JP2021528065A - 配列決定のためのトンネル接合部 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2A
Description
「接触する」という用語は、電子が一方の物体から他方の物体へとトンネリングすることができるように、一方の物体を他方の物体に近接させることを指し得る。原子より小サイズのレベルでは、物体内の電子雲からの反発力により物体同士がより近くに接近できない場合があるので、2つの物体が物理的に互いに接触しないことがある。
1つまたは複数のヌクレオチド自体を通るトンネル電流は、適切な信号対雑音比を有する充分に高い電流信号を生成しない可能性がある。ヌクレオチドが導体と接触している時間が短く、異なるヌクレオチド間またはヌクレオチド配列間のトンネル電流の差が小さい場合がある。したがって、より強力で、より容易に検出可能な信号が求められている。
適切な信号対雑音比を有する電流信号を生成する目的で、本発明の実施形態の電流信号は、以前はトンネル接合部において不要な電流信号を有する問題と称されていたランダムテレグラフィックノイズ(RTN)を模倣し得る。特定の理論に拘束されることを意図するものではないが、RTNの説明の1つに、不純物が不要な電流信号を発生させるということがある。不純物が電荷をトラップしていることがあり、かなりの期間に渡って、より高い電流を維持している可能性がある。不純物は、電荷トラップのように作用するトンネル接合部の酸化物における欠陥であり得る。このような不純物には、酸化物中の酸素空孔、金属酸化物マトリックスにトラップされたイオン、および置換イオン(例えばドーパント)が含まれ得る。不純物がトラップされなくなった後は、電荷または不純物が残って電流が低下する。本発明の実施形態のデバイスは、標識されたヌクレオチドのタグを用いて、このRTN現象を意図的に再現する。
RTNを意図的に模倣するために、RTNを生成する部分を、目的の分子に結合することができる。例えば、分析対象の分子が核酸である場合、伸長中の核酸鎖に組み込まれるヌクレオチドに部分を結合することができる。
使用される部分は、単独の当該部分よりも多くの成分を含む標識化合物の一部であってよい。本明細書に記載の方法およびシステムで使用される化合物は、ヌクレオチド、切断可能リンカー、および部分を含み得る。ヌクレオチドは、アデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、およびシトシン(C)を含む4つのDNAヌクレオチドのいずれかを含み得る。ヌクレオチドはまた、アデニン、ウラシル(U)、グアニン、およびシトシンを含む4つのRNAヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチドが鋳型親鎖にハイブリダイズされているとき、部分がトンネル接合部と接触できるように、標識化合物は充分な長さを持っていてよい。
電気トンネル接合部の場合、部分は、有機金属基、ナノ粒子、共役芳香族基、および導電性有機分子からなる群より選択されてよい。導電性有機分子は、バンドギャップを有さなくてよく、絶縁体または半導体でなくてよい。有機金属基の例として、フェロセン、金属フタロシアニン、ルテニウム、オスミウム、および遷移金属有機金属化合物が挙げられる。ナノ粒子の例として、金、銀、白金、マグネシウム、または窒化チタンのナノ粒子が挙げられる。ナノ粒子は、1〜5nmおよび5〜10nmを含む1〜10nmの特性サイズを有する、任意の粒子を含んでよい。ナノ粒子が球体である場合、上記特性サイズはナノ粒子の直径であってよい。しかしながら、ナノ粒子が球体でない場合でも、上記特性サイズは、非球形のナノ粒子と同じ体積を有する球の直径であってよい。場合によっては、上記特性サイズは、ナノ粒子の幅、長さ、または高さの最小値であってよい。共役芳香族基としては、ベンゼン環を数個有する化合物が挙げられ、これには、ベンゼン環を2〜9個有する化合物、アントラセン、フェナントレン、テトラセン、クリセン、トリフェニレン、ピレン、ペンタセン、ベンゾピレン、コラヌレン、ベンゾペリレン、コロネン、オバレン、およびベンゾフルオレンが含まれる。上記共役芳香族基は、ベンゼン環が線状構造に配置された化合物を含んでよい。導電性有機分子の例として、ポリピロールおよびポリアニリンを含む短いポリマーが挙げられる。
図5A、図5B、および図5Cに、適切な部分を特定するのに使用可能な構成を示す。図5Aは、第1の電極502、第2の電極504、および絶縁層506を有する電気トンネル接合部を示す図である。第1の電極502は電源508に接続され、第2の電極504は電流計510に接続されている。これらの電極は導体である。絶縁層506に隣接するどちらの電極も、幅は、約50nm、45nm〜55nm、40nm〜60nm、または35nm〜65nmであり得る。どちらの電極も、高さは、20nm、15nm〜25nm、または10nm〜30nmであり得る。接合面積(すなわち、絶縁層506と各電極の間の界面の面積)は、103nm2または102nm2のオーダーであり得る。感知面積(すなわち、感知される部分その他の化合物と接触するために露出する絶縁層の面積)は、約20nm2である。
トンネル接合部は、電気トンネル接合部または磁気トンネル接合部であり得る。どちらの種類のトンネル接合部も、方法とシステムに共通点がある。どちらのトンネル接合部を使用しても、配列決定デバイスを用いて核酸の配列を決定することができる。上記方法は、配列決定デバイスにヌクレオチド集団を付加することを含み得る。ヌクレオチド集団の各ヌクレオチドが、標識化合物に結合され得る。標識化合物は、部分を含み得る。配列決定デバイスは、接合部を含み得る。接合部は、絶縁層で分離された第1の導体と第2の導体とを含み得る。
図6に、核酸配列の決定に使用される構成を示す。構成600において、ポリメラーゼ602はトンネル接合部604に結合している。トンネル接合部604は、電気トンネル接合部である。トンネル接合部604は、第1の電極606、第2の電極608、および絶縁層610を含み得る。第1の電極606および第2の電極608は、トンネル接合部に関して説明した導体の例である。絶縁層610は、第1の電極606と第2の電極608を分離し得る。トンネル接合部604は、本明細書に記載されるいずれのトンネル接合部であってもよく、以下に詳しく論じる通りである。
図7に、本技術の実施形態に係る配列決定デバイスを使用して核酸配列を決定する方法700を示す。配列決定デバイスは、電気トンネル接合部、電源、およびメーター装置を含み得る。トンネル接合部は、絶縁層で分離された第1の電極と第2の電極とを含む。
方法700は、第1の標識化合物を切断した後、別のヌクレオチドで測定と検出とを繰り返すことをさらに含み得る。方法700は、配列決定デバイスに付加される第2のヌクレオチド集団を含み得る。第2のヌクレオチド集団の各ヌクレオチドを、第2の部分を含む第2の標識化合物に結合してよい。第2のヌクレオチド集団の各ヌクレオチドは、第1のヌクレオチドとは異なる種類のヌクレオチドである。各第2の標識化合物は、第1の標識化合物と同じであり得る。各第2の部分は、第1の部分と同じ種類の部分であり得る。
いくつかの実施形態では、ブロック704において付加されるヌクレオチド集団には、2種類以上のヌクレオチドが含まれていてよい。ヌクレオチド集団は、第2の部分を含む第2の標識化合物に結合した第2のヌクレオチドを含み得る。ブロック710において第1のヌクレオチドがハイブリダイズしていると検出することは、ブロック712において電気特性の値を比較することを含み得る。方法700において、電気特性の値を電気特性の第2の基準値と比較することにより、電気特性の値に基づき、第2のヌクレオチドが鋳型鎖にハイブリダイズしていないと判断され得る。第2の基準値は、第1の基準値と同じ値でも異なる値でもよい。
方法700は、複数のトンネル接合部を用いて核酸配列を決定することを含み得る。各トンネル接合部は、それぞれの第1の電極、それぞれの第2の電極、およびそれぞれの絶縁層を含み得る。各トンネル接合部は、それぞれのポリメラーゼと結合する。
図8に、本技術の実施形態に係る配列決定デバイスを使用して核酸配列を決定する方法800を示す。配列決定デバイスは、磁気トンネル接合部、電源、およびメーター装置を含み得る。トンネル接合部は、絶縁層で分離された第1の強磁性層と第2の強磁性層とを含む。強磁性層および第2の強磁性層は、トンネル接合部に関して説明した導体の例である。
核酸配列の決定方法は、トンネル接合部を有するシステムを使用することを含み得る。トンネル接合部は、絶縁層で分離された第1の導体と第2の導体とを含み得る。導体は、電極または強磁性層であり得る。ポリメラーゼを接合部に結合させ、鋳型親鎖に接続してよい。ポリメラーゼは、鋳型親鎖にハイブリダイズする新生鎖を伸長させるように構成されてよい。電源は、第1の導体と第2の導体のうちの少なくとも一方と電気的に連通してよい。システムは、ヌクレオチド集団を含み得る。ヌクレオチド集団の各ヌクレオチドが、標識化合物に結合され得る。標識化合物は、部分を含み得る。システムは、部分を介して第1の導体と第2の導体とを通じて電気特性の値を測定するように構成されたメーター装置をさらに含み得る。
図9に、例示的なシステム900を示す。システム900は、トンネル接合部を含み得る。トンネル接合部は、第1の電極904、第2の電極908、および絶縁層912を含む。電極材料として、金、銀、白金、またはパラジウムが挙げられる。電極は、分析対象分子の媒体として使用される水溶液中で化学的に安定な金属酸化物を有する任意の金属を含んでよい。他の金属としては、タンタル、ニッケル、クロム、チタン、および銅が挙げられる。
1.単一の磁気トンネル接合部
図10に、例示的なシステム1000を示す。システム1000は、トンネル接合部を含み得る。トンネル接合部は、第1の強磁性層1004と、第2の強磁性層1008と、絶縁層1012とを含む。強磁性層の材料として、コバルト、Co/I/La2/3Sr1/3MnO3(LSMO)(ここで、IはSrTiO3(STO)、Ce0.69La0.31、またはO1.845(CLO))、CoGd、CoPt、CoFe、CoFeB、CoFeTb、鉄、Fe2O3、FeOFe2O3、NiOFe2O3、CuOFe2O3、MgOFe2O3、MnBi、Ni、MnSb、MnOFe2O3、Y3Fe5O12、MnAs、Gd、Tb、Dy、EuOが挙げられる。2つの強磁性層の材料は同じであっても異なっていてもよい。一方の強磁性層は、1つの極性を有する永久磁石であり得る。他方の強磁性層は、印加される磁場によってその極性が設定されてよい。
システム1000は、複数のトンネル接合部を含み得る。上記複数のトンネル接合部の数は、1平方センチメートルあたり数千、数百万、または数十億であり得る。各トンネル接合部は、同じ基板の表面に存在してよい。基板は、シリコンウェハ、シリコン・オン・インシュレータ・ウェハ等の半導体ウェハを含み得る。各トンネル接合部は、半導体処理技術を使用して製造されてよい。各トンネル接合部は同一であってもよい。電源1020は、上記複数のトンネル接合部と電気的に連通していてよい。メーター装置1024または複数のメーター装置は、上記複数のトンネル接合部と電気的に連通していてよい。
A.縦型電気トンネル接合部の製造
縦型電気トンネル接合部を製造し、様々な厚さの絶縁層、様々な絶縁材料、および様々な印加電圧でトンネル電流を試験した。
図13Aおよび図13Bに、図12に示す構成と同様の構成を有する縦型トンネル接合部を試験して得られた電気関連の結果を示す。縦型トンネル接合部は、正方形ではなく円形に製造されている。R7およびR8は、接合径が500nmのデバイスを表す。R9およびR10は、接合径が750nmのデバイスを表す。R11およびR12は、接合径が1μmのデバイスを表す。図13Aは、デバイスの電流対電圧を示す図である。デバイスは、トンネリングによる電子伝達を示す整流挙動を示している。図13Bは、各デバイスについて、電流を電圧の二乗で割った量の自然対数と、電圧で割った電流を示す図である。グラフは、直接的トンネリングからファウラーノルドハイムトンネリングへの遷移を示しており、トンネリングによる電子伝達が確認される。これらの図は、製造された縦型トンネル接合部がトラップ支援トンネリングでなく量子トンネリングで表されることを示しており、RTNの証拠を示していると考えられる。
横型電気トンネル接合部を製造し、様々な厚さの絶縁層、様々な絶縁材料、および様々な印加電圧でトンネル電流を試験した。
図15A、図15B、図15C、および図15Dに、図14Bに示す構成を有する横型電気トンネル接合部を試験して得られた電気関連の結果を示す。
図16は、例示的な分析システムを示す図である。図16に示すシステムは、分析装置1602と、コンピュータシステム1606の一部であるインテリジェンスモジュール1604とを備える。分析装置1602は、システム900、システム1000、または本明細書に記載のいずれかのシステムを含み得る。コンピュータシステム1606は、コンピュータシステム10の一部または全部を含み得る。ネットワーク接続または直接接続により、データセット(電気特性データセット)が分析装置1602からインテリジェンスモジュール1604へ、またはその逆方向に転送される。データセットは、例えばヌクレオチドを同定するために処理され得る。同定ステップは、コンピュータシステム1606のハードウェアに記憶されたソフトウェアによって実現され得る。インテリジェンスモジュールの記憶装置に記憶されているコンピュータコードをプロセッサが実行することによりデータセットを処理し、処理の後、データセットを分析モジュールの記憶装置に戻し、修正後のデータを表示装置に表示してよい。いくつかの実施形態では、インテリジェンスモジュールは分析装置に実装されてもよい。
Claims (17)
- 配列決定デバイスを使用して核酸の配列を決定する方法であって、
前記配列決定デバイスにヌクレオチドの集団を付加することであって、
前記ヌクレオチドの集団の各ヌクレオチドは、部分を含む標識化合物と結合し、
前記配列決定デバイスは、トンネル接合部を含み、
前記トンネル接合部は、絶縁層で分離された第1の導体と第2の導体とを含む、前記ヌクレオチドの集団を付加することと、
前記トンネル接合部と結合し配列決定対象の鋳型親鎖に接続したポリメラーゼを使用して、新生鎖を伸長させることであって、
前記伸長させることは、前記鋳型親鎖へのハイブリダイゼーションを通じて、前記ヌクレオチドの集団のうちの第1のヌクレオチドを前記新生鎖に組み込む前記ポリメラーゼを含む、前記新生鎖を伸長させることと、
前記第1の導体と、前記第1のヌクレオチドに結合した第1の標識化合物の第1の部分と、前記第2の導体とを通じて、電気特性または磁気特性の値を測定することと、
前記第1のヌクレオチドが前記鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを、前記電気特性または前記磁気特性の前記値を使用して検出することと、
を含む、方法。 - 前記第1の導体は、第1の電極であり、
前記第2の導体は、第2の電極であり、
前記電気特性または前記磁気特性の前記値を測定することは、前記電気特性の前記値を測定することを含み、
前記第1のヌクレオチドが前記鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを検出することは、前記電気特性の前記値を使用することを含み、
前記方法は、
前記第1の電極と前記第2の電極との間に電圧を印加することをさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記電気特性の前記値に基づいて、前記第1のヌクレオチドが前記鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを検出することは、
前記電気特性の前記値を前記電気特性の基準値と比較することと、
前記値が前記基準値を超えていると判断することと、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記基準値は、前記第1の電極と前記第2の電極とを通過し、かつ前記部分を通過しないバックグラウンドトンネル電流の値である、請求項3に記載の方法。
- 前記電気特性は電流であり、前記値は10nA超である、請求項2に記載の方法。
- 前記部分は、有機金属化合物、ナノ粒子、共役芳香族、および導電性有機分子からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記標識化合物は、前記新生鎖のさらなる伸長を防止するように構成されたターミネーターを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドの集団の各ヌクレオチドは、同じ種類のヌクレオチドであり、
前記ヌクレオチドの集団の各ヌクレオチドに結合した各標識化合物の各部分は、同じ種類の部分である、
請求項2に記載の方法。 - 前記ヌクレオチドの集団は、第2の部分を含む第2の標識化合物に結合した第2のヌクレオチドを含み、
前記電気特性の前記値に基づいて、前記第1のヌクレオチドが前記鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを検出することは、
前記電気特性の前記値を前記電気特性の第1の基準値と比較することを含み、
前記方法は、
前記電気特性の前記値を前記電気特性の第2の基準値と比較することにより、前記電気特性の前記値に基づいて、前記第2のヌクレオチドが前記鋳型鎖にハイブリダイズしていないと判断することをさらに含む、
請求項2に記載の方法。 - 前記配列決定デバイスは、複数のトンネル接合部を含み、
各トンネル接合部は、それぞれの第1の電極と、それぞれの第2の電極と、それぞれの絶縁層とを含み、
各それぞれのトンネル接合部は、それぞれのポリメラーゼと結合し、
前記方法は、
前記複数のトンネル接合部の各トンネル接合部ごとに、
前記それぞれのトンネル接合部と結合し配列決定対象のそれぞれの鋳型親鎖に接続した前記それぞれのポリメラーゼを使用して、それぞれの新生鎖を伸長させることであって、
前記伸長させることは、前記それぞれの鋳型親鎖へのハイブリダイゼーションを通じて、前記ヌクレオチドの集団のうちのそれぞれのヌクレオチドを前記それぞれの新生鎖に組み込む前記それぞれのポリメラーゼを含む、前記新生鎖を伸長させることと、
前記それぞれのトンネル接合部の前記それぞれの第1の電極と前記それぞれの第2の電極との間に、それぞれの電圧を印加することと、
前記それぞれの第1の電極と、前記それぞれのヌクレオチドに結合したそれぞれの標識化合物の前記それぞれの部分と、前記それぞれの第2の電極とを通じて、前記電気特性のそれぞれの値を測定することと、
前記それぞれのヌクレオチドが前記それぞれの鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを、前記電気特性の前記それぞれの値を用いて検出することと、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記方法は、新生鎖に組み込まれなかった前記ヌクレオチドの集団の残りのヌクレオチドを除去することをさらに含み、
前記ヌクレオチドの集団を除去することは、前記電気特性の前記値を測定する前に発生する、
請求項10に記載の方法。 - 前記第1の導体は、第1の強磁性体を含み、
前記第2の導体は、第2の強磁性体を含む、
請求項1に記載の方法。 - 核酸分子を分析するためのシステムであって、
絶縁層で分離された第1の導体と第2の導体とを含むトンネル接合部と、
前記トンネル接合部と結合し鋳型親鎖に接続したポリメラーゼであって、前記鋳型親鎖にハイブリダイズする新生鎖を伸長させるように構成されたポリメラーゼと、
前記第1の導体と前記第2の導体のうちの少なくとも一方と電気的に連通している電源と、
ヌクレオチドの集団であって、前記ヌクレオチドの集団の各ヌクレオチドが、部分を含む標識化合物と結合している、ヌクレオチドの集団と、
前記部分を介して前記第1の導体と前記第2の導体とを通じて特性の値を測定するように構成されたメーター装置であって、前記特性は電気特性または磁気特性である、メーター装置と、
複数の命令を格納する非一時的なコンピュータ可読媒体であって、前記複数の命令は、プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに対し、
前記第1の導体と前記第2の導体とを通じて前記特性の前記値を測定させ、
前記特性の前記値を前記特性の基準値と比較させ、
前記値が前記基準値を超えていると判断したら、ヌクレオチドが前記鋳型親鎖にハイブリダイズしていることを検出させる、
非一時的なコンピュータ可読媒体と、
を含む、システム。 - 前記第1の導体は、第1の電極であり、
前記第2の導体は、第2の電極であり、
前記トンネル接合部は、基板の表面に設けられ、
前記絶縁層は、前記基板の前記表面と平行な表面を有し、
前記特性は、前記電気特性である、
請求項13に記載のシステム。 - 前記ポリメラーゼは、前記基板に平行な前記表面における前記絶縁層の位置で前記トンネル接合部と結合する、請求項14に記載のシステム。
- 前記第1の導体は、第1の強磁性体を含み、
前記第2の導体は、第2の強磁性体を含む、
請求項13に記載のシステム。 - 前記ポリメラーゼは、前記絶縁層の位置で前記トンネル接合部と結合する、請求項16に記載のシステム。
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