JP2021534231A - 血小板溶解物組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月7日に出願されたオーストラリア仮出願第2018902870号からの優先権を主張し、その全内容は相互参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態1.0.1〜20mg/mlのフィブリノゲン、2〜20U/mLのトロンビン、および1〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む組成物。
(i)0.1〜15mg/mlのフィブリノゲン、2〜15U/mLのトロンビン、および5〜40%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)0.1〜10mg/mlのフィブリノゲン、2〜10U/mLのトロンビン、および10〜35%(v/v)の血小板溶解物、または
(iii)0.2〜5mg/mlのフィブリノゲン、2〜8U/mLのトロンビン、および15〜30%(v/v)の血小板溶解物、または
(iv)0.2〜3mg/mlのフィブリノゲン、2〜4U/mLのトロンビン、および15〜25%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
(i)1mg/ml未満(例えば、約0.2mg/ml)のフィブリノゲン、2〜20U/ml(例えば、約3U/ml、約5U/ml、約10U/ml)のトロンビン、および5〜40%(v/v)(例えば、約20〜30%(v/v))の血小板溶解物、または
(ii)1〜4mg/ml(例えば、約2mg/ml)のフィブリノゲン、5〜15U/ml(例えば、約7U/ml、約10U/ml、約12U/ml)のトロンビン、および10〜40%(v/v)(例えば、約15〜30%(v/v))の血小板溶解物、または
(iii)3〜8mg/ml(例えば、約5mg/ml)のフィブリノゲン、2〜15U/ml(例えば、約4U/ml、約8U/ml、約12U/ml)のトロンビン、および15〜30%(v/v)(例えば、約20〜25%(v/v))の血小板溶解物を含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
(i)約0.4mg/ml、約0.8mg/mlもしくは約1mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約20%(v/v)、約25%(v/v)もしくは約30%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約2mg/ml、約4mg/ml、もしくは約8mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約10%、約15%(v/v)、もしくは約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(iii)約5mg/ml、約10mg/ml、もしくは約15mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約5%(v/v)、約15%(v/v)、もしくは約25%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
(i)少なくとも、約0.4mg/mlのフィブリノゲン、約2ユニット/mLのトロンビン、および約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)少なくとも、約20%(v/v)の血小板溶解物、約4mg/mlのフィブリノゲン、および約10U/mLのトロンビンを含む、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の組成物。
−フィブリノゲンを含む第1の区画およびトロンビンを含む第2の区画であって、キット、パッケージ、またはデバイスが、フィブリノゲンおよびトロンビンをキット、パッケージまたはデバイスに装填中および装填後に、第1の区画のフィブリノゲンおよび第2の区画のトロンビンを分離できるように構成されている、第1の区画および第2の区画と、
−血小板溶解物と、
−第1の区画のフィブリノゲンと、第2の区画のトロンビン、そして血小板溶解物との混合を促進する手段と、を含む、キット、パッケージ、またはデバイス。
−いずれかの当該区画が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つもしくは複数をさらに含むか、または
−キット、パッケージ、もしくはデバイスが、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つもしくは複数を含む追加区画を含み、キット、パッケージ、もしくはデバイスが、キット、パッケージ、もしくはデバイスの装填中および装填後に、他の区画の内容物から追加区画の内容物を分離できるように構成されている、実施形態13〜15のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
イオンが、カルシウムイオンであるか、または
イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、実施形態16に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
手段が、フィブリノゲンの流れとトロンビンの別個の流れとを集束点に向けることにより、当該混合を促進するように構成され、
当該流れのうちの少なくとも1つが、血小板溶解物を含む、実施形態13〜18のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
(i)第1の区画が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の区画が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、デバイスが、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の区画が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の区画が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、デバイスが、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の区画が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の区画が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、デバイスが、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)第1の区画が、0.5〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の区画が、1〜10U/mlのトロンビンを含み、デバイスが、合計0.5〜20%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態13〜22のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
(i)第1の区画が、2mg/ml未満(例えば、約0.8mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含むか、または
(ii)第1の区画が、1〜16mg/ml(例えば、約8mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含むか、または
(iii)第1の区画が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、実施形態13〜22のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
(i)第1の区画が、0.8mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
デバイスが、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の区画が、約8mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
デバイスが、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の区画が、約20mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
デバイスが、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態13〜22のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約10%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約20%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mlのトロンビン、を含む、実施形態13〜22のいずれか1つに記載のキット、パッケージまたはデバイス。
(i)
フィブリノゲンを含む第1の製剤およびトロンビンを含む第2の製剤を提供することであって、第1の製剤は、第2の製剤と接触していない、提供することと、
(ii)第1および第2の製剤を血小板溶解物とともに混合することにより組成物を提供することと、を含む、方法。
イオンが、カルシウムイオンであるか、または
イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、実施形態29〜33のいずれか1つに記載の方法。
(i)第1の製剤が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の製剤が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計5〜20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の製剤が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)第1の製剤が、0.2〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、2〜20U/mlのトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計8〜12%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態29〜37のいずれか1つに記載の方法。
(i)第1の製剤が、1mg/ml未満(例えば、約0.4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の製剤が、1〜8mg/ml(例えば、約4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の製剤が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、第1および/または第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、実施形態29〜37のいずれか1つに記載の方法。
(i)第1の製剤が、約0.4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
第1および/または第2の製剤が、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の製剤が、約4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
第1および/または第2の製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の製剤が、約10mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
第1および/または第2の製剤が、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態29〜37のいずれか1つに記載の方法。
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約20%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mLのトロンビン、を含む、実施形態29〜37のいずれか1つに記載の方法。
フィブリノゲンを含む第1の流れ、トロンビンを含む第2の流れ、および任意選択で第3の流れを生成することであって、当該流れは当初互いに分離している、生成することと、
流れをともに組み合わせることと、を含み、
第1の流れ、第2の流れおよび/または第3の流れのうちのいずれか1つもしくは複数が、血小板溶解物を含む、実施形態29〜42のいずれか1つに記載の方法。
第1の製剤、第2の製剤、および/または任意選択での第3の製剤のうちのいずれか1つもしくは複数が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つまたは複数を含む、実施形態51に記載の製剤。
第1の製剤、第2の製剤、および/または任意選択での第3の製剤のうちのいずれか1つもしくは複数が、細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)を含む、実施形態51または実施形態52に記載の製剤。
イオンが、カルシウムイオンであるか、または
イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、実施形態49もしくは実施形態50に記載の使用、または実施形態52〜53に記載の製剤。
血小板溶解物が、ヒト血小板溶解物を含むか、またはそれからなる、実施形態48〜50または実施形態54のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜54のいずれか1つに記載の製剤。
血小板溶解物が、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含まない、もしくは実質的に含まない、または10%(v/v)未満、9%(v/v)未満、8%(v/v)未満、7%(v/v)未満、6%(v/v)未満、5%(v/v)未満、4%(v/v)未満、3%(v/v)未満、2%(v/v)未満、1%(v/v)未満、0.5%(v/v)未満の抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含む、実施形態48〜50、54または55のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜55のいずれか1つに記載の製剤。
(i)第1の製剤が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の製剤が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計5〜15%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の製剤が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)第1の製剤が、0.2〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、2〜20U/mlのトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計8〜12%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態48〜50、または54〜56のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜56のいずれか1つに記載の製剤。
(i)第1の製剤が、1mg/ml未満(例えば、約0.4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(ii)第1の製剤が、1〜8mg/ml(例えば、約4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(iii)第1の製剤が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、実施形態48〜50、または54〜56のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜56のいずれか1つに記載の製剤。
(i)第1の製剤が、約0.4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含むか、または
(ii)第1の製剤が、約4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含むか、または
(iii)第1の製剤が、約10mg/mlのフィブリノゲンを含み、
第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、実施形態48〜50、または54〜56のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜56のいずれか1つに記載の製剤。
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約10%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約10%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mlのトロンビン、を含む、実施形態48〜50、または54〜56のいずれか1つに記載の使用、または実施形態51〜56のいずれか1つに記載の製剤。
第1の製剤および第2の製剤が、等体積であるか、または1%未満、2%未満、3%未満、4%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満異なる体積である、実施形態48〜50、または54〜56のいずれか1つに記載の使用、または実施形態46〜51のいずれか1つに記載の製剤。
本出願で使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」には、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の参照が含まれる。例えば、「構成成分」という用語は、複数の構成成分も含む。
本発明は、組織および細胞などの生物学的標的への薬剤の送達に好適な組成物を提供する。
−非ニュートンせん断減粘流体の特性により、せん断速度が増加するにつれ、組成物の粘度が低下し得る。いくつかの実施形態では、組成物の粘度は、室温で0.01〜1000パスカル秒の範囲であり得る。
−光の透過率から生じる視力を妨げない、または実質的に妨げない、例えば400〜700nmの視覚色範囲で90%超の光学的透明度。
−プリント後の形状/構造を維持するまたは実質的に維持する能力を備えたプリンティング(例えば、バイオプリンティング/押出しプリンティング)への適合性。
−プリンティングプロセスの間、組成物内の細胞の生存率を維持しながらのプリンティングへの適合性。
−生細胞を含む場合または含まない場合の二次元または三次元の構造で提供される能力。
−細胞の増殖を維持および/または促進する能力(例えば、上皮細胞、角膜実質細胞、神経細胞、および内皮細胞などの初代ヒト細胞の拡大増殖を維持および/または促進する)。
−球状オルガノイドの形成を促進する能力。
−細胞による経時的な(例えば、2〜7日)分解能力。
−経時的(例えば、7日)な創傷治癒能力(例えば、角膜潰瘍)。
−経時的な(例えば、34℃で7日間)細胞生存率の維持。
−組織、器官、膜(例えば、哺乳動物およびヒトの組織、器官、膜)を含むさまざまな表面に付着する能力。
本発明の組成物は、血小板溶解物(例えば、哺乳動物血小板溶解物、ヒト血小板溶解物)を含む。血小板溶解物は、任意の好適な方法によって調製することができる(例えば、凍結/解凍による溶解、例えば、Chou and Burnouf,ISBT Science Series,Vol 12,Issue 1,Feb 2017,pages 168−175を参照)。
いくつかの実施形態では、デバイスおよびキットは、分離された構成成分の個々の流れを確立するための手段を提供し得る。これらの流れは、デバイスまたはキットの使用中に継続的な流れの状態で維持され、所与の点で互いに混合するように方向づけられ得る。混合点は、デバイスもしくはキット内、流れがデバイスもしくはキットを出る場所、またはデバイスもしくはキットの外部(例えば、組成物が適用されている生物学的標的の表面または表面の前)であり得る。いくつかの実施形態では、組成物はバイオインクであり、デバイスは三次元(3D)プリンター(例えば、押出しプリンター)である。
本発明者らは、バイオプリンティングに非常に好適な特徴を有する標的の組織および細胞に薬剤を送達するための組成物を開発した。創傷治癒における治療適用でのそれらの使用に加えて、本発明の組成物は、薬剤(例えば、天然増殖因子、薬物、ナノ粒子、および/または細胞)の送達および/または個々の生物学的表面の固定、および/または組織培養法で必要である治療適用で使用され得る。
−材料および方法
(i)血小板溶解物の調製
医薬品のヒト血小板溶解物は、オーストラリア赤十字血液サービスによって2つの方法で調製される。
1.アフェレーシス
a.血小板はアフェレーシスによって得られる。
b.血小板は摂氏4度で5日間保存される。
c.血小板溶解物の濃度はアフェレーシスプロセスのために高いが、含有する。
d.血小板溶解物は、複数の凍結融解サイクルによって調製され、各ラウンドで遠心分離およびopti−pressによる残屑除去を行い、次いで−80℃で保存される。
2.プール
a.血液バッグを吊し、インラインろ過により赤血球を分離する
b.血漿はバッグ内で回転させ、次に血漿はopti−pressによって30%の血漿/血小板濃度に分離される
c.バッグに残った血小板製品は、チューブ溶接機を通って閉鎖系にプールされる。
d.プールされた血小板は、摂氏4度で5日間保存される。
e.プールされた血小板ユニットは、2リットルのバッチにプールされる(50〜70の輸血)
f.プールされた血小板ユニットは次いで、遠心分離し、上清を除去し、約2×1011血小板の濃度を得る。
g.プールされた血小板ユニットは、複数の凍結融解サイクルによって調製され、遠心分離およびopti−pressによる残屑除去を行い、次いで−80℃で保存される。
注記:
●調製したすべてのhPLは、−80℃で最大12か月間安定であった。
●血漿濃度が30%未満と低いため、プールされた血小板はフィブリノゲンが減少しなかった。
●病原菌を除去するために、最終遠心分離および滅菌ろ過により閉鎖系で調製した。
●すべての血小板は、貯蔵段階前の収集後にガンマ照射され、病原体不活化技術は使用されなかった。
血小板溶解物、トロンビンおよびフィブリノゲンを含む医薬組成物(「バイオインク組成物」)が製造された。場合によっては、バイオインク組成物は、イオン(例えば、カルシウム)、薬学的に許容される必須アミノ酸(例えば、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン、チロシン、ヒスチジンおよび/またはアルギニン)、フィブロネクチン、ヒト内皮増殖因子、組織因子XIII、麻酔薬、抗生物質、他の増殖因子(血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子(ベータを含む)および/または結合組織増殖因子)を含むがこれらに限定されない)、および/または他の成分/賦形剤(表1を参照)などの追加成分を含んでいた。
バイオインクは、溶液AおよびBを混合して、透明で無色のゲルを形成することで生成した。バイオインクの以下の特性が認められた。
−バイオインクは非ニュートンせん断減粘流体であり、それにより、せん断速度が増加するにつれ、その粘度が低下する。バイオインクの粘度は、室温で0.01〜1000パスカル秒の範囲である。
−バイオインクは光学的に透明であり、400〜700nmの視覚色範囲で90%を超える光の透過率により視覚を妨げない。
−バイオインクは、押出しプリンティングによってプリンティング適性を維持し、レオロジーにより測定されるように、一旦押出されるとその形状を保持できる。
−バイオインクは組織に付着することができる
−バイオインクは、二次的支持媒体なしで組織培養における細胞の増殖を維持および促進することができる。
−バイオインクは、上皮細胞、角膜実質細胞、神経細胞、内皮細胞などの初代ヒト細胞の拡大増殖を維持および促進することができる。
−バイオインクは、球状オルガノイドの形成を促進する。
−細胞は2〜7日の期間にわたってバイオインクを分解し、バイオインク基質を再吸収することができる。
−バイオインクは、7日の間にわたって角膜潰瘍などの創傷を治癒することができる。
−バイオインクは、34°Cで保存した場合、バイオインク内の細胞の生存率を最大7日間維持する。
−バイオインクは、第1の区画で細胞を懸濁することにより、3D細胞プリンティングを可能にする
−バイオインクは、細胞の増殖および治癒を促進する構造的サポート(足場)および栄養的サポートの両方を同時に提供する。
−バイオインクは複数の細胞型の増殖を促進する
−材料および方法
(i)試薬および抗生物質
フェノールレッドを含まないダルベッコ改変イーグル培地/F12GlutaMax(商標)(DMEM/F12)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、TrypLE、ペニシリン/ストレプトマイシンは、Gibcoから購入した。ヒト血小板溶解物は赤十字血液銀行から入手した。ウシ胎児血清(FBS)は、Corning(米国)から購入した。ヒト上皮増殖因子(hEGF)、ペニシリン−ストレプトマイシン[(P−S)、10,000U/ml]は、Life technology(米国)から購入した。フィブリノゲンおよびトロンビンはMerck Milliporeから購入した。ヘマトキシリン&エオシンは、Sigma−Aldrich(米国)から購入した。
移植に適さないヒト角膜は、地域保健地区の人体実験倫理委員会(HERC 14/275)からの同意と倫理承認を得て、ライオンズNSWアイバンクから提供された。すべての手順はヘルシンキ宣言に従った。
SV40不死化ヒト角膜上皮細胞株(HEC−T、Rilka、日本)を解凍し、5%FBS培地(5%FBS、10ng/mL hEGF、5%P−S、DMEM/F12 glutmax)で80%コンフルエントになるまで培養した。次に、細胞を2つのT−75フラスコに継代し、80%コンフルエントになるまで、一方を5%FBS培地で培養し、他方を5%hPL培地(5%hPL、10ng/mL hEGF、5%P−S、DMEM/F12)で培養した。次に、5%FBSからのHCE−T細胞を6ウェルの24ウェルプレート(20,000細胞/ウェル)に播種し、完全にコンフルエントになるまで放置した。同様に、5%hPLのHCE−T細胞を、同じ密度で3つのウェルの同じ24ウェルプレートに播種し、完全にコンフルエントになるまで放置した。培地は2日ごとに交換した。5%FBSで培養した6つのウェルのうち3つを、スクラッチの1日前にDMEMと交換した。スクラッチ後、すべてのウェルを監視し、4倍の対物レンズを備えたOlympus DP70光学顕微鏡(Olympus、米国)を使用して2時間ごとに画像を撮った。すべての画像は、Image J(v1.51)によって分析された。創傷閉鎖率は、最初の5時間の5時間にわたる創傷サイズの減少として算出した。これはExcel(Microsoft)で算出され、Prism(GraphPad、米国)でグラフ化および統計的に分析された。
バイオインクの調製
受け取ったhPLを4℃で一晩解凍した後、37℃の水浴で2時間インキュベーションした。その後、hPLはさらに使用するまで4℃で保存した。
調製インクのレオロジー特性をAR−G2血流計(TA Instruments、米国)で調べた。すべての試験で2°/40mmのコーンプレート形状を使用した。時間掃引試験を実施して、1HZの一定周波数および1%のひずみでインクの粘稠度を決定した。角膜表面の温度を模倣するために、温度も34℃で一定に保った。各バイオインク(バイオインクあたりn=3)の貯蔵弾性率(G’)および損失弾性率(G”)を、10分超の時間の関数として測定した。Prism(GraphPad、米国)を使用して、データを作表し、グラフ化し、分析した。
光の平均透過率は、可視スペクトル(400〜700nm)にわたって測定された。スライドガラス用に機械をゼロの設定にし、続いて試料をスライド上に配置し(試料あたりn=3)、平均透過率を測定した。スライドガラス上にインクで「角膜」と書くことにより、インクの透明度の視覚的表現を作成し、光の中で保持した。
上記のように調製されたバイオインクは、細胞適合性試験にも使用された。HCE−T細胞(継代数23)を96ウェルプレートに播種し(6000細胞/ウェル、各条件n=6)、Incucyte(商標)(ZOOM、Essen BioScience Inc)を使用して7日間にわたって2時間ごとにコンフルエンスを測定した。
角膜外植片は、ライオンズNSWアイバンクから入手した。角膜縁および中央領域は、8mmトレフィンを使用して分離された。次に、角膜縁領域を8つの等しいサイズの小片に切断し、可能な限り多くの強膜を除去し、6ウェルプレートの1つのウェルに配置し、中央領域を8つの等しいサイズの小片に切断して、6ウェルプレートの別のウェルに配置した。次に、外植片を2mLのバイオインク5で被覆した(表3)。
潰瘍化角膜の上皮(ライオンズNSWアイバンクから受け取った)を外科用スペードで除去し、PBSですすいだ。バイオインク5(表3)をすぐに創傷表面に塗布した。次に、角膜を器官培養培地の広口瓶で懸濁した。インクを4日目に再塗布した。7日目に、角膜を4%パラホルムアルデヒドで一晩固定し、PBSで2回すすぎ、30%スクロースに一晩置いた。次に、角膜を半分に切断し、OCT compound(Tissue−Tek、米国)に浸し、液体窒素で急速凍結し、切片作成まで−80℃で保存した。凍結角膜を、Leica CM3050 S cryostat(Leica Biosystems、ドイツ)を使用して、−20°Cで12μmの厚さの薄片にし、ポリリジンでコーティングしたスライド上に移し、乾燥し、−20°Cで保存した。Mayerのヘマトキシリンおよびエオシン染色では、スライドを95%エタノールに15秒間浸し、次に4%パラホルムアルデヒドに10回浸漬して浸した。次に、スライドを蒸留水で10回浸漬してすすぎ、ヘマトキシリンで30秒間懸濁した。次に、スライドをそれぞれ蒸留水で2回交換して10回浸漬した後、95%エタノールにさらに10回浸漬した。次に、スライドをエオシンで15秒間対比染色した後、95%エタノールで2回交換し、100%エタノールで2回交換して、それぞれ10回の浸漬で脱水した。次に、スライドをキシレンで2回交換してそれぞれ10回浸漬し、DPX(Sigma−Aldrich)で標本にした。Olympus DP70光学顕微鏡で切片を調べた。ヒトの提供角膜を陰性対照として使用し、その上皮を除去し、すぐに固定し、切片にし、同じプロトコルを使用して染色した。
冷凍したブタ眼(n=3)の角膜を切除した後、Barronの人工前眼房に固定した。人工前眼房に接続された注射器を通して水を注入することにより、角膜を膨張させた。金属串(直径1cm)を使用して各角膜に穿孔を作成し、漏水を観察して、全層穿孔が作成したことを確認した。次に、バイオインク5(表3)を穿孔部位に適用し、2分間放置した。次に、角膜を再膨張させ、その後の漏水を観察した。
SHSY−5Y細胞を解凍し、T−25フラスコ内のバイオインク5(表3)で培養した。細胞の形態およびコンフルエンスは、Olympus DP70によって観察された。細胞が80%のコンフルエンスに達したときに継代し、継代数を記録した。
塩化カルシウム溶液(200mg/mLの濃度)およびMEMを使用して、バイオインクのDMEM/F12構成成分と置き換え、最終産物のゲル化を観察した。
すべての統計分析はPrism(GraphPad、米国)で実施した。T検定を使用して、2つの個別の条件を比較した。3つ以上の製剤を使用した場合、1つ−
(i)スクラッチアッセイ
5%hPLおよび5%FBSで処理されたウェルは、それぞれ何割および何割で、24時間で完全に治癒した(図1)。有意差は観察されなかった(p>0.05)。創傷閉鎖は、24時間後にDMEM単独の条件では観察されなかった。
時間掃引実験は、貯蔵弾性率が損失弾性率よりも大きかったため(図2)、バイオインク製剤2〜9(表3)はゲル化できること、両弾性率が経時的に安定していたため、インクが一貫していたことを示した(図2)。経時的な粘度測定により、すべてのバイオインク製剤1〜9(表3)は、せん断速度が増加するにつれ、すべてのバイオインクの粘度が低下するため、非ニュートン流体およびせん断減粘挙動を示すことが実証された(図3)。
インクの全バリエーション(表3)は、可視スペクトル(図4)の波長で85%を超える透明度を示した。インクの透明度を直接評価することにより、インクを押出し、形状を保持できるようにインクのプリンティング適性が強化され、インクを通して建物が容易に見えるように透明度が強化された(図5)。
バイオインク製剤6および9(表3)を除いて、細胞のコンフルエンスは経時的に増加し、バイオインク製剤1−5および7−8が細胞増殖をサポートすることを示唆している(図6)。20U/mlのトロンビン濃度を4および10mg/mLのフィブリノゲンと事前に混合したインクで培養した細胞は、平均コンフルエンスの増加を示さなかった。さらに、平均コンフルエンス率もフィブリノゲン濃度が増加するにつれて低下した。角膜上皮細胞、角膜実質細胞、内皮細胞および神経細胞がバイオインクで増殖していることが観察された(図7)。細胞が外植片から移動し始めると、バイオインクの分解も観察された(図7a)。
脱上皮化角膜と比較して、バイオインクで処理された潰瘍性角膜では、複数の細胞層が観察された(図8)。これにより、バイオインクがエクスビボで潰瘍化したヒト角膜の完全な再上皮化を促進することができることが実証された。
3つの穿孔角膜はすべて、2分の固化時間でインクを塗布することで完全な創傷閉塞を実証した(図9)。
SH−SY細胞はコンフルエントに達することができ、表3のバイオインクで試験した8継代(図10)にわたって正常に培養された。
透明で、プリンティング可能で、生体適合性があり、生分解性の血小板溶解物に基づくインクが、眼表面の創傷治癒のために開発された。5%hPLは、標準的な組織培養プロトコルで現在使用されているウシ胎児血清(FBS)と同等の速度で、角膜上皮細胞株の引っかき傷の治癒を促進した。血小板溶解物にフィブリノゲンおよびトロンビンを添加することにより、3Dフィブリン基質形成を誘導し、生体適合性、強度、プリンティング適性などの特性を操作することができた。
−方法
P18 HCET細胞をトリプシン処理し、1×106細胞/mLの最終濃度でバイオインクに懸濁させた。次に、バイオインクをペトリ皿に押出し、2分間放置した。次に、インクの別の層を頂部に直交して押出し、放置して固化させた。2本の線を光学顕微鏡で観察して、それらが依然区別できるか否かを決定した。
図13に示すように、バイオインクは個別の層でプリンティング可能である。
−方法
P18 HCET細胞をトリプシン処理し、1×106細胞/mLの最終濃度でバイオインクに懸濁させた。次に、バイオインクをペトリ皿に押出し、2分間放置した。Hoeschtおよびヨウ化プロピジウム(PI)生死染色は、押出し後2時間および72時間で実施され、細胞生存率はimage Jを用いて算出した。ヘキスト染色(青)は全細胞核を染色する一方、PI染色(赤)は死細胞のみを染色する。
図14Aおよび14Bは、押出し後2時間の同じ領域でのHoeschtおよびヨウ化プロピジウム染色を示す。図14Cおよび14Dは、押出し後72時間の同じ領域でのHoeschtおよびヨウ化プロピジウム染色を示す。
−方法
表3に示すように条件を試験した(各条件n=3)
カルシウムイオンとは無関係に、hPLを含むすべての溶液で透明なゲルが得られた。不透明なゲルは、hPLを使用せず、カルシウムイオンが存在する条件で得られた。hPLもカルシウムイオンも存在しないと、透明な液体の上にフィブリン片が浮遊し、ゲルが形成されなかった。
−方法
種々の構成成分をさまざまな濃度でバイオインクに添加し(表5)(製剤あたりn=3)、スライドガラス上に3滴として押出した。最初の液滴を1分間、2番目の液滴を2分間、3番目の液滴を5分間固化させた。これらの時点で、それらは「浸漬試験」にかけられることによって、水に浸漬し、次いで0.9%NaClですすいだ。最小固化時間は、ゲル化した液滴が「浸漬試験」後スライド上に残った最短の時点によって決定された。
すべての組成物は、混合後5分以下で固化することができた(表6)。図16は、浸漬試験後のスライドガラス上のバイオインクの画像を示す。表5の通り、Aは組成物1を示し、Bは組成物2を示し、Cは組成物3を示し、Dは組成物4を示し、Eは組成物5を示し、Fは組成物6を示し、Eは組成物7を示す。
−方法
この実施例の実験は、バイオインク5の1つの製剤(表3)、予混合濃度:20%hPL、4mg/mlのフィブリノゲン、10U/mLのトロンビン、DEME/F12を使用して実施された。直径約1.5mmの創傷は、Lions NSW Tissue Bankから入手したヒト角膜の中心に作成した。次に、角膜をハンナ人工前眼房(AAC)に入れた。バイオインク(n=3)を創傷に投与し、圧力を上げた。シーラントのない穿孔角膜が安定な漏出を示す圧力を測定し、システムに固有の基準圧として採用した。シーラントの不具合は、創傷の漏出が観察された場合であると決定され、破裂圧力は次のように算出し、
結果(図17および18を参照)は、バイオインクが小さな角膜穿孔のシーラントとして、およびシアノアクリレート接着剤などの市販のシーラントの生体適合性代替品として使用できることを実証している。直径約1.5mmの穿孔では、バイオインクは91±27mmHgの平均圧力に耐えることができた。これは平均眼圧(10〜22mmHg)をはるかに上回っている。
−方法
この実施例の実験は、バイオインク5の1つの製剤(表3)、予混合濃度:20%hPL、4mg/mlのフィブリノゲン、10U/mLのトロンビン、DEME/F12)を使用して実施した。バイオインクの固化時間は、1秒-1の固定せん断速度で定量的に測定した。AR−G2血流計(TA Instruments、米国)でも、クエットカップおよびボブの粘度計の形状を使用して、バイオインクの1秒-1の固定せん断速度での粘度を測定した(n=3)。15mLの構成成分A(20%hPL、4mg/mL hPL、DMEM/F12)をこの形状に注ぎ、構成成分A単独の粘度を60秒間測定した。次に、ボブは5秒間回転を一時停止し、その間に15mLの構成成分B(10U/mLのトロンビン、DMEM/F12)を添加した。その後、ボブは回転を再開し、粘度をさらに180秒間測定した。Prism(GraphPad、米国)を使用して、データを作表し、グラフ化し、分析した。固化時間は、構成成分Bの添加後に安定した粘度に達するのにかかる時間であると確立され、決定された。
1秒-1の固定せん断速度で混合した場合、バイオインクは25秒で固化した(図19)。構成成分AおよびBがベンチトップで受動的に混合される場合、2〜5分で固化することが以前に測定されていた。これらの結果は、せん断速度が固化時間に影響を及ぼすことを実証しており、3Dプリンティングデバイスでバイオインクが押出される解像度が、バイオインクの固化速度に影響を及ぼすことを意味している。
−方法
この実施例の実験は、バイオインク5の1つの製剤(表3)、予混合濃度:20%hPL、4mg/mlのフィブリノゲン、10U/mLのトロンビン、DEME/F12を使用して実施された。
上皮創傷(ウサギ1および2)
1.SOPであるAnaesthesia and Analgesia Rabbits(Hybrid Theatre)Procedures(SOP−ANA_04_LAS anaesthesia and analgesia_rabbits_20171130)およびLAS SOP#38 Handling and Restraint of Rabbitsを使用して、手術(procedure)用にウサギ対象を準備する。
2.手術前にウサギの背中にブプレノルフィンパッチを配置する。
3.眼周囲領域から毛皮を除去することにより眼瞼辺縁を準備する。獣医助手が獣医クリッパー(#40ブレード)を使用して完了する。
4.眼表面および眼周囲の皮膚表面領域を10%のポビドンヨード洗浄液を用いて準備する。
5.滅菌外科用ドレープをウサギの上に配置し、眼周囲領域を露出させる。
6.手術中のアクセスを維持するために小児用開瞼器を眼に配置する。
7.次に、角膜を滅菌生理食塩水で洗い流して、10%ポビドンヨード洗浄液を除去する。
8.角膜に外科用スピアを軽く当てて表面を乾かす。
9.5mmの滅菌角膜遮光体(スポンジ)を3滴(約150マイクロリットル)の30%エタノールを使用して準備する。次に、スポンジを角膜中央表面に20秒間配置して、下部の角膜層からの上皮細胞の弛緩を促進する。スポンジから残留液が漏出する可能性がないか、スポンジを観察するよう留意する。これは、余分な液体を吸収するために外科用スピアを使用することで改善できる(必要な場合)。
10.次に、外科用鉗子を使用して角膜遮光体/スポンジを取り外し、それを廃棄する。次に、外科用スピアを使用して、角膜上の残留エタノール液を吸収する。
11.中央5mmの領域にわたって外科用スピアを動かすことによって弛緩した上皮を除去する。外科用スピアの使用で上皮を除去できない場合、本研究者らは滅菌ホッケーの刃を使用して残りの細胞を丁寧に除去するであろう。
12.ウサギが研究ウサギとみなされる場合、中央5mmの異常部の上にバイオインクを配置する。露出した角膜表面への適切な接着を確実にするために、タイマーを120秒間開始する。
13.抗生物質の点眼薬を手術眼に入れ、開瞼器を取り外す。ウサギにメロキシカム0.5mg/kgを投与する。獣医の麻酔科医がメロキシカムを投与する。
14.本研究者らは、創傷およびその周辺領域を外部から検査して、術中合併症がないことを確認する。
15.手術が完了すると、ウサギを監視するために術後室に移す。個々の飼育室に戻す前に、Celluvisc人工涙滴を両眼に滴下する。抗生物質の点眼前および創傷が閉じるまで最長2覚醒時間ごとに、Celluviscを手術眼に入れる。その日の最終検査時にリフレッシュ防腐剤を含まないゲル潤滑剤を手術眼に入れ、一晩適用範囲を拡大する。これは、創傷が閉じるまで、または本研究者らの意見で、ウサギ対象がスリットランプ検査下で表面炎症を示している(例えば、結膜浮腫、乾燥または不規則な角膜表面)場合まで継続する。
16.HT複合疼痛スコアウサギの文書に従って、活動時間を通して2時間ごとに疼痛を採点する。
17.スリットランプ生体顕微鏡検査(最長7日)で示されるように創傷が治癒するまで、一般検査を1日4回行い、その後、創傷閉鎖後7日間は1日1回、安楽死まで平日1回行う。
1.SOPであるAnaesthesia and Analgesia Rabbits(Hybrid Theatre)Procedures(SOP−ANA_04_LAS anaesthesia and analgesia_rabbits_20171130)およびLAS SOP#38 Handling and Restraint of Rabbitsを使用して、手術用にウサギ対象を準備する。
2.手術前にウサギの背中にブプレノルフィンパッチを配置する。
3.眼周囲領域から毛皮を除去することにより眼瞼辺縁を準備する。獣医助手が獣医クリッパー(#40ブレード)を使用して完了する。
4.眼表面および眼周囲の皮膚表面領域を10%のポビドンヨード洗浄液を用いて準備する。
5.滅菌外科用ドレープをウサギの上に配置し、眼周囲領域を露出させる。
6.手術中のアクセスを維持するために小児用開瞼器を眼に配置する。
7.次に、角膜を滅菌生理食塩水で洗い流して、10%ポビドンヨード洗浄液を除去する。
8.角膜に外科用スピアを軽く当てて表面を乾かす。
9.ブレードを使用して、角膜の周辺領域に長さ約2mmの完全な穿孔を作成する。
10.ウサギが研究用ウサギとみなされる場合、バイオインクを穿孔上に配置する。露出した角膜表面への適切な接着を確実にするために、タイマーを120秒間開始する。
11.ウサギが対照ウサギとみなされる場合、市販のhistoacrylを穿孔上に配置する。
12.抗生物質の点眼薬を手術眼に入れ、開瞼器を取り外す。ウサギにメロキシカム0.5mg/kgを投与する。獣医の麻酔科医がメロキシカムを投与する。
13.本研究者らは、創傷およびその周辺領域を外部から検査して、術中合併症がないことを確認する。
14.手術が完了すると、ウサギを監視するために術後室に移す。個々の飼育室に戻す前に、Celluvisc人工涙滴を両眼に滴下する。抗生物質の点眼前および創傷が閉じるまで最長2覚醒時間ごとに、Celluviscを手術眼に入れる。その日の最終検査時にリフレッシュ防腐剤を含まないゲル潤滑剤を手術眼に入れ、一晩適用範囲を拡大する。これは、創傷が閉じるまで、または本研究者らの意見で、ウサギ対象がスリットランプ検査下で表面炎症を示している(例えば、結膜浮腫、乾燥または不規則な角膜表面)場合まで継続する。
15.HT複合疼痛スコアウサギの文書に従って、活動時間を通して2時間ごとに疼痛を採点する。
16.スリットランプ生体顕微鏡検査(最長7日)で示されるように創傷が治癒するまで、一般検査を1日4回行い、その後、創傷閉鎖後7日間は1日1回、安楽死まで平日1回行う。
1.SOPであるAnaesthesia and Analgesia Rabbits(Hybrid Theatre)Procedures(SOP−ANA_04_LAS anaesthesia and analgesia_rabbits_20171130)およびLAS SOP#38 Handling and Restraint of Rabbitsを使用して、手術用にウサギ対象を準備する。
2.手術前にウサギの背中にブプレノルフィンパッチを配置する。
3.眼周囲領域から毛皮を除去することにより眼瞼辺縁を準備する。獣医助手が獣医クリッパー(#40ブレード)を使用して完了する。
4.眼表面および眼周囲の皮膚表面領域を0.2%のポビドンヨード洗浄液を用いて準備する。
5.滅菌外科用ドレープをウサギの上に配置し、眼周囲領域を露出させる。
6.手術中のアクセスを維持するために小児用開瞼器を眼に配置する。
7.次に、角膜を滅菌生理食塩水で洗い流して、0.2%ポビドンヨード洗浄液を除去する。
8.角膜に外科用スピアを軽く当てて表面を乾かす。
9.ブレードを使用して、角膜の周辺領域に長さ約2mmの完全な穿孔を作成する。
10.ウサギが研究用ウサギとみなされる場合、バイオインクを穿孔上に配置する。露出した角膜表面への適切な接着を確実にするために、タイマーを120秒間開始する。
11.ウサギが対照ウサギとみなされる場合、市販のhistoacrylを穿孔上に配置する。
12.抗生物質の点眼薬を手術眼に入れ、開瞼器を取り外す。ウサギにメロキシカム0.5mg/kgを投与する。獣医の麻酔科医がメロキシカムを投与する。
13.本研究者らは、創傷およびその周辺領域を外部から検査して、術中合併症がないことを確認する。
14.手術が完了すると、ウサギを監視するために術後室に移す。個々の飼育室に戻す前に、Celluvisc人工涙滴を両眼に滴下する。抗生物質の点眼前および創傷が閉じるまで最長2覚醒時間ごとに、Celluviscを手術眼に入れる。その日の最終検査時にリフレッシュ防腐剤を含まないゲル潤滑剤を手術眼に入れ、一晩適用範囲を拡大する。これは、創傷が閉じるまで、または本研究者らの意見で、ウサギ対象がスリットランプ検査下で表面炎症を示している(例えば、結膜浮腫、乾燥または不規則な角膜表面)場合まで継続する。
15.HT複合疼痛スコアウサギの文書に従って、活動時間を通して2時間ごとに疼痛を採点する。
16.スリットランプ生体顕微鏡検査(最長7日)で示されるように創傷が治癒するまで、一般検査を1日4回行い、その後、創傷閉鎖後7日間は1日1回、安楽死まで平日1回行う。
各ウサギの概要
手術1日目、2018年8月20日
ウサギ1−ID#:233665が2018年7月11日に到着した(群1−2の1)。
30%エタノールによる創面切除術
Tx.−バイオインク
結果−中等度の結膜炎症、48時間後に創傷が治癒した。
ウサギ2−ID#:233666が2018年7月11日に到着した(群1−2の2)。
アルコールによる創面切除術
Tx.−対照(抗生物質の点眼剤単独)
結果−重度の結膜炎症および結膜浮腫、病変のサイズが2倍になり、最初は疼痛を管理するのが困難であったが、2日目には大幅に改善された。創傷は48時間後に治癒した。
手術2日目、2018年9月3日
ウサギ3−ID#:239686が2018年8月1日に到着した(群2−5の1)。
穿孔手術
Tx.−バイオインク
結果−中等度の結膜炎症および二次性潰瘍形成、32時間で穿孔が治癒し、52時間で二次性潰瘍が治癒した。
ウサギ4−ID#:239685が2018年8月1日に到着した(群2−5の2)。
穿孔手術
Tx.−バイオインク
結果−中等度の結膜炎症および二次性潰瘍形成、28時間で穿孔が治癒し、48時間で二次性潰瘍が治癒した。
ウサギ5−ID#:239684が2018年8月1日に到着した(群2−5の3)。
穿孔手術
Tx.−対照(シアノアクリレート接着剤)
結果−中等度の結膜炎症および結膜浮腫。ウサギは非常に落ち着かなかったが、適切な疼痛管理戦略が採用されているため、今はそれほど不快ではない。二次性潰瘍の形成は56時間で観察されたが、72時間で現在治癒している。穿孔創傷は80時間で治癒した。
手術3日目、2018年9月4日−5%から0.2%へのポビドンヨード濃度の減少および潤滑点眼剤の添加を行った。
ウサギ6−ID#:239687が2018年8月1日に到着した(群2−5の4)。
穿孔手術
Tx.−バイオインク
結果−8時間で治癒し、合併症はない。最初のブプレノルフィンパッチから追加の鎮痛は必要なかった。
ウサギ7−ID#:239688が2018年8月1日に到着した(群2−5の5)。
穿孔手術
Tx.−対照(シアノアクリレート接着剤)
結果−ウサギは当初、中等度の結膜炎およびシアノアクリレート接着剤の位置に関連しているように見える重症の結膜浮腫を伴う激しい痛みがあった。安楽死を検討したが、投与されたメタドンに反応したようであり、その夜摂食し始めた。今朝(2日目)の検査で、ウサギはうまく疼痛管理されたことでより穏やかに見えた−依然落ち着きはないが苦痛を感じてはいない。創傷は48時間で治癒し、今は穏やかである。
−方法
●50uLのバイオインク構成成分AおよびBを準備した。
構成成分Aには、DMEM/F12に20%hPL、4mg/mLのフィブリノゲンが含まれ、構成成分BにはDMEM/F12に10U/mLのトロンビンが含まれていた。両構成成分の最終体積は50uLであった。混合すると、バイオインク5と同じ製剤が得られた(表3、予混合濃度:20%hPL、4mg/mlのフィブリノゲン、10U/mLのトロンビン、DEME/F12)。
●試料を−40度で凍結乾燥した(図29A)
●それぞれのチューブにつき50uLの水で数秒以内に再構成した(図29B)
●混合し、接着性の透明なゲルが形成された(図29C)
視覚的評価は、バイオインクが再構成後2分以内にまだ固化できることを示した。接着性(図29Cの先端に付着している)および透明であることが観察された。(図29C)。
Claims (68)
- 0.1〜20mg/mlのフィブリノゲン、2〜20U/mLのトロンビン、および1〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む組成物。
- イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つまたは複数をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記イオンが、カルシウムイオンを含み、および/または前記増殖因子が、ヒト上皮増殖因子(hEGF)を含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記イオンおよびアミノ酸を含む培養培地を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記イオンが、前記組成物に含まれるイオン性塩溶液の構成成分である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記血小板溶解物が、ヒト血小板溶解物を含む、またはヒト血小板溶解物からなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記血小板溶解物が、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含まない、もしくは実質的に含まない、または10%(v/v)未満、9%(v/v)未満、8%(v/v)未満、7%(v/v)未満、6%(v/v)未満、5%(v/v)未満、4%(v/v)未満、3%(v/v)未満、2%(v/v)未満、1%(v/v)未満、0.5%(v/v)未満の抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、
(i)0.1〜15mg/mlのフィブリノゲン、2〜15U/mLのトロンビン、および5〜40%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)0.1〜10mg/mlのフィブリノゲン、2〜10U/mLのトロンビン、および10〜35%(v/v)の血小板溶解物、または
(iii)0.2〜5mg/mlのフィブリノゲン、2〜8U/mLのトロンビン、および15〜30%(v/v)の血小板溶解物、または
(iv)0.2〜3mg/mlのフィブリノゲン、2〜4U/mLのトロンビン、および15〜25%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が、
(i)1mg/ml未満(例えば、約0.2mg/ml)のフィブリノゲン、2〜20U/ml(例えば、約3U/ml、約5U/ml、約10U/ml)のトロンビン、および5〜40%(v/v)(例えば、約20〜30%(v/v))の血小板溶解物、または
(ii)1〜4mg/ml(例えば、約2mg/ml)のフィブリノゲン、5〜15U/ml(例えば、約7U/ml、約10U/ml、約12U/ml)のトロンビン、および10〜40%(v/v)(例えば、約15〜30%(v/v))の血小板溶解物、または
(iii)3〜8mg/ml(例えば、約5mg/ml)のフィブリノゲン、2〜15U/ml(例えば、約4U/ml、約8U/ml、約12U/ml)のトロンビン、および15〜30%(v/v)(例えば、約20〜25%(v/v))の血小板溶解物を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が、
(i)約0.4mg/ml、約0.8mg/mlもしくは約1mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約20%(v/v)、約25%(v/v)もしくは約30%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約2mg/ml、約4mg/ml、もしくは約8mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約10%、約15%(v/v)、もしくは約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(iii)約5mg/ml、約10mg/ml、もしくは約15mg/mlのフィブリノゲン、および
約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビン、および
約5%(v/v)、約15%(v/v)、もしくは約25%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が、
(i)少なくとも、約0.4mg/mlのフィブリノゲン、約2ユニット/mLのトロンビン、および約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)少なくとも、約20%(v/v)の血小板溶解物、約4mg/mlのフィブリノゲン、および約10U/mLのトロンビンを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。 - キット、パッケージまたはデバイスであって、
−フィブリノゲンを含む第1の区画およびトロンビンを含む第2の区画であって、前記キット、パッケージまたはデバイスが、前記フィブリノゲンおよびトロンビンの前記キット、パッケージまたはデバイスへの装填中および装填後に、前記第1の区画の前記フィブリノゲンおよび前記第2の区画の前記トロンビンを分離できるように構成されている、第1の区画および第2の区画と、
−血小板溶解物と、
−前記第1の区画の前記フィブリノゲンと前記第2の区画の前記トロンビン、および前記血小板溶解物との混合を促進する手段と、を含む、キット、パッケージまたはデバイス。 - 前記血小板溶解物が、前記キット、パッケージまたはデバイスの第3の区画に位置し、前記キット、パッケージまたはデバイスが、前記フィブリノゲン、トロンビンおよび血小板溶解物の前記キット、パッケージまたはデバイスへの装填中および装填後に、前記第1の区画の前記フィブリノゲンおよび前記第2の区画の前記トロンビンから前記第3の区画の前記血小板溶解物を分離できるように構成されている、請求項13に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 前記第1の区画が、前記フィブリノゲンおよび前記血小板溶解物を含み、前記第2の区画が前記トロンビンを含む、請求項13に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- −いずれかの前記区画が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つもしくは複数をさらに含む、または
−前記キット、パッケージまたはデバイスが、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つもしくは複数を含む追加区画を含み、前記キット、パッケージまたはデバイスが、前記キット、パッケージまたはデバイスの装填中および装填後に、他の区画の内容物から前記追加区画の内容物を分離できるように構成されている、請求項13〜15のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - 前記イオンが、カルシウムイオンである、または
前記イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、請求項16に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - 前記手段が、前記キット、パッケージまたはデバイスの外部での前記フィブリノゲン、トロンビンおよび血小板溶解物の混合を促進するように構成されている、請求項13〜17のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 前記手段が、前記フィブリノゲンの流れと前記トロンビンの別個の流れを集束点に向けることにより、前記混合を促進するように構成され、
前記流れのうちの少なくとも1つが、前記血小板溶解物を含む、請求項13〜18のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - 前記第1および第2の区画のいずれかもしくは両方、および/または第3の区画が細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)を含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 前記血小板溶解物が、ヒト血小板溶解物を含む、またはヒト血小板溶解物からなる、請求項13〜20のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 前記血小板溶解物が、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含まない、もしくは実質的に含まない、または10%(v/v)未満、9%(v/v)未満、8%(v/v)未満、7%(v/v)未満、6%(v/v)未満、5%(v/v)未満、4%(v/v)未満、3%(v/v)未満、2%(v/v)未満、1%(v/v)未満、0.5%(v/v)未満の抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- (i)前記第1の区画が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、前記デバイスが、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の区画が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、前記デバイスが、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の区画が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、前記デバイスが、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)前記第1の区画が、0.5〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、1〜10U/mlのトロンビンを含み、前記デバイスが、合計0.5〜20%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項13〜22のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - (i)前記第1の区画が、2mg/ml未満(例えば、約0.8mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の区画が、1〜16mg/ml(例えば、約8mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の区画が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、前記第2の区画が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記デバイスが、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、請求項13〜22のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - (i)前記第1の区画が、0.8mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記デバイスが、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の区画が、約8mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記デバイスが、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の区画が、約20mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の区画が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記デバイスが、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項13〜22のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - 前記トロンビン、フィブリノゲンおよび血小板溶解物の前記混合から生じる製剤が、
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約10%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約20%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mlのトロンビン、を含む、請求項13〜22のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。 - 前記第1の区画および前記第2の区画が、前記血小板溶解物を含まない、請求項13〜26のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 前記第1の区画および前記第2の区画が、等体積、または1%未満、2%未満、3%未満、4%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満異なる体積の液体製剤である、請求項13〜27のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイス。
- 組成物を調製する方法であって、
(i)
フィブリノゲンを含む第1の製剤およびトロンビンを含む第2の製剤を提供することであって、前記第1の製剤が、前記第2の製剤と接触していない、提供することと、
(ii)前記組成物を提供するために前記第1および第2の製剤を血小板溶解物と混合することと、を含む、方法。 - 前記混合の前に、前記血小板溶解物が、フィブリノゲンを含む前記第1の製剤と組み合わされ、トロンビンを含む前記第2の製剤とは組み合わされない、請求項29に記載の方法。
- 前記混合の前に、前記血小板溶解物が、トロンビンを含む前記第2の製剤と組み合わされない、請求項29に記載の方法。
- 前記混合の前に、前記血小板溶解物が、フィブリノゲンを含む前記第1の製剤またはトロンビンを含む前記第2の製剤と組み合わされない、請求項29に記載の方法。
- 前記方法が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つまたは複数を、前記第1および第2の製剤ならびに血小板溶解物と混合することをさらに含む、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記イオンが、カルシウムイオンである、または
前記イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、請求項29〜33のいずれか1項に記載の方法。 - 細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)を前記第1および第2の製剤と混合することをさらに含む、請求項29〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血小板溶解物が、ヒト血小板溶解物を含む、またはヒト血小板溶解物からなる、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血小板溶解物が、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含まない、もしくは実質的に含まない、または10%(v/v)未満、9%(v/v)未満、8%(v/v)未満、7%(v/v)未満、6%(v/v)未満、5%(v/v)未満、4%(v/v)未満、3%(v/v)未満、2%(v/v)未満、1%(v/v)未満、0.5%(v/v)未満の抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含む、請求項29〜36のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記第1の製剤が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計5〜20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)前記第1の製剤が、0.2〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、2〜20U/mlのトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計8〜12%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項29〜37のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記第1の製剤が、1mg/ml未満(例えば、約0.4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、1〜8mg/ml(例えば、約4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記第1および/もしくは第2の製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、請求項29〜37のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記第1の製剤が、約0.4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記第1および/または第2の製剤が、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、約4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記第1および/または第2の製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、約10mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記第1および/または第2の製剤が、合計約10%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項29〜37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物が、
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約20%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約20%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mLのトロンビン、を含む、請求項29〜37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の製剤および前記第2の製剤が、等体積である、または1%未満、2%未満、3%未満、4%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満異なる体積である、請求項29〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1および第2の製剤ならびに前記血小板溶解物の前記混合が、
前記フィブリノゲンを含む第1の流れ、前記トロンビンを含む第2の流れ、および任意選択で第3の流れを生成することであって、前記流れが、当初互いに分離している、生成することと、
前記流れをともに組み合わせることと、を含み、
前記第1の流れ、前記第2の流れおよび/または前記第3の流れのうちのいずれか1つもしくは複数が、前記血小板溶解物を含む、請求項29〜42のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項29〜43のいずれか1項に記載の方法により得られたまたは得ることができる組成物。
- フィブリノゲン、トロンビンおよび血小板溶解物を含む製剤を対象の組織に適用するための、請求項13〜28のいずれか1項に記載のキット、パッケージまたはデバイスの使用。
- 対象の組織を治療する方法であって、請求項1〜12または請求項44のいずれか1項に記載の組成物を前記組織に適用することを含む、方法。
- 対象の組織の治療に使用するための、請求項1〜12または請求項44のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象の組織を治療するための薬剤の調製における、フィブリノゲンを含む第1の製剤、およびトロンビンを含む第2の製剤の使用であって、前記薬剤が、血小板溶解物をさらに含む、使用。
- 前記薬剤が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つまたは複数をさらに含む、請求項48に記載の使用。
- 前記薬剤が、細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)をさらに含む、請求項48または請求項49に記載の使用。
- 対象の組織を治療する際に併用するための、フィブリノゲンを含む第1の製剤、トロンビンを含む第2の製剤、および任意選択での第3の製剤であって、前記第1の製剤、前記第2の製剤および/または前記任意選択での第3の製剤のうちのいずれか1つまたは複数が、血小板溶解物を含む、第1の製剤、第2の製剤、および任意選択での第3の製剤。
- 前記第1の製剤、前記第2の製剤、および/または前記任意選択での第3の製剤のうちのいずれか1つまたは複数が、イオン、イオン源、アミノ酸、フィブロネクチン、麻酔薬、抗生物質、増殖因子(例えば、hEGF)、組織因子XIII、基質タンパク質(例えば、コラーゲン)のうちのいずれか1つまたは複数を含む、請求項51に記載の製剤。
- 前記第1の製剤、前記第2の製剤、および/または前記任意選択での第3の製剤のうちのいずれか1つまたは複数が、細胞(例えば、哺乳動物細胞、ヒト細胞)を含む、請求項51または請求項52に記載の製剤。
- 前記イオンが、カルシウムイオンである、または
前記イオン源が、イオン性塩であり、および/またはカルシウムイオンを含む、請求項49もしくは請求項50に記載の使用、または請求項52〜53に記載の製剤。 - 前記血小板溶解物が、ヒト血小板溶解物を含む、またはヒト血小板溶解物からなる、請求項48〜50もしくは請求項54のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜54のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記血小板溶解物が、抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含まない、もしくは実質的に含まない、または10%(v/v)未満、9%(v/v)未満、8%(v/v)未満、7%(v/v)未満、6%(v/v)未満、5%(v/v)未満、4%(v/v)未満、3%(v/v)未満、2%(v/v)未満、1%(v/v)未満、0.5%(v/v)未満の抗凝固剤(例えば、ヘパリン)を含む、請求項48〜50、54もしくは55のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜55のいずれか1項に記載の製剤。
- (i)前記第1の製剤が、0.1〜20mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜40U/mlのトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、0.1〜15mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜30U/mlのトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計5〜15%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、0.1〜12mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、1〜25U/mlのトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計7〜14%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iv)前記第1の製剤が、0.2〜10mg/mlのフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、2〜20U/mlのトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計8〜12%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項48〜50もしくは54〜56のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜56のいずれか1項に記載の製剤。 - (i)前記第1の製剤が、1mg/ml未満(例えば、約0.4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、1〜8mg/ml(例えば、約4mg/ml)のフィブリノゲンを含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、5〜15mg/ml(例えば、約10mg/ml)を含み、前記第2の製剤が、0.5〜20U/ml(例えば、約1U/ml、約10U/ml、約20U/ml)のトロンビンを含み、前記薬剤もしくは製剤が、合計5〜40%(v/v)(例えば、約20%(v/v))の血小板溶解物を含む、請求項48〜50もしくは54〜56のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜56のいずれか1項に記載の製剤。 - (i)前記第1の製剤が、約0.4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(ii)前記第1の製剤が、約4mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、または
(iii)前記第1の製剤が、約10mg/mlのフィブリノゲンを含み、
前記第2の製剤が、約2U/ml、約10U/mlもしくは約20U/mlのトロンビンを含み、
前記薬剤もしくは製剤が、合計約20%(v/v)の血小板溶解物を含む、請求項48〜50もしくは54〜56のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜56のいずれか1項に記載の製剤。 - 前記薬剤または製剤が、
(i)少なくとも0.2mg/mlのフィブリノゲン、少なくとも1ユニット/mLのトロンビン、および約10%(v/v)の血小板溶解物、または
(ii)約10%(v/v)の血小板溶解物、約2mg/mLのフィブリノゲン、および約5U/mlのトロンビン、を含む、請求項48〜50もしくは54〜56のいずれか1項に記載の使用、または請求項51〜56のいずれか1項に記載の製剤。 - 前記第1の製剤および前記第2の製剤が、等体積である、または1%未満、2%未満、3%未満、4%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満異なる体積である、請求項48〜50もしくは54〜56のいずれか1項に記載の使用、または請求項46〜51のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記組織が、眼組織(例えば角膜組織)である、請求項45、48〜50、もしくは54〜61のいずれか1項に記載の使用、請求項51〜61のいずれか1項に記載の製剤、または請求項46に記載の方法、または請求項47に記載の組成物。
- 前記組織が創傷を含む、または前記組織が創傷を含む眼組織(例えば、創傷を含む角膜組織)である、請求項45、48〜50、もしくは54〜61のいずれか1項に記載の使用、請求項51〜61のいずれか1項に記載の製剤、または請求項46に記載の方法、または請求項47に記載の組成物。
- 前記製剤が、三次元(3D)バイオプリンティングを使用して前記対象の前記組織に適用される、請求項45、または54〜62のいずれか1項に記載の使用。
- 三次元(3D)バイオプリンティングを使用して前記対象の前記組織を治療するための薬剤である、請求項48〜50、または54〜62のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が、三次元(3D)バイオプリンティングを使用して前記組織に適用される、請求項46に記載の方法。
- 前記組織の前記治療が、三次元(3D)バイオプリンティングを利用する、請求項47に記載の組成物。
- 前記組織の前記治療が、三次元(3D)バイオプリンティングを利用する、請求項51〜62のいずれか1項に記載の製剤。
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