JP2021528414A - 異常ヘモグロビン症及びサラセミアを処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、それら全体の参照によりそれらの内容が本明細書に組み込まれる、2019年6月20日に出願された米国特許出願第62/687721号明細書及び2019年2月13日に出願された米国特許出願第62/804879号明細書の優先権を主張する。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体;
を含む組成物(例えば活性部分)であって、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の10wt.%未満で存在する組成物(例えば活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与し、
それにより、対象における赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;又は血管機能のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善することを含む、方法を特徴とする。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体;
を含む組成物(例えば活性部分)であって、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の10wt.%未満で存在する組成物(例えば活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与し、
それにより対象における異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置することを含む、方法を特徴とする。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体
を有効量で含み、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の全成分の総重量の10wt.%未満で存在する、組成物を特徴とする。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体
を有効量で含み、ここで20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の全成分の10wt.%未満で存在する、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血(HbSS)、ヘモグロビンSC症(HbSC)、鎌状β+サラセミア(HbS/β+)、鎌状β0サラセミア(HbS/β0)、ヘモグロビンSE症(hemoglobin SE disease)、ヘモグロビンSD症(hemoglobin SD disease)、又はヘモグロビンSO症(hemoglobin SO disease)から選択される。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;
d)N−アセチルシステイン(NAC)実体;及び
e)グリシンアミノ酸実体又はカルニチン実体の一方又は双方
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる組成物を特徴とする。
a)ロイシンアミノ酸実体が、
i)L−ロイシン若しくはその塩、
ii)L−ロイシンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、又は
iii)β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル(HMB)若しくはその塩
から選択される;
b)アルギニンアミノ酸実体が、
i)L−アルギニン若しくはその塩、
ii)L−アルギニンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、
iii)クレアチン若しくはその塩、又は
v)クレアチンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩
から選択される;
c)グルタミンアミノ酸実体が、L−グルタミン若しくはその塩、又はL−グルタミンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
d)NAC実体が、NAC若しくはその塩、又はNACを含むジペプチド若しくはその塩である;及び
e)
i)グリシンアミノ酸実体が、L−グリシン若しくはその塩、又はL−グリシンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;又は
ii)カルニチン実体が、L−カルニチン若しくはその塩、又はL−カルニチンを含むジペプチド若しくはその塩である
の一方又は双方
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
(f)バリンアミノ酸実体が、L−バリン若しくはその塩、又はL−バリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
(g)ヒスチジンアミノ酸実体が、L−ヒスチジン若しくはその塩、又はL−ヒスチジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;又は
(h)リジンアミノ酸実体が、L−リジン若しくはその塩、又はL−リジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である、
のうちの1つ、2つ、又はそれ以上(例えば全て)をさらに含む。
a)ロイシンアミノ酸実体がL−ロイシン又はその塩である;
b)アルギニンアミノ酸実体がL−アルギニン又はその塩である;
c)グルタミンアミノ酸実体がL−グルタミン又はその塩である;
d)NAC実体がNAC又はその塩である;及び
e)グリシンアミノ酸実体がL−グリシン若しくはその塩である、又はカルニチン実体がL−カルニチン若しくはその塩である、の一方又は双方
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
a)ロイシンアミノ酸実体がL−ロイシン又はその塩である;
b)アルギニンアミノ酸実体がL−アルギニン又はその塩である;
c)グルタミンアミノ酸実体がL−グルタミン又はその塩である;
d)NAC実体がNAC又はその塩である;
e)グリシンアミノ酸実体がL−グリシン若しくはその塩である、又はカルニチン実体がL−カルニチン若しくはその塩である、の一方又は双方;
f)バリンアミノ酸実体がL−バリン又はその塩である;
g)ヒスチジンアミノ酸実体がL−ヒスチジン又はその塩である;及び
h)リジンアミノ酸実体がL−リジン又はその塩である、
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体、
d)N−アセチルシステイン(NAC)実体、
e)シトルリンアミノ酸実体、
f)カルニチン実体、
g)セリンアミノ酸実体、
h)バリンアミノ酸実体、
i)ヒスチジンアミノ酸実体、及び
j)リジンアミノ酸実体
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる組成物を特徴とする。
a)ロイシンアミノ酸実体が、
i)L−ロイシン若しくはその塩、
ii)L−ロイシンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、又は
iii)β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル(HMB)若しくはその塩
から選択される;
b)アルギニンアミノ酸実体が、
i)L−アルギニン若しくはその塩、
ii)L−アルギニンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、
iii)クレアチン若しくはその塩、又は
v)クレアチンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩
から選択される;
c)グルタミンアミノ酸実体が、L−グルタミン若しくはその塩、又はL−グルタミンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
d)NAC実体が、NAC若しくはその塩、又はNACを含むジペプチド若しくはその塩である;
e)シトルリンアミノ酸実体が、L−シトルリン若しくはその塩、又はL−シトルリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
f)カルニチン実体が、L−カルニチン若しくはその塩、又はL−カルニチンを含むジペプチド若しくはその塩である;
g)セリンアミノ酸実体が、L−セリン若しくはその塩、又はL−セリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
h)バリンアミノ酸実体が、L−バリン若しくはその塩、又はL−バリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
i)ヒスチジンアミノ酸実体が、L−ヒスチジン若しくはその塩、又はL−ヒスチジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;及び
j)リジンアミノ酸実体が、L−リジン若しくはその塩、又はL−リジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
a)L−ロイシン又はその塩、
b)L−アルギニン又はその塩、
c)L−グルタミン又はその塩、
d)NAC又はその塩、
e)L−シトルリン又はその塩、
f)L−カルニチン又はその塩、
g)L−セリン又はその塩、
h)L−バリン又はその塩、
i)L−ヒスチジン又はその塩、及び
j)L−リジン又はその塩
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる。
少なくとも4つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成し、組み合わせを乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPを達成するのに十分な時間ブレンドすることを含み、
乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPが、a)ロイシンアミノ酸実体、b)アルギニンアミノ酸実体、c)グルタミンアミノ酸実体;及びd)N−アセチルシステイン(NAC)−実体を含む、方法を特徴とする。
少なくとも4つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成し、組み合わせを乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPを達成するのに十分な時間ブレンドすることを含み、
乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPが、
a)アルギニンアミノ酸実体、
b)シトルリンアミノ酸実体、及び
c)N−アセチルシステイン(NAC)実体
を含む、方法を特徴とする。
a)アルギニンアミノ酸実体、
b)シトルリンアミノ酸実体;及び
c)N−アセチルシステイン(NAC)−実体、
を含む組成物であって、ここで
(i)組成物が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の10wt.%未満で存在する;
(ii)(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の少なくとも50wt.%が遊離型の1つ又は複数のアミノ酸実体である;又は
(iii)シトルリンアミノ酸実体のwt.%がNAC−実体のwt.%より大きい
のうちの1つ、2つ、又は3つである、組成物を特徴とする。
(i)(例えば乾燥形態の)組成物中のシトルリンアミノ酸実体のwt.%がNAC−実体のwt.%よりも少なくとも50%大きい、例えばシトルリンアミノ酸実体のwt.%がNAC−実体のwt.%よりも少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、若しくは少なくとも80%大きい;
(ii)ロイシンアミノ酸実体、シトルリンアミノ酸実体、及びNAC実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分若しくは全成分の少なくとも20wt.%、少なくとも25wt.%、少なくとも30wt.%、若しくは少なくとも35wt.%であるが、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の80wt.%以下である;又は
(iii)シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分の少なくとも5wt.%、少なくとも10wt.%、少なくとも11wt.%、少なくとも12wt.%、少なくとも13wt.%、若しくはそれ以上であるが、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分の60wt.%以下である、
のうちの1つ、2つ、又は3つを有する。
a)アルギニンアミノ酸実体が、
i)L−アルギニン若しくはその塩、
ii)L−アルギニンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、
iii)クレアチン若しくはその塩、又は
v)クレアチンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩
から選択される;
b)シトルリンアミノ酸実体が、L−シトルリン若しくはその塩、又はL−シトルリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;及び
c)NAC実体が、NAC若しくはその塩、又はNACを含むジペプチド若しくはその塩である、
を含む。
a)アルギニンアミノ酸実体、
b)シトルリンアミノ酸実体;
c)N−アセチルシステイン(NAC)−実体;
(d)カルニチンアミノ酸実体;及び
(e)グルタミンアミノ酸実体、
を含む組成物であって、
(i)20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、ペプチドが(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の10wt.%未満で存在する;
(ii)(例えば乾燥形態の)組成物の総重量の少なくとも50wt.%が、遊離型の1つ又は複数のアミノ酸実体である;又は
(iii)シトルリンアミノ酸実体のwt.%がNAC−実体のwt.%よりも大きい、
のうちの1つ、2つ、又は3つである、組成物を特徴とする。
(i)ロイシンアミノ酸実体、シトルリンアミノ酸実体、NAC実体、カルニチンアミノ酸実体、及びグルタミンアミノ酸実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の少なくとも40wt.%、少なくとも45wt.%、少なくとも50wt.%、少なくとも55wt.%、若しくは少なくとも60wt.%であるが、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の90wt.%以下である;
(ii)(例えば乾燥形態の)組成物中のシトルリンアミノ酸実体のwt.%が、カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)組成物中のシトルリンアミノ酸実体のwt.%が、カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも50%大きい、例えば、シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、若しくは少なくとも80%大きい;
(iii)(例えば乾燥形態の)組成物中のグルタミンアミノ酸実体のwt.%が、シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)組成物中のグルタミンアミノ酸実体のwt.%が、シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも40%大きい、例えば、グルタミンアミノ酸実体のwt.%が、シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも60%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、若しくは少なくとも65%大きい;又は
(iv)(例えば乾燥形態の)組成物中の組み合わせ中のシトルリンアミノ酸実体及びアルギニンアミノ酸実体のwt.%が、グルタミンアミノ酸実体のwt.%より大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)組成物中のシトルリンアミノ酸実体のwt.%が、カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも20%大きい、例えば、シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、若しくは少なくとも50%大きい、
のうちの1つ、2つ、3つ、又は4つを有する。
a)アルギニンアミノ酸実体が、
i)L−アルギニン若しくはその塩、
ii)L−アルギニンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、
iii)クレアチン若しくはその塩、又は
v)クレアチンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩
から選択される;
b)シトルリンアミノ酸実体が、L−シトルリン若しくはその塩、又はL−シトルリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;及び
c)NAC実体が、NAC若しくはその塩、又はNACを含むジペプチド若しくはその塩である;
d)カルニチン実体が、L−カルニチン若しくはその塩、又はL−カルニチンを含むジペプチド若しくはその塩である;及び
e)グルタミンアミノ酸実体が、L−グルタミン若しくはその塩、又はL−グルタミンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である、
を含む。
特許請求の範囲及び明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、以下に記載するように定義される。
本明細書に記載のような本発明の組成物(活性部分)は、アミノ酸実体、例えば表1に示されるアミノ酸実体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、a)ロイシンアミノ酸実体、b)アルギニンアミノ酸実体、c)グルタミンアミノ酸実体;d)N−アセチルシステイン(NAC)実体;及びe)グリシンアミノ酸実体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、a)ロイシンアミノ酸実体、b)アルギニンアミノ酸実体、c)グルタミンアミノ酸実体;d)NAC実体;及びe)カルニチン実体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、a)ロイシンアミノ酸実体、b)アルギニンアミノ酸実体、c)グルタミンアミノ酸実体;d)NAC実体;並びにe)グリシンアミノ酸実体及びカルニチン実体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、(f)バリンアミノ酸実体、(g)ヒスチジンアミノ酸実体、又は(h)リジンアミノ酸実体のうちの1つ、2つ、又はそれ以上(例えば全て)をさらに含む。
例示的な組成物(例えば活性部分)は、1.2gのロイシンアミノ酸実体;1.5gのアルギニンアミノ酸実体;3.67gのグルタミンアミノ酸実体;0.4gのNAC実体;0.33gのカルニチン実体;0.9gのグリシンアミノ酸実体;0.6gのバリンアミノ酸実体;0.6gのヒスチジンアミノ酸実体;及び0.6gのリジンアミノ酸実体を含み得る(例えば、表2中のg/用量を参照)。例示的な組成物は、0.6gのロイシンアミノ酸実体;0.75gのアルギニンアミノ酸実体;1.83gのグルタミンアミノ酸実体;0.2gのNAC実体;0.17gのカルニチン実体;0.45gのグリシンアミノ酸実体;0.3gのバリンアミノ酸実体;0.3gのヒスチジンアミノ酸実体;及び0.3gのリジンアミノ酸実体を含み得る。
例示的な組成物は、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、及びNAC実体を3.6:4.5:11:1.2の重量(wt.)比で含み得る。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、及びNAC実体のwt.比は、3.6+/−15%:4.5+/−15%:11+/−15%:1.2+/−15%である。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、及びNAC実体のwt.比は、3.6+/−10%:4.5+/−10%:11+/−10%:1.2+/−10%である。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、及びNAC実体のwt.比は、3.6+/−5%:4.5+/−5%:11+/−5%:1.2+/−5%である。
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、及びNAC実体のwt.%は、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の少なくとも40wt.%、少なくとも50wt.%、又は少なくとも60wt.%であるが、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の80wt.%以下である。
いくつかの実施形態では、組成物は、卵白タンパク質、大豆タンパク質、カゼイン、麻タンパク質、エンドウマメタンパク質、又は褐色米タンパク質のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上(例えば全て)から選択又は誘導される、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えばタンパク質添加物)を含まないか、又はペプチドが存在する場合、ペプチドは、(例えば乾燥形態の)組成物中の非アミノ酸実体タンパク質成分又は全成分の総重量の10重量(wt.)%未満、5wt.%未満、1wt.%未満、0.1wt.%未満、0.05wt.%未満、0.01wt.%未満で存在する。
例示的な組成物(例えば活性部分)は、0.6g+/−20%のロイシンアミノ酸実体、1.4g+/−20%のアルギニンアミノ酸実体、1.5g+/−20%のグルタミンアミノ酸実体、0.26g+/−20%のNAC実体、0.2g+/−20%のカルニチン実体、0.75g+/−20%のセリンアミノ酸実体、0.3g+/−20%のバリンアミノ酸実体、0.3g+/−20%のヒスチジンアミノ酸実体、0.3g+/−20%のリジンアミノ酸実体、及び0.9g+/−20%のシトルリンアミノ酸実体を含み得る(例えば、表3中の毎日2回投与される5スティックパックに対するg/スティックパックを参照)。
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、アルギニンアミノ酸実体、グルタミンアミノ酸実体、NAC実体、カルニチン実体、セリンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体、及びシトルリンアミノ酸実体のwt.%は、(例えば乾燥形態の)組成物中のアミノ酸実体成分又は全成分の少なくとも70wt.%、少なくとも75wt.%、少なくとも80wt.%、少なくとも85wt.%、少なくとも90wt.%、少なくとも95wt.%、少なくとも97wt.%、少なくとも98wt.%、又はそれ以上である。
本開示は、赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;血管機能;酸化ストレス(例えば、血液及び全身性酸化ストレスの一方又は双方);又は炎症のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善するための方法であって、本明細書に開示される組成物(活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。組成物は、対象(例えばヒト)における、赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;血管機能;酸化ストレス(例えば、血液及び全身性酸化ストレスの一方又は双方);又は炎症のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善するため、本明細書に記載の投与計画に従って投与され得る。
組成物(例えば活性部分)は、対象における赤血球及び/若しくはヘモグロビンの機能、代謝回転、及び/若しくは合成;血管機能;炎症;及び/又は酸化ストレスを改善するため、例えば、異常ヘモグロビン症(例えば鎌状赤血球症)又はサラセミアを低減又は処置するため、本明細書に記載の投与計画に従って投与され得る。例えば、組成物は、例えば、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、又はそれ以上の治療期間にわたり、毎日2g+/−20%〜毎日90g+/−20%の用量で、対象に投与されてもよい。特定の実施形態では、組成物は、総アミノ酸実体が40g+/−20%〜80g+/−20%の用量で毎日3回、例えば総アミノ酸実体が59g+/−20%の用量で毎日、投与される。
本開示は、前記発明の組成物(例えば活性部分)を製造又は作製する方法を特徴する。組成物を作製するために使用されるアミノ酸実体は、凝集させ、且つ/又はインスタント化し、分散及び/又は可溶化を助けてもよい。
本開示のアミノ酸組成物は、1つ又は複数の賦形剤と配合又は製剤化されてもよい。適切な賦形剤の非限定的な例には、味物質、風味材料、緩衝剤、保存剤、安定剤、結合剤、コンパクション剤、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香味料、甘味料、及び着色料が含まれる。
本開示の乾燥ブレンド調製物を製造するために、以下の一般的な工程を使用することができる:個々の医薬品グレードのアミノ酸実体(及び、任意選択により1つ又は複数の賦形剤及び/又は経口投与成分)を組み合わせることにより組み合わせ、1つ又は複数のブレンド条件(例えば、ブレンド及び混合)に供することができる。いくつかの実施形態では、ブレンド条件は、組み合わせが1つ又は複数の参照基準を満たすまで続けられる。いくつかの実施形態では、得られるPGDBPは、複数の部分に分割される。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは、1つ又は複数の参照基準、例えばPGDBPが満たす参照基準も満たす。いくつかの実施形態では、複数の部分のうちの一部の少なくともあるパーセンテージは1つ又は複数の参照基準を満たす。
本明細書に開示される方法は、医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせをブレンド及び混合して、参照基準を満たすPGDBPを製造するブレンド工程を含む。本明細書に記載の方法によって使用されるブレンド条件は、任意の既知のブレンドメカニズム又はブレンドメカニズムの組み合わせを利用することができる。ブレンドメカニズムには、対流、拡散、及び剪断が含まれる。対流ブレンドは、例えばブレンダー/ミキサー内での穏やかな回転による、粒子の全体的な動きを利用する。拡散は、粒子のゆっくりとした受動的なブレンドである。剪断ブレンドは、粒子の組み合わせの一部を一方向に押し、粒子の組み合わせの別の部分を同じ平行面に沿って別の方向に押す。本明細書に記載の方法によって使用されるブレンド条件は、組み合わせ成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)の粒子のサイズ及び/又は形状を変更するための造粒機又は他の装置の使用をさらに含み得る。
参照基準を満たす乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPを製造するための本明細書に記載の方法は、参照基準が満たされているかどうかを評価することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP中の1つ又は複数のサンプリング点から値、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体の量を得ることを含む。サンプリング点は、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP中の、例えば空間的及び時間的に定義された位置である。いくつかの実施形態では、値を得るために、サンプリング点にアクセスすることができる。サンプリング点にアクセスすることは、サンプリング点の乾燥ブレンド調製物に対して診断技術を使用することを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば診断技術を使用してアクセスすることは、サンプリング点にアクセスするためにブレンド又は混合又はブレンド条件を中断又は一時中断することを含む。いくつかの実施形態では、例えば診断技術を使用してアクセスすることは、サンプリング点にアクセスするためにブレンド又は混合又はブレンド条件を中断又は一時中断することを含まない。サンプリング点は、当技術分野で公知の方法によって指定及び/又はアクセスすることができる。
本明細書に記載の方法により、1つ又は複数の参照基準を満たす乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPが製造される。参照基準は、本明細書で用いられるとき、1つ又は複数の製品の品質パラメータが医薬品、医薬組成物、処置、又はその他の治療薬の許容範囲内であるように、
(1)組み合わせ(例えば乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP)の製造業者、例えば、政府機関からPGDBPを市場で販売することを承認された製造業者、又は
(2)製薬業界又は製薬業界を規制する機関若しくは団体(例えば政府若しくは貿易機関若しくは団体)
によって使用又は設定される基準を意味する。製品品質パラメータは、限定されるものではないが、組成物;組成物均一性;投与量;投与量均一性;汚染物質又は不純物の存在、非存在、及び/又はレベル;並びに無菌のレベル(例えば、微生物の存在、非存在、及び/又はレベル)を含む、製造業者によって、又は製薬業界によって、又は機関若しくは団体、例えば政府若しくは貿易機関若しくは団体によって規制されている任意のパラメータであり得る。例示的な政府規制機関には:連邦医薬品局(FDA)、欧州医薬品庁(EMA)、SwissMedic、中国国家食品薬品監督管理局(CFDA)、日本の独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA)、カナダ保健省、及び英国医薬品庁(MHRA)が含まれる。製品の品質パラメータは、パラメータでもあり得る。製品品質パラメータはまた、米国薬局方(USP)、英国薬局方(BP)、国民医薬品集(NF)、欧州薬局方(EP)、日本薬局方(JP)、又は医薬品規制調和国際会議(ICH)を含む、国又は地域の薬局方又は医薬品集によって指定されるパラメータであり得る。
いくつかの実施形態では、参照基準は組成物均一性である。組成物均一性は、一般に、均一性の基準である。組成物均一性は、異なるが関連する2種類の均一性:ブレンド均一性及び部分均一性(部分均一性は、本明細書では含量均一性及び投与量均一性と互換的に使用される)に分類することができる。組成物均一性は、使用法と状況に応じて、1種類又は2種類を含み得る。組成物均一性は、1つ又は複数の成分に関する組み合わせ(例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP)の均一性の基準を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物均一性の基準を満たす組み合わせは、1つ、2つ、3つ、4つ、又はそれ以上(例えば、すべて)の成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)に関しても基準を満たす。
ブレンド均一性は、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP中の成分の分布の均一性のレベルを指す。いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準は、組み合わせ(例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP)における第1のサンプリング点の成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)の量が基準値と所定量以下しか異ならない場合に満たされる。量は、絶対値、例えばグラム、又は相対値、例えば重量/重量(例えば、サンプリング点のYgにおけるXgの成分)であり得る。吸光度値を吸光度値と比較する場合又は曲線、例えばスペクトルの統計的比較の場合のように、量は任意の値にすることができる。いくつかの実施形態では、ブレンド均一性の値を得ることは、組み合わせの最初のサンプリング点での成分の量の値を得て、この値を参照値と比較することによって、組成物均一性、例えばブレンド均一性の基準を評価することを含む。
部分均一性は、成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)の量に関する乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPの部分均一性を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、乾燥ブレンド調製物(例えば、PGDBP)の複数の部分への分割を含む。いくつかの実施形態では、組成物均一性、例えば部分均一性の基準は、第1の部分の成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)の量が、参照値と所定量以下しか異ならない場合に満たされる。量は、絶対値、例えばグラム、又は相対値、例えば重量/重量(例えば、サンプリング点のYgにおけるXgの成分)であり得る。いくつかの実施形態では、第1、第2、又はさらなる部分(例えば、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、又は第10の部分)中の成分(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体)の量はHPLCを使用して決定される。
いくつかの実施形態では、参照基準は汚染レベルである。原料、例えば医薬品グレードのアミノ酸実体及び/又は賦形剤を組み合わせ、例えば乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPに混合すると、汚染物質が組み合わせ中に存在し得る。組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは、この組み合わせが汚染物質を実質的に含まない(例えば、10%(w/w)未満、9%(w/w)未満、8%(w/w)未満、7%(w/w)未満、6%(w/w)未満、5%(w/w)未満、4%(w/w)未満、3%(w/w)未満、2%(w/w)未満、1%(w/w)未満、0.15%(w/w)未満、0.1%(w/w)未満、0.05%(w/w)未満、0.01%(w/w)未満、又は0.001%(w/w)未満を含む)場合、汚染レベルの基準を満たす。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは、0.15%(w/w)未満の汚染物質を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは、食品で許容されるレベル(例えば、当技術分野で公知の適切な規制機関によって定義されている)よりも低いレベルの汚染物質を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、本明細書の方法に記載される乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは汚染物質を含まない。汚染物質には、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBP(例えば、医薬品グレードのアミノ酸実体及び賦形剤、例えば経口投与成分が意図的に存在する)に意図的に存在しないあらゆる物質、又はPGDBP又はPGDBPの複数の部分の製品の品質パラメータに対して意図しない悪影響(例えば、対象の副作用、効力の低下、安定性の低下/保存可能期間の短縮、変色、臭気、味の悪さ、食感/口当たりの悪さ、又はPGDBPの成分の分離の増加)を有するあらゆる物質が含まれる。いくつかの実施形態では、汚染物質には、微生物、エンドトキシン、金属(例えば、重金属)、残留溶媒、原料不純物、抽出物、及び/又は浸出物が含まれる。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは、参照基準、例えば、当業者に公知又は本明細書に記載の機関によって公布された基準に適合する汚染物質のレベルを含む(例えば、汚染物質を実質的に含まない)。いくつかの実施形態では、組み合わせ、例えば、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPは、ICHの基準、例えば、ICH Q3A Impurities in New Drug Substancesの基準に適合するレベルの汚染物質を含む(例えば、汚染物質を実質的に含まない)。
アミノ酸実体を含む組成物(例えば活性部分)は、例えば、医療食、機能性食品、又はサプリメントから選択される食事組成物として製剤化及び使用され得る。かかる実施形態では、原料及び最終生成物は、食品の基準を満たす必要がある。
正常及び疾患特異的ヒト初代細胞モデルにおいて、アミノ酸実体を含む組成物を試験した。モデル系は、生体液及び栄養分の生理学的レベルをシミュレートすることを目標とする環境下で実施した。これらのモデルは、代謝経路のサブセットに対する組成物の効果を特定し、より理解するため、病状(例えば炎症)を含む。これらモデルのハイスループット性により、異常ヘモグロビン症(例えば鎌状赤血球症)又はサラセミア(例えばαサラセミア又はβサラセミア)を有する対象における有利な多重経路効果を有することがあるアミノ酸実体の具体的組み合わせの発見が可能になった。
末梢血単核球(PBMC)の単離
未精製バフィーコート(Research Blood Components)を、50mLの遠心管に慎重に注ぎ、カルシウム及びマグネシウムを有する室温のダルベッコリン酸緩衝食塩水(dPBS)(Gibco)で希釈した。希釈したバフィーコートを、4つの50mLの遠心管全部に管あたり20mLでさらに分割した。リンパ球分離培地(Corning)を各遠心管の底部に慎重にピペッティングした。混合物を20℃、850×gで32分間、減速及び加速を0で遠心分離した。
EasySep(商標)ヒトCD14陽性選択キットII(STEMCELL Technologies)を用いて、CD14+細胞を選択した。細胞を冷却EasySep(商標)緩衝液(STEMCELL Technologies)に1×108個の細胞/mLで再懸濁した。全部で100uL/mLのEasySep(商標)ヒトCD14陽性選択カクテルIIを細胞懸濁液に添加し、混合し、室温で10分間インキュベートした。全部で100uL/mLのRapidSpheresを混合物に添加し、混合後、室温で3分間インキュベートし、次にRoboSep緩衝液を添加し、総体積を10mLにした。15mLの管内の混合物を磁場内に置き、室温で3分間インキュベートした。上清を廃棄し、10mLの新しいEasySep(商標)緩衝液を15mLの管に添加した。RoboSep緩衝液の添加、混合、及び上清の廃棄をさらに2回繰り返した。
培地及び非付着性細胞を除去し、20℃、490×gで5分間、9の加速、9の減速で遠心分離し、新しいDMEM(Gibco)及び10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Atlanta Bio)及びペニシリン/ストレプトマイシン(GM−CSFを含有する)に再懸濁することにより、3〜4日ごとに細胞を供給した。再懸濁細胞を10cmの組織培養プレート上に再び播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。その後の実験用に、分化したマクロファージを使用した。
一次ヒトPMBC由来マクロファージを、0日目、3.0×104個の細胞/ウェルで、96ウェルマイクロプレート(ThermoFisher)内、ペニシリン−ストレプトマイシン(Hyclone)及び10%熱不活性化ウシ胎仔血清(HI−FBS)(Atlanta Bio)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco)に播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。1日目、細胞を、150uL/ウェルのDPBS(Gibco)で1回洗浄し、75uLの
a.6mMグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム、10mMヘペス、0.2%primocin(InVivoGen)を有する、ヒトメタボロームデータベース(HMDB)で公表された値に基づく血液中の平均生理学的濃度に基づいて規定されたカスタムアミノ酸の濃度を有するアミノ酸フリーのDMEM(US Biologicals);又は
b.完全脱落を含む、1つのアミノ酸を様々な濃度で有する上記と同じ培地
で処置した。
ヘモグロビンの脱酸素は、スーパーオキシドの産生をもたらし、それは酸素離脱が増加する、例えば低酸素、血流低下又は貧血の間に生じるとき、増幅される(Rogers et al.2009)。そのようなことから、赤血球は、強固な抗酸化剤の防御系を必要とし、全身反応性酸素種のためのシンクとして役立つ(ROS,Rogers et al.2009)。ROSは、鎌状赤血球症患者における全血及び赤血球中で、健常対照よりも高率に産生されることが報告されており、低下したグルタチオン(GSH)の存在量及びGSHを再循環させる能力の双方が損なわれ、膜タンパク質の酸化、膜脆弱性、及び血管機能障害がもたらされる(Amer et al.2003,2004,2005,Rogers et al.2013)。
鎌状赤血球症における血漿及び赤血球アミノ酸の濃度差は、記載がなされており、内皮機能障害に寄与すると考えられている。例えば、溶血を通じた赤血球アルギナーゼの放出は、血漿アルギニンの減少に寄与し、このアミノ酸の限られたバイオアベイラビリティ及び一酸化窒素(NO)抵抗性の病理学的状態に寄与することが記載されている(Morris et al.2005)。さらに、メタボロミクス試験では、疾患病理学に寄与することが仮定された、アミノ酸レベル及び経路の調節不全が同定されている(Darghouth et al.2011)。
鎌状赤血球症の特徴は、虚血性損傷及び激痛をもたらす小血管の血管閉塞によって引き起こされる「鎌状赤血球発作」である。いくつかの因子が血管閉塞に向けて共謀し:鎌状RBCの硬直及び接着の増加により、それらが循環WBC及び血管内皮に固着する可能性が高くなり;溶血からのアルギナーゼの増加により、一酸化窒素(NO)を生成するのに必要な遊離血漿アルギニンが枯渇し、血管拡張作用が損なわれる。鎌状赤血球発作は、患者が診療を求める主な理由であり、任意の臓器で生じ、数日間続く可能性があることから、重篤であり得る。肺脈管構造における発作は、「急性胸部症候群」として出現し;脳における発作は、脳卒中又は「サイレントな」脳梗塞を引き起こす可能性があり;骨における発作は、骨壊死をもたらす可能性があり;且つ他所における発作は、ほぼ全ての臓器における損傷及び不全をもたらす可能性がある。鎌状化は、赤血球膜の物理的破壊及び代謝回転増加、細胞硬直の増加、カリウム欠損による細胞脱水、並びにホスファチジルセリンの外在化を介したRBCの接着増加をもたらす。ホスファチジルセリンの曝露増加によって媒介される白血球及び血管内皮細胞への赤血球接着は、鎌状赤血球症における血管閉塞の機構の中に含まれ、ホスファチジルセリン曝露の測定は、ヒト臍帯静脈上皮細胞への赤血球接着などの接着に関する他のアッセイと十分に相関する。
低酸素条件下、例えば末梢組織内、又は貧血中の、鎌状赤血球症の赤血球は、鎌状ヘモグロビン(HbS)の重合に起因し、それらの形態が特徴的な「鎌状」形状に変化する。これは細胞硬直を増加させ、血管閉塞に寄与する(Du et al.2015)。ヒドロキシ尿素において示されている通り、低酸素下で鎌状化する細胞の割合を減少させる、又は細胞の鎌状化に要する時間を増加させることのいずれかによる、鎌状化に対する抵抗性をもたらす有望な処置であれば、血管閉塞の病状を低減し得る。
鎌状赤血球は、持続性カルシウム漏出を有するものとして記載されており、低酸素及び鎌状化の下で増悪し、ホスファチジルセリンなどの接着マーカーの曝露をもたらし、疾患病理に寄与する。
鎌状赤血球症の系性質の病理及び処置について試験するため、いくつかのトランスジェニックマウスモデルが開発されている。Berkeleyマウス(BERK)と称されるかかる一モデルは、これらのマウスにおいて鎌状赤血球貧血をもたらす、鎌状ヘモグロビン変異型(HbS)を含むヒトヘモグロビン鎖を排他的に発現させるため、開発された。(Paszty C et al,1997.Science)。BERKモデルは、貧血、網赤血球増加、不可逆的鎌状赤血球、赤血球代謝回転増加、及び多臓器病理を含む、疾患の多種多様な側面を十分に近似している(de Jong K et al,2001.Blood)。
健常なアフリカ系アメリカ人及び/又はヒスパニックドナーからの全血を、以下のドナーの選択基準:成人年齢(18〜50歳の間)、正常BMI(<30)、及び他の交絡する臨床条件の不在に基づき、Research Blood Components,LLCから入手した。SCDドナーからの全血を、以下のドナーの選択基準:遺伝子型HbSS、HbSC、HbS/β0を有する患者及び最終輸血から少なくとも1〜2か月の間隔に基づき、BioIVTから入手した。全血は採血と同じ日に氷上で輸送した。受け取り時、血液試料をアリコートし、試験で使用するまで冷蔵庫に貯蔵した。
生体外溶血モデルにおけるRBCの変形能又は伸び指数(EI)の測定
図1は、本明細書で開示される特定のアミノ酸又はDPBS溶媒での指定の前処置における、全血のTBHP酸化の存在下及び非存在下での健常ドナー1からの健常RBCの変形能における変化を示す。RBC変形能の測定値をEIの単位でY軸に示し、加えられたずり応力(Pa)をX軸に示す。各ずり応力に対するEI測定値は、50の測定値の平均である。実線は、全血のTBHP酸化を伴わない一晩の前処置を表し、一点鎖線は、TBHP酸化後を表す。
SCDにおける血管機能障害は、血管内皮細胞(VEC)接着マーカーの発現、炎症性サイトカイン、並びに低下した一酸化窒素(NO)の合成及びNO依存性内皮機能において顕在化し得る。この多面的な病理は、血液灌流の減少及び急性血管閉塞性事象又は進行性臓器損傷の可能性増加に寄与し得る。
a.PBS(溶媒対照)、
b.0.5ng/mLの腫瘍壊死因子α(TNFα)及びPBS、又は;
c.0.5ng/mLのTNFαと、PBS中、Human Metabolome Database(HMDB)において公表された値に基づく血漿中の20倍平均生理学的濃度でのアミノ酸処置
のうちの1つを添加した、内皮基礎培地MCB−131(アミノ酸、グルコース、ピルビン酸ナトリウム、及びフェノールレッドフリー;US Biologicals)で処置した。
概要
雄スプラーグドーリーラットへの経口経管栄養によって投与するアミノ酸化合物の様々な組み合わせの血漿濃度に対して、薬物動態(PK)分析を実施した。動物4匹に、10のアミノ酸成分:アルギニン、シトルリン、N−アセチルシステイン、グルタミン、カルニチン、ロイシン、ヒスチジン、リジン、バリン、及びセリンを含む被験物質のRCitNacQCarLHKVSを投与した(表19)。動物を用量投与前に2時間絶食させた。血漿試料は、投与直前と、投与から0.5、1、2、3、4、及び5時間後に採取した。
試料分析手順の概要
ラット血漿中のアミノ酸を定量するため、HILICクロマトグラフィー及び高分解能質量分析を用いるLC/MS法を使用した。試料は、タンパク質沈殿により調製し、各分析物に対して安定標識アミノ酸内部標準を添加した。絶対定量化のため、較正基準を使用し、各分析物における線形範囲は、一般に10〜2000μMであった。方法の正確さを評価するため、ラット血漿中に添加したQCを利用した。
被験物質成分のPKパラメータは、Phoenix WinNonlin(登録商標)(バージョン8.1)ソフトウェアを用いる非コンパートメント手法を利用することにより、各ラット血漿濃度−時間データから判定した。毒物動態パラメータを計算するため、名目上の時間を使用した。適宜、Tmax、Cmax、及びAUC0−5hなどの血漿薬物動態パラメータを表にした。このプログラムは、Gibaldi及びPerrierによって説明された標準的方法を用いて、データを分析した(M.Gibaldi and D.Perrier,Pharmacokinetics,2nd edition,New York:Marcel−Dekker,Inc.;1982を参照)。
アルギニン
アルギニンのベースライン濃度は、すべての動物を通じて74.9〜112μMの範囲であった。投与後、RCitNacQCarLHKVSを投与した動物における平均最大アルギニン濃度(Cmax)は、投与後0.5〜2.0時間に生じた565μMであった。動物におけるアルギニンのAUC0−5hは、平均で2210μM*時間であった。
シトルリンのベースライン濃度は、すべての動物を通じて31.6〜62.7μMの範囲であった。投与後、RCitNacQCarLHKVSを投与した動物における平均最大シトルリン濃度(Cmax)は、投与後2.0〜3.0時間に生じた583μMであった。動物におけるシトルリンのAUC0−5hは、平均で2090μM*時間であった。
グルタミンのベースライン濃度は、すべての動物を通じて401〜615μMの範囲であった。投与後、RCitNacQCarLHKVSを投与した動物における平均最大グルタミン濃度(Cmax)は、投与後0.5時間に生じた605μMであった。動物におけるグルタミンのAUC0−5hは、平均で2370μM*時間であった。
被験物質RCitNacQCarLHKVSの投与後、アミノ酸成分の血漿濃度は、投与後0.5〜3.0時間で最大値に達し、経時的に低下する傾向にあった。
図2Aは、V−ブレンダーを使用する、アミノ酸実体の第3の追加の例示的な組み合わせ(表3の例示的な組み合わせ)の処理中、均一性をブレンドするための時間依存的手法を示す。NIRスペクトルを生成するための試料を4分ごとに採取した。遅い時点でのNIRスペクトルの崩壊は、組み合わせがブレンド均一性を達成していることを示す。図2Bは、4つの無作為に選択した独立したスティックパックの平均を表し、アミノ酸回収データをラベルクレームの90〜110パーセントとして表す。まとめると、データは、ブレンド及び含量均一性が達成されていたことを示す。
本明細書に記載の試験は、鎌状赤血球症(SCD)を有する患者を処置するための、アミノ酸を含む組成物の投与を特徴とする。この試験の目的は、鎌状赤血球症(SCD)を有する対象における12週にわたる組成物の食品安全性及び耐容性を評価することである。
鎌状赤血球症は、複雑であり、多数の固有の機構によって駆動される。血液の健康及び機能を維持するには、多数の生物学的な細胞及び分子過程の協調を必要とする。本明細書の実施例に示す通り、(LRQNacHKVSCitCar、RCitNacQCar、及びRCitNacを含む)本願中に開示されるアミノ酸組成物は、[1]ヒト血管内皮細胞内の炎症性サイトカインを軽減し、[2]ヒト血管内皮細胞内での細胞接着分子の発現を低減し、且つ[3]ヒトRBC変形能への侵襲に対して保護することが可能であった一方で、Q、RCit、及びNACなどの組成物は、血液の健康を維持するのに必要な重要な過程の全部ではなく一部に影響を及ぼすことが可能であるに過ぎなかった。事実、グルタミン(Q)(鎌状赤血球症の治療においてFDAで認可されている)は、組み合わせて軽減される、本明細書中の特定のアッセイにおける負の効果又は望ましくない効果を示した。
Claims (30)
- 赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;又は血管機能のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善する方法であって、
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体、
を含む組成物であって、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の総重量の10wt.%未満で存在する前記組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与し、
それにより、前記対象における赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;又は血管機能のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善することを含む、方法。 - 異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法であって、
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体、
を含む組成物であって、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の総重量の10wt.%未満で存在する前記組成物を有効量でそれを必要とする対象に投与し、
それにより、前記対象における前記異常ヘモグロビン症又は前記サラセミアを処置することを含む、方法。 - それを必要とする対象における赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;又は血管機能のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又はそれ以上(例えば全て)を改善する方法における使用を意図した組成物であって、
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体、
を有効量で含み、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の全成分の総重量の10wt.%未満で存在する、組成物。 - それを必要とする対象における異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法における使用を意図した組成物であって、
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体、
を有効量で含み、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の全成分の総重量の10wt.%未満で存在する、組成物。 - 前記組成物が、(e)セリンアミノ酸実体若しくはカルニチン実体の一方若しくは双方;及び/又は
(f)バリンアミノ酸実体、(g)ヒスチジンアミノ酸実体、(h)リジンアミノ酸実体、又は(i)シトルリンアミノ酸実体のうちの1つ、2つ、3つ、若しくはそれ以上(例えば全て)
をさらに含む、請求項1若しくは2に記載の方法又は請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物。 - a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体、
d)N−アセチルシステイン(NAC)実体、
e)シトルリンアミノ酸実体、
f)カルニチン実体、
g)セリンアミノ酸実体、
h)バリンアミノ酸実体、
i)ヒスチジンアミノ酸実体、及び
j)リジンアミノ酸実体
を含む組成物。 - 前記組成物が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の全成分の総重量の10wt.%未満、9wt.%未満、8wt.%未満、7wt.%未満、6wt.%未満、5wt.%未満、4wt.%未満、3wt.%未満、2wt.%未満、1wt.%未満、0.5wt.%未満、0.1wt.%未満、0.05wt.%未満、0.01wt.%未満、0.001wt.%未満、若しくはそれ以下で存在する、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6に記載の組成物。
- (a)〜(j)又は(a)〜(i)のうちの2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、若しくはそれ以上(例えば全て)が、前記組成物中の遊離アミノ酸形態であり、例えば、(例えば乾燥形態の)前記組成物の総重量の少なくとも42wt.%、45wt.%、50wt.%、55wt.%、60wt.%、65wt.%、70wt.%、75wt.%、80wt.%、85wt.%、90wt.%、95wt.%、97wt.%、98wt.%、若しくはそれ以上が、前記組成物中の遊離アミノ酸形態で、(a)〜(j)のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、若しくはそれ以上(例えば全て)である、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6若しくは7に記載の組成物。
- (a)〜(j)又は(a)〜(i)の総重量%が、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の他のアミノ酸実体成分、非アミノ酸実体タンパク質成分、又は非タンパク質成分の1つ、2つ、又は3つの総重量%よりも大きい、例えば、(a)〜(j)又は(a)〜(i)が、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の他のアミノ酸実体成分、非アミノ酸実体タンパク質成分、又は全成分の1つ、2つ、又は3つの総重量の少なくとも50wt.%、55wt.%、60wt.%、65wt.%、70wt.%、75wt.%、80wt.%、85wt.%、90wt.%、95wt.%、97wt.%、98wt.%、若しくはそれ以上である、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、18若しくはそれ以下、17若しくはそれ以下、16若しくはそれ以下、15若しくはそれ以下、14若しくはそれ以下、13若しくはそれ以下、12若しくはそれ以下、又は11若しくはそれ以下のアミノ酸実体の組み合わせを含む、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物(例えば活性部分)が、
a)前記ロイシンアミノ酸実体が、
i)L−ロイシン若しくはその塩、
ii)L−ロイシンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、又は
iii)β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル(HMB)若しくはその塩;
から選択される;
b)前記アルギニンアミノ酸実体が、
i)L−アルギニン若しくはその塩、
ii)L−アルギニンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩、
iii)クレアチン若しくはその塩、又は
v)クレアチンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩
から選択される;
c)前記グルタミンアミノ酸実体が、L−グルタミン若しくはその塩、又はL−グルタミンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
d)前記NAC実体が、NAC若しくはその塩、又はNACを含むジペプチド若しくはその塩である;
e)前記シトルリンアミノ酸実体が、L−シトルリン若しくはその塩、又はL−シトルリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
f)前記カルニチン実体が、L−カルニチン若しくはその塩、又はL−カルニチンを含むジペプチド若しくはその塩である;
g)前記セリンアミノ酸実体が、L−セリン若しくはその塩、又はL−セリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
h)前記バリンアミノ酸実体が、L−バリン若しくはその塩、又はL−バリンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;
i)前記ヒスチジンアミノ酸実体が、L−ヒスチジン若しくはその塩、又はL−ヒスチジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である;及び
j)前記リジンアミノ酸実体が、L−リジン若しくはその塩、又はL−リジンを含む、ジペプチド若しくはその塩、若しくはトリペプチド若しくはその塩である
を含む、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6〜10のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記組成物(例えば活性部分)が、
a)L−ロイシン又はその塩、
b)L−アルギニン又はその塩、
c)L−グルタミン又はその塩、
d)NAC又はその塩、
e)L−シトルリン又はその塩、
f)L−カルニチン又はその塩、
g)L−セリン又はその塩、
h)L−バリン又はその塩、
i)L−ヒスチジン又はその塩、及び
j)L−リジン又はその塩
を含む、請求項1若しくは2に記載の方法、請求項3若しくは4に記載の使用を意図した組成物、又は請求項6〜11のいずれか一項に記載の組成物。 - 赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;血管機能;酸化ストレス(例えば、血液又は全身性酸化ストレスの一方又は双方);又は炎症のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくはそれ以上(例えば全て)を改善する方法であって、請求項6〜12のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記対象における赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;血管機能、酸化ストレス(例えば、血液又は全身性酸化ストレスの一方又は双方);又は炎症のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくはそれ以上(例えば全て)を改善することを含む、方法。
- 異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法であって、請求項6〜12のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与し、それにより前記対象における異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置することを含む、方法。
- 赤血球の機能、代謝回転、若しくは合成;ヘモグロビンの機能、代謝回転、若しくは合成;血管機能;酸化ストレス(例えば、血液又は全身性酸化ストレスの一方又は双方);又は炎症のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、若しくはそれ以上(例えば全て)を改善する方法における使用を意図した組成物であって、請求項6〜12のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量で含む、組成物。
- 異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法における使用を意図した組成物であって、請求項6〜12のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量で含む、組成物。
- 前記対象が、異常ヘモグロビン症(例えばβ異常ヘモグロビン症)若しくはサラセミアのリスクがあるか、又はそのように診断されており、任意選択的には、前記異常ヘモグロビン症又はサラセミアが、鎌状赤血球症(例えば、鎌状赤血球貧血(HbSS)、ヘモグロビンSC症(HbSC)、鎌状β+サラセミア(HbS/β+)、鎌状β0サラセミア(HbS/β0)、ヘモグロビンSE症、ヘモグロビンSD症、又はヘモグロビンSO症)、αサラセミア、又はβサラセミアから選択される、請求項1、2、5、若しくは7〜14のいずれか一項に記載の方法又は請求項3、4、5、7〜12、15、若しくは16のいずれか一項に記載の使用を意図した組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容できる担体とともに製剤化される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記組成物が、食事組成物として製剤化される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記組成物が、乾燥ブレンド調製物、例えば医薬品グレードの乾燥ブレンド調製物(PGDBP)である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 少なくとも4つの医薬品グレードのアミノ酸実体を含む乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPを製造するための方法であって、
少なくとも4つの医薬品グレードのアミノ酸実体の組み合わせを形成すること、及び前記組み合わせを、乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPを達成するのに十分な時間ブレンドすることを含み、
前記乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPが、
a)ロイシンアミノ酸実体、
b)アルギニンアミノ酸実体、
c)グルタミンアミノ酸実体;及び
d)N−アセチルシステイン(NAC)−実体
を含む、方法。 - 前記乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPが、
e)シトルリンアミノ酸実体、
f)カルニチン実体、
g)セリンアミノ酸実体、
h)バリンアミノ酸実体、
i)ヒスチジンアミノ酸実体、及び
j)リジンアミノ酸実体
のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、又はそれ以上(例えば全て)をさらに含む、請求項21に記載の方法。 - (i)ブレンドが40℃より低い温度で行われるか;
(ii)ブレンドが、1000rpm未満の速度でブレンダー若しくはミキサー内でブレンド若しくは混合することを含むか;又は
(iii)前記方法が、前記乾燥ブレンド調製物、例えばPGDBPの直接ブレンド、ローラー圧縮、及び湿式造粒のうちの1つ、2つ、又は3つをさらに含む、
請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。 - a)アルギニンアミノ酸実体、
b)シトルリンアミノ酸実体;及び
c)N−アセチルシステイン(NAC)−実体
を含む組成物であって、
(i)前記組成物が、20を超えるアミノ酸残基長のペプチド(例えば乳清タンパク質)を含まないか、又は20を超えるアミノ酸残基長のペプチドが存在する場合、前記ペプチドが(例えば乾燥形態の)前記組成物の総重量の10wt.%未満で存在すること;
(ii)(例えば乾燥形態の)前記組成物の総重量の少なくとも50wt.%が遊離型の1つ又は複数のアミノ酸実体であること;及び
(iii)前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が前記NAC−実体のwt.%よりも大きい、
組成物。 - 以下:
(i)(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記NAC−実体のwt.%よりも少なくとも50%大きい、例えば、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記NAC−実体のwt.%よりも少なくとも60%、65%、70%、75%、若しくは80%大きいか;
(ii)前記ロイシンアミノ酸実体、前記シトルリンアミノ酸実体、及び前記NAC実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分若しくは全成分の少なくとも20wt.%、25wt.%、30wt.%、若しくは35wt.%であるが、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分若しくは全成分の80wt.%以下であるか;又は
(iii)前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分の少なくとも5wt.%、10wt.%、11wt.%、12wt.%、13wt.%、若しくはそれ以上であるが、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分の60wt.%以下である、
の1つ、2つ、又は3つである、請求項24に記載の組成物。 - 前記組成物が、(d)カルニチンアミノ酸実体;又は(e)グルタミンアミノ酸実体の一方又は双方をさらに含む、請求項24又は25に記載の組成物。
- 以下:
(i)前記ロイシンアミノ酸実体、前記シトルリンアミノ酸実体、前記NAC実体、前記カルニチンアミノ酸実体、及び前記グルタミンアミノ酸実体のwt.%が、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分又は全成分の少なくとも40wt.%、45wt.%、50wt.%、55wt.%、若しくは60wt.%であるが、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記アミノ酸実体成分又は全成分の90wt.%以下であるか;
(ii)(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも50%大きい、例えば、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも60%、65%、70%、75%、若しくは80%大きいか;
(iii)(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記グルタミンアミノ酸実体のwt.%が、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記グルタミンアミノ酸実体のwt.%が、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも40%大きい、例えば、前記グルタミンアミノ酸実体のwt.%が、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも60%、45%、50%、55%、60%、若しくは65%大きいか;又は
(iv)(例えば乾燥形態の)前記組成物中の組み合わせ中の前記シトルリンアミノ酸実体及び前記アルギニンアミノ酸実体のwt.%が、前記グルタミンアミノ酸実体のwt.%よりも大きい、例えば、(例えば乾燥形態の)前記組成物中の前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも20%大きい、例えば、前記シトルリンアミノ酸実体のwt.%が、前記カルニチンアミノ酸実体のwt.%よりも少なくとも30%、35%、40%、45%、若しくは50%大きい、
の1つ、2つ、3つ、又は4つである、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物。 - (f)ロイシンアミノ酸実体、(g)セリンアミノ酸実体、(h)バリンアミノ酸実体、(i)ヒスチジンアミノ酸実体、又は(j)リジンアミノ酸実体のうちの1つ、2つ、又は3つをさらに含む、請求項24〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法であって、請求項24〜29のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量でそれを必要とする対象に投与し、それにより前記対象における前記異常ヘモグロビン症又は前記サラセミアを処置することを含む、方法。
- 異常ヘモグロビン症又はサラセミアを処置する方法における使用を意図した組成物であって、請求項24〜29のいずれか一項に記載の組成物(例えば活性部分)を有効量で含む、組成物。
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