殖細胞及び他の非上皮細胞についてのソルチリン発現を示している。
図３２は、ｃＤＮＡ組織マイクロアレイ（ＯｒｉＧｅｎｅ）におけるヒト卵巣癌ソルチリン遺伝子発現を示している。具体的には、ｑＰＣＲ定量化を用いて、健康な組織及び卵巣腫瘍グレードＩ〜ＩＶにおけるソルチリン遺伝子発現を示している。
図３３Ａは、抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂに曝露した正常乳房組織及び乳癌組織の一連の免疫組織化学画像である。図３３Ｂは、正常組織、浸潤性乳管癌、及びリンパ節転移癌組織におけるソルチリン発現を示している。
図３４は、３例の異なる患者の浸潤性乳管癌（ＩＩＩＣ期）、関連するリンパ節転移、及び隣接する正常組織の免疫組織化学検査における免疫組織化学画像を示している。ＩＨＣ試料は、抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂで染色されている。
図３５Ａは、黒色腫におけるソルチリンの免疫組織化学画像を示している。具体的には、これらの画像は、正常組織ならびに黒色腫ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ期の腫瘍を示している。図３５Ｂは、正常組織及びＩ〜ＩＶ期の黒色腫腫瘍組織におけるソルチリン発現を棒グラフで示したものである。
図３６は、正常組織ならびに黒色腫ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ期の腫瘍を示す一連の画像である。
図３７Ａ及び３７Ｂは、子宮癌におけるソルチリンの免疫組織化学検査を示している。より詳細には、図３７Ａは、正常組織、子宮内膜癌組織、及び子宮頸癌組織におけるソルチリンの画像からなる。図３７Ｂは、正常組織、子宮内膜組織、及び子宮頸癌組織におけるソルチリン発現のグラフ表現である。
図３８Ａ及び３８Ｂは、肺癌におけるソルチリンの免疫組織化学検査を示している。より詳細には、図３８Ａは、正常肺組織及び癌性肺組織におけるソルチリンの画像からなる。図３８Ｂは、正常組織及び癌性肺組織におけるソルチリン発現のグラフ表現である。
図３９は、いくつかの異なる癌細胞株（卵巣、乳房、脳、及びその他の癌）におけるソルチリン発現を示す一連のウェスタンブロット画像である。
図４０Ａ及び４０Ｂは、ＯＶＣＡＲ−３卵巣癌細胞における３Ｄ管状構造の共焦点顕微鏡イメージングを示している。ウサギ抗ソルチリン抗体を用いてソルチリンを検出した。より詳細には、図４０Ａは、細胞内に存在するソルチリンの染色を示す第１の画像、細胞の核のヘキスト染色を示す第２の画像、及び先の２つの画像をマージしたものを示す最後の画像の３つでパネル化されている。図４０Ｂは、細胞内に存在する対照抗体の染色を示す第１の画像、細胞の核のヘキスト染色を示す第２の画像、及び先の２つの画像をマージしたものを示す最終画像の３つでパネル化されている。これらの結果は、ソルチリン陽性細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏの血管擬態に寄与することを示すものである。
図４１Ａ、４１Ｂ、及び４１Ｃは、ＥＳ−２卵巣癌細胞におけるドセタキセル−結合体化化合物（ＤｏｃｅＫＡ）による血管擬態の阻害を示している。より詳細には、図４１Ａは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫａが存在する場合に存在する総ループ数を示している。図４１Ｂは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫａが存在する場合に存在する管の全長を示している。図４１Ｃは、異なる濃度のドセタキセルまたはＤｏｃｅＫａが存在する場合に存在する分岐点のパーセントを示している。これらの図は、低ｐＭ濃度のＤｏｃｅＫＡがＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態を阻害することを示すものである。
図４２Ａ、４２Ｂ、４２Ｃ、４２Ｄ、４２Ｅ、及び４２Ｆは、ソルチリン遺伝子サイレンシングがＴＮＢＣ由来ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ血管擬態に及ぼす作用を示している。より詳細には、図４２Ａは、スクランブルｓｉＲＮＡ（ｓｉＳｃｒａｍｂｌｅｄ）を一過性に形質移入した０時間時のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を示している。図４２Ｂは、特定のソルチリンｓｉＲＮＡ（ｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ）を一過性に形質移入した０時間時のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を示している。図４２Ｃは、スクランブルｓｉＲＮＡ（ｓｉＳｃｒａｍｂｌｅｄ）を一過性に形質移入した２４時間時のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を示している。図４２Ｄは、特定のソルチリンｓｉＲＮＡ（ｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ）を一過性に形質移入した２４時間時のＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を示している。図４２Ｅは、２４時間にわたるｓｉＳｃｒａｍｂｌｅｄ及びｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ細胞の総ループ数のパーセンテージを示す棒グラフである。図４２Ｆは、２４時間にわたるｓｉＳｃｒａｍｂｌｅｄ細胞及びｓｉＳｏｒｔｉｌｉｎ細胞の平均ループ領域のパーセントを示す棒グラフである。
図４３Ａ及び４３Ｂは、ＤｏｃｅＫＡによるＭＤＡ−ＭＢ２３１血管擬態の阻害を示している。より詳細には、図４３Ａは、細胞に投与した異なる濃度のドセタキセル（上パネル）及びＤｏｃｅＫａ（下パネル）の作用を示している。図４３Ｂは、異なる濃度のドセタキセル及びＤｏｃｅＫＡに曝露した場合の、細胞内に存在する総ループ数を示すグラフである。
図４４Ａは、０、２、６、１２、及び２４時間時におけるＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態を示している。図４４Ｂは、０、２、６、１２、及び２４時間時におけるソルチリン（ＳＯＲＴ１）、ＣＤ１３３、及びＭＭＰ９の遺伝子発現を示している。ＣＤ１３３は、腫瘍からの癌幹細胞（ＣＳＣ）集団の単離で最も一般的に使用されるマーカーの１つである。ＣＤ１３３＋癌細胞（ＣＳＣ）は、血管擬態形成、局所再発、及び遠隔転移と正方向に関連していた。
図４５Ａは、０、２、６、１２、及び２４時間時におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ＴＮＢＣ細胞の血管擬態を示している。図４５Ｂは、０、２、６、１２、及び２４時間時におけるソルチリン（ＳＯＲＴ１）、ＣＤ１３３、及びＭＭＰ９の遺伝子発現を示している。
図４６Ａ及び４６Ｂは、抗ソルチリン抗体によるＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態の阻害を示している。より詳細には、図４６Ａは、ウサギＩｇ、抗ＳＯＲＴ１ウサギｐＡｂ、マウスＩｇＧ、及び抗ＳＯＲＴ１マウスｍＡｂの存在下で１２時間後に撮影したＥＳ−２卵巣癌細胞の画像を示している。図４６Ｂは、１２時間時のウサギＩｇＧ、抗ソルチリンウサギｐＡｂ、マウスＩｇＧ、及び抗ソルチリンｍＡｂに曝露した細胞に存在する総ループ数を示している。抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂは３Ｄ−管状構造の形成を阻害し、管の全長及びループ数に強力に影響を及ぼしている。
図４７は、様々な濃度の対照または抗ＳＯＲＴ１抗体の存在下での０及び１２時間時におけるＥＳ−２細胞卵巣癌細胞のパネル画像を示している。
図４８Ａ及び４８Ｂは、抗ソルチリンがＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態に及ぼす作用を示している。図４８Ａは、異なる濃度の抗ＳＯＲＴ１抗体における細胞内に存在する総ループ数を示している。図４８Ｂは、異なる濃度の抗ＳＯＲＴ１抗体に曝露した細胞における、抗ソルチリンに曝露しない対照と比べたパーセンテージ増殖を示している。
図４９は、様々な濃度のＫａｔａｎａペプチド（ＫＢＰ１０６）単独に０及び２４時間曝露したＥＳ−２卵巣癌細胞を示すパネル画像である。Ｋａｔａｎａ結合体に使用したのと同じ実験条件下では、ペプチド（ＫＢＰ１０６）は５０μＭまでにおいて血管擬態に顕著な作用をもたらしていない。
図５０は、ＫＢＰ１０６ペプチド及びドキソルビシン結合体（ＫＢＢ１０６）に曝露したＥＳ−２卵巣癌細胞を示すパネル画像である。図５０は、様々な濃度のＫＢＰ１０６ペプチド及びＫＢＢ１０６に０及び２４時間曝露したＥＳ−２卵巣癌細胞の画像を示している。過剰なＫＢＰ１０６を添加すると、ＫＢＢ１０６がもたらす血管擬態阻害が逆転することが示された。ＫＢＰ１０６が血管擬態に作用しないにもかかわらず、ＫＢＰ１０６をＫＢＢ１０６に添加すると、ＫＢＢ１０６による血管擬態阻害が妨げられた。このことから、ＫＢＰ１０６がソルチリンに結合することによってＫＢＢ１０６と受容体との相互作用が妨げられることが示唆される。
図５１は、ソルチリンリガンド、ニューロテンシン、及びプログラニュリンに曝露したＥＳ−２卵巣癌細胞について、各リガンドへの０及び１２時間の曝露時の画像を示している。この図は、ソルチリンリガンド、ニューロテンシン、及びプログラニュリンが血管擬態に作用しないことを実証するものである。
図５２は、ＫＢＢ１０６結合体及びニューロテンシンリガンドまたはプログラニュリンリガンドのいずれかに曝露した、０及び１２時間の曝露時のＥＳ−２卵巣癌細胞を示すパネル画像である。これらの画像は、ソルチリンリガンド、ニューロテンシン、及びプログラニュリンを添加すると、ＫＢＢ１０６結合体による血管擬態阻害が逆転することを示している。
図５３Ａ、５３Ｂ、５３Ｃ、５３Ｄ、及び５３Ｅは、ヌードマウスにおけるＥＳ−２異種移植片腫瘍からの組織切片の画像からなる。これらは、４０Ｘにおける単一標識の例である。図５３Ａはカスパーゼ−３の標識を示し、図５３ＢはＰＡＳの標識を示し、図５３ＣはＫｉ−６７の標識を示し、図５ＤはマウスＣＤ３１の標識を示し、図５３ＥはＣＤ１３３の標識を示している。
図５４は、免疫組織化学検査による血管擬態同定の例を示している。ＰＡＳ陽性及びＣＤ３１陽性は正常なマウス脈管構造を示す（画像内で「血管」として識別）。ＰＡＳ陽性及びＣＤ３１陰性は血管擬態を示す（画像内で「ＶＭ」として識別）。
図５５Ａ、５５Ｂ、及び５５Ｃは、それぞれ、マウスＣＤ３１−ＰＡＳ（図５５Ａ）、ソルチリン−ＰＡＳ（図５５Ｂ）、及びＣＤ１３３−ＰＡＳ（図５５Ｃ）に対し染色したＥＳ−２腫瘍組織を示す画像のパネルからなる。全ての図は、染色した組織を徐々に拡大した４つの画像を示している。図５５Ａにおいて、血管は「血管」として識別され、血管擬態は「ＶＭ」として識別されている。
図５６Ａ、５６Ｂ、及び５６Ｃは、それぞれ、マウスＣＤ３１−ＰＡＳ（図５６Ａ）、ソルチリン−ＰＡＳ（図５６Ｂ）、及びＣＤ１３３−ＰＡＳ（図５６Ｃ）に対し染色したＥＳ−２腫瘍組織を示す画像のパネルからなる。全ての図は、染色した組織を徐々に拡大した４つの画像を示している。図５６Ａにおいて、血管は「血管」という語によって識別され、血管擬態は「ＶＭ」という語によって識別されている。
図５７Ａ、５７Ｂ、及び５７Ｃは、マウスＣＤ３１−ＰＡＳ（図５７Ａ）、ソルチリン−ＰＡＳ（図５７Ｂ）、及びＣＤ１３３−ＰＡＳ（図５７Ｃ）に対し染色したＥＳ−２腫瘍組織を示す画像からなる。これらの図は、ソルチリン及びＣＤ１３３の血管擬態における免疫組織化学的検出を示している。
図５８は、非変性条件下でのウェスタンブロット解析の画像であり、様々なトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ ４６８、ＭＤＡ−ＭＢ １５７、ＤＵ４４７５、ＨＣＣ７０、ＢＴ−２０）ならびにＥＳ−２卵巣細胞株におけるソルチリンの存在を示している。
図５９Ａ及び５９Ｂは、３Ｄ−管状構造を形成し得るＢＴ−２０ ＴＮＢＣ癌細胞の別の例を示している。より詳細には、図５９Ａは、血管擬態構造を発生する前の２０，０００ ＢＴ−２０ ＴＮＢＣ癌細胞を示し、図５９Ｂは、血管擬態構造を形成した後の同じ細胞を示している。
本明細書で使用する場合、「ペプチド化合物」、または「Ｋａｔａｎａペプチド」、「Ｋａｔａｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａペプチド」、もしくは「ＫＢＰ」という用語は、例えば、細菌タンパク質から誘導される、または癌細胞（多剤耐性癌細胞を含む）上に発現する受容体を標的化する受容体のリガンドから誘導されるペプチドを意味する。例えば、ペプチド化合物は、細胞透過に関与する細菌タンパク質、またはソルチリンリガンド（例えば、プログラニュリン及びニューロテンシン）から誘導することができる。例えば、ペプチド化合物は環状であり得る。ある特定の実施形態において、ペプチド化合物は、（例えば、共有結合、原子、またはリンカーを介して）少なくとも１つの治療剤（例えば、抗癌剤または植物化学物質）に接続して結合体化合物を形成し、結合体化合物は、例えば、癌または攻撃的癌の治療のために使用され得る。ある特定の他の実施形態において、ペプチド化合物は、リポソームの表面で使用され得る。例えば、ペプチド化合物は、少なくとも１つの治療剤（例えば、抗癌剤もしくは植物化学物質、または遺伝子もしくはｓｉＲＮＡ）を装填することができるリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子をコーティングするために使用することができる。
「Ｋａｔａｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａペプチドファミリー１ペプチド化合物」または「ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物」という用語は、細菌細胞透過性タンパク質から誘導されるペプチド化合物を意味する。例えば、ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列を有するタンパク質から誘導することができる。ＫＢＰファミリー１ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。
Figure 2021535209
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０１は、ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０２は、スクシニル基がＮ末端で結合している配列番号６のペプチド配列を含むスクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹのアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０３は、ビオチン分子がＣ末端で接続している配列番号７のペプチド配列を含むＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０４は、ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号８）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０５は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−１０６は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）のアミノ酸配列によって表される。
「Ｋａｔａｎａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａペプチドファミリー２ペプチド化合物」または「ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物」という用語は、ソルチリンリガンド、プログラニュリン、及びニューロテンシンから誘導されるペプチドを意味する。例えば、ペプチドは、ヒト、ラット、またはマウスのプログラニュリンから誘導することができる。例えば、ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物は、（例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＲＥＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１９）を有する）ヒトプログラニュリン、（例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＴＰＲＷＤＩＬＬＲＤＰＡＰＲＰＬＬ（配列番号２０）を有する）ラットプログラニュリン、（例えば、アミノ酸配列ＫＣＬＲＫＫＩＰＲＷＤＭＦＬＲＤＰＶＰＲＰＬＬ（配列番号２１）を有する）マウスプログラニュリン、または（例えば、アミノ酸配列ＸＬＹＥＮＫＰＲＲＰＹＩＬ（配列番号２２）を有する）ニューロテンシンから誘導することができる。ＫＢＰファミリー２ペプチド化合物の非限定的な例を以下に示す。
Figure 2021535209
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０１は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０２は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、ペプチド化合物ＫＢＰ−２０３は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）のアミノ酸配列によって表される。
本明細書で使用する場合、「ソルチリン」または「ソルチリン受容体」という用語は、受容体の液胞局在タンパク質１０タンパク質（Ｖｐｓ１０）ファミリーに属するＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされる、ニューロン１型膜糖タンパク質を意味する。ソルチリン（別名ニューロテンシン受容体３；アクセッション番号ＮＰ＿００２９５０（参照により本明細書に援用される））は、中枢神経系及び末梢神経系で豊富に発現し、他のタイプの組織でも発現する。例えば、ソルチリンの発現は、例えば卵巣癌、乳癌、結腸癌、及び前立腺癌を含めた複数の癌で上方制御される。コードされたプレプロタンパク質はフューリンによってタンパク質分解処理され、分子量１００〜１１０ｋＤａの成熟した受容体を生成する。ソルチリン（９５ｋＤａ）の切断された可溶性形態についても説明されており、これは、過去にソルチリン過剰発現細胞からの上清培地中で検出されたソルチリンの大きな管腔ドメイン（すなわち、細胞外ドメインまたは外部ドメイン）に対応する（４８）。本明細書で参照されるソルチリンのアミノ酸残基は、全長形態（すなわち、受託番号ＮＰ＿００２９５０）での位置に対応する。ソルチリンの細胞外ドメインは、全長形態のアミノ酸残基７８〜７５５にある。本明細書で説明されるペプチド化合物、結合体化合物、抗体、及び結合体抗体は、ソルチリンに対し高い結合親和性を有し得るため、ソルチリンを発現または過剰発現する癌細胞を特異的に標的化することができる。
本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＬＩ）、（ＬＩＩ）の化合物、またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及び／もしくはプロドラッグ、これらの後者の化合物の異性体、もしくはこれらの後者の化合物のラセミ混合物、ならびに／または本開示で先に示されたような化合物（単数または複数）で作製された組成物（単数または複数）を意味する。また、「化合物」という表現は、本明細書で開示される様々な化合物の混合物も意味する。
本開示の化合物にはプロドラッグが含まれる。概して、このようなプロドラッグは、名目上由来する化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体となる。本開示の化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシまたはアミノ基により形成された従来的なエステルであり得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨまたは窒素は、塩基の存在下、活性化酸を用いて、任意選択で不活性溶媒中で、アシル化することができる（例えば、ピリジン中の酸塩化物）。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルとしては、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ8−Ｃ24）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート、及びアミノ酸エステルがある。ある特定の場合には、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中の１つ以上のヒドロキシ基がｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシ基に変換され得る基としてマスクされている化合物である。好適なプロドラッグの選択及び調製を行うための従来的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）で説明されている。
本開示の化合物には放射標識形態が含まれ、例えば、構造2Ｈ、3Ｈ、14Ｃ、15Ｎ、または放射性ハロゲン（例えば、125Ｉ）内への取り込みによって標識された化合物が含まれる。本開示の化合物の放射標識化合物は、当技術分野で知られている標準的な方法を用いて調製することができる。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、本開示のペプチドまたは抗原と実質的に同じ方法で実質的に同じ機能を果たす、本開示のアミノ酸の一部、伸長物、置換物、バリアント、修飾物、または化学的等価物、及びこれらの誘導体を含む。例えば、本開示のペプチド及び抗原のアナログとしては、限定されるものではないが、保存的アミノ酸置換物が挙げられる。また、本開示のペプチド及び抗原のアナログには、本開示のペプチド及び抗原に対する付加物及び欠失物も含まれる。
本明細書で使用する場合、「保存的アミノ酸置換」とは、ペプチドまたは抗原の所望の特性を損なうことなく１つのアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置き換えられる置換である。
本明細書で、ある化合物に言及する際に使用される「その誘導体」という表現は、その化合物に類似する反応性を有し、同じ所望の結果を得るために化合物の代替物として使用され得る化合物の誘導体を意味する。
本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、原発性または続発性の癌を意味し、非転移性及び／または転移性癌を含む。癌に対する言及は、癌組織または細胞に対する言及を含む。例えば、癌は、卵巣癌、脳癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、結腸直腸癌、膠芽腫、肝臓癌、肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、頭部癌、胃癌、腎臓癌、子宮内膜癌、精巣癌、尿路上皮癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、軟部組織癌、骨肉腫、甲状腺癌、移行細胞膀胱癌、ウィルムス腫瘍、神経膠腫、膵臓癌、または脾臓癌である。本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、ソルチリンの発現を伴う任意の癌も含む。
本明細書で使用する場合、「攻撃的癌」という用語は、急速に分裂及び増殖している癌細胞を有する癌を意味する。攻撃的癌は、浸潤性もしくは転移性であり得、または浸潤性もしくは転移性でありリンパ節及び／もしくは他の身体臓器に広がる可能性が高い。攻撃的癌に対する言及は、攻撃的癌組織または細胞に対する言及を含む。攻撃的癌は、本明細書で説明される癌種のいずれかであり得る。また、攻撃的癌は、血管擬態などの特徴も示し得る。
本明細書で使用する場合、「血管擬態」（またはＶＭ）という用語は、癌細胞による微小血管チャネルの形成を意味する。血管擬態を伴う癌細胞は、典型的には攻撃的であり、転移性であり、そして遺伝子的に脱制御される。血管擬態は、内皮細胞の存在なしにｄｅ ｎｏｖｏで起こるという点において、癌細胞が真の血管内皮を模した腫瘍血管の内側を覆う血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは異なる。血管擬態には、管状及びパターン化という２つの主要なタイプが存在する。管状血管擬態は、正常な血管と形態学的に類似し、一方、パターン化血管擬態は、血管との吻合を経ることが可能だが視覚的には異なる。血管擬態は、様々な癌タイプ、例えば、黒色腫、卵巣癌、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、骨肉腫、膀胱癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、及び本明細書で説明される他の癌タイプで認められる。
本明細書で使用する場合、「治療剤」という表現は、対照と比較して、対象、癌性組織、または細胞における血管新生または血管擬態を阻害または減少させることによって、治療効果をもたらすことが可能な薬剤を意味する。例えば、治療剤は、本開示で説明される抗血管擬態剤である抗ソルチリン抗体である。抗ソルチリン抗体は、抗癌剤、例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、マイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、アマニチン、及びアルドキソルビシン、または植物化学物質（クルクミン）と結合体化させることができる。また、抗血管擬態剤は、本明細書で説明されるペプチド、例えば、ＫＢＰ−１０１、ＫＢＰ−１０２、ＫＢＰ−１０３、ＫＢＰ−１０４、ＫＢＰ−１０５、ＫＢＰ−１０６、ＫＢＰ−２０１、ＫＢＰ−２０２、またはＫＢＰ−２０３とすることもできる。また、ペプチドは、抗癌剤、例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、マイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、アマニチン、及びアルドキソルビシン、または植物化学物質（クルクミン）と結合体化させることもできる。例えば、ＫＢＣ−１０６、ＫＢＣ−２０１、ＫＢＰ−１０６−Ｃｙｓ−アルドキソルビシン（Ａｌｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド結合体（ＤｏｃｅＫＡ）、またはドキソルビシン−Ｋａｔａｎａペプチド結合体（ＤｏｘＫＡ）。
本明細書で使用する場合、「抗癌剤」という用語は、癌細胞において毒性を引き起こすことが可能な薬剤を意味する。例えば、イチイ科樹木（Ｐａｃｉｆｉｃ ｙｅｗ ｔｒｅｅ）Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの樹皮から誘導されるタキサンは、抗癌剤として使用することができる。タキサンとしては、例えば、ドセタキセル及びカバジタキセルが挙げられる。その他の抗癌剤としては、例えば、ＤＮＡをインターカレートすることによって機能するアントラサイクリン化合物が挙げられる。例えば、アントラサイクリンとしては、ドキソルビシン及びアルドキソルビシンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ドセタキセル」または「ｄｏｃｅ」という用語は、以下の構造を有する抗癌剤：
Figure 2021535209
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及びこれらの混合物を意味する。例えば、ドセタキセルは、その側鎖の２位で炭素原子に結合した酸素原子を介し、本開示のペプチド化合物または単離抗体と結合体化させることができる。ドセタキセルは、ペプチド化合物または単離抗体と、直接的にまたはリンカーを介し、接続させることができる。
本明細書で使用する場合、「ドキソルビシン」、「ｄｏｘ」、または「ｄｏｘｏ」という用語は、以下の構造を有する抗癌剤：
Figure 2021535209
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及びこれらの混合物を意味する。例えば、ドキソルビシンは、１４位で炭素原子に結合した酸素原子を介し、本開示のペプチド化合物または単離抗体と結合体化させることができる。ドキソルビシンは、ペプチド化合物または単離抗体と、直接的にまたはリンカーを介し、接続させることができる。
本明細書で使用する場合、「カバジタキセル」または「ｃａｂ」という用語は、以下の構造を有する抗癌剤：
Figure 2021535209
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及びこれらの混合物を意味する。例えば、カバジタキセルは、その側鎖の２位で炭素原子に結合した酸素原子を介し、本開示のペプチド化合物または単離抗体と結合体化させることができる。カバジタキセルは、ペプチド化合物または単離抗体と、直接的にまたはリンカーを介し、接続させることができる。
本明細書で使用する場合、「アルドキソルビシン」または「ａｌｄｏ」という用語は、以下の構造を有する抗癌剤：
Figure 2021535209
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及びこれらの混合物を意味する。例えば、アルドキソルビシンは、その側鎖の１３位で炭素原子に結合した（６−マレイミドカプロイル）ヒドラゾンを介し、本開示のペプチド化合物または単離抗体と結合体化させることができる。アルドキソルビシンは、ペプチド化合物または単離抗体と、直接的にまたはそのリンカーを介し、接続させることができる。
本明細書で使用する場合、「植物化学物質」という用語は、植物内に天然に存在し、血管擬態の阻害に使用することができる化合物を意味する。植物化学物質の例としては、例えば、クルクミンが挙げられる。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は香辛料のウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）に存在する黄色の色素であり、抗炎症と関連付けられている。抗炎症特性を有するその他の植物化学物質としては、例えば、オメガ−３、セイヨウシロヤナギ樹皮、緑茶、カテキン、ピクノジェノール、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂、レスベラトロール、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸、及びスルホラファン（ｓｕｌｆｏｐｈａｒａｐｈａｎｅ）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「クルクミン」または「ｃｕｒ」という用語は、以下の構造を有する植物化学物質：
Figure 2021535209
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、及びこれらの混合物を意味する。例えば、クルクミンは、そのフェノール基の酸素原子を介し、本開示のペプチド化合物または単離抗体と結合体化させることができる。クルクミンは、ペプチド化合物または単離抗体と、直接的にまたはリンカーを介し、接続させることができる。
本明細書で使用する場合、「結合体化合物」、「ペプチド−薬物結合体」または「ペプチド結合体」という表現は、本明細書で開示されるペプチド化合物を含み、任意選択でリンカーを介し、少なくとも１つの治療剤と接続している化合物を意味する。結合体化合物は、例えば、１、２、３、または４個の接続している治療剤分子を含むことができる。これらの１〜４個の治療剤分子は、同一であっても異なっていてもよい。すなわち、最大４つの異なる治療剤をペプチド化合物に接続できると考えられる。治療剤（単数または複数）は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つの原子、または少なくとも１つのリンカーを介し、ペプチド化合物に接続している。結合体化合物は、血管擬態の阻害に使用することができる。結合体化合物の例としては、限定されるものではないが、以下に示す結合体化合物が挙げられる。
Figure 2021535209
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、キメラ型及びヒト化モノクローナル抗体を含めたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびにキメラ型抗体を意味する。抗体は、組換え供給源由来である場合も、かつ／またはトランスジェニック動物で産生される場合もある。本明細書で使用する場合、「抗体フラグメント」という用語は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、２量体、ミニボディ、ダイアボディ、及びこれらの多量体、ならびに二重特異性抗体フラグメントを含むように意図されている。抗体は、従来の技術を用いて断片化することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体をペプシンで処理することによって生成することができる。得られたＦ（ａｂ’）２を処置してジスルフィド架橋を還元し、Ｆａｂ’フラグメントを産生することができる。パパイン消化は、Ｆａｂフラグメントの形成を導くことができる。Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、２量体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体フラグメント、ならびにその他のフラグメントも、組換え技法によって合成することができる。抗体は、任意選択で、任意の有用なアイソタイプとすることができ、これには、１つの実施形態においては診断用途に使用されるＩｇＭ、ならびに１つの実施形態においては治療用途に使用されるＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が含まれる。
「単離抗体」という用語は、抗体を産生した供給源（例えば、動物、ハイブリドーマ、またはその他の細胞株（抗体を産生する組換え細胞を含む））から取り出された、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで産生される抗体を意味する。単離抗体は、任意選択で「精製され」ており、これは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の純度、及び任意選択で医薬グレードの純度を意味する。
「抗ソルチリンｍＡｂ ＃１」または「抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃１」という用語は、ＥＭＢ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（クローンＦ１１；カタログ番号ＭＡＢＮ１７９２）から得られるモノクローナル抗体を意味する。この抗体の免疫原は、ソルチリンの細胞外ドメイン、すなわちソルチリンのアミノ酸残基７８〜７５５にある。
「抗ソルチリンｍＡｂ ＃２」または「抗ＳＯＲＴ２ ｍＡｂ ＃２」という用語は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（クローン４８；カタログ番号６１２１００）から得られるモノクローナル抗体を意味する。この抗体の免疫原は、このタンパク質の細胞外ドメインの一部に対応するソルチリンのアミノ酸残基３００〜４２２である。
ソルチリン内でアクセス可能な特定の抗原または分子（ソルチリンのアミノ酸残基３００〜４２２（配列番号２５）を含む）に対し反応性を有する特異的抗体または抗体フラグメントは、細胞表面成分を用いて細菌内で発現させる免疫グロブリン遺伝子またはその部分をコードする発現ライブラリーをスクリーニングすることによって生成することもできる。例えば、完全なＦａｂフラグメント、ＶＨ領域、及びＦＶ領域は、ファージ発現ライブラリーを用いて細菌内で発現させることができる（例えば、参考文献３３を参照）。抗原性ソルチリン残基の例としては、限定されるものではないが、以下に示されるアミノ酸配列が挙げられる。
Figure 2021535209
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いくつかの実施形態において、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有するまたは含むポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する単離抗体は、血管擬態の阻害に使用される。いくつかの実施形態において、単離抗体はソルチリン受容体を標的化する。他の実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２個、任意選択で少なくとも４個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する。
本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」という用語は、抗体またはフラグメントがヒトの保存的フレームワーク領域（代替的に定常領域と呼ばれる）を含み、超可変領域（代替的に抗原結合ドメインと呼ばれる）が非ヒト起源であることを意味する。例えば、超可変領域は、マウス、ラット、またはその他の種由来とすることができる。非ヒト種由来の抗体のヒト化は、文献で十分に説明されている。たとえば、Ｃａｒｔｅｒ ＆ Ｍｅｒｃｈａｎｔ １９９７（３４）を参照。ヒト化抗体は市販品も容易に入手できる。
ヒト化形態のげっ歯類抗体は、ＣＤＲ移植によって容易に生成される（３５）。このアプローチでは、げっ歯類モノクローナル抗体の抗原結合部位を含む６つのＣＤＲループを、対応するヒトフレームワーク領域に結合させる。フレームワーク領域のアミノ酸が抗原認識に影響を及ぼす場合があるため、ＣＤＲ移植はしばしば親和性が低減した抗体をもたらす（３６）。抗体の親和性を維持するため、ある特定のフレームワーク残基を部位特異的変異誘発または他の組換え技法によって置き換える必要がしばしばあり、抗原結合部位のコンピューターモデリングによって支援され得る（３７）。ヒト化形態の抗体は、任意選択で、表面再建（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）によって得られる（３８）。このアプローチでは、げっ歯類抗体の表面残基のみがヒト化される。
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、またはＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択される。ヒト化またはヒト抗体は、１つまたは複数のアイソタイプまたはクラスに由来する配列を含み得る。さらに、これらの抗体は、典型的には、抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、及び単一ドメイン抗体フラグメント）として、または重鎖及び軽鎖がスペーサーによって結合した１本鎖抗体として産生される。また、ヒト化抗体は、モノマー形態またはポリマー形態で存在してもよい。ヒト化抗体は、任意選択で、１つの非ヒト鎖及び１つのヒト化鎖（すなわち、１つのヒト化重鎖または軽鎖）を含む。
加えて、配列番号２５〜５０のいずれか１つで示されるようなアミノ酸配列を有するまたは含むポリペプチドに特異的な抗体、例えば、ソルチリンのアミノ酸残基３００〜４２２（アクセッション番号ＮＰ＿００２９５０）は、抗体ファージディスプレイライブラリーをスクリーニングすることによって容易に単離される。例えば、抗体ファージライブラリーは、任意選択で、本開示の抗原の一部を用いてスクリーニングしてソルチリンに特異的な抗体フラグメントを同定する。同定された抗体フラグメントは、任意選択で、本開示の異なる実施形態で有用である様々な組換え抗体を産生するために使用される。抗体ファージディスプレイライブラリーは、例えば、Ｘｏｍａ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｃａｌｉｆ．）により市販されている。抗体ファージライブラリーをスクリーニングする方法は、当技術分野において周知されている。
抗体を生成するためのその他の方法は当技術分野で知られている。例えば、配列番号２５〜５０のいずれか１つで示されるアミノ酸配列を有するまたは含む抗原性ポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントは、例えば、ＢＡＬＢ／ｃマウスの免疫化のためにＫＬＨと結合体化させて、ポリペプチド上のエピトープに反応するＢ細胞を生成することができる。代替的に、１つ以上の抗原決定基を含む配列番号２５〜５０のペプチドのいずれかのアミノ酸配列を有するまたは含むポリペプチドの部分は、単独でまたはＫＬＨに結合したときに免疫原性であるペプチド配列のいずれかの３個または５個の連続したアミノ酸を最小限含むＫＬＨと結合体化させる。
ソルチリンポリペプチド（例えば、配列番号２５〜５０で示されるアミノ酸配列、そのアナログ、またはそのフラグメント）の抗原性調製物で動物を免疫化した後に抗血清を得ることができ、ポリクローナル抗体は、当該血清から単離することができる。モノクローナル抗体の産生については、抗体産生細胞（すなわち、Ｂリンパ球）を免疫化した動物から回収し、当技術分野で周知されている体細胞融合手順によって不死化細胞（例えば、骨髄腫細胞）と融合させてハイブリドーマ細胞を得ることができる。このような技法としては、例えば、ハイブリドーマ技術（３９）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法（４０）、及びヒトモノクローナル抗体を産生するためのＥＢＶ−ハイブリドーマ技法（４１）が挙げられる。ハイブリドーマ細胞は、ソルチリンポリペプチドと特異的に結合する抗体の産生、及びこのようなハイブリドーマ細胞を含む培養物から単離されたモノクローナル抗体の産生について免疫化学的にスクリーニングすることができる。
抗体に関して本明細書で使用する場合、「特異的に結合する」という用語またはその誘導体は、当技術分野で広く理解されているように、抗体が、目的抗原（例えば、ソルチリンポリペプチド）と他の非目的抗原との間で十分に選択的であること、抗体が特定のタイプの生物学的試料中で目的抗原の存在を検出するために有用であることを意味するように意図されている。理論に束縛されることは望まないが、抗体を用いるある特定の方法、例えば、治療用途においては、結合特異性の程度がより高いことが望ましい場合がある。モノクローナル抗体は、概して、所望の抗原及び交差反応ポリペプチドを有効に識別する傾向がポリクローナル抗体よりも大きい。抗原に対する抗体の親和性は、通常は解離定数で表現され、抗体：抗原相互作用の特異性に影響を及ぼす特徴である。所望される特異性は異なる親和性の範囲で到達することができ、概して好ましい抗体は、約１０-6、１０-7、１０-8、１０-9、またはそれ以下の解離定数を有する。別の例では、抗体は、別の分子よりも３〜５、５〜７、７〜１０、１０〜１５、５〜１５、または５〜３０倍効率的に目的抗原に結合することができる。
さらに、得られる抗体の特性は、抗体のスクリーニングに使用される技法によって影響される。例えば、抗体が溶液中の抗原を結合するために使用される場合、溶液結合が行われ得る。抗体と抗原との間の相互作用を試験して特に望ましい抗体を同定するために、種々の技法が利用できる。このような技法としては、ウェスタンブロット、免疫沈降アッセイ、免疫組織化学検査、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴結合アッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ結合アッセイ（Ｂｉａ−ｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ））、及びサンドイッチアッセイ（例えば、常磁性ビーズシステム）が挙げられる。
１つの態様において、本開示は、可溶性ソルチリンポリペプチドに結合する抗体を提供する。このような抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示される可溶性ソルチリンポリペプチド配列、そのアナログ、またはフラグメントを抗原として用いて、本明細書で説明されているように生成することができる。このタイプの抗体は、例えば、生物学的試料中のソルチリンポリペプチドを検出するために、及び／または対象の可溶性ソルチリンポリペプチドレベルをモニターするために使用することができる。別の態様において、可溶性ソルチリンポリペプチドに特異的に結合する抗体を使用してソルチリンポリペプチド及び関連経路の活性を調節し、それによって血管擬態を阻害することができる。
本明細書で使用する場合、「抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）」または「結合体抗体」という表現は、任意選択でリンカーを介し、少なくとも１つの治療剤と接続している、本明細書で開示される抗体を意味する。抗体−薬物結合体は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の接続している治療剤分子を含むことができる。これらの１〜１２個の治療剤分子は、同一であっても異なっていてもよい。すなわち、最大４つの異なる治療剤を抗体に接続できると考えられる。治療剤（単数または複数）は、少なくとも１つの共有結合、少なくとも１つの原子、または少なくとも１つのリンカーを介し、抗体に接続している。抗体−薬物結合体は、血管擬態の阻害に使用することができる。抗体−薬物結合体の例としては、限定されるものではないが、抗癌薬（例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、アマニチン、及びアルドキソルビシン）ならびに／または植物化学物質（例えば、クルクミン）と結合体化した抗ソルチリン抗体が挙げられる。以下の表は、抗ソルチリン抗体と結合体化させることができる抗癌薬をまとめたものである。
Figure 2021535209
Figure 2021535209
本明細書で使用する場合、「結合体化」という用語は、例えば、上記で定義されるような結合体の調製を意味する。このような作用は、ペプチド化合物または抗体を、任意選択でリンカーを介し、少なくとも１つの治療剤と共に接続することを含む。
本明細書で使用する場合、「ＣＤ１３３陽性細胞（単数または複数）」とは、ＣＤ１３３細胞表面マーカーを発現する単数または複数の細胞を意味する。
例えば、以下は、本明細書で開示されるいくつかのペプチド結合体化合物の一般化学式である。
クルクミン−Ｋａｔａｎａ結合体化合物：
Figure 2021535209
例えば、以下は、本明細書で開示されるいくつかの結合体化合物の化学構造である。
ドセタキセル−Ｋａｔａｎａペプチド結合体（ＤｏｃｅＫＡ）：
Figure 2021535209
 ドキソルビシン−Ｋａｔａｎａペプチド結合体（ＤｏｘＫＡ）：
Figure 2021535209
 化学式：Ｃ153Ｈ212Ｎ28Ｏ51
分子量：３２５９．５２
ＫＢＣ−１０６：
Figure 2021535209
 クルクミン−Ｋａｔａｎａペプチド結合体：
ＫＢＣ−２０１：
Figure 2021535209
 ＫＢＰ−１０６−Ｃｙｓ−アルドキソルビシン（Ａｌｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）：
Figure 2021535209
本明細書で使用する場合、「リンカー」という用語は、本明細書で開示されるペプチド化合物または抗体を少なくとも１つの治療剤に接続する化学構造を意味する。リンカーは、ペプチド化合物または抗体上の異なる官能基で、ペプチド化合物または単離抗体に接続させることができる。例えば、リンカーは、１級アミン（アミン（−ＮＨ２））でペプチド化合物または単離抗体に接続させることができ、この基は、各ポリペプチド鎖のＮ末端（アルファ−アミンと呼ばれる）及びリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）残基の側鎖（イプシロン−アミンと呼ばれる）に存在する。例えば、リンカーは、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）でペプチド化合物または単離抗体に接続させることができ、この基は、各ポリペプチド鎖のＣ末端ならびにアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）の側鎖に存在する。例えば、リンカーは、スルフヒドリル（−ＳＨ）でペプチド化合物または単離抗体に接続させることができ、この基は、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）の側鎖に存在する。多くの場合、タンパク質の二次構造または三次構造の一部として、システインはその側鎖間でジスルフィド結合（−Ｓ−Ｓ−）を介し共に連結している。これらは、ほとんどのタイプの反応基による架橋に利用できるようにするために、スルフヒドリルに還元されなければならない。例えば、リンカーは、カルボニル（−ＣＨＯ）でペプチド化合物または単離抗体に接続させることができ、ケトンまたはアルデヒド基は、糖タンパク質内で、多糖の翻訳後修飾（グリコシル化）をメタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することによって作出され得る。例えば、リンカーは切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは切断不可能なリンカーであり得る。
以下の表は、標準的な化学的結合体化のためのいくつかの主要なリンカーの反応性クラス及び化学基をまとめたものである。
Figure 2021535209
例えば、ホモ二官能性及びヘテロ二官能性架橋剤を使用することができる。例えば、ジスクシンイミジルスベレート（ＤＳＳ）は、短いスペーサーアームのいずれかの末端に同一のアミン反応性ＮＨＳ−エステル基を有するホモ二官能性架橋剤である。例えば、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）は、シクロヘキサンスペーサーアームの一方の末端にアミン反応性スルホ−ＮＨＳ−エステル基、反対側の末端にスルフヒドリル反応性マレイミド基を有するヘテロ二官能性架橋剤である。これにより、連続した２ステップの結合体化手順が可能になる。市販されているホモ二官能性架橋剤には、以下のものがある：ＢＳＯＣＯＥＳ（ビス（２−［スクシンイミドオキシカルボニルオキシ］エチル）スルホン；ＤＰＤＰＢ（１，４−ジ−（３’−［２ピリジルジチオ］−プロピオンアミド）ブタン；ＤＳＳ（ジスクシンイミジルスベレート）；ＤＳＴ（ジスクシンイミジルタルトレート）；スルホＤＳＴ（スルホジスクシンイミジルタルトレート）；ＤＳＰ（ジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）；ＤＴＳＳＰ（３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）；ＥＧＳ（エチレングリコールビス（スクシンイミジルスクシネート））；及びＢＡＳＥＤ（ビス（β−［４−アジドサリチルアミド］−エチル）ジスルフィドヨウ素化可能（ｉｏｄｉｎａｔａｂｌｅ））。
ペプチド化合物または抗体は、様々なリンカー、例えば、スルフヒドリル基、アミノ基（アミン）、または任意の適切な反応性基を介し、結合体化させることができる。リンカーは、共有結合であってもよい。リンカー基は、柔軟なアーム、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子を含むことができる。
例示的なリンカーとしては、限定されるものではないが、ピリジンジスルフィド、チオスルホネート、ビニルスルホネート、イソシアネート、イミドエステル、ジアジン、ヒドラジン、チオール、カルボン酸、マルチペプチドリンカー、及びアセチレンが挙げられる。代替的に、使用され得るその他のリンカーとしては、ＢＳ3［ビス（スルホスクシンイミジル）スベレート］（アクセス可能な１級アミンを標的化するホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである）、ＮＨＳ／ＥＤＣ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＮＨＳ／ＥＤＣは、１級アミン基とカルボキシル基との結合体化を可能にする）、スルホ−ＥＭＣＳ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド（スルホ−ＥＭＣＳは、スルフヒドリル及びアミノ基に反応性であるヘテロ二官能性反応性基である）、ヒドラジド（ほとんどのタンパク質は露出した炭水化物を含み、ヒドラジドはカルボキシル基を１級アミンに結合するための有用な試薬である）が挙げられる。
共有結合を形成するには、化学反応基として、ヒドロキシル部分がペプチド化合物または抗体を修飾するのに必要なレベルで生理学的に許容される多種多様な活性カルボキシル基（例えば、エステル）を使用することができる。特定の薬剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）、マレイミド−ベンゾイル−スクシンイミド（ＭＢＳ）、ガンマ−マレイミド−ブチリルオキシスクシンイミドエステル（ＧＭＢＳ）、マレイミドプロピオン酸（ＭＰＡ）、マレイミドヘキサン酸（ＭＨＡ）、及びマレイミドウンデカン酸（ＭＵＡ）が挙げられる。
１級アミンはＮＨＳエステルの主要な標的であり、ＮＨＳエステルは１級アミンと反応してアミド共有結合を形成する。タンパク質のＮ末端に存在するアクセス可能なα−アミン基及びリジンのε−アミンは、ＮＨＳエステルと反応する。したがって、本明細書で開示される結合体化合物は、ペプチド化合物もしくは抗体のＮ末端アミノ、またはリジンのε−アミンと結合体化したＮＨＳエステルを有するリンカーを含むことができる。アミド結合は、ＮＨＳエステルが１級アミンと反応してＮ−ヒドロキシスクシンイミドを放出するときに形成される。スクシンイミド含有反応性基は、より単純にスクシンイミジル基と称され得る。いくつかの実施形態において、ペプチド化合物または抗体上の官能基はチオール基であり、化学反応基は、マレイミド含有基（例えば、ガンマ−マレイミド−ブチルアミド（ＧＭＢＡまたはＭＰＡ））である。このようなマレイミド含有基は、本明細書ではマレイミド（ｍａｌｅｉｄｏ）基と称され得る。
アミン−アミンリンカーとしては、ＮＨＳエステル、イミドエステルその他が挙げられ、例を以下に挙げる。
Figure 2021535209
また、リンカーはスルフヒドリル−スルフヒドリルリンカー、例えば、以下に挙げるマレイミド及びピリジルジチオールとすることもできる。
Figure 2021535209
リンカーは、ＮＨＳエステル／マレイミド化合物を含めたアミン−スルフヒドリルリンカーとすることができる。これらの化合物の例を以下に示す。
Figure 2021535209
リンカーは、アミノ基及び非選択的実体と反応することができる。このようなリンカーとしては、ＮＨＳエステル／アリールアジド及びＮＨＳエステル／ジアジリンリンカーが挙げられ、例を以下に挙げる。
Figure 2021535209
例示的なアミン−カルボキシルリンカーとしては、カルボジイミド化合物（例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド））が挙げられる。例示的なスルフヒドリル−非選択的リンカーとしては、ピリジルジチオール／アリールアジド化合物（例えば、ＡＰＤＰ（（Ｎ−［４−（ｐ−アジドサリチルアミド）ブチル］−３’−（２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミド））が挙げられる。例示的なスルフヒドリル−炭水化物リンカーとしては、マレイミド／ヒドラジド化合物（例えば、ＢＭＰＨ（Ｎ−［β−マレイミドプロピオン酸］ヒドラジド）、ＥＭＣＨ（［Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド）、ＭＰＢＨ ４−（４−Ｎ−マレイミドフェニル）酪酸ヒドラジド）、及びＫＭＵＨ（Ｎ−［κ−マレイミドウンデカン酸］ヒドラジド））、ならびにピリジルジチオール／ヒドラジド化合物（例えば、ＰＤＰＨ（３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド））が挙げられる。例示的な炭水化物−非選択的リンカーとしては、ヒドラジド／アリールアジド化合物（例えば、ＡＢＨ（ｐ−アジドベンゾイルヒドラジド））が挙げられる。例示的なヒドロキシル−スルフヒドリルリンカーとしては、イソシアネート／マレイミド化合物（例えば、（Ｎ−［ｐ−マレイミドフェニル］イソシアネート））が挙げられる。例示的なアミン−ＤＮＡリンカーとしては、ＮＨＳエステル／ソラレン化合物（例えば、ＳＰＢ（スクシンイミジル−［４−（ソラレン−８−イルオキシ）］−酪酸））が挙げられる。
結合体ペプチド化合物または抗体において様々な複雑な分岐点を生成するため、リンカーは３〜７個の実体を結合可能である。
Figure 2021535209
ＴＭＥＡ及びＴＳＡＴは、スルフヒドリル基によってマレイミド基に到達する。ＴＨＰＰのヒドロキシル基及びカルボキシ基は、１級または２級アミンと反応することができる。その他の有用なリンカーは、式Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｚに適合し、式中、Ｑは、ホモ芳香族またはヘテロ芳香族環系であり、Ａは、単結合、または非置換もしくは置換２価Ｃ1-30架橋基であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、イミダゾリル、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、ＯＡｒ（式中、Ａｒは電子不足活性化アリール基である）、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、−Ａ−Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝ＹまたはＣ4−２０ ３級アルキルである）である（米国特許第４，６８０，３３８号を参照）。
その他の有用なリンカーは、以下の式：
Figure 2021535209
 を有し、式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-12アリール、もしくはアラルキル、または２価の有機−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは
Figure 2021535209
 と結合したもの（式中、Ｒ’は、Ｃ1-6アルキル、結合部分である）であり、Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ6-12アリール、またはＣ6-12アラルキルであり、Ｒ3は、
Figure 2021535209
 または隣接する窒素の孤立電子対を非局在化することができる別の化学構造であり、Ｒ4は、Ｒ3をペプチド化合物、抗体、または薬剤に結合可能なペンダント反応基である（例えば、米国特許第５，３０６，８０９号を参照）。
リンカーは、少なくとも１個のアミノ酸残基を含むことができ、少なくともまたは約２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、または５０個のアミノ酸残基のペプチドであり得る。リンカーが単一のアミノ酸残基である場合、リンカーは、任意の天然または非天然アミノ酸（例えば、ＧｌｙまたはＣｙｓ）であり得る。リンカーが短いペプチドである場合、リンカーは、グリシンリッチペプチド（柔軟である傾向がある）、例えば、配列［Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ］n（式中、ｎは１〜６の整数であり、両端値を含む）を有するペプチド（米国特許第７２７１１４９号を参照）、またはセリンリッチペプチドリンカー（米国特許第５，５２５，４９１号を参照）であり得る。セリンリッチペプチドリンカーとしては、式［Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｘ−Ｇｌｙ］ｙのリンカーが挙げられ、式中、Ｘのうちの２つまでがＴｈｒであり、残りのＸはＳｅｒであり、ｙは１〜５の整数であり、両端値を含む（例えば、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ（ｙは１より大きい）。その他のリンカーとしては、剛性リンカー（例えば、ＰＡＰＡＰ及び（ＰＴ）nＰ（式中、ｎは、２、３、４、５、６、または７である）及びα−ヘリックスリンカー（例えば、Ａ（ＥＡＡＡＫ）nＡ（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）が挙げられる。
リンカーは、脂肪族リンカー（例えば、ポリペプチドとのアミド結合及び治療剤とのエステル結合を有する）であってもよい。脂肪族リンカーが使用される場合、脂肪族リンカーは、長さ（例えば、Ｃ1−Ｃ20）及びそれが含む化学部分（例えば、アミノ基またはカルバメート）に関して変化し得る。
好適なアミノ酸リンカーの例としては、コハク酸、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、及びＡｓｐ、またはＧｌｙ−Ｌｙｓなどのジペプチドがある。リンカーがコハク酸である場合、一方のカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成する場合があり、他方のカルボキシル基は、例えば、ペプチドまたは置換基のアミノ基とアミド結合を形成する場合がある。リンカーがＬｙｓ、Ｇｌｕ、またはＡｓｐである場合、そのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成する場合があり、そのアミノ基は、例えば、置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成する場合がある。Ｌｙｓがリンカーとして使用される場合、Ｌｙｓのε−アミノ基と置換基との間にさらなるリンカーが挿入されてもよい。さらなるリンカーはコハク酸であってもよく、コハク酸は、Ｌｙｓのε−アミノ基及び置換基内に存在するアミノ基とアミド結合を形成することができる。１つの実施形態において、さらなるリンカーは、ＧｌｕまたはＡｓｐ（例えば、Ｌｙｓのε−アミノ基とのアミド結合、及び置換基内に存在するカルボキシル基との別のアミド結合を形成する）であり、すなわち、置換基はＮε−アシル化リジン残基である。
また、リンカーは、分枝状ポリペプチドであってもよい。例示的な分枝状ペプチドリンカーは、米国特許第６，７５９，５０９号（参照により本明細書に援用される）で説明されている。
リンカーは、切断可能な結合（例えば、チオエステル結合）または切断不可能な結合（例えば、マレイミド結合）をもたらし得る。例えば、細胞傷害性タンパク質は、修飾された遊離アミンと反応するリンカーに結合することができる。修飾された遊離アミンは、ポリペプチド内のリジン残基及びポリペプチドのアミノ末端に存在する。したがって、本発明の結合体化合物における有用なリンカーは、治療剤成分が結合体化されているポリペプチドまたは修飾ポリペプチド上の１級アミンと反応性である基を含むことができる。より具体的には、リンカーは、モノフルオロシクロオクチン（ＭＦＣＯ）、ビシクロ［６．１．０］ノニン（ＢＣＮ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオプロピオネート（ＳＡＴＰ）、マレイミド、及びジベンゾシクロオクチンエステル（ＤＢＣＯエステル）からなる群より選択することができる。所与のリンカー内の有用なシクロオクチンとしては、ＯＣＴ、ＡＬＯ、ＭＯＦＯ、ＤＩＦＯ、ＤＩＢＯ、ＢＡＲＡＣ、ＤＩＢＡＣ、及びＤＩＭＡＣが挙げられる。
リンカーは、柔軟なアーム、例えば、短いアーム（＜炭素２個の鎖）、中程度のアーム（炭素２〜５個の鎖）、または長い腕（炭素３〜６個の鎖）を含むことができる。
また、ペプチド上での結合体化にクリック化学も使用することができる（ＤＢＣＯ、ＴＣＯ、テトラジン、アジド、及びアルキンリンカー）。これらのリンカーのファミリーは、アミン、カルボキシル、及びスルフヒドリル基に対し反応性であり得る。さらに、これらのリンカーは、オリゴヌクレオチド配列に組み込むために、ビオチン化、ペグ化、蛍光イメージング色素による修飾、またはホスホロアミド化を行ってもよい。
本明細書で使用する場合、「中間体」という用語は、リンカーと反応して治療剤の中間体または活性化形態を形成している治療剤を意味する。この中間体は、本明細書で開示されるペプチド化合物または抗体と反応させて、癌または攻撃的癌の治療に使用され得る本明細書で開示される結合体化合物を形成することができる。
「アミノ酸」という表現は、当業者に知られている一般的な天然（遺伝的にコードされた）または合成のアミノ酸及びその一般的な誘導体を意味する。アミノ酸に適用される場合、「標準的」または「タンパク質構成」とは、これらの天然の立体配置において遺伝的にコードされた２０種のアミノ酸を意味する。同様に、アミノ酸に適用される場合、「非標準的」、「非天然」、または「異常」とは、非天然、希少、または合成アミノ酸の広範な選択、例えば、Ｈｕｎｔ，ＳによりＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．，ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５で説明されているようなものを意味する。非標準アミノ酸のいくつかの例としては、非アルファアミノ酸、Ｄ−アミノ酸が挙げられる。
アミノ酸について使用される略語及びペプチドの名称は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２，２４７，９７７−９８３におけるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅの規則に従う。この文書は以下のように更新されている：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，ｐ８４以降；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２nd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ３９−６７。規則の拡張は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ １９８５，１９８６，１９８９で公表されている。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ６８−６９を参照。
「アンタゴニスト」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用などの内在性リガンドの作用の少なくとも一部を低減する化合物を意味する。
「阻害薬」という用語は、タンパク質、受容体、酵素、相互作用などの正常な活性を低減する化合物を意味する。
「インバースアゴニスト」という表現は、構成的に活性の受容体の活性をその基礎レベル未満に低減する化合物を意味する。
「ライブラリー」という用語は、例えば、創薬目的で使用することができる化合物の集合を意味する。例えば、ライブラリー化合物は、本明細書で開示されるペプチド化合物、抗体、ペプチド−結合体、及び／または抗体−結合体とすることができる。
本明細書で使用する場合、「混合物」という用語は、２つ以上のペプチド化合物または抗体を含む組成物を意味する。１つの実施形態において、混合物は、２つ以上の別個のペプチド化合物または抗体の混合物である。さらなる実施形態において、ペプチド−化合物または抗体が「混合物」と称される場合、これは、ペプチド化合物または抗体の２つ以上の「形態」、例えば、任意の比のペプチド化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、または適用可能な場合は立体異性体を含み得ることを意味する。当業者は、混合物中のペプチド化合物または抗体が形態の混合物としても存在し得ることを理解するであろう。例えば、ペプチド化合物または抗体は、塩の水和物として、またはペプチド化合物もしくは抗体のプロドラッグの塩の水和物として存在し得る。本明細書で開示されるペプチド化合物及び抗体の全ての形態は、本出願の範囲内である。
「モジュレーター」という用語は、生物学的または化学的なプロセスまたは機序に影響を及ぼすペプチド化合物または抗体を意味する。例えば、モジュレーターは、生物学的または化学的なプロセスまたは機序の増大、促進、上方制御、活性化、阻害、減少、遮断、防止、遅延、脱感作、不活性化、下方制御などを行い得る。したがって、モジュレーターは「アゴニスト」または「アンタゴニスト」であり得る。モジュレーターによる影響を請ける例示的な生物学的プロセスまたは機序としては、限定されるものではないが、酵素結合、受容体結合、及びホルモンの放出または分泌が挙げられる。モジュレーターによる影響を請ける例示的な化学的プロセスまたは機序としては、限定されるものではないが、触媒作用及び加水分解が挙げられる。
「ペプチド」という用語は、アミド結合を用いて共に共有結合した少なくとも２つのアミノ酸を含む化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、既知の化合物または組成物の活性形態の誘導体を意味し、このような誘導体が対象に投与されると、より良好な治療応答及び／または毒性レベルの低減をもたらすように徐々に活性形態に変換される。概して、プロドラッグは、本明細書で開示される化合物の機能的誘導体であり、名目上由来する化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能である。プロドラッグとしては、限定されるものではないが、アシルエステル、カーボネート、ホスフェート及びウレタンが挙げられる。これらの群は例示的なものであり、網羅的なものではなく、当業者は他の既知のプロドラッグのバラエティーを調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ、チオール、アミノ、またはカルボキシル基を用いて形成され得る。例えば、本開示の化合物中の利用可能なＯＨ及び／またはＮＨ2は、塩基の存在下、活性化酸を用いて、任意選択で不活性溶媒中で、アシル化することができる（例えば、ピリジン中の酸塩化物）。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルとしては、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1−Ｃ24）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート、及びアミノ酸エステルがある。ある特定の場合には、本開示の化合物のプロドラッグは、化合物中の１つ以上のヒドロキシ及び／またはアミノ基がｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシ及び／または基に変換され得る基としてマスクされている化合物である。好適なプロドラッグの選択及び調製を行うための従来的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）で説明されている。
「保護基」という表現は、分子上の潜在的に反応性の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、またはカルボキシル）が分子の他の場所で化学変化が生じる間に化学反応を経るのを防止するために使用され得る任意の化合物を意味する。複数のこのような保護基が当業者に知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，４th ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６，１０８２ｐｐ，ＩＳＢＮ ９７８０４７１６９７５４１で例を見出すことができる。アミノ保護基の例としては、限定されるものではないが、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、及びアダマンチル−オキシカルボニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、カルバメートアミノ保護基であり、これはアミノ基に結合した場合にカルバメートを形成するアミノ保護基として定義される。他の実施形態において、アミノカルバメート保護基は、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びα，αジメチル−３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。新規の窒素保護基の最近の議論については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，２３３９−２３５８を参照。ヒドロキシル保護基の例としては、限定されるものではないが、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブチル、及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が挙げられる。カルボキシル保護基の例としては、限定されるものではないが、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、及び２，２，２−トリクロロエチルエステルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「配列同一性」という表現は、２つのポリペプチド配列または２つの核酸配列間の配列同一性のパーセンテージを意味する。２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを定量するには、配列を最適な比較の目的でアラインメントする（例えば、第１のアミノ酸配列または核酸配列にギャップを導入して第２のアミノ酸または核酸配列との最適なアラインメントを得ることができる）。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置を、同じアミノ酸残基またはヌクレオチドが第２の配列内の対応する位置として占有している場合、その位置の分子は同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、これらの配列が共有する同一の位置の数の関数（すなわち、同一性％＝同一の重複位置の数／位置の総数×１００％）である。１つの実施形態において、２つの配列は同じ長さである。２つの配列間の同一性パーセントの定量は、数学的アルゴリズムを用いて遂行することもできる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、参考文献５２（参考文献５３のように修正）のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、参考文献４９のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターを例えばｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝１２に設定して、本出願の核酸分子に相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターを例えば、ｓｃｏｒｅ−５０、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝３で実施して、本開示のタンパク質分子に相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較の目的でギャップありアラインメントを得るには、参考文献４７で説明されているようなギャップありＢＬＡＳＴを利用することができる。代替的に、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴは、分子間の遠い関係を検出する反復検索を実施するために使用することができる（同上）。ＢＬＡＳＴ、ギャップありＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際は、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターを使用することができる（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトを参照）。配列比較に利用される数学的アルゴリズムのもう１つの好ましい非限定的な例は、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１−１７のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）に組み込まれる。アミノ酸配列の比較でＡＬＩＧＮプログラムを利用する際は、ＰＡＭ１２０加重残基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、ギャップ長ペナルティー１２、及びギャップペナルティー４を使用することができる。２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップの許容ありまたはなしで、上記で説明されているものと同様の技法を用いて定量することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には完全マッチのみがカウントされる。
本明細書で使用する場合、「〜から本質的になる」という表現は、記載された特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップ、ならびに特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの基本的及び新規の特性（単数または複数）に実質的に影響しないものの存在を指定するように意図されている。
「固相化学」という表現は、反応の１つの成分がポリマー材料（以下で定義されるような固相支持体）と共有結合する化学反応を行うことを意味する。固相で化学を実施するための反応方法は、ペプチド及びオリゴヌクレオチド化学の伝統的分野外でより広く知られ確立されている（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２０００，８４８ ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０８２４７０３５９２；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ，２nd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２，５３０ ｐｐ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０６０３−Ｘ；Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐ．Ｈ．Ｔｏｙ，Ｙ．Ｌａｍ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ，２０１２，５６８ ｐｐ，ＩＳＢＮ：９７８−０４７０５９９１４３）。
「固体支持体」、「固相」、または「樹脂」という用語は、固相化学を行うために利用される機械的及び化学的に安定なポリマーマトリックスを意味する。これは、「樹脂」、「Ｐ−」、または以下の記号：
Figure 2021535209
 で示される。
適切なポリマー材料の例としては、限定されるものではないが、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；限定されるものではないが、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｍａｔｒｉｘ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００６，８，２１３−２２０）を含む）、ポリスチレンに移植または共有結合したポリエチレン（ＰＥＧ−ポリスチレン、ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標）とも称される（Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．，ｅｄ．；ＳＰＣＣ Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ２０５））、ポリアクリレート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ［ポリエチレングリコールポリ（Ｎ，Ｎジメチル−アクリルアミド）コポリマー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０］、セルロースなどが挙げられる。これらの材料は、任意選択で、架橋結合を形成して構造を機械的に安定化するためのさらなる化学剤、例えば、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、通常０．１〜５％、好ましくは０．５〜２％）で架橋されたポリスチレンを含むことができる。この固体支持体は、非限定的な例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、及びさらなる誘導体化または反応のための遊離化学官能基（最も典型的には、ＮＨ2または−ＯＨ）を含むその他のポリマー骨格を含むことができる。また、この用語は、高い割合（「負荷」）のポリエチレンイミン及び架橋分子から調製されるような官能基を有する「ウルトラ樹脂（Ｕｌｔｒａｒｅｓｉｎ）」も含むように意図されている（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４，６，３４０−３４９）。合成の最後に、樹脂は典型的には廃棄されるが、樹脂が再利用できることが示されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１６，３０５５）。
概して、樹脂として使用される材料は不溶性ポリマーであるが、ある特定のポリマーは溶媒に応じて異なる溶解度を有し、固相化学に用いることもできる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学反応を行うことができる多くの有機溶媒に可溶であるがジエチルエーテルなどの他の溶媒には不溶であるため、この方式で利用することができる。したがって、反応は溶液中で均一に行われ、次いでポリマー上の生成物がジエチルエーテルの添加によって沈殿し、固体として処理され得る。これは「液相」化学と称されている。
「医薬的に許容される」という表現は、対象（例えば、動物またはヒト）の治療に適合することを意味する。
「医薬的に許容される塩」という表現は、対象（例えば、動物またはヒト）の治療に適しているまたは適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬に許容される酸付加塩」という表現は、本開示の任意の化合物もしくは抗体の任意の無毒性有機もしくは無機塩、または任意のその中間体を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。モノまたは二酸塩のいずれかを形成することができ、このような塩は、水和形態、溶媒和形態、または実質的に無水形態のいずれかで存在することができる。概して、本開示の化合物または抗体の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒でより可溶性が高く、概して、これらの遊離塩基形態よりも高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者の知るところとなるであろう。その他の医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、本開示の化合物または抗体の単離の際、実験室での使用向け、またはこの後の医薬的に許容される酸付加塩への変換に使用することができる。
本明細書で使用する場合、「医薬に許容される延期付加塩」という表現は、本開示の任意の酸化合物の任意の無毒性有機もしくは無機塩基付加塩、または任意のその中間体を意味する。塩基性付加塩を形成し得る本開示の酸性化合物には、例えば、ＣＯ2Ｈが官能基である場合が含まれる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式、または芳香族の有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者の知るところとなるであろう。その他の医薬的に許容されない塩基付加塩は、例えば、本開示の化合物、抗体、もしくは結合体化合物の単離の際、実験室での使用向け、またはこの後の医薬的に許容される酸付加塩への変換に使用することができる。
所望の化合物塩の形成は、標準的な技法を用いて達成される。例えば、中性化合物を好適な溶媒中で酸または塩基で処置し、形成された塩を濾過、抽出、またはその他の好適な方法によって単離する。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子中に取り込まれる化合物もしくは抗体、またはその医薬的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、投与される薬用量において生理学的に許容される。好適な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、当該分子は「水和物」と称される。溶媒和物の形成は、化合物及び溶媒和物に応じて様々である。概して、溶媒和物は、化合物または抗体を適切な溶媒に溶解し、冷却または反溶媒の使用により溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲条件下で乾燥または共沸される。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、イヌ、及びヒト）を含めた動物界の全てのメンバーを含む。
「好適な」及び「適切な」という用語は、特定の基または条件の選択が、実施すべき特定の合成操作及び分子の内容に依存すると考えられるが、選択は当業者の技量の範囲内と考えられることを意味する。本明細書で説明される全てのプロセスステップは、示される生成物を提供するのに適した条件下で行われるものとする。当業者であれば、全ての反応条件（例えば、反応溶媒、反応時間、反応温度、反応圧力、反応物比、及び反応が無水または不活性雰囲気下で実施するべきかを含む）は、所望の生成物の収率を最適化するように変えることができ、そのようにすることが当業者の技量の範囲内であることを理解するであろう。
本開示の化合物または組成物の「治療有効量」、「有効量」、または「十分な量」という表現は、対象（哺乳類、例えば、ヒトを含む）に投与されたときに、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、そのため、「治療有効量」または「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。例えば、癌を治療する文脈においては、これは、化合物、ペプチド化合物−結合体、抗体、抗体−結合体、または組成物の投与なしで得られる応答に比べて、癌のこのような治療を達成するのに十分な化合物、ペプチド化合物−結合体、抗体、抗体−結合体、または組成物の量である。有効量に対応する本開示の所与の化合物、ペプチド化合物−結合体、抗体、抗体−結合体、または組成物の量は、様々な因子、例えば、所与の薬物、ペプチド化合物−結合体、抗体、抗体−結合体、医薬製剤、投与経路、疾患または障害のタイプ、治療する対象または宿主の内容などに応じて変化するが、それでも当業者がルーチン的に決定することができる。また、本明細書で使用する場合、本開示の化合物、ペプチド化合物−結合体、抗体、抗体−結合体、または組成物の「治療有効量」または「有効な量」は、対照に比べて、（例えば、臨床症状または癌性細胞の量による定量において）対象の癌を阻害、抑制、または低減する量である。
本明細書で使用する場合、また当技術分野で十分に理解されているように、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、血管擬態の阻害を挙げることができる。例えば、対象、癌性組織、及び／または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療の対照対象、癌性組織、及び／または細胞よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少させることである。例えば、対象、癌性組織、及び／または細胞における血管擬態のループ数を、未治療の対照対象、癌性組織、及び／または細胞よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少させることである。また、「治療」とは、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の減弱、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の拡散防止、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または軽減、及び寛解（部分的または全体的）も意味し、検出可能か検出不可能かを問わない。
本明細書で使用する場合、「忍容性」または「忍容される」という用語は、治療剤で治療した対象が治療剤に耐え得るまたは受け入れ得る程度を意味する。例えば、忍容性は、異なるパラメーター、例えば、（ｉ）体重減少の維持または欠如、（ｉｉ）治療に耐える持続期間、及び（ｉｉｉ）副作用の減少または欠如を測定することにより、評価することができる。例えば、治療剤を用いた治療中に体重減少が観察されない場合に、このような治療剤が対象に忍容されていることは十分に確立されている。例えば、（少なくとも１つの治療剤を含む）本開示の結合体は、受容体に対し、単独で摂取される治療剤よりも選択的であるため、所与の治療剤の忍容性を高めることができる。結合体化されていない毒素は、対象に単独で投与または使用するには毒性が強すぎる場合がある。そのため、非常に強力な毒素を抗体−薬物結合体で使用して忍容性を高めることができる。例えば、本開示の結合体は、本明細書で説明される抗体結合体である。いくつかの実施形態において、結合体は、本明細書で説明される少なくとも１つの治療剤を含む結合体抗体であり、当該少なくとも１つの治療剤の忍容性を高める。いくつかの実施形態において、治療剤は、マイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、及びアマニチンからなる群より選択される毒素である。
本明細書で使用する場合、「投与される」または「投与する」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、細胞培養）またはｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、対象内）のいずれかで細胞に適用する化合物、ペプチド化合物結合体、抗体、抗体結合体、または組成物の治療有効量を投与することを意味する。
本開示の範囲を理解する上で、本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその派生語は、記載の特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの存在を指定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、群、整数、及び／またはステップの存在を排除するわけではないオープンエンドの用語であるように意図されている。また、上記のことは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及びこれらの派生語などの同様の意味を有する語にも適用される。最後に、本明細書で使用する場合、「実質的に」、「約」、及び「およそ」などの程度についての用語は、修飾された用語における最終結果が顕著に変化しない程度の合理的な量のずれを意味する。これらの程度についての用語は、修飾された用語の少なくとも±５％のずれを含むと解釈されるべきであるが、このずれが修飾する用語の意味を否定しない場合に限る。
本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「１つの（ａ／ａｎ）」及び「当該（ｔｈｅ）」は、内容による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「１つの化合物」を含む１つの組成物には、２つ以上の化合物の混合物が含まれる。また、「及び」という用語または「または」という用語は、文脈による別段の定めがない限り、概して、「及び／または」を含めた意味で用いられることにも留意されたい。
「追加の」または「第２の」構成成分を含む組成物において、本明細書で使用する場合、第２の成分は、他の構成成分または第１の構成成分と化学的に異なる。「第３の」構成成分は他の第１の及び第２の構成成分とは異なり、またさらに挙げられた構成成分または「追加の」構成成分も同様に異なる。
特定のセクションに記載の定義及び実施形態は、当業者によって理解されるように、このような定義及び実施形態が適切である他の本明細書に記載の実施形態にも適用可能であることが意図されている。
本明細書において、終点による数値範囲の記載は、その範囲内に含まれる全ての数及び端数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、及び５を含む）。また、全ての数及びその端数は、「約」という用語による修飾が推定されることも理解されたい。
過去に、原発性及び続発性腫瘍に対する新規の治療向けに、癌細胞への治療剤の輸送を可能にするプラットフォームが開発された。このアプローチは、細菌タンパク質から誘導される、または癌細胞で発現する受容体のリガンド（例えば、ソルチリン／シンデカン）から誘導される、ペプチド化合物を利用する。本開示では、血管擬態の阻害で使用するために、治療薬をこれらのペプチド化合物のうちの１つと結合体化させることについて説明される。例えば、植物化学物質（例えば、クルクミン）をペプチド化合物に結合させることができる。
本明細書では、血管擬態の阻害で使用するための、ペプチド化合物、及びペプチド化合物に接続した少なくとも１つの治療剤を含む結合体化合物が開示される。
したがって、第１の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
から選択される化合物に対し、少なくとも６０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
血管擬態の阻害に使用するための、ペプチド化合物である。
別の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
に対し、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、または少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
血管擬態の阻害に使用するための、ペプチド化合物である。
また別の態様は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
に対し、少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
血管擬態の阻害に使用するための、ペプチド化合物である。
いくつかの実施形態において、ペプチド化合物はソルチリン受容体を標的化する。いくつかの実施形態において、ペプチド化合物は、ソルチリン受容体の標的化に使用される。
例えば、ペプチド化合物は、以下を含むペプチド化合物である。
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
例えば、ペプチド化合物は、以下から本質的になるペプチド化合物である。
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
例えば、ペプチド化合物は、以下からなるペプチド化合物である。
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）または
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
別の態様によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
から選択される化合物を含むペプチド化合物であって、式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
ｎが、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘ9が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
Ｘ19が２回以上存在する場合、当該Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
血管擬態の阻害に使用するための、ペプチド化合物が提供される。
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）のペプチド化合物から選択されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または配列番号１によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＩ）または配列番号２によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）または配列番号３によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＶ）または配列番号４によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｖ）または配列番号５によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩ）または配列番号６によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）または配列番号７によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）または配列番号８によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＩＸ）または配列番号９によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（Ｘ）または配列番号１０によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）または配列番号１１によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）または配列番号１２によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）または配列番号１３によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＬＩ）または配列番号２３によって表されるペプチド化合物に対し、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有する。
１つの実施形態において、ｎは０である。１つの実施形態において、ｎは１である。１つの実施形態において、ｎは２である。１つの実施形態において、ｎは３である。１つの実施形態において、ｎは４である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｉ）または配列番号１によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩ）または配列番号２によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＶ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（Ｘ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｖ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＶＩＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＩＸ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（Ｘ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、または式（ＸＩＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＸＩＩＩ）によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、式（ＬＩ）によって表される。
１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号１のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号２のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号３のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号４のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号５のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号６のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号７のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号８のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号９のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号１０のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号１１のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号１２のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列によって表される。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、配列番号２３のアミノ酸配列によって表される。
１つの実施形態において、少なくとも１つの保護基が、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
１つの実施形態において、スクシニル基はペプチド化合物に接続している。例えば、ペプチド化合物は、配列番号６に対応しＮ末端でスクシニル基が結合している配列：スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹを有する。
１つの実施形態において、アセチル基がペプチド化合物に接続している。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）の配列を有する。例えば、ペプチド化合物は、アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）の配列を有する。
１つの実施形態において、少なくとも１つの標識剤が、Ｎ末端及び／またはＣ末端で当該ペプチドに接続している、
当業者は、一般的に使用されている標識剤が使用され得ることを理解するであろう。例えば、標識剤はビタミンである。例えば、標識剤はビオチンである。例えば、標識剤は、蛍光プローブとして、及び／または造影剤として使用される。
１つの実施形態において、ペプチド化合物はビオチン化されている。例えば、ペプチド化合物は、配列番号７に対応しＣ末端でビオチン分子が結合している配列：ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）を有する。
例えば、ペプチド化合物は、式（ＸＸＸＶＩ）：
スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩ）
（スクシニル基がＮ末端で結合している配列番号６を有するペプチド化合物を含む）
によって表される。
１つの実施形態において、Ｘ16は、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択される。
例えば、Ｘ16はＱである。例えば、Ｘ16はＰである。例えば、Ｘ16はＹである。例えば、Ｘ16はＩである。
１つの実施形態において、Ｘ17は、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択される。
例えば、Ｘ17はＱである。例えば、Ｘ17はＰである。例えば、Ｘ17はＹである。例えば、Ｘ17はＩである。
１つの実施形態において、Ｘ20は、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択される。
例えば、Ｘ20はＱである。例えば、Ｘ20はＰである。例えば、Ｘ20はＹである。例えば、Ｘ20はＩである。
１つの実施形態において、Ｘ21は、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択される。
例えば、Ｘ21はＱである。例えば、Ｘ21はＰである。例えば、Ｘ21はＹである。例えば、Ｘ21はＩである。
１つの実施形態において、ペプチド化合物は、以下から選択される。
Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１）
（Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（配列番号２）
ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（配列番号３）
ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（配列番号４）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（配列番号５）
スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（スクシニル基がＮ末端で結合している配列番号６を含む）
ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）（ビオチン分子がＣ末端で結合している配列番号７を含む）
ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号８）
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（配列番号１４）
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（配列番号１５）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１６）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（配列番号１７）
アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（配列番号１８）
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（配列番号２３）及び
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（配列番号２４）
１つの実施形態において、ペプチド化合物は、ペプチド末端における優先的結合部位を得るまたは増加させるために、Ｃ末端及び／またはＮ末端に１つ以上のアミノ酸残基を付加することによって修飾され得る。例えば、アミノ酸はシステインとすることができる。例えば、アミノ酸はリジンとすることができる。例えば、アミノ酸は、ペプチドのＣ末端に付加されたシステインとすることができる。１つの実施形態において、ペプチド化合物は、Ｃ末端にシステインを付加することによって修飾される。特定の実施形態において、配列番号１５に対応するアセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹの配列を有するペプチド化合物は、Ｃ末端にシステインを付加することによって修飾される。
１つの実施形態において、本明細書で説明されるペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有する、血管擬態の阻害に使用するためのポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する。別の態様において、本明細書で説明されるペプチド化合物またはその誘導体は、ソルチリン受容体を標的化する。別の態様において、本明細書で説明されるペプチド化合物またはその誘導体は、ソルチリン受容体の標的化に使用される。別の態様において、本明細書で説明されるペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２、３、４、または５個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する。例えば、ペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５に示されるような少なくとも２個の連続したアミノ酸残基に結合する。例えば、ペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５に示されるような少なくとも３個の連続したアミノ酸残基に結合する。例えば、ペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５に示されるような少なくとも４個の連続したアミノ酸残基に結合する。例えば、ペプチド化合物またはその誘導体は、配列番号２５に示されるような少なくとも５個の連続したアミノ酸残基に結合する。
本明細書で説明されるペプチド化合物は、小分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、診断薬剤、造影剤もしくは放射性核種剤、モノクローナル抗体などの大分子、植物化学物質などの治療剤に対し、または薬物送達システム（治療剤、造影剤、遺伝子、ｓｉＲＮＡを装填したナノ粒子、リポソーム、ナノチューブ、グラフェン粒子を含む）に対し、接続、結合、混合、または結合体化することができる。得られた結合体化合物は、例えば、血管擬態を阻害するための単剤療法または併用療法として使用することができる。
したがって、本明細書で開示される別の態様は、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本明細書で定義されるようなペプチド化合物であって、当該ペプチドが任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、Ａに接続している、治療剤であり、
任意選択で、当該ペプチド化合物が環状である、
血管擬態の阻害に使用するための、結合体化合物である。
本明細書で開示されるまた別の態様は、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本開示で定義されるようなペプチド化合物であって、任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で当該ペプチド化合物の遊離アミンで、当該ペプチド化合物のＮ末端位置で、当該ペプチド化合物の遊離−ＳＨで、または当該ペプチド化合物の遊離カルボキシルでＡに接続している、治療剤であり、
任意選択で、当該ペプチド化合物が環状である、
血管擬態の阻害に使用するための、結合体化合物である。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明される結合体ペプチドは、ソルチリン受容体を標的化する。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される結合体ペプチドは、ソルチリン受容体の標的化に使用される。
本明細書で開示されるまた別の態様は、式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
Ａが、本明細書で定義されるようなペプチド化合物であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、当該ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または当該ペプチド化合物のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、Ａに接続している、治療剤であり、
任意選択で、当該ペプチド化合物が環状である、
癌または攻撃的癌の治療に使用するための、結合体化合物である。
１つの実施形態において、Ｂは、リンカーを介し、任意選択で切断可能なリンカーを介し、Ａに接続している。
例えば、少なくとも１つの治療剤は、クルクミン、オメガ−３、セイヨウシロヤナギ樹皮、緑茶、カテキン、ピクノジェノール、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂、レスベラトロール、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸、及びスルホラファンから選択される植物化学物質である。
１つの実施形態において、治療剤は、植物化学物質または抗癌剤である。
１つの実施形態において、植物化学物質はクルクミンである。
１つの実施形態において、結合体化合物は、以下：
ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）
及び
ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）
から選択される。
例えば、結合体化合物は、式（ＸＩＶ）によって表される。
例えば、結合体化合物は、式（ＸＶ）によって表される。
１つの実施形態において、結合体化合物は、以下：
アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＶＩ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
及び
アセチル−ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶＩＩ）
（各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）
から選択される。
例えば、結合体化合物は、式（ＸＶＩ）によって表される。
例えば、結合体化合物は、式（ＸＶＩＩ）によって表される。
１つの実施形態において、治療剤は抗癌剤である。
１つの実施形態において、抗癌剤はドセタキセルである。
１つの実施形態において、結合体化合物は、式（ＸＩＸ）によって表される。
ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＸ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）
別の実施形態において、結合体化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表される。
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＩＩＩ）
（各リジン残基にドセタキセル分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
１つの実施形態において、抗癌剤はドキソルビシンである。
１つの実施形態において、結合体化合物は、式（ＸＸＶＩ）によって表される。
ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＶＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）
別の実施形態において、結合体化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表される。
アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＶＩＩＩ）
（各リジン残基にドキソルビシン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
１つの実施形態において、抗癌剤はカバジタキセルである。
１つの実施形態において、抗癌剤はアルドキソルビシンである。
１つの実施形態において、結合体化合物は、式（ＬＩ）によって表される。
ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（アルドキソルビシン）−式（ＬＩ）
（システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している配列番号２３を有するペプチド化合物を含む、または
Ｃ末端にシステイン残基が付加され、当該システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している、配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）
１つの実施形態において、結合体化合物は、式（ＬＩＩ）によって表される。
アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（アルドキソルビシン）−式（ＬＩＩ）
（システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している配列番号２４を有するペプチド化合物を含む、または
Ｃ末端にシステイン残基が付加され、当該システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）
１つの実施形態において、少なくとも１つの治療剤Ｂは、ペプチド化合物Ａに、当該ペプチド化合物の当該リジン残基の当該遊離アミンで、リンカーを介し接続している。
１つの実施形態において、少なくとも１つの治療剤Ｂは、ペプチド化合物Ａに、当該ペプチド化合物の当該Ｎ末端位置で、リンカーを介し接続している。
１つの実施形態において、リンカーは、コハク酸及びジメチルグルタル酸リンカーから選択される。
例えば、リンカーは切断可能なリンカーである。例えば、リンカーは切断不可能なリンカーである。
例えば、結合体化合物は、少なくとも１つの治療剤をペプチド化合物または抗体に接続する切断可能なリンカーを含むことができる。例えば、少なくとも１つの治療剤は、エステル結合上のエステラーゼの作用によってペプチド化合物または抗体から放出され得る。
例えば、治療剤は、ペプチド結合などの結合を形成することにより、リジンまたはアミノ末端のペプチドまたは抗体上で利用可能な遊離アミンにおいて、ペプチド化合物または抗体と結合体化させることができる。
１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも２個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも３個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも４個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも５個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも６個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも７個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも８個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも９個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１０個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１１個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１２個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１３個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１４個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１５個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１６個の連続に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１７個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１８個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも１９個の連続した残基に結合する。１つの実施形態において、単離抗体は、配列番号２５〜５０のいずれか１つの少なくとも２０個の連続に結合する。
１つの実施形態において、単離抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ型、またはヒト化型である。１つの実施形態において、単離抗体は抗体フラグメントである。１つの実施形態において、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、２量体、ミニボディ、ダイアボディ、もしくはこれらの多量体、または二重特異性抗体フラグメントである。１つの実施形態において、単離抗体はモノクローナル抗体である。１つの実施形態において、ｍＡｂは、抗ソルチリンｍＡｂ ＃１または抗ソルチリンｍＡｂ ＃２である。１つの実施形態において、ｍＡｂは抗ソルチリンｍＡｂ ＃１である。２つの実施形態において、ｍＡｂは抗ソルチリンｍＡｂ ＃１である。
当業者は、ソルチリンに特異的に結合する他の既知の抗体またはその結合フラグメントが使用されてもよいことを理解するであろう。例えば、ソルチリンのＣ末端にアミノ酸残基８００を結合させる抗ソルチリン抗体ａｂ６６４０（ａｂｃａｍ社製）を使用することができる。
ソルチリンに結合する使用され得る抗体またはそのフラグメントの非限定的な例としては、カタログ番号ＰＡ５−７７５３５、カタログ番号ＯＳＳ０００５２Ｗ、カタログ番号ＭＡ５−３１４３８、カタログ番号ＯＳＳ０００１１Ｗ、カタログ番号ＰＡ１−１８３１２、カタログ番号ＰＡ５−２９１９５、カタログ番号ＰＡ５−９６８６５、カタログ番号７０３２０７、カタログ番号ＰＡ５−４７４６２、カタログ番号ＰＡ５−１９４８１、カタログ番号ＯＳＳ０００１０Ｗ、カタログ番号ＭＡ５−３１４３７、カタログ番号ＯＳＳ０００４１Ｇ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）；カタログ番号ａｂ１６６４０、カタログ番号ａｂ１８８５８６（ａｂｃａｍ製）；カタログ番号ＡＦ３１５４、カタログ番号ＡＦ２９３４、カタログ番号ＭＡＢ３１５４、カタログ番号ＢＡＦ３１５４、カタログ番号ＢＡＦ２９３４、カタログ番号ＦＡＢ３１５４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製）；クローンＷ１６０７８Ａ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ製）；カタログ番号Ａ５６２９４、カタログ番号Ａ５６２９５、カタログ番号Ａ５６２９６（Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ製）；クローンＣＬ６５２６、クローンＣＬ６５２８、ＨＰＡ００６８８９（Ａｔｌａｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ製）；カタログ番号１２３６９−１−ＡＰ（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ製）；ｓｃ−３７６５６１、ｓｃ−３７６５７６、ｓｃ−３７６５６１ ＨＲＰ、ｓｃ−３７６５６１ ＡＣ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号Ｎ２１７７−５２Ａ、カタログ番号Ｎ２１７７−５１Ａ、カタログ番号Ｎ２１７７−５２、カタログ番号１３３７１０、カタログ番号１３３７１０−ＨＲＰ、カタログ番号１３３７１０−Ｂｉｏｔｉｎ、カタログ番号１３３７１０−ＦＩＴＣ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ製）；カタログ番号Ａ０１６６６（Ｂｏｓｔｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＬＳ−Ｃ１９８１４０、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０６、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０９、カタログ番号ＬＳ−Ｃ３７６２７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ３７６２８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ７３４３７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８４２、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８１８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４９１２、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８０６、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６６８４０４（Ｌｉｆｅｓｐａｎ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）；カタログ番号Ａ７９２６、カタログ番号Ａ４１０１（ＡＢｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＮＢＰ２−７６４９８、カタログ番号ＮＢＰ２−７６５０１、カタログ番号ＮＢＰ２−８９７４５、カタログ番号Ｈ００００６１７２−Ｍ０１（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ製）；カタログ番号ｏｒｂ５２５０９６、カタログ番号ｏｒｂ５２５０９７、カタログ番号ｏｒｂ３３１２９０、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４５、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４４、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４６、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４３、カタログ番号ｏｒｂ２５５６５０、カタログ番号ｏｒｂ４１２６６６、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７１、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７０、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７２、カタログ番号ｏｒｂ４１６２６９、カタログ番号ｏｒｂ４４６４４７、カタログ番号ｏｒｂ４６８２３６、カタログ番号ｏｒｂ１０１９２７、カタログ番号ｏｒｂ３７３８６１、カタログ番号ｏｒｂ１０３５２２、カタログ番号ｏｒｂ４８４１０７（Ｂｉｏｒｂｙｔ製）；カタログ番号Ｈ００００６２７２−Ｍ０１、カタログ番号Ｈ００００６２７２−Ａ０１（Ａｂｎｏｖａ製）；カタログ番号ＤＰＡＢ−ＤＣ２７６７、カタログ番号ＣＡＢＴ−Ｂ１３４３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）；カタログ番号ＯＡＧＡ０３６６５、カタログ番号ＯＡＡＮ０３７４４、カタログ番号ＡＲＰ６４６３０＿Ｐ０５０、カタログ番号ＡＲＰ８７６６４＿Ｐ０５０、カタログ番号ＡＲＰ８１１３９＿Ｐ０５０、カタログ番号ＯＡＣＤ０７４２８、カタログ番号ＯＡＣＡ０３７１２（Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＴＡ３５１７４４、カタログ番号ＴＡ８１３０６４、カタログ番号ＣＦ８１３０６４、カタログ番号ＴＡ３２８９０４（Ｏｒｉｇｅｎｅ製）；カタログ番号Ｒ−１５０−１００（Ｂｉｏｓｅｎｓｉｓ製）；カタログ番号ＡＢ９７１２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）；カタログ番号６７５３１（ＮｏｖａＴｅｉｎＢｉｏ製）、カタログ番号６１２１００、及びカタログ番号６１２１０１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）が挙げられ、これらは全て参照によりその全体が必然的に本明細書に援用される。
１つの態様において、本明細書で説明される単離抗体を作製する方法であって、当該単離抗体が、ｉ）免疫原性形態の単離ポリペプチドで動物を免疫化すること、ｉｉ）発現ライブラリーをスクリーニングすること、またはｉｉｉ）ファージディスプレイを使用することにより、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような配列を含む単離ポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する、方法も提供される。
１つの態様において、式Ａ’−（Ｂ）ｎを有する結合体抗体であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ａ’が、本明細書で説明されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で当該単離抗体の遊離アミンで、当該単離抗体のＮ末端位置で、当該単離抗体の遊離−ＳＨで、または当該単離抗体の遊離カルボキシルでＡ’に接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、結合体抗体も提供される。
さらなる態様において、式Ａ’−（Ｂ）ｎを有する結合体抗体であって、
式中、
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ａ’が、本明細書で説明されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、当該単離抗体のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または当該単離抗体のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、Ａ’に接続している、治療剤である、
血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、結合体抗体も提供される。
１つの実施形態において、結合体抗体はソルチリン受容体を標的化する。１つの実施形態において、結合体抗体は、ソルチリン受容体の標的化に使用される。
１つの実施形態において、Ｂは、リンカーを介し、任意選択で切断可能または切断不可能なリンカーを介し、Ａ’に接続している。１つの実施形態において、少なくとも１つの治療剤は抗癌剤である。１つの実施形態において、抗癌剤は、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、アルドキソルビシン、マイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、アマニチン、及びオリゴペプチドミメティック（例えば、ツブリシン）である。１つの実施形態において、少なくとも１つの治療剤は植物化学物質であり、任意選択でクルクミンである。１つの実施形態において、抗癌剤はドセタキセルである。１つの実施形態において、抗癌剤はドキソルビシンである。１つの実施形態において、抗癌剤はカバジタキセルである。１つの実施形態において、抗癌剤はアルドキソルビシンである。
抗体結合体中の治療剤の数は不均一であってもよい。例えば、トラスツズマブ・エムタンシンについては、抗体の分子当たりマイタンシン０から８分子の間で変動し、平均で抗体当たりマイタンシン３．５〜４分子となる。
１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した１個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した少なくとも１個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した最大８個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、抗体結合体は、単離抗体に接続した１０個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、抗体結合体は、単離抗体に接続した１２個の治療剤分子を含む。
１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した２個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した３個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した４個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、ペプチド化合物または単離抗体に接続した１〜８個の治療剤分子を含む。１つの実施形態において、抗体結合体は、単離抗体に接続した０〜１２個、任意選択で０〜１０個、任意選択で０〜８個の治療剤分子を含む。別の実施形態において、抗体結合体は、単離抗体に接続した１個以上かつ１２個まで、任意選択で１０個まで、任意選択で８個までの治療剤分子を含む。別の実施形態において、抗体結合体は、単離抗体に接続した１〜１２個、任意選択で１〜１０個、任意選択で１〜８個の治療剤分子を含む。
１つの実施形態において、結合体抗体は、細胞傷害性薬剤、毒素、抗癌ペプチド、標的化薬物、免疫療法薬、植物化学物質、及び／またはオリゴペプチドミメティックからなる群より選択される治療剤を含む。別の実施形態において、治療剤は、アルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される白金配位剤；代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルからなる群より選択される微小管損傷剤；トポイソメラーゼ−２阻害薬、例えば、エトポシド；トポテカン及びイリノテカンからなる群より選択されるトポイソメラーゼ−１阻害薬；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、及びミトマイシンＣからなる群より選択される抗生物質；ヒドロキシウレア；Ｌ−アスパラギナーゼ；トレチノイン；マイタンシノイド；アウリスタチン；カリケアミシン；アマトキシン；アマニチン；Ｄ−ペプチドＡ；Ｄ−ペプチドＢ；Ｄ−ペプチドＣ；Ｄ−ペプチドＤ；Ｄ−Ｋ６ｌ９；ＮＲＣ−０３；ＮＲＣ−０７；ゴメシン；ヘプシジンＴｈ２−３；ダーマセプチンＢ２；ＰＴＰ７；ＭＧＡ２；ＨＮＰ−１；タキプレシン；テンポリン−１ Ｃｅａ；ＮＫ−２；セクロピンＣｂ１；Ｄａｓａｔｉｎｉｂイマチニブ及びダサチニブからなる群より選択されるチロシンタンパク質キナーゼ阻害薬；ゲフィチニブ及びエルロチニブからなる群より選択されるＥＦＧ受容体阻害薬；ベバシズマブ、サリドマイド、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン（Ａｎｇｉｏｐｏｉｔｅｉｎ）、及びカンナビノイドからなる群より選択される血管新生阻害薬；ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｚｏｍｉｂ）、イキサゾミブ（Ｉｚａｚｏｍｉｂ）、マリゾミブ、及びエポキソミシンからなる群より選択されるプロテアソーム阻害薬リツキシマブ及びトラスツズマブからなる群より選択されるｍＡｂ；チェックポイント阻害薬；ＣＡＲ−Ｔ細胞療法薬；抗体；抗体薬物結合体；二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー及び二重特異性抗体；遺伝子操作されたＴ細胞媒介性細胞殺傷；腫瘍溶解性ウイルス；Ｔ細胞媒介性細胞溶解；クロロゲン酸、テオブロミン、及びテオフィリンからなる群より選択されるアルカロイド；シアニジン及びマルビジンからなる群より選択されるアントシアニン；ベータ−カロテン、ルテイン、及びリコピンからなる群より選択されるカロテノイド；クメスタン；フラバン−３−オール；エピカテキン、ヘスペリジン、イソラムネチン、ケンフェロール、ミリセチン、ナリンギン、ノビレチン、プロアントシアニジン、ケルセチン、ルチン、及びタンゲレチンからなる群より選択されるフラボノイド；チコリ酸、クマリン、フェルラ酸、及びスコポレチンからなる群より選択されるヒドロキシケイ皮酸；ダイゼイン及びゲニステインからなる群より選択されるイソフラボン；リグナン、例えばシリマリン；ゲラニオール及びリモネンからなる群より選択されるモノテルペン；アリシン、グルタチオン、インドール−３−カルビノール、イソチオシアネート、及びスルホラファンからなる群より選択されるオルガノスルフィド；ダムナカンタール；ジゴキシン；フィチン酸；カプサイシン、エラグ酸、没食子酸、ロスマリン酸、及びタンニン酸からなる群より選択されるフェノール酸；フィトステロール、例えばベータ−シトステロール；サポニン；プテロスチルベン及びレスベラトロールからなる群より選択されるスチルベン；トリテルペノイド、例えばウルソル酸；アスタキサンチン及びベータ−クリプトキサンチンからなる群より選択されるキサントフィル；モノフェノール、例えばヒドロキシチロソール；またはツブリシンである。
例えば、癌または攻撃的癌を治療することは、ソルチリンを発現する細胞における血管擬態を阻害することを含む。
１つの態様において、本明細書で説明される化合物、単離抗体、または抗体結合体は、血管擬態の阻害で使用される。１つの態様において、本明細書で説明される化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリン受容体を標的化する。１つの態様において、本明細書で説明される化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリン受容体の標的化に使用される。
さらなる態様において、本明細書で説明される化合物、単離抗体、または抗体結合体は、血管擬態の阻害及び／またはＣＤ１３３陽性細胞の癌の治療で使用される。
１つの実施形態において、化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させる。
１つの実施形態において、化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させる。
１つの実施形態において、化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させる。
１つの実施形態において、１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体は、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態ループの数を、少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させる。
１つの態様において、本明細書で説明される化合物、単離抗体、または抗体結合体は、癌または攻撃的癌の治療に使用される。
例えば、癌または攻撃的癌を治療することは、対象、ソルチリンを発現する癌性組織及び／または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療の対照対象、ソルチリンを発現する癌性組織及び／または細胞よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少させることを含む。
例えば、癌または攻撃的癌を治療することは、対象、ソルチリンを発現する癌性組織及び／または細胞における血管擬態のループ数を、未治療の対照対象、ソルチリンを発現する癌性組織、及び／または細胞よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少させることを含む。
例えば、癌または攻撃的癌を治療することは、対象、ソルチリンを発現する癌性組織及び／または細胞における血管擬態の管の長さを、少なくとも１つの治療剤で治療したソルチリンを発現する細胞よりも少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、または少なくとも２．４倍大きく減少させることを含む。
例えば、癌または攻撃的癌を治療することは、対象、ソルチリンを発現する癌組織及び／または細胞における血管擬態ループ数を、少なくとも１つの治療剤で治療したソルチリンを発現する細胞よりも少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍または少なくとも２．４倍大きく減少させることを含む。
例えば、ソルチリンを発現する細胞は、免疫細胞、任意選択でマクロファージ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂ２２０＋、骨髄由来細胞、好塩基球、好酸球、及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である。
例えば、ソルチリンを発現する細胞は、癌細胞、卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞（例えば、トリプルネガティブ乳癌細胞）、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳（神経膠腫）癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞、及び血液癌細胞（例えば、骨髄癌細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞、または慢性Ｂ細胞白血病癌細胞）である。
例えば、血管擬態を提示する細胞は、癌細胞、任意選択で乳癌細胞（例えば、トリプルネガティブ乳癌細胞）、神経膠腫細胞、肝細胞癌細胞、結腸直腸癌細胞、髄芽腫細胞、二方向性分化悪性腫瘍細胞、胃癌細胞、前立腺癌細胞、肉腫細胞、胆嚢癌細胞、口腔／喉頭扁平上皮癌細胞、黒色腫細胞、非小細胞肺癌細胞、または卵巣癌細胞である。
例えば、トリプルネガティブ乳癌細胞は、ＨＣＣ１５９９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ１１４３、ＭＤＡ−ＭＢ４６８、ＨＣＣ３８、ＨＣＣ７０、ＨＣＣ１８０６、ＨＣＣ１１８７、ＤＵ４４７５、ＢＴ−５４９、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３６、ＭＤＡ−ＭＢ１５７、ＭＤＡ−ＭＢ４５３、ＢＴ−２０、またはＨＣＣ１３９５細胞である。
例えば、細胞はＣＤ１３３陽性細胞である。
本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体は、排出ポンプ（例えば、多剤耐性薬物細胞から他の治療剤を汲み出すＰ−糖タンパク質膜輸送体ポンプ）の基質ではないので、治療剤を細胞に輸送するために使用することができる。
１つの態様において、ペプチド化合物を得るための方法であって、ｉ）結合剤ペプチドのライブラリーを準備することと、ｉｉ）標的を用いた親和性選択によって、当該ライブラリーからソルチリン結合ペプチドを選択することとを含み、
当該標的が、固体支持体上に固定化され、
当該標的が、配列番号２５〜５０のいずれか１項に示されるようなアミノ酸配列、そのアナログ、またはそのフラグメントから構成され、
当該標的が、当該ソルチリン結合ペプチドと相互作用する、方法が提供される。
さらなる態様において、本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体を調製するための方法であって、
リンカーを当該治療剤と共に反応させて中間体を得ることと、
任意選択で、当該中間体を精製することと、
当該中間体をペプチド化合物と共に反応させて当該結合体化合物を得る、または当該中間体を単離抗体と反応させて当該抗体結合体を得ることと、
任意選択で、当該結合体化合物または抗体結合体を精製することとを含み、
当該治療剤が、リジン残基の遊離アミンまたはＮ末端で当該ペプチド化合物または当該単離抗体に接続し、当該ペプチド化合物が、当該ペプチド化合物に接続している１、２、３、または４個の治療剤分子を含み、当該単離抗体が、当該単離抗体に接続している１〜１２個、任意選択で１〜１０個、任意選択で１〜８個の治療剤分子を含む、方法が提供される。
例えば、ペプチド化合物または単離抗体は、接続している１個の治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物または単離抗体は、接続している２個の治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物または単離抗体は、接続している３個の治療剤分子を含む。例えば、ペプチド化合物または単離抗体は、接続している４個の治療剤分子を含む。
例えば、リンカーはコハク酸である。例えば、リンカーはジメチルグルタル酸リンカーである。
１つの実施形態において、ペプチド化合物または単離抗体は、当該中間体と反応する前に、当該Ｎ末端で保護される。
例えば、ＦＭＯＣなどの保護基は、リンカーと組み込む前に、治療剤上の遊離アミンに対する保護基として付加することができる。合成された後、結合体化合物または抗体結合体は、保護基からの脱保護を経ることができる。例えば、保護剤ＦＭＯＣを含む結合体化合物または抗体結合体は、ピペリジンを用いて脱保護することができる。当業者は、他の既知の化学試薬が、結合体化合物または抗体結合体の脱保護のために使用され得ることを容易に理解する。
例えば、治療剤、ペプチド化合物、及び／または抗体のＮ末端は、そのアセチル化によってキャップしてＮ末端に非可逆的保護基をもたらすことができる。
１つの実施形態において、中間体は、当該ペプチド化合物または当該抗体と反応する前に活性化される。
例えば、中間体は、当該化合物と反応する前に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から任意選択で選択されるカップリング剤で活性化される。
例えば、リンカーに接続した治療剤を含む中間体は、ペプチド化合物または抗体と結合体化する前に、ペプチド結合試薬であるＴＢＴＵで活性化することができる。
１つの実施形態において、結合体化合物または抗体結合体は、その合成後に精製される。
本明細書で開示されるペプチド化合物及び抗体は、融合タンパク質の文脈において有用である。例えば、融合タンパク質は、本明細書で開示されるペプチド化合物または抗体、例えば、ペプチド化合物を、１つ以上のタンパク質、またはその一部（例えば、機能的ドメイン）と融合させることにより、操作することができる。融合タンパク質は、例えば、組換えＤＮＡ技術によって操作することができ、タンパク質発現系（例えば、細菌または哺乳類タンパク質発現系）を用いて発現させることができる。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーはタンパク質の間に付加される。他の実施形態において、融合タンパク質は、タンパク質を接続するリンカーを含まない。
一般的に使用されるタンパク質発現系としては、細菌、酵母、バキュロウイルス／昆虫、植物、及び哺乳類細胞、ならびにより最近では糸状菌（例えば、Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）から誘導されるものが挙げられる。
本明細書で開示される１つの態様は、血管擬態の阻害に使用するための、本明細書で開示される少なくとも１つのペプチド化合物または抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
本明細書で開示される１つの態様は、ソルチリン受容体を標的とする、本明細書で開示される少なくとも１つのペプチド化合物または抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
本明細書で開示される１つの態様は、ソルチリンの標的化に使用するための、本明細書で開示される少なくとも１つのペプチド化合物または抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
別の態様は、血管擬態の阻害に使用するための、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
別の態様は、ソルチリン受容体の標的化に使用するための、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
別の態様は、ソルチリン受容体の標的化に使用するための、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子である。
別の態様は、少なくとも１つの治療剤、遺伝子、またはｓｉＲＮＡを装填したリポソーム、グラフェン、ナノチューブまたはナノ粒子であり、リポソームまたはナノ粒子は、血管擬態の阻害で使用するために、本明細書で定義される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体でコーティングされる。例えば、少なくとも化合物、結合体化合物、単離抗体、または抗体結合体は、リポソームまたはナノ粒子の表面に接続させることができる。
リポソーム、ナノチューブ、グラフェン、またはナノ粒子の異なる実施形態は、当業者に想定され得るものである。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、抗癌剤）とを含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つの化合物と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、抗癌剤）とを含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つのペプチド化合物と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、例えば抗癌剤）とを含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つの結合体化合物と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、抗癌剤）とを含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つの単離抗体と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、抗癌剤）とを含むことができる。例えば、リポソームまたはナノ粒子は、リポソームまたはナノ粒子の表面にコーティングされた本明細書で開示される少なくとも１つの抗体結合体と、リポソームまたはナノ粒子内の治療剤（例えば、例えば抗癌剤）とを含むことができる。加えて、いくつかの実施形態において、本明細書で説明される化合物、ペプチド化合物、結合体化合物、単離抗体、または抗体結合体は、１つ以上の他の化合物と会合、結合、または接続して多量体（例えば、２量体、３量体、または４量体）及び分枝状ペプチドを形成することができ、任意選択でペプチド化合物は環状である。このような化合物、単離抗体、または抗体結合体は、例えば、共有結合、原子、またはリンカーを介し、共に接続させることができる。例えば、多量体は、２つ以上の化合物、単離抗体、または抗体結合体を含む。ペプチド化合物または抗体の多量体（例えば、２量体、３量体）形態を作製するため方法は、米国特許第９，１６１，９８８号で説明されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示の他の態様は、概して、血管擬態を阻害する方法であって、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体の治療有効量をそれを必要とする対象に投与すること、ならびに／またはソルチリンを発現する細胞を本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／もしくは抗体結合体に接触させることを含む、方法を含む。他の態様は、本明細書で説明されるペプチド化合物、結合体化合物、抗体、及び／または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための、及び血管擬態を阻害するための医薬品の製造における使用を含む。
１つの態様において、血管擬態を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含む、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体と接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少する、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍大きく減少する、方法が提供される。
別の態様において、癌性組織またはＣＤ１３３陽性細胞の血管擬態を阻害する方法であって、当該癌性組織またはＣＤ１３３陽性細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含む、方法が提供される。
１つの態様において、癌または攻撃的癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞を有する対象の癌または攻撃的癌を治療する方法であって、当該ソルチリンを発現する癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含む、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞を有する対象の癌または攻撃的癌を治療する方法であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体と接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少する、方法が提供される。
別の態様において、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞を有する対象の癌または攻撃的癌を治療する方法であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍大きく減少する、方法が提供される。
別の態様において、治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高める方法であって、
本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体を得ることであって、当該結合体化合物または抗体結合体が当該治療剤を含む、得ることと、
当該結合体化合物または抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
別の態様において、治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高める方法であって、
当該治療剤を本明細書で定義されるようなペプチド化合物または抗体と結合体化させて、結合体化合物または抗体結合体を得ることと、
当該結合体化合物または抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
また、本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体は、結合体化されていない治療剤よりも大きな忍容性ももたらし得る。例えば、ＷＯ２０１７／０８８０５８として公開された「ＰＥＰＴＩＤＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＲＯＵＧＨ ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ」という表題の国際出願（２０１６年１１月２４日出願）（その全体が参照により本明細書に援用される）では、Ｋａｔａｎａ−薬物結合体が、特異的受容体標的化により、等価用量の結合体化されていない治療剤よりも忍容性が良好であることが示されている。詳細には、ｉｎ ｖｉｖｏ試験は、結合体化合物による処置が試験対象マウスの体重にほとんど影響しないことを示しており、よって結合体化合物の忍容性が実証された。
例えば、本明細書では、治療剤の忍容性を高める方法であって、
当該治療剤を本明細書で開示されるペプチド化合物または単離抗体と結合体化させて、結合体化合物または抗体結合体を得ることと、
当該結合体化合物または当該抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
例えば、本明細書では、治療剤の忍容性を高める方法であって、
本明細書で開示される結合体化合物または抗体結合体を得ることであって、当該結合体化合物または抗体結合体が当該治療剤を含む、を得ることと、
当該結合体化合物または当該抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法が提供される。
例えば、本明細書で開示されるペプチド化合物、結合体化合物、抗体、及び／または抗体結合体における、治療剤の忍容性を高めるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリン受容体を標的化するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリン発現を伴う血管擬態を阻害するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリン発現を伴う癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
別の態様において、少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態を阻害するための使用であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体と接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少する、使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための使用であって、当該癌性組織または細胞を、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体に接触させることを含み、血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数が、少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍大きく減少する、使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さまたは血管擬態のループ数を、当該少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、または少なくとも２．４倍大きく減少させるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような少なくとも１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ＣＤ１３３陽性細胞の癌または攻撃的癌を治療するための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような結合体化合物または抗体結合体における、少なくとも１つの治療剤の安定性及び／またはバイオアベイラビリティーを高めるための使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、血管擬態を標的化するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリン発現を伴う血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ＣＤ１３３陽性細胞の血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリン発現を伴う癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書で定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
別の態様において、本明細書に定義されるような１つの化合物、単離抗体、及び／または抗体結合体における、ＣＤ１３３陽性細胞の癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用が提供される。
例えば、血管擬態を阻害するために、結合体化合物または抗体結合体に含まれる、及び／または医薬の製造において使用される少なくとも１つの治療化合物は、抗癌剤である。例えば、抗癌剤は、ドセタキセル、カバジタキセル、アルドキソルビシン、マイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアミシン、アマトキシン、アマニチン、及びドキソルビシンから選択される。
例えば、血管擬態を阻害するために、結合体化合物または抗体結合体に含まれる、及び／または医薬の製造において使用される少なくとも１つの治療化合物は、植物化学物質である。例えば、植物化学物質はクルクミンである。
例えば、植物化学物質は、クルクミン、オメガ−３、セイヨウシロヤナギ樹皮、緑茶、カテキン、ピクノジェノール、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ樹脂、レスベラトロール、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ、カプサイシン、アントシアニン／アントシアニジン、フラボノイド、オリーブオイル化合物、クロロゲン酸、及びスルホラファンから選択される。
別の対応において、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、本明細書で開示される少なくとも１つの単離抗体、または本明細書で開示される少なくとも１つの結合体化抗体における、治療剤、例えば、細胞傷害性物質、毒素、及び抗癌ペプチド；免疫調節薬、例えば、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１；抗癌送達系、抗血管新生剤、ならびに／または放射線療法と組み合わせて血管擬態を阻害するための使用が提供される。
さらなる態様において、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、本明細書で開示される少なくとも１つの単離抗体、または本明細書で開示される少なくとも１つの結合体化抗体における、治療剤、例えば、細胞傷害性物質、毒素、及び抗癌ペプチド；免疫調節薬、例えば、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１；抗癌送達系、抗血管新生剤、ならびに／または放射線療法と組み合わせてソルチリン受容体を標的化するための使用が提供される。
次に、さらなる本開示の実施形態を以下の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例は、本開示の実施形態を例示することが目的であり、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
実施例
実施例１：組成物
ソルチリンを標的化するペプチド
ソルチリンを標的化するＫａｔａｎａペプチドの第１のファミリーは細菌細胞浸透性タンパク質から誘導されるが、第２のファミリーはこれとは異なり、ソルチリンリガンド、プログラニュリン、及びニューロテンシンから誘導される最適化された一次配列に基づいている（表１）。これらのペプチドは、ＰＣＴ／ＣＡ２０１６／０５１３７９：ＰＥＰＴＩＤＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ＴＨＲＯＵＧＨ ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＭＥＤＩＡＴＥＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ及び米国特許出願第６２／５１０，３８１号：ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＤＩＳＥＡＳＥＳで説明されており、これらは参照により本明細書に援用される。
Figure 2021535209
方法
Ｋａｔａｎａ−ペプチド薬物結合体（単数または複数）の生成
細胞傷害性薬物の原理を証明するためにまずドセタキセル及びドキソルビシンが選択され、植物化学物質の中からクルクミンが選択された。ドセタキセルはパクリタキセルの半合成アナログであり、希少なイチイ科樹木（Ｐａｃｉｆｉｃ ｙｅｗ ｔｒｅｅ）Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａの樹皮からの抽出物である。この薬物は、局所進行性または転移性癌（乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、及び非小細胞肺癌を含む）の治療向けにＦＤＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって承認されている。ドセタキセルは、特定の癌のタイプ及び病期に応じて、単剤として、または他の化学療法薬と併用して使用することができる。ドキソルビシンはアントラサイクリン系抗腫瘍抗生物質であり（注：この文脈では、これは細菌感染の治療に使用されることを意味しない）、天然物であるダウノマイシンと密接に関連しており、全てのアントラサイクリンと同様、ＤＮＡにインターカレートすることによって作用し、最も重篤な有害作用は生命を脅かす心臓損傷である（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟部組織及び骨肉腫、甲状腺癌、移行上皮膀胱癌、ならびにウィルムス腫瘍の治療に、単独使用または他の薬剤との使用が承認されている。クルクミン（ジフェルロイルメタン）は香辛料のウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）に存在する黄色の色素であり、抗酸化、抗炎症、抗癌、抗ウイルス、及び抗菌活性と関連付けられている（２３）。
細胞傷害性薬物（ドセタキセル、カバジタキセル、ドキソルビシン）または植物化学物質（クルクミン）は、アミン結合体戦略を用いてペプチドと結合体化させることができる。簡潔に述べると、ドセタキセルは、活性化ドセタキセルとペプチド結合（アミド結合）を形成することによって、ペプチド（リジンまたはアミノ末端）上で利用可能な遊離アミン上のＫａｔａｎａペプチド（単数または複数）と結合体化させることができる。ペプチドについての様々な結合体化戦略は、ＰＣＴ／ＣＡ２０１６／０５１３７９及びＵＳ６２／５１０，３８１で過去に説明されており、これらは参照により本明細書に援用される。
抗体標識
抗ソルチリン抗体の標識は、製造業者の指示に従ってＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８タンパク質標識キットを用いて実施した。
細胞表面結合アッセイ
ヒトＥＳ−２卵巣癌細胞を、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に４℃で３０分間インキュベートし、次にトリプシン処理を行いまたは行わずに、細胞表面での抗体の結合を評価した。
血管擬態
悪性固形腫瘍は、成長及び転移を促進するために血液供給を必要とする。過去には、胚の発生における新血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の一種である血管新生（ａｎｇｉｏｓｔａｓｉｓ）が、腫瘍への血液供給を支える唯一の形態と考えられていた（２４）。内皮細胞を標的化する抗血管新生療法が、可能性のある有望な標的として多くの注目及び研究の対象となっている。腫瘍増殖及び転移を防止するために、多くの抗血管新生薬が使用されてきた。しかし、これらの薬物の癌進行に対する作用は限定的かつ不十分であった。このことから、腫瘍組織に血管新生以外の血液供給形態が存在する可能性が示された。１９９９年には、非常に攻撃的かつ転移性のヒト黒色腫で高度にパターン化された容器様チャネル構造が観察され、その構造内で赤血球が検出された（２８）。このようなチャネル内では、光学顕微鏡でも、透過電子顕微鏡でも、内皮細胞マーカー（例えば、ＣＤ３４及びＣＤ３１）の免疫組織化学検出法でも、内皮細胞が検出されなかった。その後、この構造が、血管新生とは異なり、基底膜から構成されており、主に腫瘍細胞に覆われていることが報告された。他の研究でも、血管擬態が、十分な血液及び栄養供給を介し悪性腫瘍の重要な灌流経路をもたらすことが確認された（２４−２７）。現在では、血管擬態が腫瘍増殖で重要な役割を果たすことが認識されている。
血管擬態は、浸潤及び転移を含めた腫瘍の悪性度に関連している（２４−２７）。腫瘍組織には、腫瘍で覆われた血管チャネルと内皮で覆われた血管との間に接合部が存在する。この構造を通じて、内部ネットワークチャネル表面を覆う腫瘍細胞が血液に直接曝露され、移動の機会が著しく増加する。血管擬態は、癌細胞が内皮細胞を伴わない方式で代替的な灌流経路を確立させるのに用いられるプロセスを説明する。血管性腫瘍細胞は、胚性血管形成の方法を採用しており、様々な毛細血管様構造、管、及びネットワークからなる原始的で未熟な血管を直接的に形成する。血管擬態は様々な悪性腫瘍で報告されており、癌の進行及び転移で役割を果たすことが知られている。血管擬態は、黒色腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、骨肉腫、膀胱癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、胃癌、及び肺癌を含めた様々な悪性腫瘍に存在し得る（２４、２８、２９）。乳癌の場合には、血管擬態がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）検体で最も高いことが報告されている（３０）。この後者の研究では、癌幹細胞の特徴を有するＣＤ１３３＋細胞がＴＮＢＣの血管擬態と関連付けられた。１５タイプの悪性腫瘍に関与する３０６２例の癌症例の５年生存率に血管擬態が及ぼす影響を評価するメタ解析では、血管擬態が、より攻撃的な腫瘍表現型及び癌患者の不良な５年全生存率に関連することが示された（２４）。限定的な理論であることは望まないが、血管擬態は、成長する腫瘍に新たな血液灌流機序及び潜在的な播種経路を提供する。さらに、ソルチリン受容体は、癌細胞の増殖、癌の成長、ならびに癌細胞の移動及び浸潤に関与し得る。
本開示では、血管擬態におけるソルチリンの潜在的役割が調べられた。本明細書で開示されているように、ソルチリンは、血管擬態の管状構造の形成に必須である。より重要なことには、抗癌薬（ドキソルビシン、カバジタキセル、アルドキソルビシン、ドセタキセル）または植物化学物質（クルクミン）とソルチリンを標的化するペプチド（単数または複数）との結合体は、血管擬態の形成を強力に阻害する。さらに、本明細書で説明される結果は、血管擬態に関連する３Ｄ−管状構造の形成が、ソルチリンに対するｍＡｂによって阻害されることを示すものである。
結果
図１及び図２は、それぞれ、異なるヒトの癌及び乳癌における血管擬態の程度を示している（２４、３０）。卵巣癌及びトリプルネガティブ（ＴＮ）乳癌は、最も高いレベルの血管擬態を呈している。
図３及び図４は、卵巣癌細胞についてｉｎ ｖｉｔｒｏで観察された血管擬態の形成を説明している（３１）。４日間のマトリゲル上での卵巣癌細胞の３Ｄ培養のランドスケープに対するＸ線マイクロトモグラフィーの３Ｄ再構成（図３Ａ）は、管状様外観を有する隆起構造の再構成像を示している。加えて、白い四角形内の構造を、より高い倍率で図３Ｂ及び図３Ｃに示す。矢印は、平坦な細胞凝集物の上方に突出する外見的な管状構造を示す。この構造の断面は、推定直径５０μｍの空気で満たされた空間を実証している（図３Ｃ）。図４は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するＳＫＯＶ３を用いた血管擬態の管状構造の共焦点顕微鏡像を示している。全体的には、図４ＡのＺスタック再構成画像は、連続的な上部の単層［１］と、中心が空洞の中心壁構造［２］と、連続的な下部の単層［３］とを有する管状構造を含む細胞の存在を実証するものである。図４Ｂのコンピューター生成断面は、内腔を含む管状構造を明確に示している。
図５は、ＥＳ−２卵巣癌細胞が血管擬態を形成していることを実証する顕微鏡画像を示している。ＥＳ−２細胞の３Ｄ−管状構造が迅速に形成され、マトリゲルに播種後４時間以内に観察された。
図６は、ＥＳ２卵巣癌細胞の３Ｄ−管状構造でソルチリンが検出されていることを示している。ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。図６Ａは、１２時間後、ウサギ抗ソルチリン抗体を用いた共焦点顕微鏡により、３Ｄ−管状構造内でソルチリン（ＳＯＲＴ１）が検出されたことを示している。図６Ｂは、二次抗ウサギ抗体のみを用いて行った対照実験を示している。全体的な結果は、ソルチリン検出が特異的であることを示すものである。図６Ｃ及び図６Ｄは、抗ソルチリン（図６Ａ）及び二次抗体の（図６Ｂ）検出用に使用した条件下で３Ｄ−管状構造の存在を実証するための、対照としての役割を果たすＥＳ−２癌細胞核のＤＡＰＩ染色を示している。
図７は、ソルチリン遺伝子サイレンシングがＥＳ−２卵巣癌細胞による血管擬態の形成に及ぼす作用を示している。ソルチリン発現を特異的に抑制したところ、血管擬態形成中に観察された３Ｄ−管状構造は、スクランブルｓｉＲＮＡに比べて強力に阻害された（図７Ａ）。画像をＯｎｉｍａｇｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｔｉｅｓに送り、Ｗｉｍａｓｉｓ画像解析ソフトウェアを用いて総ループ数及び管の全長を定量分析した（図７Ｂ）。結果は、ｓｉＲＮＡによるＳｏｒｔｉｌｉｎ遺伝子サイレンシング後、ループ数及び管の全長が共に９０％以上阻害されたことを示している。これらの結果は、ソルチリンが血管擬態における３Ｄ−管状構造の形成で重要な役割を果たすことを明らかに実証するものである。
図８、図９、図１０、及び図１１は、抗癌薬（ドキソルビシン、カバジタキセル、アルドキソルビシン、ドセタキセル）または植物化学物質（クルクミン）と、ソルチリンを標的化するペプチド（単数または複数）との間の新規の結合体による、血管擬態阻害の例を示している。図８では、マトリゲル上のＥＳ−２卵巣癌の血管擬態を、非結合体化ドキソルビシンまたはドキソルビシン結合体化合物（ＤｏｘＫＡ）の存在下で実施した。図８Ａは、２４時間後に、漸増濃度のＤｏｘＫＡが血管擬態の形成を強く阻害したことを示している。図８Ｂは、Ｗｉｍａｓｉｓ画像解析ソフトウェアで解析された３Ｄ−管状構造を示している。結果を薬物濃度の関数としてプロットした。管の全長及びループ数について得られたＤｏｘＫＡのＩＣ50値は、図８Ｂに示すように、低いｎＭ範囲（５〜１０ｎＭ）にある。ドキソルビシン誘導体（Ａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）−薬物結合体化合物の第２の例を図９に示す。アルドキソルビシンのペプチドに対する結合は、ドキソルビシンとは異なる。アルドキソルビシンの場合、薬物は、ペプチドのＣ末端に付加されたシステインアミノ酸残基で結合体化していた。使用したリンカーは、ドキソルビシンの場合のようにエステラーゼよりも酸性ｐＨに感受性である。ＤｏｘＫＡ結合体における２個のドキソルビシン分子に対し、１個のみのアルドキソルビシン分子がペプチド上で結合体化したため、ＡｌｄｏｘＫＡは取込みの比も異なる。このことは、２個の異なるドキソルビシン分子から出発するプラットフォームの柔軟性を実証するものである。抗癌剤−薬物結合体化合物の第３の例を、図１０Ａ及び図１０Ｂに示す。ドセタキセル−結合体化合物（ＤｏｃｅＫＡ）は、ドセタキセルよりも強力に血管擬態形成を阻害した。ループ数についてのＩＣ５０値は、この結合体の場合約３０ｐＭである。植物化学物質−結合体化合物を用いた別の例を図１１に示す。このクラスの分子については、クルクミンをソルチリン標的ペプチドと結合体化させた（ＣｕｒＫＡ）。クルクミンは、ＳＫ−Ｈｅｐ−１肝細胞癌細胞の管形成を阻害することが示唆されている（３２）。３〜３０μＭの範囲内において、クルクミンは用量依存的に細胞の管形成を阻害し、１８〜９２％の阻害が観察された。図１１は、ＣｕｒＫＡ結合体がｎＭ濃度でＥＳ−２卵巣血管擬態の形成に影響を及ぼすことを明確に示している。ＣｕｒＫＡは、結合体化されていないクルクミンに比べると、ＥＳ−２卵巣癌細胞の３Ｄ−管形成により強い影響を及ぼす。
図１２は、抗ソルチリンｍＡｂが血管擬態を阻害することを実証するものである。１２ｎＭの濃度の非特異的マウスＩｇＧまたは抗ソルチリンｍＡｂのいずれかの存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。１２時間後に撮影した画像からは、対照と比べた場合に、抗ソルチリンｍＡｂはＥＳ−２卵巣癌細胞の３Ｄ−管状構造の形成を妨げたが、マウスＩｇＧは作用が認められなかったことが示される。この抗ソルチリンｍＡｂによる血管擬態阻害は、ｓｉＲＮＡによるソルチリン遺伝子サイレンシングを実施したときに観察されたものと非常に類似している（図６）。
図１３Ａは、抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂの結合及び内部移行を示している。図１３Ａは、蛍光色素Ａｌｅｘａ４８８で標識した抗ソルチリン抗体が、卵巣癌細胞の細胞表面で受容体ソルチリンに結合することを実証している。抗ソルチリン抗体をＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８で標識して、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体を生成した。ヒトＥＳ−２卵巣癌細胞を、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体（１μｇ／ｍｌ）と共に３０分間インキュベートし、次にトリプシン処理を行いまたは行わずに、細胞表面での結合を評価した。結果は、トリプシン処理によって蛍光レベルが９０％超低減したことから、大部分の蛍光シグナルが細胞表面のソルチリン受容体への結合によって生じたことを明確に実証している。図１３Ｂでは、ヒトＥＳ−卵巣癌細胞の細胞表面での抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８の結合（１μｇ／ｍｌ、３０分）がソルチリンリガンド（ニューロテンシン（ＮＴ）及びプログラニュリン（ＰＧＲＮ））によって阻害された。加えて、Ｋａｔａｎａペプチド（ＫＢＰ１０６及びＫＢＰ２０１）（ソルチリンにも認識される）の存在下でのインキュベートによって、蛍光抗体の結合が強力に低減した。全体的には、これらの結果は、ソルチリンリガンドとＫａｔａｎａペプチドとの相互作用が、蛍光抗ソルチリン抗体による受容体の標識及び認識を妨げることを示すものである。
図１３Ｃの結果は、抗ソルチリン抗体が蛍光色素結合体を癌細胞に内在化させ得ることを示している。この実験では、ヒトＥＳ−２卵巣癌細胞への抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体の結合（１μｇ／ｍｌ、３０分）を最初に４℃で実施し、次いで細胞を洗浄して未結合の蛍光抗体を除去し、細胞を３７℃で１時間または２時間インキュベートし、次いでトリプシン処理した。これにより、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８結合体の細胞への経時的な内部移行が可能になる。次いで、内在化された蛍光抗体に関連する蛍光をフローサイトメトリーによって定量化した。結果は、最初に細胞表面に結合した抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体の約５０％が２時間以内に内在化したことを示している。抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８抗体の内部移行を漸増濃度で測定した（図１３Ｄ）。結果は、抗ソルチリン−Ａｌｅｘａ４８８蛍光結合体の内在化が、蛍光結合体濃度の関数として増加し、飽和可能であったことを実証している。
図１４は、ソルチリンの種々の領域と、本開示で使用される抗ソルチリン抗体が生成された領域との概略図を示している。抗ソルチリンｍＡｂ ＃１（抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃１）は、ＥＭＢ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号ＭＡＢＮ１７９２）から入手した。この抗体の免疫原は、ソルチリンの細胞外ドメイン、すなわちアミノ酸残基７８〜７５５にある。抗ソルチリンｍＡｂ ＃２（抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃２）は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号６１２１００）から入手した。この抗体の免疫原は、このタンパク質の細胞外ドメインの一部に対応するソルチリンのアミノ酸残基３００〜４２２である。
図１５は、抗ソルチリン抗体による卵巣癌細胞の血管擬態の阻害を示している。ビヒクル（対照）、マウスＩｇＧ（４μｇ／ｍＬ（約２５ｎＭ））、または抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃１（４μｇ／ｍＬ（約２５ｎＭ））、または抗ＳＯＲＴ１ ｍＡｂ ＃２（４μｇ／ｍＬ（約２５ｎＭ））の存在下で、ＥＳ−２卵巣癌細胞をマトリゲルに播種した。ＥＳ−２細胞を抗体に１２時間曝露した後、３Ｄ−管状構造の形成は、抗ソルチリンｍＡｂ ＃１及び抗ソルチリンｍＡｂ ＃２によって強力に阻害された。このことは、これらのｍＡｂが総ループ数（図１６Ａ）及び管の全長（図１６Ｂ）に及ぼす影響から分かる。
考察
理論に束縛されることは望まないが、血管擬態は、様々な癌の患者におけるより攻撃的な腫瘍表現型及び不良な予後に関連する現象であると考えられる。多くのタイプの癌におけるソルチリンの過剰発現が、癌の生存、浸潤、及び進行に関連しているため、この受容体を結合体化合物、抗体、または結合体抗体で標的化することで、これらの腫瘍内の抗癌剤の結合／内在化を高める効率的な方法がもたらされ得る。本明細書で開示される結果は、ソルチリンを標的化する／ソルチリンと相互作用する結合体化合物、ｍＡｂ、及びこれらの誘導体が血管擬態を強力に阻害したことを明確に示すものである。
実施例２：ソルチリン受容体媒介性癌治療：卵巣癌及び乳癌における血管擬態阻害のための標的化アプローチ
背景
血管擬態は、攻撃的、転移性、及び遺伝的に脱制御された腫瘍細胞による微小血管チャネルの形成として定義される。この微小循環系は、内皮細胞に非依存的に、酸素及び栄養を腫瘍細胞に提供する。血管擬態は、卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）で発生しており、癌患者の全生存率低下と相関することが示されている。このようなプロセスは、部分的には現在の化学療法抵抗性に寄与し、腫瘍の進行及び癌転移の伝播を促進する。そのため、卵巣及びＴＮＢＣ腫瘍における血管擬態を標的化することは、癌治療に寄与し得る。スカビンジング受容体であるソルチリンは、癌細胞において主要な機能を果たすことがすでに知られているが、本明細書では、ソルチリンがさらに、血管擬態において新たな役割を果たしていることを報告する。ソルチリンを介したペプチド−薬物結合体による血管擬態を標的化することが、卵巣及びＴＮＢＣにおいて検討された。
方法
癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ血管擬態を、マトリゲル管形成アッセイを用いて評価した。簡潔に説明すると、９６ウェルプレートの各ウェルをマトリゲルでプレコーティングした。ＥＳ−２卵巣癌またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ＴＮＢＣ細胞浮遊液をマトリゲル上部に播種した。３Ｄ−管状構造を解析し、Ｗｉｍａｓｉｓ解析ソフトウェアを用いて定量化した。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステムを用いて、リアルタイム細胞移動を評価した。特異的ｓｉＲＮＡを用いて、ソルチリン遺伝子サイレンシングを実施した。ソルチリンを標的化する式：アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（式（ＸＸＶＩＩＩ））で表されるドキソルビシン−ＫＡ−ペプチド結合体（ＤｏｘＫＡ）ＫＢＡ−１０６及び式：アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ（式（ＸＸＩＩＩ））で表されるドセタキセル−ＫＡ−ペプチド結合体（ＤｏｃｅＫＡ）が、血管擬態及び細胞移動に及ぼす作用を定量した。
結果
ソルチリンは、マトリゲル上の３Ｄ−管状構造で発現し、卵巣癌及びＴＮＢＣにおける血管擬態に必須であることが分かった。ソルチリン発現を特異的に抑制したところ、血管擬態中に観察された３Ｄ−管状構造が強く阻害された。さらに、抗ソルチリンｍＡｂは血管擬態の発生を妨げたが、非特異的ＩｇＧには作用が認められなかった。興味深いことには、ソルチリンを標的化するペプチド−薬物結合体、ＤｏｘＫＡまたはＤｏｃｅＫＡは、結合体化されていない遊離薬物よりも強力に血管擬態を阻害した。血管擬態阻害についてのＤｏｘＫＡ及びＤｏｃｅＫＡのＩＣ50値は、低ｎＭ〜ｐＭ濃度の範囲内であった。また、ＤｏｘＫＡ及びＤｏｃｅＫＡ結合体は共に、ソルチリン依存的プロセスにおけるＥＳ−２及びＭＤＡ−ＭＢ２３１癌細胞移動も阻害した。
結論
これらの結果は、血管擬態におけるソルチリン受容体の重要な役割を同定するものである。さらに重要なことには、ソルチリンを標的化するペプチド−薬物結合体の設計は、ＴＮＢＣ及び卵巣癌の患者におけるより攻撃的な腫瘍表現型及び不良な予後に関連する現象である血管擬態を強力に阻害することが判明している。本発明者らのペプチド−薬物結合体化プラットフォームは、受容体媒介性化学療法及びソルチリン陽性癌のより効率的な治療管理に対し、前臨床の分子的な見識をもたらすものである。
実施例３：ソルチリン受容体媒介性癌療法による抗癌剤の効力及び安全性の増大：卵巣癌治療のための標的化アプローチ
背景
卵巣癌に対する個別化療法の開発は、現在の腫瘍学では依然として非常に困難である。癌細胞に対するより高い選択性を達成しより良好に抗癌剤送達を達成するための１つの戦略は、癌細胞上で豊富かつ／または排他的に発現する標的受容体を選択的に標的化する特定のペプチドリガンドに細胞傷害性薬剤を結合体化させることである。スカビンジング受容体であるソルチリンの発現増加は、浸潤性卵巣癌生検において臨床的に観察されており、腫瘍悪性度と相関している。これを踏まえて、本発明者らは、抗癌剤の細胞標的選択性及び細胞送達有効性を高めるためのペプチド結合体化プラットフォーム及びソルチリン受容体媒介性ベクター化戦略を開発した。
方法
概念実証として、ドキソルビシンをソルチリン結合ペプチド（ＫＡ−ペプチド）に結合体化させた。ｉｎ ｖｉｔｒｏで、式アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ（式（ＸＸＶＩＩＩ））で表されるドキソルビシン−ＫＡ−ペプチド結合体（ＤｏｘＫＡ）ＫＢＢ−１０６の細胞内送達を、ＥＳ−２及びＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞株モデルでフローサイトメトリー及び蛍光顕微鏡を用いて評価した。特異的ｓｉＲＮＡを用いて、ソルチリン遺伝子サイレンシングを実施した。ＥＳ−２（ＣＤ１ヌードマウス）及びＳＫＯＶ−３（無胸腺マウス）皮下異種移植片モデルを用いて、ＤｏｘＫＡの有効性及び安全性をｉｎ ｖｉｖｏで評価した。
結果
ＤｏｘＫＡの取込みは、試験した両方のソルチリン陽性卵巣癌細胞株で観察され、これは、ソルチリン発現が特異的にサイレンシングされたとき、またはソルチリンリガンドであるニューロテンシン及びプログラニュリンと競合したときに減少した。結果は、ＤｏｘＫＡの取込みが、ドキソルビシンの単純な拡散とは対照的に、ソルチリン媒介性エンドサイトーシスを介し発生することを示している。ＤｏｘＫＡの取込みはＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬シクロスポリンＡの影響を受けず、そのためＤｏｘＫＡは、Ｐ−ｇｐを過剰発現するＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞におけるＰ−ｇｐ排出ポンプをバイパスすることが分かった。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＤｏｘＫＡはドキソルビシン単独よりも低い潜在的副作用を示し、心臓及び卵巣などの健康な組織への蓄積が減少した。ＤｏｘＫＡは、マウスにおいてヒト卵巣腫瘍異種移植片の増殖をより強力に阻害し、等価用量の結合体化されていないドキソルビシンよりも忍容性が良好であった（白血球減少及び好中球減少が認められず）。
結論
これらの結果は、第１相臨床試験における開発の次の段階において、ソルチリン陽性腫瘍を特異的に標的化する新規の個別化治療薬を生成するために、将来的にこのプラットフォームを臨床使用することを支持するものである。
実施例４：ソルチリン陽性トリプルネガティブ乳癌の治療のためのドセタキセル−ペプチド結合体
背景
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、定義された分子バイオマーカーが未だに欠如している不均質な疾患である。過去１０年間において、最も優れた抗癌戦略の中で、腫瘍の特異的遺伝子／タンパク質分子シグネチャーの標的化が浮上した。最近、ＴＮＢＣ患者においてソルチリン（ＳＯＲＴ１）受容体の発現増加が報告されている。本発明者らは、タンパク質の内在化、選別、及び輸送におけるＳＯＲＴ１の機能を考慮し、ＳＯＲＴ１を特異的に標的化するペプチド（ＫＡ−ペプチド）にドセタキセルを結合することにより、ＳＯＲＴ１陽性乳癌を標的化するペプチド−抗癌剤結合体化プラットフォームを開発した。
方法
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ異種移植片（ＣＤ１ヌードマウス）アッセイのためのＴＮＢＣ細胞モデルとして使用した。細胞移動はｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅリアルタイムシステムを用いて評価し、細胞増殖解析にＭＴＴアッセイを使用した。アポトーシスバイオマーカー発現を免疫ブロット法により評価した。
結果
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、ドセタキセル−ＫＡ−ペプチド結合体（ＤｏｃｅＫＡ）ＫＢＡ−１０６（式：アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＩＩＩ）によって表される）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで強力な抗増殖活性及び抗移動活性を発揮した。実験結果を図１７〜２９に示す。ＤｏｃｅＫＡは、遊離ドセタキセル単独よりも迅速かつ高い細胞死の機序を誘発した。アポトーシス及び抗移動作用は、ＳＯＲＴ１リガンドであるニューロテンシン及びプログラニュリンによって、ならびにＳＯＲＴ１のｓｉＲＮＡ媒介性サイレンシングによって逆転された。ＤｏｃｅＫＡは微小管重合を改変し、ＩＬ−６、サバイビン、Ｂｃｌ−ｘＬ、及び変異ｐ５３生存促進バイオマーカーの下方制御を誘発した（詳細には図２２を参照）。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＤｏｃｅＫＡは、マウスＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片腫瘍モデルにおいて、ドセタキセルよりも長い生存率と共により大きな腫瘍退行能力を示した。
結合体化ドセタキセル（ＤｏｃｅＫＡ）と比べたドセタキセルの薬物動態（ＰＫ）パラメーターを以下の表２に示す。
Figure 2021535209
ドセタキセルのＰＫデータは参考文献５０及び５１から入手した。ＰＫ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いてＤｏｃｅＫＡのＰＫ解析を行った。マウスにおけるドセタキセルのＰＫは二相性であり、１３〜６２ｍｇ／ｋｇで線形である。ＣｍａｘはＤｏｃｅＫＡではドセタキセル（２０ｍｇ／ｋｇ）に比べて約１８倍高い。曲線下面積（ＡＵＣ）（組織曝露量）はＤｏｃｅＫＡで約２９倍高く、ドセタキセルに比べてＤｏｃｅＫＡの組織曝露量が高いことを示している。両者の半減期は類似している。ＤｏｃｅＫＡの方がクリアランス（Ｃｌ）及び分布容積（Ｖｄ）が低い。これらの予備データは、より多くのデータ（より短い時点及びより長い時点）で確認する必要がある。
結論
まとめると、結果から、ＤｏｃｅＫＡが受容体媒介性機序を介し特異的に内在化されることが実証された。このような特性によって、ＳＯＲＴ１陽性乳癌の標的化が可能になり、ＤｏｃｅＫＡはＴＮＢＣの治療のための有望な新規療法となる。
実施例５：様々な癌におけるＳＯＲＴ１の過剰発現
図３０〜図４０において、ソルチリンは、様々な癌、病理学的サブタイプ、及び癌サブタイプで過剰発現することが示されており、このような癌には、例えば、卵巣癌（例えば、上皮卵巣癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、管腔Ａ、管腔Ｂ、ＨＥＲ２＋、ＴＮＢＣ）、脳癌、黒色腫、子宮癌（例えば、子宮内膜癌及び子宮頸部癌）、ならびに肺癌が含まれる。乳癌におけるＳＯＲＴ１発現及び臨床病理学的パラメーターとの関連が示されている。これを下記の表３に示す。
Figure 2021535209
ソルチリンは、胃腸管、膵臓、骨髄、脳、及び腎臓などの正常組織で発現する。ＨＥＲ２は、肝臓、胃腸管、膵臓、骨髄、乳房などの正常組織で発現する。全ての卵巣癌がソルチリンを過剰発現する（１００％）のに対し、ＨＥＲ２では７％である。ＳＯＲＴ１は乳癌の６６％で過剰発現するのに対し、ＨＥＲ２での発現は１０〜１５％である。ソルチリン及びＨＥＲ２両方の標的は、以下の表４に示すように、種間で保存されている。
Figure 2021535209
実施例６：卵巣癌及び乳癌の血管擬態ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの血管擬態阻害におけるソルチリンの役割
図４０及び４４では、ソルチリン受容体が卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌細胞における血管擬態の形成を導く初期事象に関与することが示されている。ソルチリンは、ＯＶＣＡＲ−３及びＥＳ−２卵巣癌細胞によって形成された３Ｄ−管状構造で発現した（図４０及び４４）。これらの結果は、ソルチリン陽性細胞がｉｎ ｖｉｔｒｏの血管擬態に寄与することを示すものである。
ｓｉＲＮＡ遺伝子サイレンシングによる血管擬態の阻害
ソルチリン発現を特定のソルチリンｓｉＲＮＡによって特異的に抑制したところ、３Ｄ−管状構造は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ ＴＮＢＣ細胞におけるスクランブルｓｉＲＮＡに比べて強力に阻害された（図４２Ａ〜Ｄ）。総ループ数及び管の全長の定量分析を、先の実施例で説明されているように実施した。結果は、ｓｉＲＮＡによるＳｏｒｔｉｌｉｎ遺伝子サイレンシングにより、ループ数及び管の全長が８０％以上阻害されたことを示している（図４２Ｅ及びＦ）。これらの結果は、ソルチリンが３Ｄ−毛細管様構造の形成にとって重要であることを確認するものである。
ペプチド結合体による血管擬態の阻害
低ｐＭ濃度のＤｏｃｅＫＡは、ＥＳ−２卵巣癌細胞の血管擬態を阻害する（図４１）。ＤｏｃｅＫＡは、ドセタキセル単独よりも強力に血管擬態を阻害した（図４３）。
図４９〜５０では、ソルチリンを標的化するＫＡ−ペプチド薬物結合体が、卵巣癌細胞及び乳癌細胞の浸潤性表現型を抑制することにより、強力な抗血管擬態作用を示したことが示されている。ＥＳ−２卵巣癌の血管擬態を、ＫＢＰ１０６ペプチドまたは結合体化ドキソルビシン（ＫＢＢ１０６）の存在下、マトリゲル上で評価した（図４９及び５０）。Ｋａｔａｎａ結合体に使用した実験条件下では、ペプチド（ＫＢＰ１０６）は５０μＭまでにおいて血管擬態に顕著な作用をもたらしていない（図４９）。ペプチド単独（ＫＢＰ１０６）では血管擬態に作用しないという事実にもかかわらず、ＫＢＢ１０６にペプチドを付加すると、ドキソルビシン結合体（ＫＢＢ１０６）の血管擬態阻害が妨げられる（図５０）。これらの結果は、ＫＢＰ１０６が、ソルチリンに結合することにより、ＫＢＢ１０６と受容体との相互作用を妨げることを示唆するものである。
図５１〜５２では、ＥＳ−２卵巣癌細胞において、ソルチリンリガンド、ニューロテンシン、及びプログラニュリンは血管擬態に作用しない（図５１）が、ＫＢＢ１０６への細胞曝露によって生じる血管擬態阻害を逆転させることが示されている。
抗ソルチリンｍＡｂによる血管擬態の阻害
図４６〜４８において、血管擬態形成が抗ソルチリンｍＡｂによってほぼ無効化されたことが示されている。ＥＳ−２卵巣癌細胞を、非特異的マウスＩｇＧ、ウサギＩｇＧ、抗ソルチリンウサギｐＡｂ、または抗ソルチリンｍＡｂのいずれかの存在下で、マトリゲル上部に播種した（図４６）。結果は、抗ソルチリンｍＡｂとのインキュベートにより、ＥＳ−２卵巣癌における３Ｄ−管状構造の形成が妨げられたが、試験した他の抗体は作用が認められなかったことを示している（図４６）。ＥＳ−２卵巣癌細胞を漸増濃度の抗Ｓｏｒｔ１に曝露したところ、漸増濃度の抗Ｓｏｒｔ１が、より低い濃度よりも有効に３Ｄ−管状構造の形成を防止することが実証された（図４７）。血管擬態を阻害する濃度の場合（１２〜２４時間）、抗ソルチリンは、ＥＳ−２癌細胞の増殖に対する作用が認められない。このことは、血管擬態阻害が細胞毒性作用に関連しないことを示すものである（図４８）。以下の表５は、ＥＳ−２卵巣癌細胞において様々な濃度の抗Ｓｏｒｔ１が管の長さ、分岐、及びループ数に及ぼす作用を示している。
Figure 2021535209
Figure 2021535209
実施例７：血管擬態形成中のソルチリン及びＣＤ１３３の発現
図５３〜５７では、ソルチリン及びＣＤ１３３の両方が、ＥＳ−２腫瘍異種移植片によって形成された血管擬態構造に存在することが示されている。腫瘍組織切片を最初にソルチリン、ＣＤ３１、及びＣＤ１３３に対する一次抗体とハイブリダイズさせるか、または過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）で染色した（図５３）。次いで、切片を、ＰＡＳ−抗−ＣＤ３１、ＰＡＳ−抗−ソルチリン、またはＰＡＳ−抗−ＣＤ１３３のいずれかで共染色した（図５４〜５７）。観察された血管擬態構造は、ＰＡＳ陽性でＣＤ３１陰性であり、「ＶＭ」という語によって示されている。一方、血管は「血管」という語によって示され、ＣＤ３１陽性である。ソルチリン及びＣＤ１３３の染色はいずれも癌細胞と関連し、ＰＡＳ染色にも部分的に関連していた。
免疫組織化学検査による血管擬態の同定は以下のように行った。ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織切片を、適切な一次抗体で染色して、ＣＤ３１、ＣＤ１３３、及びソルチリンを検出した。次いで、切片を０．５％過ヨウ素酸溶液で１５分間処置した。蒸留水で２分間すすいだ後、組織切片を暗室で１５〜３０分間シッフ溶液に入れ、次いで蒸留水で３回すすいだ。その後、切片をヘマトキシリンで対比染色した。３Ｄ−管状構造は、ヘマトキシリン−エオシン染色スライド中のＣＤ３１陰性腫瘍細胞によって形成されることが認められた。次いで、ＣＤ３１／過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）二重染色により血管擬態が確認され、腫瘍細胞（内皮細胞ではない）に囲まれたＰＡＳ陽性ループの検出により同定された。ＣＤ１３３及びソルチリンに対する免疫組織化学染色については、癌組織切片からのホルマリン固定及びパラフィン包埋スライドを脱パラフィンし、従来の方法で再水和した。その後、内在性ペルオキシダーゼを遮断するためにスライドを３％ Ｈ２Ｏ２と共にインキュベートし、次いで非特異的結合を低減するために２０％ヤギ血清と共にインキュベートした。マウス抗ヒトＣＤ１３３モノクローナル抗体（クローンＣＤ１３３、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を、リン酸緩衝食塩水で洗浄した後、１：５０の希釈度でスライドに添加した。次いで、スライドを４℃で終夜インキュベートした。翌日、スライドをペルオキシダーゼ結合体化ウサギ抗マウス二次抗体（ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，Ｃａｌｉｆ，ＵＳＡ）中で３０分間、１：２００でインキュベートした。反応を可視化するためにジアミノベンジジンを使用した。最後に、スライドをヘマトキシリンで対比染色した。
図４４及び４５では、血管擬態３Ｄ−管状構造の形成中にソルチリン及び癌幹様ＣＤ１３３遺伝子の発現が増加することが示されている。
ソルチリン、ＣＤ１３３、及びＭＭＰ９の遺伝子発現は、ＥＳ−２卵巣癌細胞（図４４）及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（図４５）による３Ｄ−管状構造の形成中の逆転写及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）によって評価した。ＥＳ−２卵巣癌細胞によるこれらの毛細管様構造の形成中、ソルチリン遺伝子発現は２時間後に急速に増加し、２４時間にわたって高いまま保たれた（図４４）。ＣＤ１３３及びＭＭＰ９遺伝子発現は、血管擬態形成中に４倍以上経時的に増加した。ＣＤ１３３は、腫瘍からの癌幹細胞（ＣＳＣ）集団の単離で最も一般的に使用されるマーカーの１つである。ＣＤ１３３＋癌細胞（ＣＳＣ）は、血管擬態形成、局所再発、及び遠隔転移と正方向に関連していた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１における血管擬態の場合（図４５）、ソルチリン及びＣＤ１３３遺伝子発現は、経時的にわずかに増加し、ＭＭＰ９は約２倍増加した。このことは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合、血管擬態におけるＣＤ１３３の寄与は、ＥＳ−２癌細胞がＣＤ１３３遺伝子発現ではるかに強力な増加が観察されたのとは対照的に、控えめであり得ることを示唆するものである。
実施例８：追加的なソルチリン陽性ＴＮＢＣ株モデルのスクリーニング
追加的なＴＮＢＣ細胞株発現ソルチリンがスクリーニングされている。図５８〜５９では、様々なトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）細胞株がソルチリン陽性細胞株であることが示されており（図５８及び表６）、特に１つの株が３Ｄ−管状血管構造を形成することが確認されている（ＢＴ−２０ ＴＮＢＣ細胞）（図５９）。
Figure 2021535209
本開示の段落［００６２］〜［０４５８］の実施形態は、適用可能な場合、実施形態のあらゆる組合せがなされ得ることを実証できるように、本開示においてそのような方式で提示されている。したがって、これらの実施形態は、全ての実施形態に対し、（先に提示された実施形態を網羅する）先行する請求項のいずれかに依存する従属請求項を作成するのと同等の方式で本明細書に提示され、それにより、これらがあらゆる可能な方法で一緒に組み合わせられ得ることを示している。例えば、段落［００６２］〜［０４５８］の実施形態及び段落［０００５］〜［００６４］に提示された様々な態様との間の全ての可能な組合せは、適用可能な場合、本開示によって網羅される。

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１３．Ｌｅｗｉｎ ＧＲ，Ｎｙｋｊａｅｒ Ａ．Ｐｒｏ−ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ，ｓｏｒｔｉｌｉｎ，ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１４；３９：３６３−７４．
１４．Ｍａｚｅｌｌａ Ｊ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＰ．Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００６；２７：２４８８−９２．
１５．Ｖａｅｇｔｅｒ ＣＢ，Ｊａｎｓｅｎ Ｐ，Ｆｊｏｒｂａｃｋ ＡＷ，Ｇｌｅｒｕｐ Ｓ，Ｓｋｅｌｄａｌ Ｓ，Ｋｊｏｌｂｙ Ｍ，Ｒｉｃｈｎｅｒ Ｍ，Ｅｒｄｍａｎｎ Ｂ，Ｎｙｅｎｇａａｒｄ ＪＲ，Ｔｅｓｓａｒｏｌｌｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｒｔｉｌｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ｔｒｋ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ａｎｔｅｒｏｇｒａｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１１；１４：５４−６１．
１６．Ａｋｉｌ Ｈ，Ｐｅｒｒａｕｄ Ａ，Ｍｅｌｉｎ Ｃ，Ｊａｕｂｅｒｔｅａｕ ＭＯ，Ｍａｔｈｏｎｎｅｔ Ｍ．Ｆｉｎｅ−ｔｕｎｉｎｇ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＴｒｋＢ ａｎｄ ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ ２０１１；６：ｅ２５０９７．
１７．Ｄａｌ Ｆａｒｒａ Ｃ，Ｓａｒｒｅｔ Ｐ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｖ，Ｂｏｔｔｏ ＪＭ，Ｍａｚｅｌｌａ Ｊ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＰ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ＮＴＲ３ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００１；９２：５０３−９．
１８．Ｔｒｕｚｚｉ Ｆ，Ｍａｒｃｏｎｉ Ａ，Ｌｏｔｔｉ Ｒ，Ｄａｌｌａｇｌｉｏ Ｋ，Ｆｒｅｎｃｈ ＬＥ，Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ ＢＬ，Ｐｉｎｃｅｌｌｉ Ｃ．Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００８；１２８：２０３１−４０．
１９．Ｇｉｏｒｇｉ ＲＲ，Ｃｈｉｌｅ Ｔ，Ｂｅｌｌｏ ＡＲ，Ｒｅｙｅｓ Ｒ，Ｆｏｒｔｅｓ ＭＡ，Ｍａｃｈａｄｏ ＭＣ，Ｃｅｓｃａｔｏ ＶＡ，Ｍｕｓｏｌｉｎｏ ＮＲ，Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ ＭＤ，Ｇｉａｎｎｅｌｌａ−Ｎｅｔｏ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２００８；２０：１０５２−７．
２０．Ｘｉｏｎｇ Ｊ，Ｚｈｏｕ Ｌ，Ｙａｎｇ Ｍ，Ｌｉｍ Ｙ，Ｚｈｕ ＹＨ，Ｆｕ ＤＬ，Ｌｉ ＺＷ，Ｚｈｏｎｇ ＪＨ，Ｘｉａｏ ＺＣ，Ｚｈｏｕ ＸＦ．ＰｒｏＢＤＮＦ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；１５：９９０−１００７．
２１．Ｈｅｍｍａｔｉ Ｓ，Ｚａｒｎａｎｉ ＡＨ，Ｍａｈｍｏｕｄｉ ＡＲ，Ｓａｄｅｇｈｉ ＭＲ，Ｓｏｌｔａｎｇｈｏｒａｅｅ Ｈ，Ａｋｈｏｎｄｉ ＭＭ，Ｔａｒａｈｏｍｉ Ｍ，Ｊｅｄｄｉ−Ｔｅｈｒａｎｉ Ｍ，Ｒａｂｂａｎｉ Ｈ．Ｅｃｔｏｐｉｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｒｔｉｌｉｎ １ （ＮＴＲ−３） ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｖｉｃｅｎｎａ Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２００９；１：１２５−３１．
２２．Ｇｈａｅｍｉｍａｎｅｓｈ Ｆ，Ａｈｍａｄｉａｎ Ｇ，Ｔａｌｅｂｉ Ｓ，Ｚａｒｎａｎｉ ＡＨ，Ｂｅｈｍａｎｅｓｈ Ｍ，Ｈｅｍｍａｔｉ Ｓ，Ｈａｄａｖｉ Ｒ，Ｊｅｄｄｉ−Ｔｅｈｒａｎｉ Ｍ，Ｆａｒｚｉ Ｍ，Ａｋｈｏｎｄｉ ＭＭ，Ｒａｂｂａｎｉ Ｈ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｒｔｉｌｉｎ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ａｖｉｃｅｎｎａ Ｊ Ｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１４；６：１６９−７７．
２３．Ｈｏｓｓｅｉｎｉ Ａ，Ｇｈｏｒｂａｎｉ Ａ．Ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ａｖｉｃｅｎｎａ Ｊ Ｐｈｙｔｏｍｅｄ．２０１５；５：８４−９７．
２４．Ｃａｏ Ｚ，Ｂａｏ Ｍ，Ｍｉｅｌｅ Ｌ，Ｓａｒｋａｒ ＦＨ，Ｗａｎｇ Ｚ，Ｚｈｏｕ Ｑ．Ｔｕｍｏｕｒ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３ ４９：３９１４−２３．
２５．Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ ＤＡ，Ｓｅｆｔｏｒ ＥＡ，Ｈａｒｄｙ ＫＭ，Ｓｅｆｔｏｒ ＲＥ，Ｈｅｎｄｒｉｘ ＭＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ：ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；１８：２７２６−３２．
２６．Ｃｌａｒｉｊｓ Ｒ，Ｏｔｔｅ−Ｈｏｌｌｅｒ Ｉ，Ｒｕｉｔｅｒ ＤＪ，ｄｅ Ｗａａｌ ＲＭ．Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｆｌｕｉｄ−ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｍｅｓｈｗｏｒｋ ｉｎ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｅｄ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｕｖｅａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００２；４３：９１２−８．
２７．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｓｈｉｒａｋａｗａ Ｋ，Ｋａｗａｍｏｔｏ Ｓ，Ｓａｇａ Ｔ，Ｓａｔｏ Ｎ，Ｈｉｒａｇａ Ａ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｉ，Ｈｅｉｋｅ Ｙ，Ｔｏｇａｓｈｉ Ｋ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｊ，Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ ＭＷ，Ｗａｋａｓｕｇｉ Ｈ．Ｒａｐｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ ｉｎ ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｗｉｔｈ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｙｎａｍｉｃ ＭＲＩ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ Ｇ６−（１Ｂ４Ｍ−Ｇｄ）（２５６）．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２；６２：８６０−６．
２８．Ｍａｎｉｏｔｉｓ ＡＪ１，Ｃｈｅｎ Ｘ，Ｇａｒｃｉａ Ｃ，ＤｅＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ ＰＪ，Ｗｕ Ｄ，Ｐｅ’ｅｒ Ｊ，Ｆｏｌｂｅｒｇ Ｒ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．２００２；８２：１０３１−４３．
２９．Ｑｉａｏ Ｌ，Ｌｉａｎｇ Ｎ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｘｉｅ Ｊ，Ｌｉｕ Ｆ，Ｘｕ Ｄ，Ｙｕ Ｘ，Ｔｉａｎ Ｙ．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１５；１９：３１５−２６．
３０．Ｌｉｕ ＴＪ，Ｓｕｎ ＢＣ，Ｚｈａｏ ＸＬ，Ｚｈａｏ ＸＭ，Ｓｕｎ Ｔ，Ｇｕ Ｑ，Ｙａｏ Ｚ，Ｄｏｎｇ ＸＹ，Ｚｈａｏ Ｎ，Ｌｉｕ Ｎ．ＣＤ１３３＋ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１３；３２：５４４−５３．
３１．Ｒａｃｏｒｄｏｎ Ｄ，Ｖａｌｄｉｖｉａ Ａ，Ｍｉｎｇｏ Ｇ，Ｅｒｉｃｅｓ Ｒ，Ａｒａｖｅｎａ Ｒ，Ｓａｎｔｏｒｏ Ｆ，Ｂｒａｖｏ ＭＬ，Ｒａｍｉｒｅｚ Ｃ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ｐ，Ｓａｎｄｏｖａｌ Ａ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ａ，Ｒｅｔａｍａｌ Ｃ，Ｋｏｇａｎ ＭＪ，Ｋａｔｏ Ｓ，Ｃｕｅｌｌｏ ＭＡ，Ｏｓｏｒｉｏ Ｇ，Ｎｕａｌａｒｔ Ｆ，Ａｌｖａｒｅｓ Ｐ，Ｇａｇｏ−Ａｒｉａｓ Ａ，Ｆａｂｒｉ Ｄ，Ｅｓｐｉｎｏｚａ Ｉ，Ｓａｎｃｈｅｚ Ｂ，Ｃｏｒｖａｌａｎ ＡＨ，Ｐｉｎｔｏ ＭＰ，Ｏｗｅｎ ＧＩ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７；７：６９８５．
３２．Ｃｈｉａｂｌａｅｍ Ｋ，Ｌｉｒｄｐｒａｐａｍｏｎｇｋｏｌ Ｋ，Ｋｅｅｒａｔｉｃｈａｍｒｏｅｎ Ｓ，Ｓｕｒａｒｉｔ Ｒ，Ｓｖａｓｔｉ Ｊ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｃａｐａｃｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＳＴＡＴ３ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４；３４：１８５７−６４．
３３．ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ Ｊ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ＡＤ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ，Ｃｈｉｓｗｅｌｌ ＤＪ．Ｐｈａｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ １９９０；３４８：５５２−５５４．
３４．Ｃａｒｔｅｒ Ｐ，Ｍｅｒｃｈａｎｔ ＡＭ．Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７；８：４４９−４５４．
３５．Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ，Ｃｌａｒｋ Ｍ，Ｗａｌｄｍａｎｎ Ｈ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ．Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ １９８８；３３２：３２３−３２７．
３６．Ｆｏｏｔｅ Ｊ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｌｏｏｐｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９２；２２４：４８７−４９９．
３７．Ｙａｎｏ Ｓ，Ｈｓｕ ＲＫ，Ｌａｎｄｏｌｆｉ Ｎ Ｆ，Ｖａｓｑｕｅｚ Ｍ，Ｃｏｌｅ Ｍ，Ｔｓｏ ＪＴ，Ｂｒｉｎｇｍａｎ Ｔ，Ｌａｉｒｄ Ｗ，Ｈｕｄｓｏｎ Ｄ．Ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９４；１５２：２９６８−２９７６．
３８．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＪＴ，Ｈｅｎｒｙ ＡＨ，Ｓｅａｒｌｅ ＳＪ，Ｇｕｉｌｄ ＢＣ，Ｒｏｇｕｓｋａ Ｍ，Ｒｅｅｓ ＡＲ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｆｖ ｄｏｍａｉｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ １９９４；２３５：９５９−９７３．
３９．Ｋｏｈｌｅｒ Ｇ，Ｍｉｌｓｔｅｉｎ Ｃ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ １９７５，２５６：４９５−４９７．
４０．Ｋｏｚｂｏｒ Ｄ，Ｒｏｄｅｒ ＪＣ．Ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １９８３，４：７２−７９．
４１．Ｃｏｌｅ ＳＰＣ，Ｋｏｚｂｏｒ Ｄ，Ｒｏｄｅｒ ＪＣ．Ｔｈｅ ＥＢＶ−ｈｙｂｒｉｄｏｍａ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎ：Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ＲＡ，Ｓｅｌｌ Ｓ，ｅｄｓ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ Ｉｎｃ．（ＵＣＬＡ Ｓｙｍｐｏｓｉａ ｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ） １９８５，２７：７７−９６．
４２．Ｇｅ Ｈ，Ｌｕｏ Ｈ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ − ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ．２０１８；１０：２４２９−２４３７．
４３．Ｚｈｏｕ Ｑ，Ｚｈｉｆｅｉ Ｃ，Ｍｅｉｍｅｉ Ｂ，Ｍｉｅｌｅ Ｌ，Ｓａｒｋａｒ ＦＨ，Ｗａｎｇ Ｚ．Ｔｕｍｏｕｒ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１３ ；４９ ：３９１４−３９２３．
４４．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１６ ；１９：１９１−２００．
４５．Ｓｕｎ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｄ，Ｚｈａｏ Ｎ ａｎｄ Ｚｈａｏ Ｘ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ：ｔｗｏ ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７；８：３０５０２−３０５１０．
４６．Ｌｉａｎｇ Ｊ，Ｙａｎｇ Ｂ，Ｃａｏ Ｑ，Ｗｕ Ｘ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ Ｍｉｍｉｃｒｙ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ＣＤ１３３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１６；８１：５２９−５３６．
４７．Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２．
４８．Ｎａｖａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００２．
４９．Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３．
５０．Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．１９９５．
５１．Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．１９９９．
５２．Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７：２２６４−２２６８．
５３．Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：５８７３−５８７７．

Claims (129)

  1. 式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
    Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
    （Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
    ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
    ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
    ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
    ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
    ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）から選択される化合物に対し、少なくとも６０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、
    式中、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
    Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
    ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｘ9が２回以上存在する場合、前記Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
    Ｘ19が２回以上存在する場合、前記Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
    少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で前記ペプチド化合物に接続しており、
    任意選択で、前記ペプチド化合物が環状である、
    血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、ペプチド化合物。
  2. 前記ペプチド化合物が、式（Ｉ）によって表され、配列番号１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  3. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＩ）によって表され、配列番号２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  4. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＩＩ）によって表され、配列番号３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  5. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＶ）によって表され、配列番号４のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  6. 前記ペプチド化合物が、式（Ｖ）によって表され、配列番号５のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  7. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩ）によって表され、配列番号６のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  8. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩＩ）によって表され、配列番号７のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  9. 前記ペプチド化合物が、式（ＶＩＩＩ）によって表され、配列番号８のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  10. 前記ペプチド化合物が、式（ＩＸ）によって表され、配列番号９のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  11. 前記ペプチド化合物が、式（Ｘ）によって表され、配列番号１０のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  12. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩ）によって表され、配列番号１１のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  13. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩＩ）によって表され、配列番号１２のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  14. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＩＩＩ）によって表され、配列番号１３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載のペプチド化合物。
  15. 前記ペプチド化合物が、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物から選択される前記化合物に対し少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１に記載のペプチド化合物。
  16. 前記ペプチド化合物が、アセチルまたはスクシニルである少なくとも１つの保護基を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のペプチド化合物。
  17. 前記ペプチド化合物が少なくとも１つの標識剤を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のペプチド化合物。
  18. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＸＩＸ）、式（ＸＬ）、式（ＸＬＩ）、または式（ＸＬＩＩ）:
    アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩＩＩ）（配列番号１４）
    アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＩＸ）（配列番号１５）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＬ）（配列番号１６）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＬＩ）（配列番号１７）
    アセチル−ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＬＩＩ）（配列番号１８）によって表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
  19. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩ）：
    スクシニル−ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＸＸＸＶＩ）
    （スクシニル基がＮ末端で結合している配列番号６を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項１に記載のペプチド化合物。
  20. 前記ペプチド化合物が、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ビオチン）（ＸＸＸＶＩＩ）
    （ビオチン分子がＣ末端で接続している配列番号７のペプチド化合物を含む）によって表される、請求項１９に記載のペプチド化合物。
  21. 前記ペプチド化合物がソルチリン受容体を標的化する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のペプチド化合物。
  22. 配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体であって、血管擬態の阻害に使用するための、化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体。
  23. 前記ペプチド化合物またはその誘導体がソルチリン受容体を標的化する、請求項２２に記載の化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体。
  24. 前記ペプチド化合物またはその誘導体が、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２個、任意選択で少なくとも４個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する、請求項２２または２３に記載の化合物、ペプチド化合物、またはその誘導体。
  25. 式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
    式中、
    ｎが、１、２、３、または４であり、
    Ａが、請求項１〜２４のいずれか１項で定義されるようなペプチド化合物であって、任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
    Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で前記ペプチド化合物の遊離アミンで、前記ペプチド化合物のＮ末端位置で、前記ペプチド化合物の遊離−ＳＨで、または前記ペプチド化合物の遊離カルボキシルでＢがＡに接続している、治療剤であり、
    任意選択で、前記ペプチド化合物が環状である、
    血管擬態の阻害に使用するための、結合体化合物。
  26. 式Ａ−（Ｂ）nを有する結合体化合物であって、
    式中、
    ｎが、１、２、３、または４であり、
    Ａが、請求項１〜２４のいずれか１項で定義されるようなペプチド化合物であって、任意選択で保護基によって保護されている、ペプチド化合物であり、
    Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、前記ペプチド化合物のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または前記ペプチド化合物のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、ＢがＡに接続している、治療剤であり、
    任意選択で、前記ペプチド化合物が環状である、
    血管擬態の阻害に使用するための、結合体化合物。
  27. Ｂが、リンカーを介し、任意選択で切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーを介し、Ａに接続している、請求項２５または２６に記載の結合体化合物。
  28. 前記少なくとも１つの治療剤が植物化学薬剤または抗癌剤である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  29. 前記植物化学薬剤がクルクミンである、請求項２８に記載の結合体化合物。
  30. 前記抗癌剤が、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアマイシン、アマトキシン、アマニチン、またはアルドキソルビシンである、請求項２８に記載の結合体化合物。
  31. 前記結合体化合物が、式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）の化合物：
    ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＶ）
    （各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）及び
    ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶ）
    （各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１１を有するペプチド化合物を含む）から選択される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  32. 前記結合体化合物が、式（ＸＩＶ）によって表される、請求項３１に記載の結合体化合物。
  33. 前記結合体化合物が、式（ＸＶ）によって表される、請求項３１に記載の結合体化合物。
  34. 前記結合体化合物が、式（ＸＶＩ）及び式（ＸＶＩＩ）の化合物：
    アセチル−ＧＶＲＡＫ（クルクミン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（クルクミン）ＳＥＳＹ−式（ＸＶＩ）
    （各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）及び
    アセチル−ＹＫ（クルクミン）ＳＬＲＲＫ（クルクミン）ＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ−式（ＸＶＩＩ）
    （各リジン残基にクルクミン分子が接続している配列番号１６を有するペプチド化合物を含む）から選択される、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  35. 前記結合体化合物が、式（ＸＶＩ）によって表される、請求項３４に記載の結合体化合物。
  36. 前記結合体化合物が、式（ＸＶＩＩ）によって表される、請求項３４に記載の結合体化合物。
  37. 前記抗癌剤がドセタキセルである、請求項３０に記載の結合体化合物。
  38. 前記結合体化合物が、式（ＸＩＸ）：
    ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＩＸ）
    （各リジン残基にドセタキセル分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項３７に記載の結合体化合物。
  39. 前記結合体化合物が、式（ＸＸＩＩＩ）：
    アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドセタキセル）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドセタキセル）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＩＩＩ）
    （各リジン残基にドセタキセル分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項３７に記載の結合体化合物。
  40. 前記抗癌剤がドキソルビシンである、請求項３０に記載の結合体化合物。
  41. 前記結合体化合物が、式（ＸＸＶＩ）：
    ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＶＩ）
    （各リジン残基にドキソルビシン分子が接続している配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項４０に記載の結合体化合物。
  42. 前記結合体化合物が、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    アセチル−ＧＶＲＡＫ（ドキソルビシン）ＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫ（ドキソルビシン）ＳＥＳＹ−式（ＸＸＶＩＩＩ）
    （各リジン残基にドキソルビシン分子が接続している配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項４０に記載の結合体化合物。
  43. 前記抗癌剤がカバジタキセルである、請求項３０に記載の結合体化合物。
  44. 前記抗癌剤がアルドキソルビシンである、請求項３０に記載の結合体化合物。
  45. 前記Ｂが、前記ペプチド化合物の前記リジン残基の前記遊離アミンで、リンカーを介し、Ａに接続している、請求項２５〜４４のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  46. 前記Ｂが、前記ペプチド化合物の前記Ｎ末端位置でリンカーを介し、Ａに接続している、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  47. 前記リンカーが、コハク酸及びジメチルグルタル酸から選択される、請求項４５または４６に記載の結合体化合物。
  48. 前記結合体化合物が、式（ＬＩ）：
    ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（アルドキソルビシン）−式（ＬＩ）
    （システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している配列番号２３を有するペプチド化合物を含む、または
    前記ペプチド化合物のＣ末端にシステイン残基が付加され、前記システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している、配列番号１０を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項４４に記載の結合体化合物。
  49. 前記結合体化合物が、式（ＬＩＩ）：
    アセチル−ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹＣ（アルドキソルビシン）−式（ＬＩＩ）
    （システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している配列番号２４を有するペプチド化合物を含む、または
    前記ペプチド化合物のＣ末端にシステイン残基が付加され、前記システイン残基にアルドキソルビシン分子が接続している、配列番号１５を有するペプチド化合物を含む）によって表される、請求項４４に記載の結合体化合物。
  50. 前記結合体化合物がソルチリン受容体を標的化する、請求項２５〜４９のいずれか１項に記載の結合体化合物。
  51. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  54. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ソルチリンを発現する細胞における血管擬態の阻害に使用するための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物であって、ソルチリンを発現する前記細胞が、免疫細胞、任意選択でマクロファージ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂ２２０＋、骨髄由来細胞、好塩基球、好酸球、及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である、化合物。
  56. ソルチリンを発現する前記細胞が、癌細胞、任意選択で卵巣癌細胞、子宮内膜癌細胞、乳癌細胞（例えば、トリプルネガティブ乳癌細胞、任意選択でＨＣＣ１５９９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ１１４３、ＭＤＡ−ＭＢ４６８、ＨＣＣ３８、ＨＣＣ７０、ＨＣＣ１８０６、ＨＣＣ１１８７、ＤＵ４４７５、ＢＴ−５４９、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３６、ＭＤＡ−ＭＢ１５７、ＭＤＡ−ＭＢ４５３、ＢＴ−２０、またはＨＣＣ１３９５細胞）、前立腺癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、膵臓癌細胞、皮膚癌細胞、脳（神経膠腫）癌細胞、尿路上皮癌細胞、カルチノイド細胞、腎臓癌細胞、精巣癌細胞、下垂体癌細胞、及び血液癌細胞、例えば、骨髄癌細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫癌細胞、骨髄腫癌細胞、または慢性Ｂ細胞白血病癌細胞である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 血管擬態を提示する前記細胞が、癌細胞、任意選択で乳癌細胞（例えば、トリプルネガティブ乳癌細胞、任意選択でＨＣＣ１５９９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ１１４３、ＭＤＡ−ＭＢ４６８、ＨＣＣ３８、ＨＣＣ７０、ＨＣＣ１８０６、ＨＣＣ１１８７、ＤＵ４４７５、ＢＴ−５４９、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３６、ＭＤＡ−ＭＢ１５７、ＭＤＡ−ＭＢ４５３、ＢＴ−２０、もしくはＨＣＣ１３９５細胞）、神経膠腫細胞、肝細胞癌細胞、結腸直腸癌細胞、髄芽腫細胞、二方向性分化悪性腫瘍細胞、胃癌細胞、前立腺癌細胞、肉腫細胞、胆嚢癌細胞、口腔／喉頭扁平上皮癌細胞、黒色腫細胞、非小細胞肺癌細胞、または卵巣癌細胞である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 請求項２２〜２４のいずれか１項に記載のペプチド化合物を得るための方法であって、ｉ）結合剤ペプチドのライブラリーを準備することと、ｉｉ）標的を用いた親和性選択によって、前記ライブラリーからソルチリン結合ペプチドを選択することとを含み、
    前記標的が、固体支持体上に固定化され、
    前記標的が、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列、そのアナログ、またはそのフラグメントから構成され、
    前記標的が、前記ソルチリン結合ペプチドと相互作用する、方法。
  59. 請求項２５〜５７のいずれか１項に記載の結合体化合物を調製するための方法であって、
    リンカーを前記少なくとも１つの治療剤と共に反応させて中間体を得ることと、
    任意選択で、前記中間体を精製することと、
    前記中間体を前記ペプチド化合物と共に反応させて、前記少なくとも１つの治療剤が前記リンカーを介し前記ペプチド化合物に接続している、前記結合体化合物を得ることと、
    任意選択で、前記結合体化合物を精製することとを含み、
    前記少なくとも１つの治療剤が、リジン残基の遊離アミンまたはＮ末端で前記ペプチド化合物に接続し、前記ペプチド化合物が、前記ペプチド化合物に接続している１、２、３、または４個の治療剤分子を含む、方法。
  60. 前記ペプチド化合物が、前記中間体と反応する前に、前記Ｎ末端で保護される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記中間体が、前記ペプチド化合物と反応する前に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から任意選択で選択されるカップリング剤で活性化される、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるようなアミノ酸配列を有するまたは含むポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する単離抗体であって、血管擬態の阻害に使用するための、単離抗体。
  63. 前記単離抗体が、ソルチリン受容体を標的化する、請求項６２に記載の単離抗体。
  64. 前記単離抗体が、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような少なくとも２個、任意選択で少なくとも４個の連続するアミノ酸残基、そのアナログ、またはそのフラグメントに結合する、請求項６２または６３に記載の単離抗体。
  65. 前記単離抗体が、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ型、またはヒト化型である、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の単離抗体。
  66. 前記単離抗体が抗体フラグメントである、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の単離抗体。
  67. 前記モノクローナル抗体が、抗ソルチリンｍＡｂ＃１または抗ソルチリンｍＡｂ＃２である、請求項６５に記載の単離抗体。
  68. 前記単離抗体またはそのフラグメントが、カタログ番号ＰＡ５−７７５３５、カタログ番号ＯＳＳ０００５２Ｗ、カタログ番号ＭＡ５−３１４３８、カタログ番号ＯＳＳ０００１１Ｗ、カタログ番号ＰＡ１−１８３１２、カタログ番号ＰＡ５−２９１９５、カタログ番号ＰＡ５−９６８６５、カタログ番号７０３２０７、カタログ番号ＰＡ５−４７４６２、カタログ番号ＰＡ５−１９４８１、カタログ番号ＯＳＳ０００１０Ｗ、カタログ番号ＭＡ５−３１４３７、カタログ番号ＯＳＳ０００４１Ｇ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）；カタログ番号ａｂ１６６４０、カタログ番号ａｂ１８８５８６（ａｂｃａｍ製）；カタログ番号ＡＦ３１５４、カタログ番号ＡＦ２９３４、カタログ番号ＭＡＢ３１５４、カタログ番号ＢＡＦ３１５４、カタログ番号ＢＡＦ２９３４、カタログ番号ＦＡＢ３１５４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製）；クローンＷ１６０７８Ａ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ製）；カタログ番号Ａ５６２９４、カタログ番号Ａ５６２９５、カタログ番号Ａ５６２９６（Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ製）；クローンＣＬ６５２６、クローンＣＬ６５２８、ＨＰＡ００６８８９（Ａｔｌａｓ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ製）；カタログ番号１２３６９−１−ＡＰ（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ製）；ｓｃ−３７６５６１、ｓｃ−３７６５７６、ｓｃ−３７６５６１ＨＲＰ、ｓｃ−３７６５６１ＡＣ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号Ｎ２１７７−５２Ａ、カタログ番号Ｎ２１７７−５１Ａ、カタログ番号Ｎ２１７７−５２、カタログ番号１３３７１０、カタログ番号１３３７１０−ＨＲＰ、カタログ番号１３３７１０−Ｂｉｏｔｉｎ、カタログ番号１３３７１０−ＦＩＴＣ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ製）；カタログ番号Ａ０１６６６（Ｂｏｓｔｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＬＳ−Ｃ１９８１４０、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０６、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６７２５０９、カタログ番号ＬＳ−Ｃ３７６２７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ３７６２８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ７３４３７、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８４２、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８１８、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４９１２、カタログ番号ＬＳ−Ｃ９４８０６、カタログ番号ＬＳ−Ｃ６６８４０４（Ｌｉｆｅｓｐａｎ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）；カタログ番号Ａ７９２６、カタログ番号Ａ４１０１（ＡＢｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＮＢＰ２−７６４９８、カタログ番号ＮＢＰ２−７６５０１、カタログ番号ＮＢＰ２−８９７４５、カタログ番号Ｈ００００６１７２−Ｍ０１（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ製）；カタログ番号ｏｒｂ５２５０９６、カタログ番号ｏｒｂ５２５０９７、カタログ番号ｏｒｂ３３１２９０、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４５、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４４、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４６、カタログ番号ｏｒｂ２４３６４３、カタログ番号ｏｒｂ２５５６５０、カタログ番号ｏｒｂ４１２６６６、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７１、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７０、カタログ番号ｏｒｂ４１６２７２、カタログ番号ｏｒｂ４１６２６９、カタログ番号ｏｒｂ４４６４４７、カタログ番号ｏｒｂ４６８２３６、カタログ番号ｏｒｂ１０１９２７、カタログ番号ｏｒｂ３７３８６１、カタログ番号ｏｒｂ１０３５２２、カタログ番号ｏｒｂ４８４１０７（Ｂｉｏｒｂｙｔ製）；カタログ番号Ｈ００００６２７２−Ｍ０１、カタログ番号Ｈ００００６２７２−Ａ０１（Ａｂｎｏｖａ製）；カタログ番号ＤＰＡＢ−ＤＣ２７６７、カタログ番号ＣＡＢＴ−Ｂ１３４３（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）；カタログ番号ＯＡＧＡ０３６６５、カタログ番号ＯＡＡＮ０３７４４、カタログ番号ＡＲＰ６４６３０＿Ｐ０５０、カタログ番号ＡＲＰ８７６６４＿Ｐ０５０、カタログ番号ＡＲＰ８１１３９＿Ｐ０５０、カタログ番号ＯＡＣＤ０７４２８、カタログ番号ＯＡＣＡ０３７１２（Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ製）；カタログ番号ＴＡ３５１７４４、カタログ番号ＴＡ８１３０６４、カタログ番号ＣＦ８１３０６４、カタログ番号ＴＡ３２８９０４（Ｏｒｉｇｅｎｅ製）；カタログ番号Ｒ−１５０−１００（Ｂｉｏｓｅｎｓｉｓ製）；カタログ番号ＡＢ９７１２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）；カタログ番号６７５３１（ＮｏｖａＴｅｉｎＢｉｏ製）、カタログ番号６１２１００、及びカタログ番号６１２１０１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製）から選択される、請求項６５または６６に記載の単離抗体。
  69. 前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、２量体、ミニボディ、ダイアボディ、もしくはこれらの多量体、または二重特異性抗体フラグメントである、請求項６６に記載の単離抗体。
  70. 請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体を作製する方法であって、前記単離抗体が、ｉ）免疫原性形態の単離ポリペプチドで動物を免疫化すること、ｉｉ）発現ライブラリーをスクリーニングすること、またはｉｉｉ）ファージディスプレイを使用することにより、配列番号２５〜５０のいずれか１つに示されるような配列を含む前記単離ポリペプチド、そのアナログ、またはそのフラグメントに特異的に結合する、方法。
  71. 式Ａ’−（Ｂ）nを有する結合体抗体であって、
    式中、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
    Ａ’が、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
    Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、任意選択で前記単離抗体の遊離アミンで、前記単離抗体のＮ末端位置で、前記単離抗体の遊離−ＳＨで、または前記単離抗体の遊離カルボキシルでＢがＡ’に接続している、治療剤である、
    血管擬態の阻害に使用するための、結合体抗体。
  72. 式Ａ’−（Ｂ）nを有する結合体抗体であって、
    式中、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
    Ａ’が、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような単離抗体であって、任意選択で保護基によって保護されている、単離抗体であり、
    Ｂが、少なくとも１つの治療剤であって、前記単離抗体のリジン残基の遊離アミンで、任意選択でリンカーを介し、または前記単離抗体のＮ末端位置で、任意選択でリンカーを介し、ＢがＡ’に接続している、治療剤である、
    血管擬態の阻害に使用するための、結合体抗体。
  73. 前記結合体抗体が、ソルチリン受容体を標的化する、請求項７１または７２に記載の結合体抗体。
  74. Ｂが、リンカーを介し、任意選択で切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーを介し、Ａ’に接続している、請求項７１〜７３のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  75. 前記少なくとも１つの治療剤が抗癌剤である、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  76. 前記抗癌剤が、ドセタキセル、ドキソルビシン、カバジタキセル、メイタンシノイド、アウリスタチン、カリケアマイシン、アマトキシン、アマニチン、またはアルドキソルビシンである、請求項７５に記載の結合体抗体。
  77. 前記少なくとも１つの治療剤が植物化学物質であり、任意選択でクルクミンである、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  78. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％、または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  79. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させることを含む、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  80. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  81. 血管擬態を前記阻害することが、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させることを含む、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  82. ソルチリンを発現する細胞における血管擬態の阻害に使用するための、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体であって、ソルチリンを発現する前記細胞が、免疫細胞、任意選択でマクロファージ、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂ２２０＋、骨髄由来細胞、好塩基球、好酸球、及び細胞傷害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞である、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体または請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  83. 請求項７１〜８２のいずれか１項に記載の結合体抗体を調製するための方法であって、
    リンカーを前記少なくとも１つの治療剤と共に反応させて中間体を得ることと、
    任意選択で、前記中間体を精製することと、
    前記中間体を前記ペプチド化合物と共に反応させて、前記少なくとも１つの治療剤が前記リンカーを介し前記単離抗体に接続している、前記結合体抗体を得ることと、
    任意選択で、前記結合体抗体を精製することとを含み、
    前記少なくとも１つの治療剤が、リジン残基の遊離アミンまたはＮ末端で前記単離抗体に接続し、前記単離抗体が、前記単離抗体に接続している１〜１２個、任意選択で１〜１０個、任意選択で１〜８個の治療剤分子を含む、方法。
  84. 前記単離抗体が、前記中間体と反応する前に、前記Ｎ末端で保護される、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記中間体が、前記ペプチド化合物と反応する前に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＢＴＵ）、及び（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）から任意選択で選択されるカップリング剤で活性化される、請求項８３または８４に記載の方法。
  86. 血管擬態を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  87. 癌または攻撃的癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  88. ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害する方法であって、前記癌性組織または細胞に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１つで定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を接触させることを含む、方法。
  89. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、血管擬態を阻害するための使用。
  90. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリン受容体を標的化するための使用。
  91. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の血管擬態を阻害するための使用。
  92. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、癌または攻撃的癌を治療するための使用。
  93. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞の癌または攻撃的癌を治療するための使用。
  94. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における使用。
  95. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリン発現を伴う血管擬態を阻害するための、医薬品の製造における、使用。
  96. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用。
  97. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリン発現を伴う癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用。
  98. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、血管擬態を伴う癌または攻撃的癌を治療するための、医薬品の製造における使用。
  99. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用。
  100. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、未治療のソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約２０％〜約４５％または約３０％〜約４０％大きく減少させるための使用。
  101. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態の管の長さを、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用。
  102. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ソルチリンを発現する癌性組織または細胞における血管擬態のループ数を、前記少なくとも１つの治療剤で治療されたソルチリンを発現する癌性組織または細胞よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．４倍、約１．２〜約２．４倍、または約１．２〜約２．０倍大きく減少させるための使用。
  103. 治療剤の忍容性を高める方法であって、
    前記治療剤を、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のペプチド化合物と結合体化させて結合体化合物を得る、または請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の単離抗体と結合体化させて抗体結合体を得ることと、
    前記結合体化合物または前記抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法。
  104. 治療剤の忍容性を高める方法であって、
    請求項２５〜５７のいずれか１項に記載の結合体化合物、または請求項７１〜８２のいずれか１項に記載の抗体結合体を得ることであって、前記結合体化合物または前記抗体結合体が前記治療剤を含む、得ることと、
    前記結合体化合物または前記抗体結合体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することとを含む、方法。
  105. 請求項２５〜５７のいずれか１項に記載の結合体化合物、または請求項７１〜８２のいずれか１項に記載の抗体結合体における、治療剤の忍容性を高めるための使用。
  106. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  107. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  108. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  109. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  110. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  111. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  112. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  113. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  114. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  115. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  116. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの抗体結合体化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  117. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの抗体結合体化合物でコーティングされたリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  118. 前記治療剤が、細胞傷害性薬剤、毒素、抗癌ペプチド、標的化薬物、免疫療法薬、植物化学物質、及び／またはオリゴペプチドミメティックである、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  119. 前記治療剤が、アルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンからなる群より選択される白金配位剤；代謝拮抗薬；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルからなる群より選択される微小管損傷剤；トポイソメラーゼ−２阻害薬、例えば、エトポシド；トポテカン及びイリノテカンからなる群より選択されるトポイソメラーゼ−１阻害薬；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、及びミトマイシンＣからなる群より選択される抗生物質；ヒドロキシウレア；Ｌ−アスパラギナーゼ；トレチノイン；マイタンシノイド；アウリスタチン；カリケアミシン；アマトキシン；アマニチン；Ｄ−ペプチドＡ；Ｄ−ペプチドＢ；Ｄ−ペプチドＣ；Ｄ−ペプチドＤ；Ｄ−Ｋ６ｌ９；ＮＲＣ−０３；ＮＲＣ−０７；ゴメシン；ヘプシジンＴｈ２−３；ダーマセプチンＢ２；ＰＴＰ７；ＭＧＡ２；ＨＮＰ−１；タキプレシン；テンポリン−１ Ｃｅａ；ＮＫ−２；セクロピンＣｂ１；イマチニブ及びダサチニブからなる群より選択されるチロシンタンパク質キナーゼ阻害薬；ゲフィチニブ及びエルロチニブからなる群より選択されるＥＦＧ受容体阻害薬；ベバシズマブ、サリドマイド、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオポエチン、及びカンナビノイドからなる群より選択される血管新生阻害薬；ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、マリゾミブ、及びエポキソミシンからなる群より選択されるプロテアソーム阻害薬；リツキシマブ及びトラスツズマブからなる群より選択されるｍＡｂ；チェックポイント阻害薬；ＣＡＲ−Ｔ細胞療法薬；抗体；抗体薬物結合体；二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー及び二重特異性抗体；遺伝子操作されたＴ細胞媒介性細胞殺傷；腫瘍溶解性ウイルス；Ｔ細胞媒介性細胞溶解；クロロゲン酸、テオブロミン、及びテオフィリンからなる群より選択されるアルカロイド；シアニジン及びマルビジンからなる群より選択されるアントシアニン；ベータ−カロテン、ルテイン、及びリコピンからなる群より選択されるカロテノイド；クメスタン；フラバン−３−オール；エピカテキン、ヘスペリジン、イソラムネチン、ケンフェロール、ミリセチン、ナリンギン、ノビレチン、プロアントシアニジン、ケルセチン、ルチン、及びタンゲレチンからなる群より選択されるフラボノイド；チコリ酸、クマリン、フェルラ酸、及びスコポレチンからなる群より選択されるヒドロキシケイ皮酸；ダイゼイン及びゲニステインからなる群より選択されるイソフラボン；リグナン、例えばシリマリン；ゲラニオール及びリモネンからなる群より選択されるモノテルペン；アリシン、グルタチオン、インドール−３−カルビノール、イソチオシアネート、及びスルホラファンからなる群より選択されるオルガノスルフィド；ダムナカンタール；ジゴキシン；フィチン酸；カプサイシン、エラグ酸、没食子酸、ロスマリン酸、及びタンニン酸からなる群より選択されるフェノール酸；フィトステロール、例えばベータ−シトステロール；サポニン；プテロスチルベン及びレスベラトロールからなる群より選択されるスチルベン；トリテルペノイド、例えばウルソル酸；アスタキサンチン及びベータ−クリプトキサンチンからなる群より選択されるキサントフィル；モノフェノール、例えばヒドロキシチロソール；またはツブリシンである、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の結合体抗体。
  120. 請求項１１８〜１１９に記載の抗体結合体における、治療剤の忍容性を高めるための使用。
  121. 血管擬態の阻害に使用するための、請求項１１８または１１９で定義されるような少なくとも１つの結合体抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  122. ソルチリン受容体の標的化に使用するための、請求項１１８または１１９で定義されるような少なくとも１つの結合体抗体を含むリポソーム、グラフェン、ナノチューブ、またはナノ粒子。
  123. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、治療剤、例えば、細胞傷害性物質、毒素、及び抗癌ペプチド；免疫調節薬、例えば、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１；抗癌送達系、抗血管新生剤、ならびに／または放射線療法と組み合わせて血管擬態を阻害するための使用。
  124. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、治療剤、例えば、細胞傷害性物質、毒素、及び抗癌ペプチド；免疫調節薬、例えば、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１；抗癌送達系、抗血管新生剤、ならびに／または放射線療法と組み合わせてソルチリン受容体を標的化するための使用。
  125. 式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、及び式（ＸＩＩＩ）の化合物：
    Ｘ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＧＶＸ6ＡＫＡＧＶＸ7ＮＸ8ＦＫＳＥＳＹ（Ｉ）（配列番号１）
    （Ｘ9）nＧＶＸ10ＡＫＡＧＶＸ11ＮＸ12ＦＫＳＥＳＹ（ＩＩ）（配列番号２）
    ＹＫＸ13ＬＲＲＸ14ＡＰＲＷＤＸ15ＰＬＲＤＰＡＬＲＸ16Ｘ17Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３）
    ＹＫＸ18ＬＲＲ（Ｘ19）nＰＬＲＤＰＡＬＲＸ20Ｘ21Ｌ（ＩＶ）（配列番号４）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＤＫＳＥＳＭ（Ｖ）（配列番号５）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩ）（配列番号６）
    ＩＫＬＳＧＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹＫ（ＶＩＩ）（配列番号７）
    ＧＶＱＡＫＡＧＶＩＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＶＩＩＩ）（配列番号８）
    ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮＭＦＫＳＥＳＹ（ＩＸ）（配列番号９）
    ＧＶＲＡＫＡＧＶＲＮ（Ｎｌｅ）ＦＫＳＥＳＹ（Ｘ）（配列番号１０）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＰＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩ）（配列番号１１）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＱＬＬ（ＸＩＩ）（配列番号１２）
    ＹＫＳＬＲＲＫＡＰＲＷＤＡＹＬＲＤＰＡＬＲＰＬＬ（ＸＩＩＩ）（配列番号１３）
    に対し、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、または少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド化合物であって、
    式中、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ18、及びＸ19が、独立的に、任意のアミノ酸から選択され、
    Ｘ16、Ｘ17、Ｘ20、及びＸ21が、独立的に、Ｑ、Ｐ、Ｙ、Ｉ、及びＬから選択され、
    ｎが、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｘ9が２回以上存在する場合、前記Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
    Ｘ19が２回以上存在する場合、前記Ｘ9の各々が独立的に任意のアミノ酸から選択され、
    少なくとも１つの保護基及び／または少なくとも１つの標識剤が、任意選択で、Ｎ末端及び／またはＣ末端で前記ペプチド化合物に接続しており、
    任意選択で、前記ペプチド化合物が環状である、
    血管擬態の阻害及び／または癌の治療に使用するための、ペプチド化合物。
  126. 請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体における、ＣＤ１３３陽性細胞である細胞の血管擬態の阻害及び／または癌の治療のための使用。
  127. ＣＤ１３３陽性細胞である細胞の血管擬態を阻害する及び／または癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  128. 血管擬態を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
  129. ＣＤ１３３陽性細胞である細胞の癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５７のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの化合物、請求項６２〜６９のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの単離抗体、または請求項７１〜８２のいずれか１項で定義されるような少なくとも１つの結合体化抗体の治療有効量を投与することを含む、方法。
JP2021534405A 2018-08-24 2019-08-26 ソルチリン受容体を標的化し血管擬態を阻害するための方法及び化合物 Pending JP2021535209A (ja)

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