JP2021531276A - 完全ヒトグリコシル化ヒトα−L−イズロニダーゼ(IDUA)を用いたムコ多糖症I型の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2019年7月8日に作成されて、81,920バイトのサイズを有する「Sequence_Listing_12656−113−228.txt」という名のテキストファイルとして本出願とともに提出された配列表を参照により組み込む。
ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の中枢神経系(CNS)の脳脊髄液に、完全ヒトグリコシル化(HuGly)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)を送達するための組成物及び方法を記載する。
ムコ多糖症I型(MPS I)は、発生率が100,000件の出生のうち1件と推定されている稀な劣性遺伝疾患である(Moore D et al.2008,Orphanet Journal of Rare Diseases 3)。MPS Iは、遍在する複合多糖類、ヘパラン硫酸及びデルマタン硫酸のリソソーム異化に必要な酵素である、α−l−イズロニダーゼ(IDUA)の欠損によって生じる。これらの多糖類はグリコサミノグリカン(GAG)と呼ばれ、MPS I患者の組織に蓄積されて、特徴的な貯蔵病変及び多様な疾患後遺症をもたらす。患者は、低身長、骨及び関節の変形、顔の特徴の粗雑化、肝脾腫、心臓弁膜疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、再発性上気道感染症、聴覚障害、手根管症候群、及び角膜混濁による視覚障害を呈し得る(Beck M,et al.,2014,The natural history of MPS I:global perspectives from the MPS I Registry.Genetics in medicine:official journal of the American College of Medical Genetics 16(10):759−765)。さらに、多くの患者は水頭症、脊髄圧迫症、及び一部の患者では認知障害を含み得る中枢神経系におけるGAGの貯蔵に関連した症状を発症する。
本発明はハーラー、ハーラー−シャイエ、またはシャイエ症候群と診断された患者を含むが、これらに限定されないムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の中枢神経系の脳脊髄液(CSF)に完全ヒトグリコシル化(HuGly)α−L−イズロニダーゼ(HuGlyIDUA)を送達することを含む。好ましい実施形態において、治療は遺伝子治療を介して、例えば、ヒトIDUA(hIDUA)またはhIDUAの誘導体をコードするウイルスベクターまたは他のDNA発現コンストラクトをMPS Iと診断された患者(ヒト対象)のCSFに投与して、継続的に完全ヒトグリコシル化導入遺伝子産物をCNSに供給する形質導入細胞の永続的なデポーを作製することにより、達成される。デポーからCSFに分泌されるHuGlyIDUAは、CNS中の細胞によってエンドサイトーシスされて、レシピエント細胞における酵素欠損を「横断修正(cross−correction)」する。代替の実施形態において、HuGlyIDUAを細胞培養で生産して、酵素補充療法(「ERT」)として、例えば酵素を注入することにより投与することができる。しかしながら、遺伝子治療アプローチは、ERTを上回るいくつかの利点を提供する−酵素は血液脳関門を通過することができないため、酵素の全身送達によってはCNSは治療されず;かつ本発明の遺伝子治療アプローチとは異なり、CNSへの酵素の直接の送達には、大きな負担となるだけでなく感染のリスクを生む反復注入が必要となるであろう。
オリゴデンドロサイト−ミエリン糖タンパク質(hOMG)シグナルペプチド:
MEYQILKMSLCLFILLFLTPGILC(配列番号2)
E1A刺激遺伝子の細胞リプレッサー2(hCREG2)シグナルペプチド:
MSVRRGRRPARPGTRLSWLLCCSALLSPAAG(配列番号3)
V−セット及び膜貫通ドメイン含有2B(hVSTM2B)シグナルペプチド:MEQRNRLGALGYLPPLLLHALLLFVADA(配列番号4)
プロトカドヘリンα−1(hPCADHA1)シグナルペプチド:
MVFSRRGGLGARDLLLWLLLLAAWEVGSG(配列番号5)
FAM19A1(TAFA1)シグナルペプチド:
MAMVSAMSWVLYLWISACA(配列番号6)
インターロイキン−2シグナルペプチド:
MYRMQLLSCIALILALVTNS(配列番号14)があり得るが、これらに限定されない。
シグナルペプチドは本明細書において、リーダー配列またはリーダーペプチドとも呼ぶことができる。
(i)CNSの神経細胞及びグリア細胞はCNSにおけるロバストなプロセスである、グリコシル化及びチロシン−O−硫酸化を含む分泌タンパク質の翻訳後プロセシングのための細胞機構を有する分泌細胞である。ヒトCNS細胞が行う翻訳後修飾についての、その各々の全体が参照により組み込まれている、例えばヒト脳マンノース−6−リン酸(M6P)グリコプロテオームについて記載され、脳が他の組織に見出されるよりはるかに多くの個々のアイソフォームを有するより多くのタンパク質及びマンノース−6−リン酸化タンパク質を含むことを注記した、Sleat et al.,2005,Proteomics 5:1520−1532、及びSleat 1996,J Biol Chem 271:19191−98、ならびに神経細胞によって分泌されたチロシン硫酸化糖タンパク質の産生を報告しているKanan et al.,2009,Exp.Eye Res.89:559−567及びKanan&Al−Ubaidi,2015,Exp.Eye Res.133:126−131を参照のこと。
(ii)hIDUAは、図1と特定される6つのアスパラギン(「N」)のグリコシル化部位を有する(N110FT;N190VS;N336TT;N372NT;N415HT;N451RS)。N372のN−グリコシル化は、基質との結合及び酵素活性に要求され、かつマンノース−6−リン酸化は分泌された酵素の細胞取り込み及びMPS I細胞の横断修正に要求される。N−結合型グリコシル化部位は、複合型、ハイマンノース型、及びリン酸化マンノース糖質部分を含むが(図4)、分泌形態のみが細胞によって取り込まれる(Myerowitz&Neufeld,1981,上記)。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって測定した場合に76〜82kDaの(使用するアッセイに応じて)、2,6−シアル酸付加され、及びマンノース−6リン酸化された、IDUA糖タンパク質の継続的分泌をもたらすべきである。分泌されたグリコシル化/リン酸化IDUAは、CNSの形質導入されていない神経細胞及びグリア細胞によって取り込まれ、かつ正しくプロセシングされるべきである。
(iii)リソソームタンパク質の細胞性及び細胞内輸送/取り込みは、M6Pを介する。Daniele 2002(Biochimica et Biophysica Acta 1588(3):203−9)においてイズロン酸−2−スルファターゼ酵素について行われたように、分泌タンパク質のM6P含有量を測定することは、可能である。(例えば、5mMの)抑制性M6Pの存在下では、非神経細胞または非グリア細胞、例えばDaniele 2002の遺伝子操作された腎細胞によって生成された酵素前駆体の取り込みは、Daniele 2002に示されたように、対照細胞のレベルに近いレベルまで減少すると予測される。抑制性M6Pの存在下であっても、脳細胞、例えば神経細胞及びグリア細胞によって生成される酵素前駆体の取り込みは、取り込み量が対照細胞より4倍高く、抑制性M6Pの非存在下で遺伝子操作された腎細胞によって生成された酵素前駆体の酵素活性(すなわち、取り込み)のレベルと同等であったDaniele 2002に示されたように高レベルを維持すると予測される。このアッセイを用いると、脳細胞によって生成される酵素前駆体のM6P含有量を予測し、特に、異なる種類の細胞によって生成される酵素前駆体中のM6P含有量を比較することが可能となる。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、そのようなアッセイにおいて抑制性M6Pの存在下で、高レベルで神経細胞及びグリア細胞に取り込まれ得る、hIDUAの継続的分泌をもたらすべきである。
(iv)N−結合型グリコシル化部位に加えて、hIDUAは、結合及び活性のために要求されるN372を含有するドメインの近くに、チロシン(「Y」)硫酸化部位(ADTPIY296NDEADPLVGWS)を含有する。(例えば、その全体が参照により組み込まれている、タンパク質チロシン硫酸化を受けるチロシン残基を取り囲むアミノ酸の解析についてのYang et al.,2015,Molecules 20:2138−2164、特に、p.2154を参照のこと。「規則」は、以下の通りに要約することができる:Y残基がYの+5〜−5位内にEまたはDを有し、かつYの−1位が中性または酸性荷電アミノ酸であるが、硫酸化を無効化する塩基性アミノ酸、例えばR、K、またはHではない)。いかなる理論に束縛されることも意図するものではないが、チロシン硫酸化領域内の突然変異(例えば、W306L)が酵素活性の減少及び疾患と関連することは公知であるため、hIDUAのこの部位の硫酸化は活性にきわめて重要となり得る。(Maita et al.,2013,PNAS 110:14628、pp.14632−14633を参照のこと)。
(v)CNSのヒト細胞によるhIDUAのグリコシル化により、安定性、半減期を向上させ、かつ導入遺伝子産物の望まない凝集を減らすことができるグリカンが付加される。大事なことに、本発明のHuGlyIDUAに付加されるグリカンは2,6−シアル酸を含み、Neu5Ac(「NANA」)を組み込むが、そのヒドロキシル化誘導体NeuGc(N−グリコリルノイラミン酸、すなわち「NGNA」または「Neu5Gc」)を組み込まない高度にプロセシングされた複合型二分岐N−グリカンである。そのようなグリカンは、この翻訳後修飾を行うのに要求される2,6−シアリルトランスフェラーゼを有さず、バイセクティングGlcNAcも産生しないが、Neu5Ac(NANA)の代わりにヒトにとって典型的でない(かつ潜在的に免疫原性の)シアル酸であるNeu5Gc(NGNA)を付加するCHO細胞において作製されるラロニダーゼには存在しない。例えば、Dumont et al.,2016,Critical Rev in Biotech 36(6):1110−1122(Early Online pp.1−13、p.5)、及びHague et al.,1998 Electrophor 19:2612−2630(「CHO細胞株は、α2,6−シアリルトランスフェラーゼの欠如のため、グリコシル化に関して『表現形上制限されている』と考えられている」)を参照のこと。さらに、CHO細胞は大部分の個体に存在する抗α−Gal抗体と反応して、高濃度でアナフィラキシーを誘発し得る免疫原性グリカン、α−Gal抗原も生産し得る。例えば、Bosques,2010,Nat Biotech 28:1153−1156を参照のこと。本発明のHuGlyIDUAのヒトグリコシル化パターンは、導入遺伝子産物の免疫原性を低下させ、かつ効力を向上させるべきである。
(vi)ヒトCNS細胞におけるロバストな翻訳後プロセスである、hIDUAのチロシン硫酸化は、導入遺伝子産物のプロセシング及び活性を向上させるべきである。リソソームタンパク質のチロシン硫酸化の意義は、明らかにされていない;しかし、他のタンパク質では、タンパク質−タンパク質相互作用(抗体及び受容体)のアビディティが増大し、タンパク質分解性プロセシング(ペプチドホルモン)が促進されることが示されている。(Moore,2003,J Biol.Chem.278:24243−46;及びBundegaard et al.,1995,The EMBO J 14:3073−79を参照のこと)。チロシン硫酸化(IDUAプロセシングの最終ステップとして起こる場合がある)を担うチロシンタンパク質スルホトランスフェラーゼ(TPST1)は、明らかに脳(TPST1のための遺伝子発現データは、例えば、http://www.ebi.ac.uk/gxa/homeにてアクセス可能なEMBL−EBI Expression Atlasに見出すことができる)でより高いレベル(mRNAに基づいて)で発現する。そのような翻訳後修飾は、最高でも、CHO細胞産物であるラロニダーゼにおいて少数しか存在しない。ヒトCNS細胞とは異なり、CHO細胞は、分泌細胞ではなく、翻訳後チロシン硫酸化のための能力が限られている。(例えば、Mikkelsen&Ezban,1991,Biochemistry 30:1533−1537、特にp.1537の考察を参照のこと)。
(vii)導入遺伝子産物の免疫原性は、患者の免疫状態、注入されたタンパク質薬物の構造及び特徴、投与経路、ならびに治療の持続時間を含む様々な因子によって誘導され得る。プロセス関連不純物、例えば宿主細胞タンパク質(HCP)、宿主細胞DNA、及び化学的残留物、ならびに産物関連不純物、例えばタンパク質分解物及び構造特製、例えばグリコシル化、酸化、及び凝集(肉眼不可視粒子)は免疫反応を増強するアジュバントとしての機能を果たすことによって免疫原性を増加させる場合がある。プロセス関連及び産物関連不純物の量は、製造プロセス:商業的に製造されるIDUA産物に影響を及ぼし得る細胞培養、精製、製剤化、保存、及び取扱いの影響を受け得る。遺伝子治療では、タンパク質はin vivoで生産され、その結果、プロセス関連不純物は存在せず、タンパク質産物は組換え技術によって生産されるタンパク質と関連した生産物関連不純物/分解物、例えばタンパク質凝集物及びタンパク質酸化物を含む可能性は低い。凝集は、例えば、タンパク質生産及び貯蔵と関連付けられ、高いタンパク質濃度、製造装置及び容器との表面相互作用、ならびに特定の緩衝液システムを用いた精製プロセスに起因する。しかし、導入遺伝子をin vivoで発現させる場合、凝集を促進するこれらの条件は存在しない。また、酸化、例えばメチオニン、トリプトファン、及びヒスチジンの酸化は、タンパク質生産及び貯蔵と関連付けられ、例えばストレス負荷された細胞培養条件、金属及び空気との接触、ならびに緩衝液及び賦形剤中の不純物によって引き起こされる。in vivoで発現されるタンパク質は、ストレス負荷条件下で酸化され得るが、ヒトは多くの生物と同様に、抗酸化防衛システムを備えており、それにより酸化ストレスが低下するだけでなく、酸化を修復、及び/または逆行させもする。したがって、in vivoで生産されるタンパク質が、酸化形態にある可能性は低い。凝集及び酸化は両方とも、効力、PK(クリアランス)に影響を及ぼし得、免疫原となる懸念を増大させ得る。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、商業的に製造された産物と比較して免疫原性の低下したhIDUAの継続的分泌をもたらすべきである。
(例示的実施形態)
1.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒト神経細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトα−L−イズロニダーゼ(IDUA)を送達することを含む、方法。
2.MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒトグリア細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトIDUAを送達することを含む、方法。
3.該ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、免疫抑制治療を該対象に施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することをさらに含む、パラグラフ1または2に記載の方法。
4.MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のα2,6−シアル酸付加ヒトIDUAを送達することを含む、方法。
5.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGcを含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達することを含む、方法。
6.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達することと、
該ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、免疫抑制治療を該対象に施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、方法。
7.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液にチロシン硫酸化を含む治療有効量のヒトIDUAを送達することを含む、方法。
8.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にα2,6−シアル酸付加される、投与することを含む、方法。
9.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない、投与することを含む、方法。
10.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない、投与することを含む、方法。
11.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、該IDUAがヒト不死化神経細胞において該発現ベクターから発現される際にチロシン硫酸化される、投与することを含む、方法。
12.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6−シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含む、方法。
13.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含む、方法。
14.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含む、方法。
15.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に、治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することにより、チロシン硫酸化を含む前記IDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含む、方法。
16.該ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、該対象に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを投与することを含む、免疫抑制療法を該対象に施し、かつその後も継続することをさらに含む、パラグラフ3〜15のいずれか1つに記載の方法。
17.該免疫抑制治療を180日後に中止する、パラグラフ16に記載の方法。
18.該ヒトIDUAが配列番号1のアミノ酸配列を含む、パラグラフ1〜17のいずれか1項に記載の方法。
19.該ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、該対象に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを投与することを含む、免疫抑制療法を該対象に施すことをさらに含む、パラグラフ18に記載の方法。
20.該免疫抑制治療を180日後に中止する、パラグラフ19に記載の方法。
21.α2,6−シアル酸付加グリカンを含む該IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を該組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、パラグラフ12に記載の方法。
22.検出可能なNeuGcを含まない該グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を該組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、パラグラフ13に記載の方法。
23.検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない該グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を該組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、パラグラフ14のいずれか1つに記載の方法。
24.チロシン硫酸化を含む該IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を該組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、パラグラフ15に記載の方法。
25.生産をマンノース−6−リン酸の存在下及び非存在下で確認する、パラグラフ21〜24のいずれか1つに記載の方法。
26.該発現ベクターまたは組換えヌクレオチド発現ベクターが、シグナルペプチドをコードする、パラグラフ8〜15及び21〜25のいずれか1つに記載の方法、またはパラグラフ8〜15のいずれか1つに直接的もしくは間接的に従属する場合のパラグラフ16〜17のいずれか1つに記載の方法。
27.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6−シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを放出するデポーが形成される、投与することと、を含み、
該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中で該α2,6−シアル酸付加グリカンを含む該IDUAを生産する、方法。
28.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含み、該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない該IDUAを生産する、方法。
29.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含み、該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない該IDUAを生産する、方法。
30.ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
該ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果チロシン硫酸化を含む該IDUAを放出するデポーが形成される、投与することを含み、
該組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、該細胞培養中でチロシン硫酸化された該IDUAを生産する、方法。
31.該ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、該対象に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを投与することを含む、免疫抑制療法を該対象に施し、かつその後も継続することをさらに含む、パラグラフ27〜30のいずれかに記載の方法。
32.該免疫抑制治療を180日後に中止する、パラグラフ31に記載の方法。
33.該ヒト対象が3歳未満である、パラグラフ1〜32のいずれか1つに記載の方法。
34.該ヒト対象が3歳未満であり、該発現ベクターまたは該組換えヌクレオチド発現ベクターが、2×109GC/g脳質量、1×1010GC/g脳質量、または5×1010GC/g脳質量(例えば、単回固定用量)の用量で投与される(例えば、IC投与(例えば、後頭下注入によって))、パラグラフ8〜15及び21〜33のいずれか1つに記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合のパラグラフ16〜20のいずれか1つに記載の方法。
35.該ヒト対象が3歳未満であり、該発現ベクターまたは該組換えヌクレオチド発現ベクターが、2×109GC/g脳質量〜1×1010GC/g脳質量(例えば、単回固定用量)の用量で投与される(例えば、IC投与(例えば、後頭下注入によって))、パラグラフ8〜15及び21〜33のいずれか1つに記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合のパラグラフ16〜20のいずれか1つに記載の方法。
36.該ヒト対象が3歳未満であり、該発現ベクターまたは該組換えヌクレオチド発現ベクターが、1×1010GC/g脳質量〜5×1010GC/g脳質量(例えば、単回固定用量)の用量で投与される(例えば、IC投与(例えば、後頭下注入によって))、パラグラフ8〜15及び21〜33のいずれか1つに記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合のパラグラフ16〜20のいずれか1つに記載の方法。
本発明はハーラー、ハーラー−シャイエ、またはシャイエ症候群と診断された患者を含むが、これらに限定されないムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の中枢神経系の脳脊髄液(CSF)に完全ヒトグリコシル化(HuGly)α−L−イズロニダーゼ(HuGlyIDUA)を送達することを含む。好ましい実施形態において、治療は遺伝子治療を介して、例えば、ヒトIDUA(hIDUA)またはhIDUAの誘導体をコードするウイルスベクターまたは他のDNA発現コンストラクトをMPS Iと診断された患者(ヒト対象)のCSFに投与して、継続的に完全ヒトグリコシル化導入遺伝子産物をCNSに供給する形質導入細胞の永続的なデポーを作製することにより、達成される。デポーからCSFに分泌されるHuGlyIDUAは、CNS中の細胞によってエンドサイトーシスされて、レシピエント細胞における酵素欠損を「横断修正(cross−correction)」する。代替の実施形態において、HuGlyIDUAを細胞培養で生産して、酵素補充療法(「ERT」)として、例えば酵素を注入することにより投与することができる。しかしながら、遺伝子治療アプローチは、ERTを上回るいくつかの利点を提供する−酵素は血液脳関門を通過することができないため、酵素の全身送達によってはCNSは治療されず;かつ本発明の遺伝子治療アプローチとは異なり、CNSへの酵素の直接の送達には、大きな負担となるだけでなく感染のリスクを生む反復注入が必要となるであろう。
オリゴデンドロサイト−ミエリン糖タンパク質(hOMG)シグナルペプチド:
MEYQILKMSLCLFILLFLTPGILC(配列番号2)
E1A刺激遺伝子の細胞リプレッサー2(hCREG2)シグナルペプチド:
MSVRRGRRPARPGTRLSWLLCCSALLSPAAG(配列番号3)
V−セット及び膜貫通ドメイン含有2B(hVSTM2B)シグナルペプチド:MEQRNRLGALGYLPPLLLHALLLFVADA(配列番号4)
プロトカドヘリンα−1(hPCADHA1)シグナルペプチド:
MVFSRRGGLGARDLLLWLLLLAAWEVGSG(配列番号5)
FAM19A1(TAFA1)シグナルペプチド:
MAMVSAMSWVLYLWISACA(配列番号6)
インターロイキン−2シグナルペプチド:
MYRMQLLSCIALILALVTNS(配列番号14)があり得るが、これらに限定されない。
シグナルペプチドは本明細書において、リーダー配列またはリーダーペプチドとも呼ぶことができる。
(i)CNSの神経細胞及びグリア細胞はCNSにおけるロバストなプロセスである、グリコシル化及びチロシン−O−硫酸化を含む分泌タンパク質の翻訳後プロセシングのための細胞機構を有する分泌細胞である。ヒトCNS細胞が行う翻訳後修飾についての、その各々の全体が参照により組み込まれている、例えばヒト脳マンノース−6−リン酸(M6P)グリコプロテオームについて記載され、脳が他の組織に見出されるよりはるかに多くの個々のアイソフォームを有するより多くのタンパク質及びマンノース−6−リン酸化タンパク質を含むことを注記した、Sleat et al.,2005,Proteomics 5:1520−1532、及びSleat 1996,J Biol Chem 271:19191−98、ならびに神経細胞によって分泌されたチロシン硫酸化糖タンパク質の産生を報告しているKanan et al.,2009,Exp.Eye Res.89:559−567及びKanan&Al−Ubaidi,2015,Exp.Eye Res.133:126−131を参照のこと。
(ii)hIDUAは、図1と特定される6つのアスパラギン(「N」)のグリコシル化部位を有する(N110FT;N190VS;N336TT;N372NT;N415HT;N451RS)。N372のN−グリコシル化は、基質との結合及び酵素活性に要求され、かつマンノース−6−リン酸化は分泌された酵素の細胞取り込み及びMPS I細胞の横断修正に要求される。N−結合型グリコシル化部位は、複合型、ハイマンノース型、及びリン酸化マンノース糖質部分を含むが(図4)、分泌形態のみが細胞によって取り込まれる。(Myerowitz&Neufeld,1981,上記)。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって測定した場合に76〜82kDaの(使用するアッセイに応じて)、2,6−シアル酸付加され、及びマンノース−6リン酸化された、IDUA糖タンパク質の継続的分泌をもたらすべきである。分泌されたグリコシル化/リン酸化IDUAは、CNSの形質導入されていない神経細胞及びグリア細胞によって取り込まれ、かつ正しくプロセシングされるべきである。
(iii)リソソームタンパク質の細胞性及び細胞内輸送/取り込みは、M6Pを介する。Daniele 2002においてイズロン酸−2−スルファターゼ酵素について行われたように、分泌タンパク質のM6P含有量を測定することは、可能である。(例えば、5mMの)抑制性M6Pの存在下では、非神経細胞または非グリア細胞、例えばDaniele 2002の遺伝子操作された腎細胞によって生成された酵素前駆体の取り込みは、Daniele 2002に示されたように、対照細胞のレベルに近いレベルまで減少すると予測される。抑制性M6Pの存在下であっても、脳細胞、例えば神経細胞及びグリア細胞によって生成される酵素前駆体の取り込みは、取り込み量が対照細胞より4倍高く、抑制性M6Pの非存在下で遺伝子操作された腎細胞によって生成された酵素前駆体の酵素活性(すなわち、取り込み)のレベルと同等であったDaniele 2002に示されたように高レベルを維持すると予測される。このアッセイを用いると、脳細胞によって生成される酵素前駆体のM6P含有量を予測し、特に、異なる種類の細胞によって生成される酵素前駆体中のM6P含有量を比較することが可能となる。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、そのようなアッセイにおいて抑制性M6Pの存在下で、高レベルで神経細胞及びグリア細胞に取り込まれ得る、hIDUAの継続的分泌をもたらすべきである。
(iv)N−結合型グリコシル化部位に加えて、hIDUAは、結合及び活性のために要求されるN372を含有するドメインの近くに、チロシン(「Y」)硫酸化部位(ADTPIY296NDEADPLVGWS)を含有する。(例えば、その全体が参照により組み込まれている、タンパク質チロシン硫酸化を受けるチロシン残基を取り囲むアミノ酸の解析についてのYang et al.,2015,Molecules 20:2138−2164、特に、p.2154を参照のこと。「規則」は、以下の通りに要約することができる:Y残基がYの+5〜−5位内にEまたはDを有し、かつYの−1位が中性または酸性荷電アミノ酸であるが、硫酸化を無効化する塩基性アミノ酸、例えばR、K、またはHではない)。いかなる理論に束縛されることも意図するものではないが、チロシン硫酸化領域内の突然変異(例えば、W306L)が酵素活性の減少及び疾患と関連することは公知であるため、hIDUAのこの部位の硫酸化は活性にきわめて重要となり得る。(Maita et al.,2013,PNAS 110:14628、pp.14632−14633を参照のこと)。
(v)CNSのヒト細胞によるhIDUAのグリコシル化により、安定性、半減期を向上させ、かつ導入遺伝子産物の望まない凝集を減らすことができるグリカンが付加される。大事なことに、本発明のHuGlyIDUAに付加されるグリカンは2,6−シアル酸を含み、Neu5Ac(「NANA」)を組み込むが、そのヒドロキシル化誘導体NeuGc(N−グリコリルノイラミン酸、すなわち「NGNA」または「Neu5Gc」)を組み込まない高度にプロセシングされた複合型二分岐N−グリカンである。そのようなグリカンは、この翻訳後修飾を行うのに要求される2,6−シアリルトランスフェラーゼを有さず、バイセクティングGlcNAcも産生しないが、Neu5Ac(NANA)の代わりにヒトにとって典型的でない(かつ潜在的に免疫原性の)シアル酸であるNeu5Gc(NGNA)を付加するCHO細胞において作製されるラロニダーゼには存在しない。例えば、Dumont et al.,2016,Critical Rev in Biotech 36(6):1110−1122(Early Online pp.1−13、p.5)、及びHague et al.,1998 Electrophor 19:2612−2630(「CHO細胞株は、α2,6−シアリルトランスフェラーゼの欠如のため、グリコシル化に関して『表現形上制限されている』と考えられている」)を参照のこと。さらに、CHO細胞は大部分の個体に存在する抗α−Gal抗体と反応して、高濃度でアナフィラキシーを誘発し得る免疫原性グリカン、α−Gal抗原も生産し得る。例えば、Bosques,2010,Nat Biotech 28:1153−1156を参照のこと。本発明のHuGlyIDUAのヒトグリコシル化パターンは、導入遺伝子産物の免疫原性を低下させ、かつ効力を向上させるべきである。
(vi)ヒトCNS細胞におけるロバストな翻訳後プロセスである、hIDUAのチロシン硫酸化は、導入遺伝子産物のプロセシング及び活性を向上させるべきである。リソソームタンパク質のチロシン硫酸化の意義は、明らかにされていない;しかし、他のタンパク質では、タンパク質−タンパク質相互作用(抗体及び受容体)のアビディティが増大し、タンパク質分解性プロセシング(ペプチドホルモン)が促進されることが示されている。(Moore,2003,J Biol.Chem.278:24243−46;及びBundegaard et al.,1995,The EMBO J 14:3073−79を参照のこと)。チロシン硫酸化(IDUAプロセシングの最終ステップとして起こる場合がある)を担うチロシンタンパク質スルホトランスフェラーゼ(TPST1)は、明らかに脳(TPST1のための遺伝子発現データは、例えば、http://www.ebi.ac.uk/gxa/homeにてアクセス可能なEMBL−EBI Expression Atlasに見出すことができる)でより高いレベル(mRNAに基づいて)で発現する。そのような翻訳後修飾は、最高でも、CHO細胞産物であるラロニダーゼにおいて少数しか存在しない。ヒトCNS細胞とは異なり、CHO細胞は、分泌細胞ではなく、翻訳後チロシン硫酸化のための能力が限られている。(例えば、Mikkelsen&Ezban,1991,Biochemistry 30:1533−1537、特にp.1537の考察を参照のこと)。
(vii)導入遺伝子産物の免疫原性は、患者の免疫状態、注入されたタンパク質薬物の構造及び特徴、投与経路、ならびに治療の持続時間を含む様々な因子によって誘導され得る。プロセス関連不純物、例えば宿主細胞タンパク質(HCP)、宿主細胞DNA、及び化学的残留物、ならびに産物関連不純物、例えばタンパク質分解物及び構造特製、例えばグリコシル化、酸化、及び凝集(肉眼不可視粒子)は免疫反応を増強するアジュバントとしての機能を果たすことによって免疫原性を増加させる場合がある。プロセス関連及び産物関連不純物の量は、製造プロセス:商業的に製造されるIDUA産物に影響を及ぼし得る細胞培養、精製、製剤化、保存、及び取扱いの影響を受け得る。遺伝子治療では、タンパク質はin vivoで生産され、その結果、プロセス関連不純物は存在せず、タンパク質産物は組換え技術によって生産されるタンパク質と関連した生産物関連不純物/分解物、例えばタンパク質凝集物及びタンパク質酸化物を含む可能性は低い。凝集は、例えば、タンパク質生産及び貯蔵と関連付けられ、高いタンパク質濃度、製造装置及び容器との表面相互作用、ならびに特定の緩衝液システムを用いた精製プロセスに起因する。しかし、導入遺伝子をin vivoで発現させる場合、凝集を促進するこれらの条件は存在しない。また、酸化、例えばメチオニン、トリプトファン、及びヒスチジンの酸化は、タンパク質生産及び貯蔵と関連付けられ、例えばストレス負荷された細胞培養条件、金属及び空気との接触、ならびに緩衝液及び賦形剤中の不純物によって引き起こされる。in vivoで発現されるタンパク質は、ストレス負荷条件下で酸化され得るが、ヒトは多くの生物と同様に、抗酸化防衛システムを備えており、それにより酸化ストレスが低下するだけでなく、酸化を修復、及び/または逆行させもする。したがって、in vivoで生産されるタンパク質が、酸化形態にある可能性は低い。凝集及び酸化は両方とも、効力、PK(クリアランス)に影響を及ぼし得、免疫原となる懸念を増大させ得る。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチは、商業的に製造された製品と比較して免疫原性が低下したhIDUAの継続的分泌をもたらすべきである。
(5.1.1.N−グリコシル化)
CNSの神経細胞及びグリア細胞は、グリコシル化及びチロシン−O−硫酸化を含む分泌タンパク質の翻訳後プロセシングのための細胞機構を備える分泌細胞である。hIDUAは、図1において特定される6つのアスパラギン(「N」)グリコシル化部位(N110FT;N190VS;N336TT;N372NT;N415HT;N451RS)を有する。N372のN−グリコシル化は、基質との結合及び酵素活性に要求され、かつマンノース−6−リン酸化は分泌された酵素の細胞取り込み及びMPS I細胞の横断修正に要求される。N−結合型グリコシル化部位は、複合型、ハイマンノース型、及びリン酸化マンノース糖質部分を含むが(図4)、分泌形態のみが細胞によって取り込まれる。本明細書に記載の遺伝子治療アプローチでは、2,6シアル酸付加され、かつマンノース−6リン酸化されたIDUA糖タンパク質の継続的分泌をもたらすべきである。分泌されたグリコシル化/リン酸化IDUAは、CNSの形質導入されていない神経細胞及びグリア細胞によって取り込まれ、かつ正しくプロセシングされるべきである。
N−結合型グリコシル化部位に加えて、hIDUAは、結合及び活性のために要求されるN372を含有するドメインの近くに、チロシン(「Y」)硫酸化部位(ADTPIY296NDEADPLVGWS)を含有する。(例えば、その全体が参照により組み込まれている、タンパク質チロシン硫酸化を受けるチロシン残基を取り囲むアミノ酸の解析についてのYang et al.,2015,Molecules 20:2138−2164、特に、p.2154を参照のこと。「規則」は、以下の通りに要約することができる:Y残基がYの+5〜−5位内にEまたはDを有し、かつYの−1位が中性または酸性荷電アミノ酸であるが、硫酸化を無効化する塩基性アミノ酸、例えばR、K、またはHではない)。いかなる理論に束縛されることも意図するものではないが、チロシン硫酸化領域内の突然変異(例えば、W306L)が酵素活性の減少及び疾患と関連することは公知であるため、hIDUAのこの部位の硫酸化は活性にきわめて重要となり得る。(Maita et al.,2013,PNAS 110:14628、pp.14632−14633を参照のこと)。
α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、例えばヒトIDUA(hIDUA)をコードするウイルスベクターまたは他のDNA発現コンストラクトは、本明細書において提供する方法における使用のためのものである。本明細書において提供するウイルスベクター及び他のDNA発現コンストラクトは、脳脊髄液(CSF)に、導入遺伝子を送達するための任意の好適な方法を含む。導入遺伝子の送達の手段には、ウイルスベクター、リポソーム、他の脂質を含む複合体、他の高分子複合体、合成修飾mRNA、非修飾mRNA、小分子、非生物活性分子(例えば、金粒子)、重合分子(例えば、デンドリマー)、ネイキッドDNA、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、またはエピソームが挙げられる。いくつかの実施形態において、ベクターは、標的化ベクター、例えば、神経細胞を標的とするベクターである。
ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、関心対象の遺伝子(例えば、導入遺伝子、例えば、IDUA)をコードしている修飾mRNAである。CSFへの導入遺伝子の送達のための修飾及び非修飾mRNAの合成は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているHocquemiller et al.,2016,Human Gene Therapy 27(7):478−496において教示される。ある実施形態において、IDUA、例えば、hIDUAをコードしている修飾mRNAについて本明細書に記載する。
ウイルスベクターには、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV、例えば、AAV9)、レンチウイルス、ヘルパー依存的アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、センダイウイルス(hemagglutinin virus of Japan)(HVJ)、アルファウイルス、ワクシニアウイルス、及びレトロウイルスベクターがある。レトロウイルスベクターには、マウス白血病ウイルス(MLV)及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)ベースのベクターがある。アルファウイルスベクターには、セムリキ森林ウイルス(SFV)及びシンドビスウイルス(SIN)がある。ある実施形態において、本明細書において提供するウイルスベクターは、組換えウイルスベクターである。ある実施形態において、本明細書において提供するウイルスベクターは、ヒトにおいて複製欠損型となるように、改変される。ある実施形態において、ウイルスベクターは、ハイブリッドベクター、例えば、「ヘルプレス」アデノウイルスベクターに配置されるAAVベクターである。ある実施形態において、第1のウイルスからのウイルスキャプシド及び第2のウイルスからのウイルスエンベロープタンパク質を含むウイルスベクターが、本明細書において提供される。具体的な実施形態において、第2のウイルスは、水疱性口内炎ウイルス(VSV)である。より具体的な実施形態において、エンベロープタンパク質は、VSV−Gタンパク質である。
ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、遺伝子送達または遺伝子発現(例えば、「発現制御エレメント」)を調節する構成要素を含む。ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、遺伝子発現を調節する構成要素を含む。ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、細胞との結合に影響を及ぼすかまたは細胞を標的とする構成要素を含む。ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、取り込みの後、細胞内でのポリヌクレオチド(例えば、導入遺伝子)の局在化に影響を及ぼす構成要素を含む。ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、例えば、ポリヌクレオチドを取り込んだ細胞を検出するか、または選択するための検出可能な、または選択可能なマーカーとして使用することができる構成要素を含む。
ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、タンパク質送達を調節する構成要素を含む。ある実施形態において、本明細書において提供するウイルスベクターは、1以上のシグナルペプチドを含む。ある実施形態において、シグナルペプチドは、導入遺伝子産物(例えば、IDUA)の細胞内での適切なパッケージング(例えば、グリコシル化)を達成することを可能にする。ある実施形態において、シグナルペプチドは、導入遺伝子産物(例えば、IDUA)が細胞内で適切な局在化を達成することを可能にする。ある実施形態において、シグナルペプチドは、導入遺伝子産物(例えば、IDUA)が細胞からの分泌を達成することを可能にする。ベクターに関連して使用されるシグナルペプチドの例及び本明細書において提供する導入遺伝子は、表3に見出すことができる。シグナルペプチドはまた、本明細書において、リーダー配列またはリーダーペプチドと呼ばれ得る。
表3.本明細書において提供するベクターとともに使用するためのシグナルペプチド。
ある実施形態において、本明細書において提供するウイルスベクターは、1以上の非翻訳領域(UTR)(例えば、3’及び/または5’UTR)を含む。ある実施形態において、UTRは、タンパク質発現の所望のレベルのために最適化される。ある実施形態において、UTRは、導入遺伝子のmRNA半減期のために最適化される。ある実施形態において、UTRは、導入遺伝子のmRNAの安定性のために最適化される。ある実施形態において、UTRは、導入遺伝子のmRNAの二次構造のために最適化される。
ある実施形態において、本明細書において提供するウイルスベクターは、1以上の逆位末端反復(ITR)配列を含む。ITR配列は、ウイルスベクターのビリオンに組換え遺伝子発現カセットをパッケージングするために使用することができる。ある実施形態において、ITRは、AAV(例えば、AAV9)に由来するものである(その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、例えばYan et al.,2005,J.Virol.,79(1):364−379;米国特許第7,282,199 B2号、米国特許第7,790,449 B2号、米国特許第8,318,480 B2号、米国特許第8,962,332 B2号、及び国際特許出願番号PCT/EP2014/076466を参照のこと)。
ある実施形態において、本明細書において提供するベクターは、IDUA導入遺伝子をコードする。具体的な実施形態において、IDUAは、神経細胞における発現に適当な発現制御エレメントによって制御される:ある実施形態において、IDUA(例えば、hIDUA)導入遺伝子は、配列番号1のアミノ酸配列を含む。ある実施形態において、IDUA(例えば、hIDUA)導入遺伝子は、配列番号1に記載の配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含む。
ある実施形態において、本明細書において提供されるウイルスベクターは、以下の順序で以下のエレメント:a)第1のITR配列、b)第1のリンカー配列、c)プロモーター配列、d)第2のリンカー配列、e)イントロン配列、f)第3のリンカー配列、g)導入遺伝子(例えば、IDUA)をコードする配列、h)第4のリンカー配列、i)ポリA配列、j)第5のリンカー配列、及びk)第2のITR配列を含む。
本明細書において提供するウイルスベクターは、宿主細胞を使用して製造することができる。本明細書において提供するウイルスベクターは、哺乳動物の宿主細胞、例えば、A549、WEHI、10T1/2、BHK、MDCK、COS1、COS7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、W138、HeLa、293、Saos、C2C12、L、HT1080、HepG2、初代線維芽細胞、肝細胞、及び筋芽細胞を使用して製造することができる。本明細書において提供するウイルスベクターは、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、またはハムスターから宿主細胞を使用して製造することができる。
本明細書に記載の導入遺伝子をコードしているベクター及び好適な担体を含む組成物を記載する。好適な担体(例えば、CSF、及び例えば神経細胞への投与のために)は、当業者によって容易に選択される。
MPS Iを有するヒト対象への、治療有効量の導入遺伝子コンストラクトの投与のための方法を記載する。より詳細には、MPS Iを有する患者に、治療有効量の導入遺伝子コンストラクトを、投与するため、特にCSFに投与のための方法を記載する。特定の実施形態において、そのような治療有効量の導入遺伝子コンストラクトのCSFへの投与方法は、ハーラー症候群またはハーラー−シャイエ症候群を有する患者を治療するために使用することができる。
ある実施形態において、治療有効用量の組換えベクターをMPS Iと診断された患者に投与する。具体的な実施形態において、患者は、ハーラー−シャイエ症候群と診断された。具体的な実施形態において、患者は、シャイエ症候群と診断された。具体的な実施形態において、患者は、ハーラー症候群と診断された。
ある実施形態において、治療有効用量の組換えベクターは、くも膜下腔内投与(すなわち、くも膜下腔に注入して、組換えベクターがCSFを通じて散布され、CNSの細胞が形質導入されるようにする)を介して、CSFに投与する。このことは、いくつかの方法で、例えば、頭蓋内(大槽または脳室内)注入、または腰椎槽への注入によって達成することができる。ある実施形態において、くも膜下腔内投与は、大槽内(IC)注入(例えば、大槽に)により実施する。具体的な実施形態において、大槽内注入は、CTガイド後頭下穿刺によって実施する。具体的な実施形態において、くも膜下腔内注入は、腰椎穿刺によって実施する。具体的な実施形態において、患者に実行できそうな場合は、くも膜下腔への注入はC1−2穿刺によって実施する。ある実施形態において、治療有効用量の組換えベクターは、鼻腔内投与を介してCNSに投与する。ある実施形態において、治療有効用量の組換えベクターは、脳実質内注入によりCNSに投与する。ある実施形態において、脳実質内注入は、線条体を標的とする。ある実施形態において、脳実質内注入は、白質を標的とする。ある実施形態において、治療有効用量の組換えベクターは、当技術において公知の任意の手段、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれているHocquemiller et al.,2016,Human Gene Therapy 27(7):478−496において開示された任意の手段によって、CSFに投与する。
(5.4.1.免疫抑制との併用療法)
rHuGlyIDUAの送達が免疫反応を最小化すべきである一方、CNS関連遺伝子治療に関する毒性の最も明白な潜在的源は、遺伝的にIDUAを欠損しており、したがってタンパク質及び/または導入遺伝子を送達するために用いるベクターを潜在的に寛容しないヒト対象において、発現されたhIDUAタンパク質に対する免疫が発生する。したがって、好ましい実施形態では、患者を免疫抑制治療で共治療することは、特にIDUAのレベルが0に近い重度の疾患(例えば、ハーラー症候群を有する患者)を有する患者を治療する場合に望ましい。タクロリムスまたはラパマイシン(シロリムス)を、ミコフェノール酸と組合わせたレジメン、または組織移植手順において使用される他の免疫抑制レジメンを伴う免疫抑制治療を、利用することができる。そのような免疫抑制治療は、遺伝子治療の過程で投与することができ、ある実施形態において、免疫抑制治療による前処理が好ましい場合がある。免疫抑制治療は、治療医師の判断に基づいて、遺伝子治療処置の後も継続することができ、その後、免疫寛容が誘発された場合、例えば、180日後に、中止してもよい。
CSFへのHuGlyIDUAの投与及びこれに伴う他の利用可能な治療を施すことの組合わせは、本発明の方法に包含される。追加治療は、遺伝子治療処置の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。本発明の遺伝子治療と併用することができるMPS Iのための利用可能な治療には、これらに限定はされないが、全身的に、もしくはCSFに投与されるラロニダーゼを使用する酵素補充療法(ERT)及び/またはHSCT療法が挙げられる。別の実施形態において、ERTは、組換えDNA技術によってヒト細胞株において生産されたrHuGlyIDUA糖タンパク質を使用して投与することができる。そのような組換え糖タンパク質生産のために使用することができるヒト細胞株は、これらに限定されないが、数例を挙げればHT−22、SK−N−MC、HCN−1A、HCN−2、NT2、SH−SY5y、hNSC11、ReNcell VM、ヒト胎児腎293細胞(HEK293)、線維肉腫HT−1080、HKB−11、CAP、HuH−7、及び網膜細胞株、PER.C6、またはRPEを含む(例えば、その全体が参照により組み込まれている、rHuGlyIDUA糖タンパク質の組換え生産のために使用することができるヒト細胞株の総説についてのDumont et al.,2016,Critical Rev in Biotech 36(6):1110−1122の「Human cell lines for biopharmaceutical manufacturing:history,status,and future perspectives」を参照のこと)。完全なグリコシル化、特にシアル酸付加及びチロシン硫酸化を保証するために、生産に使用する細胞株をチロシン−O−硫酸化を担うα−2,6−シアリルトランスフェラーゼ(またはα−2,3−及びα−2,6−シアリルトランスフェラーゼの両方)及び/またはTPST−1及びTPST−2酵素を共発現するように宿主細胞を操作することによって強化することができる。
有効性は、認知機能(例えば、神経認知機能の低下の防止もしくは減少);CSF及び/もしくは血清中の疾患バイオマーカー(例えば、GAG)の低下;及び/または、CSF及び/もしくは血清のIDUA酵素活性の増加を測定することによってモニタリングすることができる。炎症の徴候及び他の安全事象をモニタリングすることもできる。
ある実施形態において、組換えベクターによる治療の有効性は、患者における疾患バイオマーカーのレベルを測定することによってモニタリングする。ある実施形態において、疾患バイオマーカーのレベルは、患者のCSFにおいて測定する。ある実施形態において、疾患バイオマーカーのレベルは、患者の血清において測定する。ある実施形態において、疾患バイオマーカーのレベルは、患者の尿において測定する。ある実施形態において、疾患バイオマーカーは、GAGである。ある実施形態において、疾患バイオマーカーは、IDUA酵素活性である。ある実施形態において、疾患バイオマーカーは、炎症である。ある実施形態において、疾患バイオマーカーは、安全事象である。
ある実施形態において、組換えベクターによる治療の有効性は、患者の認知機能のレベルを測定することによってモニタリングする。認知機能は、当業者に知られている任意の方法で測定することができる。ある実施形態において、認知機能は、知能指数(IQ)を測定するための認証された機器を介して測定する。具体的な実施形態において、IQは、Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence,Second Edition(WASI−II)によって測定する。ある実施形態において、認知機能は、記憶力を測定するための認証された装置を介して測定する。具体的な実施形態において、記憶力は、ホプキンス言語学習試験(HVLT)によって測定する。ある実施形態において、認知機能は、注意力を測定するための認証された装置を介して測定する。具体的な実施形態において、注意力は、注意変数試験(TOVA)によって測定する。ある実施形態において、認知機能は、IQ、記憶力、及び注意力の1以上を測定するための認証された装置を介して測定する。
ある実施形態において、組換えベクターによる治療の有効性は、患者のリソソーム蓄積症に関連する身体的な特徴を測定することによってモニタリングする。ある実施形態において、身体的な特徴は、保存障害(storage lesion)である。ある実施形態において、身体的な特徴は、低身長である。ある実施形態において、身体的な特徴は、顔の特徴の粗雑化である。ある実施形態において、身体的な特徴は、閉塞性睡眠無呼吸である。ある実施形態において、身体的な特徴は、聴覚障害である。ある実施形態において、身体的な特徴は、視覚障害である。具体的な実施形態において、視覚障害は、角膜混濁に起因する。ある実施形態において、身体的な特徴は、水頭症である。ある実施形態において、身体的な特徴は、脊髄圧迫症である。ある実施形態において、身体的な特徴は、肝脾腫である。ある実施形態において、身体的な特徴は、骨及び関節の変形である。ある実施形態において、身体的な特徴は、心臓弁膜疾患である。ある実施形態において、身体的な特徴は、再発性上気道感染症である。ある実施形態において、身体的な特徴は、手根管症候群である。ある実施形態において、身体的な特徴は、巨舌症(舌の肥大)である。ある実施形態において、身体的な特徴は、声帯肥大及び/または変声である。そのような身体的な特徴は、当業者に公知の任意の方法によって測定することができる。
配列表
(6.1実施例1:hIDUA cDNA)
hIDUA(配列番号1)を含む導入遺伝子を含むhIDUA cDNAベースのベクターが構築される。また、導入遺伝子は、表3に列記される群から選択されるシグナルペプチドを含む核酸を含む。任意に、ベクターは、さらにプロモーターを含む。
配列番号1のhIDUA配列と比較してアミノ酸置換、欠失、または付加を有する、例えばこれに限定はされないが、図2に示すIDUAのオーソログ中の対応する非保存的残基から選択されるアミノ酸置換を含むhIDUAを含む、導入遺伝子を含むhIDUA cDNAベースのベクターを構築する(ただし、そのような突然変異が図3に示す(その全体が参照により本明細書に組み込まれているSaito et al.,2014,Mol Genet Metab 111:107−112、57個のMPS I突然変異を列記する表3より);またはその各々の全体が参照により本明細書に組み込まれているVenturi et al.,2002,Human Mutation #522 Online(“Venturi 2002”)、もしくはBertola et al.,2011 Human Mutation 32:E2189−E2210(“Bertola 2011”)によって報告された、重度の、中程度に重度の、中程度の、もしくは軽症型MPS I表現型において同定されたいずれの突然変異も含まないことを条件とする)。また、導入遺伝子は、表3に列記される群から選択されるシグナルペプチドを含む核酸を含む。任意に、ベクターは、さらにプロモーターを含む。
導入遺伝子として発現される場合、hIDUA cDNAベースのベクターはMPS Iの治療に有用であると考えられる。MPS Iのための動物モデル、例えば、Clarke et al.,1997,Hum Mol Genet 6(4):503−511(マウス)、Haskins et al.,1979,Pediatr Res 13(11):1294−97(雑種のイエネコ)、Menon et al.,1992,Genomics 14(3):763−768(イヌ)、またはShull et al.,1982,Am J Pathol 109(2):244−248(イヌ)に記載される動物モデルに、導入遺伝子産物を送達し、動物のCSF中でCminを少なくとも9.25μg/mLの濃度に維持するのに十分な用量で、くも膜下腔内にhIDUAをコードする組換えベクターを投与する。治療の後、動物を、特定の動物モデルの疾患と一致した症状の改善について評価する。
導入遺伝子として発現される場合、hIDUA cDNAベースのベクターはMPS Iの治療に有用であると考えられる。MPS Iを呈する対象に導入遺伝子産物を送達し、CSF中でCminを少なくとも9.25μg/mLの濃度に維持するのに十分な用量で、くも膜下腔内にhIDUAをコードするcDNAベースのベクターを投与する。治療の後、対象を、MPS Iの症状の改善について評価する。hIDUAをコードするcDNAベースのベクターの投与の前に、それと同時に、またはその後に、患者に、ラパマイシン、MMF、及びプレドニゾロンを含む免疫抑制治療薬を投与する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球において測定された酵素活性によって確認されるMPS Iの診断、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、記憶力、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での標準偏差が>1低下していることを証明する文書化された過去の証拠(医療記録)、を有する男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球において測定された酵素活性によって確認されるMPS Iの診断(これには、過去にHSCTを受けたことがあり、または過去もしくは現在ラロニダーゼ治療を受けている患者を含む)、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での>1の標準偏差の低下、を有する6歳以上の男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球で測定された酵素活性によって確認されたMPS Iの診断(これには、過去または現在HSCTまたはラロニダーゼ治療を受けた可能性のある患者を含む)、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での>1の標準偏差の低下、を有する男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球で測定された酵素活性によって確認されたMPS Iの診断(これには、過去または現在HSCTまたはラロニダーゼ治療を受けた可能性のある患者を含む)、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での>1の標準偏差の低下、を有する、6歳以上の男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球で測定された酵素活性によって確認されたMPS Iの診断(これには、過去または現在HSCTまたはラロニダーゼ治療を受けた可能性のある患者を含む)、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での>1の標準偏差の低下、を有する、6歳以上の男性または女性及び3歳未満の男性または女性を含み得る。
3歳未満の患者は、神経認知機能低下を伴うハーラー症候群をもたらすことが知られる突然変異(複数可)によって確認される、重度形態のMPS I(ハーラー症候群)を有する。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
MPS I−Hに適合する臨床的徴候及び症状、及び/または重度表現型に排他的に関連する突然変異のホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性の存在によって確認される重度MPS I−ハーラーの診断、
55以上の知能指数(IQ)スコア、を有する3歳未満の男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
第2日から第2週の終わりまで:0.5mg/kg/日
第3週及び4週:0.35 mg/kg/日
第5週〜8週:0.2mg/kg/日
第9週〜12週:0.1mg/kg
プレドニゾンは、第12週の後に中断する。プレドニゾンの正確な用量は、一段階高めた臨床上実用的な用量に調整することができる。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
血漿、線維芽細胞、または白血球で測定された酵素活性によって確認されたMPS Iの診断(これには、過去または現在HSCTまたはラロニダーゼ治療を受けた可能性のある患者を含む)、
任意の他の神経学的または精神医学的な因子によって説明可能でない場合、以下のいずれかとして定義されるMPS Iに起因する初期段階の神経認知機能低下:
IQ試験での、または神経心理的機能(言語理解、注意力、または知覚推理)の1つの領域において平均を下回る標準偏差≧1のスコア、
逐次試験での>1の標準偏差の低下、を有する、6歳以上の男性または女性及び3歳未満の男性または女性を含み得る。
3歳未満の患者は、神経認知機能低下を伴うハーラー症候群をもたらすことが知られる突然変異(複数可)によって確認される、重度形態のMPS I(ハーラー症候群)を有する。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
以下の実施例は、MPS Iを治療するためにヒト対象をrAAV9.hIDUAベクターで治療するために使用することができるプロトコルを記載する。
MPS I−Hに適合する臨床的徴候及び症状、及び/または重度表現型に排他的に関連する突然変異のホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性の存在によって確認される重度MPS I−ハーラーの診断、
55以上の知能指数(IQ)スコア、を有する3歳未満の男性または女性を含み得る。
過去の頭部/頸部手術の既往歴の結果、IC注入が禁忌となっている、
CT(もしくは造影剤)または全身麻酔に任意の禁忌を有する、
MRI(またはガドリニウム)に任意の禁忌を有する、
推算糸球体濾過量(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
第2日から第2週の終わりまで:0.5mg/kg/日
第3週及び4週:0.35mg/kg/日
第5週〜8週:0.2mg/kg/日
第9週〜12週:0.1mg/kg
プレドニゾンは、第12週の後に中断する。プレドニゾンの正確な用量は、一段階高めた臨床上実用的な用量に調整することができる。
本発明がその具体的な実施形態に関して詳細に記載されるにもかかわらず、機能的に等価である変形が本発明の範囲内にあることが理解されよう。実際、本明細書において示され、説明される発明に加え、本発明の様々な修正が、上記明細書及び添付される図面から当業者にとって明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることを意図する。当業者であれば、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態との多くの等価物を認識するかまたは定型的な実験の範囲の域でこれを使用し、確認することが可能である。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
Claims (36)
- ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒト神経細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトα−L−イズロニダーゼ(IDUA)を送達することを含む、前記方法。
- MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって、前記ヒト対象の脳の脳脊髄液にヒトグリア細胞によって生産された治療有効量の組換えヒトIDUAを送達することを含む、前記方法。
- 前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- MPS Iと診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のα2,6−シアル酸付加ヒトIDUAを送達することと、
前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGcを含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達することと、
前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない治療有効量のグリコシル化ヒトIDUAを送達することと、
前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に、チロシン硫酸化を含む治療有効量のヒトIDUAを送達することと、
前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、前記IDUAがヒト不死化神経細胞において前記発現ベクターから発現される際にα2,6−シアル酸付加される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、前記IDUAがヒト不死化神経細胞において前記発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、前記IDUAがヒト不死化神経細胞において前記発現ベクターから発現される際にグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳にヒトIDUAをコードする発現ベクターを投与することであって、前記IDUAがヒト不死化神経細胞において前記発現ベクターから発現される際にチロシン硫酸化される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6−シアル酸付加グリカンを含む前記IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まないグリコシル化ヒトIDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果チロシン硫酸化を含む前記IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含む、前記方法。 - 前記免疫抑制治療が、前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与し、かつその後継続することを含む、請求項3〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫抑制治療を180日後に中止する、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒトIDUAが配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫抑制治療が、前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記免疫抑制治療を180日後に中止する、請求項19に記載の方法。
- α2,6−シアル酸付加グリカンを含む前記IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、請求項12に記載の方法。
- 検出可能なNeuGcを含まない前記グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、請求項13に記載の方法。
- 検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない前記グリコシル化IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、請求項14に記載の方法。
- チロシン硫酸化を含む前記IDUAの生産を、細胞培養中でヒト神経細胞株を前記組換えヌクレオチド発現ベクターを用いて形質導入することにより確認する、請求項15に記載の方法。
- 生産をマンノース−6−リン酸の存在下及び非存在下で確認する、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現ベクターまたは組換えヌクレオチド発現ベクターが、シグナルペプチドをコードする、請求項8〜15及び21〜25のいずれか1項に記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合の請求項16〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果α2,6−シアル酸付加グリカンを含む前記IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含み、
前記組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、前記細胞培養中で前記α2,6−シアル酸付加グリカンを含む前記IDUAを生産する、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGcを含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含み、
前記組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、前記細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGcを含まない前記IDUAを生産する、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まないグリコシル化IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含み、
前記組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、前記細胞培養中でグリコシル化されるが検出可能なNeuGc及び/またはα−Gal抗原を含まない前記IDUAを生産する、前記方法。 - ムコ多糖症I型(MPS I)と診断されたヒト対象の治療方法であって、
前記ヒト対象の脳の脳脊髄液に治療有効量のヒトIDUAをコードする組換えヌクレオチド発現ベクターを投与することであって、その結果チロシン硫酸化を含む前記IDUAを放出するデポーが形成される、前記投与することと、
前記発現ベクターの投与の前に、またはそれと同時に、前記対象に免疫抑制治療を施し、かつその後も免疫抑制治療を継続することと、を含み、
前記組換えベクターは、培養中でヒト神経細胞への形質導入に使用する場合、前記細胞培養中でチロシン硫酸化された前記IDUAを生産する、前記方法。 - 前記免疫抑制治療が、前記ヒトIDUAによる治療の前に、またはそれと同時に、(a)タクロリムス及びミコフェノール酸、(b)ラパマイシン及びミコフェノール酸、または(c)タクロリムス、ラパマイシン、及びコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン及び/またはメチルプレドニゾロンの組合わせを前記対象に投与し、かつその後継続することを含む、請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫抑制治療を180日後に中止する、請求項31に記載の方法。
- 前記ヒト対象が3歳未満である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が3歳未満であり、前記発現ベクターまたは前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、2×109GC/g脳質量、1×1010GC/g脳質量、または5×1010GC/g脳質量の用量で投与される、請求項8〜15及び21〜33のいずれか1項に記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合の請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が3歳未満であり、前記発現ベクターまたは前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、2×109GC/g脳質量〜1×1010GC/g脳質量の範囲の用量で投与される、請求項8〜15及び21〜33のいずれか1項に記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合の請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト対象が3歳未満であり、前記発現ベクターまたは前記組換えヌクレオチド発現ベクターが、1×1010GC/g脳質量〜5×1010GC/g脳質量の範囲の用量で投与される、請求項8〜15及び21〜33のいずれか1項に記載の方法、または請求項8〜15のいずれか1項に直接的もしくは間接的に従属する場合の請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
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