JP2021532123A - 外因性および内因性アルブミンを放射性標識するためのイメージング剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/702,081号の優先権を主張し、
その開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
この目的は、特許請求の範囲ならびに明細書および実施例に記載および特徴付けられる本発明の実施形態を通じて達成される。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に該C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に該C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に該C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象における癌を診断することと、を含む。
検出可能量の本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の放射性標識からのシグナルのより高い蓄積の存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象における癌を診断することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって対象の癌を診断することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法を提供する。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法を提供する。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、組織が癌性であることを示す、行うことと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象における癌を、アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法を提供する。
本明細書に開示される金属錯体または薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象に対してイメージングを行い、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、癌組織内の放射性標識からのシグナルの存在の検出が、アルブミン結合化学療法剤が対象における癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法を提供する。
置換基またはチオール結合基(TBG)として使用される場合、マレイミドは、マレイミドのN−HまたはC−H結合の部位に対応する、それが置換基である分子への結合点を有し得る。
本開示の一態様は、式(I)もしくは式(II)もしくは式(III)によって表される構造を有する金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
いくつかの実施形態では、Mは、111In3+である。いくつかの実施形態では、Mは、67Ga3+である。いくつかの実施形態では、Mは、199mTc4+である。いくつかの実施形態では、Mは、99mTc3+である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
内因性または外因性アルブミンのシステイン−34に、好ましくは静脈内投与後の血液循環における内因性アルブミンに急速に結合する。
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に本開示の金属錯体を含む薬学的組成物を提供する。本開示の金属錯体または薬学的組成物は、インビトロまたはインビボで使用され得る。
本明細書に記載される金属錯体および組成物は、様々な臨床用途に有用である。したがって、本開示の別の態様は、対象を診断し、イメージングし、および/または治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、キットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される金属錯体を含む。いくつかの実施形態では、キットは、癌を診断するためのものである。他の実施形態では、キットは、癌に罹患している対象がアルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためのものである。このキットは、少なくとも本明細書に記載される金属錯体、または金属錯体を含む薬学的組成物を含む、材料または構成要素の集合体である。
本明細書に記載されるものの変形、変更、および他の実施は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に起こるであろう。したがって、本発明は、先行する記載または以下の実施例に限定されない。
本発明の態様はここで一般的に記載され、これらは、単に本発明の特定の特徴および実施形態の例示の目的のために含まれ、限定することが意図されない、以下の例の参照によってより容易に理解されるであろう。
当業者であれば、本明細書に記載される金属錯体、組成物、およびそれらの使用方法の多数の等価物を認識するか、または日常的にすぎない実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされる。
金属錯体の調製のための材料および方法
全ての反応は、別段に記載されない限り、N2不活性雰囲気下で行った。市販の試薬は、別段に記載されない限り、さらなる精製なしで使用した。無水溶媒は、無水形態(ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)で購入し、全ての他の使用される溶媒は、試薬グレードまたはHPLCグレードであった。
HPLC方法1:反応モニタリングおよび純度のためのHPLC方法。カラム:Phenomenex Kinetex Polar C18(150x4.6mm、2.6μm、100Å)、勾配:移動相A:水(0.1%TFA)、移動相B:アセトニトリル(0.1%TFA)。B相の溶出勾配:0−3.5分:30%、3.5−20分:30−80%、20−22分:80−100%、22−24分:100%、24−27分:100−30%、27−30分:30%、30分:方法終了、流量=1.0mL/分。
LC−MS方法:カラム:Phenomenex Kinetex Polar C18(150x2.1mm、2.6μm、100Å)、勾配:移動相A:H2O中の0.1%FA、移動相B:CH3CN中の0.1%FA。B相の溶出勾配:0−1.0分:15%、1.0−10.0分:15−100%、10.0−11.5分:100%、11.50−12.50分:15%、12.50−15.0分:15%、15.0分:方法終了、15分:方法終了、流量=0.4mL/分。
精製キレートのTFA含有量を、蒸発光散乱検出器(ELSD LT−II、Shimadzu、ゲインを5に設定、T=30℃)およびAcclaim Trinity P1イオン交換カラム(3.0μm、3.0×150mm)を使用して決定した。移動相A:90%アセトニトリル/10%ミリポアウォーター。移動相B:0.2M酢酸アンモニウムpH4.3。B相の溶出勾配:0−4.0分:25%、4.0−10.0分:25−90%、10.0−13.0分:90%、13.0−15.0分:90−25%、15.0−20.0分:25%、20.0分:方法終了。流量=0.6mL/分。注入体積:30μL。TFAの定量化を、各試料(0.02M HCl中に溶解)について三連で実施し、7点較正曲線(較正範囲1.15mM〜6.49mM)から計算した。バッチを実行する前に、6.5mMのTFAストック溶液を少なくとも4回注入してカラムをプライミングする。
凍結乾燥製剤の調製:C4−DTPAを、0.09mg/mLの最終濃度で凍結乾燥緩衝剤に溶解した。凍結乾燥緩衝剤は、2mg/mLのゲンチジン酸、10mg/mLのイノシトール、5.6mg/mLのクエン酸ナトリウム、および0.4mg/mLのクエン酸を含有した。溶解したキレートを、Acrodisc Fluorodyne IIシリンジフィルター(0.2μm)を用いて滅菌濾過した。滅菌溶液を、凍結乾燥バイアルにピペット操作し、これを次いで、ゴム栓を用いて部分的に封止した。バイアルをその後、凍結乾燥のために凍結乾燥機に入れた。バイアルを9時間にわたって徐々に凍結して、−40℃の最終温度にした。主乾燥を凍結サイクルの終わりに開始し、主乾燥を−40℃〜−20℃で、合計52時間にわたって行った(真空0.08mbar)。主乾燥サイクルの終わりに、最終乾燥を開始した。最終乾燥を、25℃で12時間行った(真空0.08mbar)。最終乾燥の完了後、バイアルを真空下で封止した。
p−NH2−Bn−DTPA*4HCl 1(1.0当量)を12mLのFalconチューブ中で無水アセトニトリル(2mL/100mg)と混合した。DIPEA(11当量)を添加し、混合物を超音波処理を使用して溶解した。次いで、乾燥MeCN(2mL)中のマレイミドN−ヒドロキシスクシンイミドエステル2a−2d(2当量)の溶液を、DTPA溶液に添加し、混合物を、室温で撹拌し、反応進行をHPLCで追跡した。18時間後、酢酸(11当量)を添加して、塩基を中和し、反応を停止した。生成物をMTBE(8mL)から沈殿させ、得られた沈殿物を遠心分離(4分、4000rpm)し、RP−FCによって精製した。RP−FC精製のために、沈殿物を600μLのMeCNおよび600μLの水の混合物に溶解した。得られた溶液を、6mL(10%MeCN)の体積まで水で希釈した。溶液を、予め充填されたSNAP Ultra C18 30gカラムを用いて、Biotage Isolera(商標)Oneフラッシュ精製システムでの、RPフラッシュクロマトグラフィーにより、0.1%TFAを含有する水および0.1%TFAを含有するアセトニトリルの段階的な勾配を使用して、精製した。生成物画分をHPLC(方法2、220nm)によって分析し、純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色のふわふわした固体3a〜3dを得た。
ステップ1:THF(1000μL/150mg)中のテトラ−tBu−DTPA4(1.00当量)の冷(−15℃)溶液に、DIPEA(2.00当量)およびクロロギ酸イソブチル(1.10当量)を添加した。10分後、アミノマレイミド誘導体5a〜dまたは5a’〜d’(1.00当量)のTHF懸濁液(3000μL)を滴下で加えた。混合物を、−15℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで温め、12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、予め充填されたSNAP Ultra 25gカラムを用いる、Biotage Isolera(商標)Oneフラッシュ精製システムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム中の0%〜10%のメタノールの勾配を使用して精製し、茶色の粘性油として表題化合物6a〜dを得た。
15mLのファルコンチューブ中の無水DMF(3mL)中のDTPA−二無水物9(1当量、560μmol、200mg)の懸濁液に、無水DMF(1mL)中のリンカートリフルオロアセテート5b〜5d(0.6当量)を2時間かけて3回に分けて添加し(333μL/時間)、懸濁液を数秒間ボルテックスし、反応物を3時間撹拌したままにした。水(4mL)を懸濁液に添加した。得られた溶液を逆相C18カートリッジに直接注入し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製を、10カラム体積にわたって100%水(0.1%TFA)から100%アセトニトリル(0.1%TFA)までの、段階的勾配を用いて行った。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、ふわふわとした白色の固体として標的化合物を得た。
111 In−C4−DTPAの血清アルブミン結合および錯体安定性
C4−DTPAの放射性標識は、57.7±0.7MBq(C4−DTPA)のHCl溶液中の111InCl3(MAP Medical、フィンランド)を、凍結乾燥した被験化合物を含有するバイアルに添加することによって行った。透明な溶液に達するまでバイアルをボルテックスし、+37℃で30分間インキュベートした。
ナイーブNMRIマウスにおける薬物動態研究
放射性標識:C4−DTPAの放射性標識は、放射性標識において220MBqの111Inを使用し、品質管理試料のために水で1:40希釈することを除いて、上述の通りに行った。
インビボSPECT/CTイメージング
腫瘍移植:雌の免疫欠損NMRIヌードマウスを、Charles River,Freiburg,ドイツから得た。動物は、イソフルラン麻酔下で、脇腹にPDXモデルLXFL 529(NSCLC)またはOVXF 899(卵巣癌)を用いた両側皮下腫瘍インプラントを受けた。動物をケージに保持し、ケージ内の温度を25±1℃、45±65%の相対湿度、および1時間あたり60倍のケージにおける空気変化率で維持した。マウスを、14時間の明/10時間の暗の人工光サイクル下に保持した。飼料および水は、自由に提供した。イメージング研究は、個々の腫瘍が触知でき、100〜400mm3の体積に到達したときに開始した。皮下移植PDX担腫瘍NMRIマウスの体重および腫瘍サイズを毎日測定した(腫瘍モデル当たりn=8)。腫瘍直径を2軸のキャリパーで測定し、腫瘍体積を式V=(L×W×W)/2(式中、Vは腫瘍体積であり、Wは腫瘍幅であり、Lは腫瘍長である)で計算した。
1.式(I)もしくは(II)もしくは(III)の構造を有する金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
2.式(I)の構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
3.式(II)の構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
4.式IIIの構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、該C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
5.式(IV)、(V)、もしくは(VI)の構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
6.式(IV)の構造を有する、段落5に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
7.式(V)の構造を有する、段落5に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
8.式(VI)の構造を有する、段落5に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
9.式(VII)、(VIII)、もしくは(IX)の構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
10.式(VII)の構造を有する、段落9に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
11.式(VIII)の構造を有する、段落9に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
12.式(IX)の構造を有する、段落9に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
13.式(X)、(XI)、もしくは(XII)の構造を有する、段落1に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
14.式(X)の構造を有する、段落13に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である。
15.式(XI)の構造を有する、段落13に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
16.式(XII)の構造を有する、段落13に記載の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である。
17.TBGが、任意に置換されたマレイミド基である、段落1〜段落16のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
18.TBGが、マレイミド基、
19.Mが、111In3+である、段落1〜段落18のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
20.金属錯体が、
21.金属錯体が、
22.金属錯体が、
23.金属錯体が、
24.薬学的に許容される塩の対カチオンが、1つまたは2つのNa+、K+、もしくはNH4 +、あるいは1つのCa2+またはMg2+から選択される、段落1〜23のいずれか一つに記載の金属錯体。
25.段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、任意に、1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
26.金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−34のチオール基に共有結合する、段落25に記載の薬学的組成物。
27.癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患を診断するための方法であって、それを必要とする患者に、診断上有効量の、段落1〜24のいずれかに記載の金属錯体または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を投与することと、その後SPECT(単一光子放射コンピュータ断層撮影)イメージングすることと、を含む、方法。
28.疾患が、癌である、段落27に記載の方法。
29.対象における癌を診断する方法であって、方法は、
検出可能量の、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
30.対象における癌を診断する方法であって、方法は、
検出可能量の、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して組織内のシグナルのより高い蓄積の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
31.対象における癌を診断する方法であって、方法は、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、それによって対象における癌を診断することと、を含む、方法。
32.対象における癌を治療する方法であって、方法は、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
33.アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断し、治療する方法であって、方法は、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が、アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
34.方法であって、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
35.方法であって、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を対象に投与することと、を含む、方法。
36.アルブミン結合化学療法剤に対する、対象における癌の応答性を評価するための方法であって、
段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体、または段落25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、金属錯体がアルブミンに結合して、金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
金属錯体または薬学的組成物を投与した後に対象をイメージングして、金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の放射性標識の存在が、組織が癌性であることを示す、イメージングすることと、
対象が組織に癌を有すると診断することと、
対象をアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有するとして分類することと、を含む、方法。
37.金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、段落27〜36のいずれか一つに記載の方法。
38.金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、金属錯体のTBGに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてMのキレート化によって形成される、段落37に記載の方法。
39.金属錯体アルブミンコンジュゲートが、Mのキレート化によって金属錯体を形成し、続いて、金属錯体のTBGへのアルブミンのコンジュゲーションによって金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、段落37に記載の方法。
40.癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、段落27〜38のいずれか一つに記載の方法。
41.癌に罹患している対象が、アルブミン結合化学療法剤に応答するかどうかを診断するためのキットであって、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体を含む、キット。
42.対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
43.アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
44.アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
45.アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体の使用。
46.癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、段落44〜47のいずれか一つに記載の使用。
47.対象における癌を診断するのに使用するための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体。
48.アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体。
49.アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体。
50.アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体。
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、段落1〜24のいずれか一つに記載の金属錯体。
本願発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)もしくは(II)もしくは(III)の金属錯体、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R 1 は、不在であるか、または任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、任意に前記C 1 −C 18 アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R 2 は、任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、任意に前記C 1 −C 18 アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項目2)
前記金属錯体が、式(I)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R 1 は、不在であるか、または任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、任意に前記C 1 −C 18 アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R 2 は、任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、任意に前記C 1 −C 18 アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目3)
前記金属錯体が、式(II)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
R 1 は、不在であるか、または任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、前記C 1 −C 18 アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R 2 は、任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、前記C 1 −C 18 アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目4)
前記金属錯体が、式(III)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
R 1 は、不在であるか、または任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、前記C 1 −C 18 アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R 2 は、任意に置換されたC 1 −C 18 アルキルであり、前記C 1 −C 18 アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH 2 CH 2 −で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目5)
前記金属錯体が、式(IV)、(V)もしくは(VI)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目6)
前記金属錯体が、式(IV)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目5に記載の金属錯体。
(項目7)
前記金属錯体が、式(V)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目5に記載の金属錯体。
(項目8)
前記金属錯体が、式(VI)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目5に記載の金属錯体。
(項目9)
前記金属錯体が、式(VII)、(VIII)もしくは(IX)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目10)
前記金属錯体が、式(VII)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
m=1または2、
n=1〜5、TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目9に記載の金属錯体。
(項目11)
前記金属錯体が、式(VIII)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目9に記載の金属錯体。
(項目12)
前記金属錯体が、式(IX)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目9に記載の金属錯体。
(項目13)
前記金属錯体が、式(X)、(XI)もしくは(XII)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目1に記載の金属錯体。
(項目14)
前記金属錯体が、式(X)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である、項目13に記載の金属錯体。
(項目15)
前記金属錯体が、式(XI)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目13に記載の金属錯体。
(項目16)
前記金属錯体が、式(XII)の構造を有するか、
式中、
Mは、 111 In 3+ 、 67 Ga 3+ 、 99m Tc 4+ 、または 99m Tc 3+ であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、項目13に記載の金属錯体。
(項目17)
TBGが、任意に置換されたマレイミド基である、項目1〜16のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項目18)
TBGが、
(項目19)
Mが、 111 In 3+ である、項目1〜18のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項目20)
前記金属錯体が、
(項目21)
前記金属錯体が、
(項目22)
前記金属錯体が、
(項目23)
前記金属錯体が、
(項目24)
前記薬学的に許容される塩の対カチオンが、1つもしくは2つのNa + 、K + 、もしくはNH 4 + 、あるいは1つのCa 2+ またはMg 2+ から選択される、項目1〜23のいずれか一項に記載の金属錯体。
(項目25)
a)項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、b)薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項目26)
前記金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−34のチオール基に共有結合する、項目25に記載の薬学的組成物。
(項目27)
対象における疾患を診断するための方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、前記対象に、診断上有効量の、項目1〜24のいずれかに記載の金属錯体または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を投与することと、その後、前記対象に対してSPECT(単一光子放射コンピュータ断層撮影)イメージングを行うことと、を含む、方法。
(項目28)
前記疾患が、癌である、項目27に記載の方法。
(項目29)
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
(項目30)
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルのより高い蓄積の存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
(項目31)
対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。
(項目32)
対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項目33)
対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法であって、前記方法は、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む、方法。
(項目34)
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項目35)
方法であって、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項目36)
方法であって、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からのシグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと
前記対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項目37)
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象を前記アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法。
(項目38)
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法であって、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象における前記癌を、前記アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法。
(項目39)
対象における癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法であって、
項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記癌組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記アルブミン結合化学療法剤が前記対象における前記癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法。
(項目40)
前記金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、項目27〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、前記金属錯体の前記TBGに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてMのキレート化によって形成される、項目40に記載の方法。
(項目42)
金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、Mのキレート化によって前記金属錯体を形成し、続いて、前記金属錯体の前記TBGへのアルブミンのコンジュゲーションによって、前記金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、項目27〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットであって、前記キットが、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体または項目25もしくは26に記載の薬学的組成物を含む、キット。
(項目45)
対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
(項目46)
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
(項目47)
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
(項目48)
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
(項目49)
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、項目45〜48のいずれか一項に記載の使用。
(項目50)
対象における癌を診断するのに使用するための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
(項目51)
アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
(項目52)
アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
(項目53)
アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
(項目54)
対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、項目1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
Claims (54)
- 式(I)もしくは(II)もしくは(III)の金属錯体、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に前記C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に前記C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、金属錯体、またはその共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 前記金属錯体が、式(I)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
Xは、不在であるか、または−NH−、および−O−から選択され、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に前記C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、任意に前記C1−C18アルキルにおける最大6つの炭素原子が、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(II)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、前記C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、前記C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(III)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
R1は、不在であるか、または任意に置換されたC1−C18アルキルであり、前記C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
Yは、不在であるか、または−O−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−NH−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、および−O−C(O)−NH−から選択され、
R2は、任意に置換されたC1−C18アルキルであり、前記C1−C18アルキルにおける任意に最大6つの炭素原子は、各々独立して−OCH2CH2−で置き換えられ、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(IV)、(V)もしくは(VI)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(IV)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項5に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(V)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項5に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(VI)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
o=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項5に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(VII)、(VIII)もしくは(IX)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(VII)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
m=1または2、
n=1〜5、TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項9に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(VIII)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項9に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(IX)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
n=1〜5、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項9に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(X)、(XI)もしくは(XII)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項1に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(X)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレンから選択される、チオール結合基である、請求項13に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(XI)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項13に記載の金属錯体。 - 前記金属錯体が、式(XII)の構造を有するか、
式中、
Mは、111In3+、67Ga3+、99mTc4+、または99mTc3+であり、
p=1〜12、
TBGは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルジチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、および任意に置換されたアセチレン基から選択される、チオール結合基である、請求項13に記載の金属錯体。 - TBGが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- Mが、111In3+である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
- 前記薬学的に許容される塩の対カチオンが、1つもしくは2つのNa+、K+、もしくはNH4 +、あるいは1つのCa2+またはMg2+から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の金属錯体。
- a)請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、その共役酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、b)薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 前記金属錯体が、内因性または外因性アルブミンのシステイン−34のチオール基に共有結合する、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 対象における疾患を診断するための方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択され、前記対象に、診断上有効量の、請求項1〜24のいずれかに記載の金属錯体または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を投与することと、その後、前記対象に対してSPECT(単一光子放射コンピュータ断層撮影)イメージングを行うことと、を含む、方法。
- 前記疾患が、癌である、請求項27に記載の方法。
- 対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。 - 対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
検出可能量の、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、同じ種類の非癌性組織と比較して、組織内の前記放射性標識からの前記シグナルのより高い蓄積の存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。 - 対象における癌を診断する方法であって、前記方法は、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、それによって前記対象における癌を診断することと、を含む、方法。 - 対象における癌を治療する方法であって、前記方法は、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量の化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 対象がアルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると診断する方法であって、前記方法は、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、を含む、方法。 - アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有する対象を治療する方法であって、前記方法は、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が、前記アルブミン結合化学療法剤による治療に応答する癌を有すると診断することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
治療有効量のアルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からのシグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと
前記対象をアルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、
治療有効量の前記アルブミン結合化学療法剤を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - アルブミン結合化学療法剤に対する、癌を有する対象の応答性を評価するための方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象を前記アルブミン結合化学療法剤に応答するものとして分類することと、を含む、方法。 - アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記組織が癌性であることを示す、行うことと、
前記対象が前記組織に癌を有すると診断することと、
前記対象における前記癌を、前記アルブミン結合化学療法剤に感受性があるとして分類することと、を含む、方法。 - 対象における癌を治療する際のアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するための方法であって、
請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体、または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することであって、前記金属錯体がアルブミンに結合して金属錯体−アルブミンコンジュゲートを形成し、前記金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、癌組織に蓄積される、投与することと、
前記金属錯体または薬学的組成物を投与した後に前記対象に対してイメージングを行い、前記金属錯体の放射性標識からのシグナルを検出することであって、前記癌組織内の前記放射性標識からの前記シグナルの存在の検出が、前記アルブミン結合化学療法剤が前記対象における前記癌を治療することができることを示す、行うことと、を含む、方法。 - 前記金属錯体が、エクスビボで形成される金属錯体−アルブミンコンジュゲートとして投与される、請求項27〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、前記金属錯体の前記TBGに対応する部分へのアルブミンのコンジュゲーションによって形成され、続いてMのキレート化によって形成される、請求項40に記載の方法。
- 金属錯体−アルブミンコンジュゲートが、Mのキレート化によって前記金属錯体を形成し、続いて、前記金属錯体の前記TBGへのアルブミンのコンジュゲーションによって、前記金属錯体アルブミンコンジュゲートを形成する、ことにより形成される、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項27〜42のいずれか一項に記載の方法。
- アルブミン結合化学療法剤に対する、癌に罹患している対象の応答性を診断するためのキットであって、前記キットが、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体または請求項25もしくは26に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 対象における癌を診断するための薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
- アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するための薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
- アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するための薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
- アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するための薬剤の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体の使用。
- 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基底細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、CUP症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、およびリンパ腫癌から選択される、請求項45〜48のいずれか一項に記載の使用。
- 対象における癌を診断するのに使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
- アルブミン結合化学療法剤に応答する癌を有すると対象を診断するのに使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
- アルブミン結合化学療法剤に対する対象の応答性を評価するのに使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
- アルブミン結合化学療法剤に対する対象における癌の感受性を評価するのに使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
- 対象における癌を治療するためのアルブミン結合化学療法剤の能力を評価するのに使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の金属錯体。
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