JP2021527080A - インビボ翻訳後修飾のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
この出願は、2018年6月11日に出願された米国仮出願第62/683,344号に対する優先権の権利があり、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。本発明の実施または試験において本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、例示的な方法および材料が本明細書に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体において参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、および例は、例示的のみであり、限定的であることを意図しない。
一態様では、本発明は、対象において生物製剤を生成し、対象において生物製剤を翻訳後修飾するための組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、第1の核酸配列および第2の核酸配列を含む。
対象のタンパク質または核酸を翻訳後修飾することができるタンパク質が本明細書に提供される。例えば、一実施形態では、本明細書に記載される修飾タンパク質は、生物学的活性に必要とされるタンパク質を翻訳後修飾するために使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載の修飾タンパク質は、タンパク質を翻訳後修飾することができ、修飾は、硫酸化、アセチル化、シアリル化およびフコシル化/脱フコシル化を含むN結合グリコシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、SUMO化、アミド化、ヒドロキシル化、メチル化、O結合グリコシル化、ユビキチル化、ピロリドンカルボン酸、脱アミノ化、異性化、酸化、パルミトイル化、および環化を含むが、これらに限定されない(表1)。
本明細書では、生物製剤および生物製剤をコードする核酸が提供される。一実施形態では、生物製剤は、タンパク質または核酸である。一実施形態では、生物製剤は、核酸である。一実施形態では、生物製剤は、タンパク質である。一実施形態では、生物製剤は、タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸である。例えば、一実施形態では、第1の核酸配列は、合成抗原、合成抗体、または合成タンパク質をコードする。
本明細書では、生物学的機能を実行することができる生物学的タンパク質が提供される。タンパク質は、本発明の組成物を投与された対象において疾患または感染症に対し治療、予防、および/または保護することができる。一実施形態では、生物学的タンパク質は、哺乳動物において免疫応答を誘発することができる抗原である。
本明細書では、生物学的機能を実行することができるタンパク質のコード配列が提供される。本明細書に記載されるタンパク質をコードするコード配列は、慣例的方法を使用して生成され得る。タンパク質をコードする核酸配列を含む単離された核酸も本明細書に記載される。
本明細書では、免疫応答を誘発することができる免疫原性組成物が提供される。タンパク質は、本発明の組成物を投与された対象において疾患または感染症に対し治療、予防、および/または保護することができる。一実施形態では、免疫原性組成物は、哺乳動物において免疫応答を誘発することができる抗原である。
抗原は、ウイルス抗原、またはその断片、またはそのバリアントであり得る。ウイルス抗原は、以下の科のうちの1つからのウイルス由来であり得る:Adenoviridae、Arenaviridae、Bunyaviridae、Caliciviridae、Coronaviridae、Filoviridae、Hepadnaviridae、Herpesviridae、Orthomyxoviridae、Papovaviridae、Paramyxoviridae、Parvoviridae、Picornaviridae、Poxviridae、Polyomaviridae、Reoviridae、Retroviridae、Rhabdoviridae、またはTogaviridae。ウイルス抗原は、乳頭腫ウイルス、例えば、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポリオウイルス、肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、およびE型肝炎ウイルス(HEV)、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV−I)、毛細胞白血病ウイルス(HTLV−II)、単純ヘルペス1(HSV1;経口ヘルペス)、単純ヘルペス2(HSV2;性器ヘルペス)、帯状疱疹(VZV;水痘帯状疱疹、水痘としても知られる)、エプスタインバーウイルス(EBV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス(MCV)、またはがんを引き起こすウイルス由来であり得る。
肝炎抗原は、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、および/またはE型肝炎ウイルス(HEV)由来の抗原または免疫原であり得る。いくつかの実施形態では、肝炎抗原は、HAV、HBV、HCV、HDV、およびHEV由来の抗原の1つ以上をコードするプラスミド(複数可)などの核酸分子(複数可)であり得る。肝炎抗原は、完全長タンパク質の完全長または免疫原性断片であり得る。
HPV抗原は、子宮頸癌、直腸癌、および/または他の癌を引き起こすHPV型16、18、31、33、35、45、52、および58に由来し得る。HPV抗原は、生殖器疣贅を引き起こすHPV型6および11由来であってもよく、頭頸部癌の原因であることが知られている。
RSV抗原は、ヒトRSV融合タンパク質(本明細書では「RSV F」、「RSV Fタンパク質」および「Fタンパク質」とも称される)、またはその断片もしくはバリアントであり得る。ヒトRSV融合タンパク質は、RSVサブタイプAとBとの間で保存され得る。RSV抗原は、RSV Long株(GenBank AAX23994.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片もしくはバリアントであり得る。RSV抗原は、RSV A2株(GenBank AAB59858.1)由来のRSV Fタンパク質、またはその断片もしくはバリアントであり得る。RSV抗原は、RSV Fタンパク質の単量体、二量体もしくは三量体、またはその断片もしくはバリアントであり得る。RSV抗原は、最適化アミノ酸RSV Fアミノ酸配列、またはその断片もしくはバリアントであり得る。
インフルエンザ抗原は、1つ以上のインフルエンザ血清型に対して哺乳動物において免疫応答を誘発することができるものである。抗原は、完全長翻訳産物HAO、サブユニットHA1、サブユニットHA2、そのバリアント、その断片、またはその組み合わせを含み得る。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、A型インフルエンザ血清型H1の複数株に由来するコンセンサス配列、A型インフルエンザ血清型H2の複数株に由来するコンセンサス配列、異なるセットのA型インフルエンザ血清型H1の複数株に由来する2つの異なるコンセンサス配列の一部を含有するハイブリッド配列、またはB型インフルエンザの複数株に由来するコンセンサス配列であり得る。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、B型インフルエンザに由来してもよい。
HIV抗原は、免疫原のための修飾コンセンサス配列を含み得る。コドン最適化、RNA最適化、およびコンストラクトの免疫原性を増加させるための高効率免疫グロビンリーダー配列の付加を含む遺伝子修飾が、修飾コンセンサス配列に含まれ得る。新規免疫原は、対応するコドン最適化免疫原よりも強く広い細胞性免疫応答を誘発するように設計され得る。
一実施形態において、ヘルペス抗原は、HCMV、HSV1、HSV2、CeHV1、VZV、またはEBVに由来する。ヘルペス抗原は、HCMV、HSV1、HSV2、CeHV1、VZV、またはEBVに由来するかどうかにかかわらず、gB、gM、gN、gH、gL、gO、gE、gI、gK、gC、gD、UL128、UL130、UL−131A、UL−83(pp65)を含む免疫原性タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、抗原は、HSV1−gH、HSV1−gL、HSV1−gC、HSV1−gD、HSV2−gH、HSV2−gL、HSV2−gC、HSV2−gD、VZV−gH、VZV−gL、VZV−gM、VZV−gN、CeHV1−gH、CeHV1−gL、CeHV1−gC、CeHV1−gD、VZV−gE、またはVZV−gIであり得る。
一実施形態では、寄生虫は、原虫、蠕虫、またはエクトパラサイトであり得る。蠕虫(すなわちワーム)は、扁平虫(例えば吸虫および条虫)、棘頭虫、または回虫(例えば蟯虫)であり得る。エクトパラサイトは、シラミ、ノミ、マダニ、およびダニであり得る。
一実施形態では、抗原は、マラリアを引き起こす寄生虫由来であり得る。マラリアを引き起こす寄生虫は、熱帯熱マラリア原虫であり得る。熱帯熱マラリア原虫抗原は、ポロゾイト周囲(CS)抗原を含み得る。
一実施形態では、細菌は、以下の門の任意の1つからものであり得る:Acidobacteria、Actinobacteria、Aquificae、Bacteroidetes、Caldiserica、Chlamydiae、Chlorobi、Chloroflexi、Chrysiogenetes、Cyanobacteria、Deferribacteres、Deinococcus−Thermus、Dictyoglomi、Elusimicrobia、Fibrobacteres、Firmicutes、Fusobacteria、Gemmatimonadetes、Lentisphaerae、Nitrospira、Planctomycetes、Proteobacteria、Spirochaetes、Synergistetes、Tenericutes、Thermodesulfobacteria、Thermotogae、およびVerrucomicrobia。
一実施形態において、TB抗原は、TB抗原のAg85ファミリー、例えばAg85AおよびAg85Bに由来し得る。TB抗原は、TB抗原のEsxファミリー、例えばEsxA、EsxB、EsxC、EsxD、EsxE、EsxF、EsxH、EsxO、EsxQ、EsxR、EsxS、EsxT、EsxU、EsxV、およびEsxW由来であり得る。TB抗原は、蘇生因子RpfA、RpfB、およびRpfDを含み得る。TB抗原はまた、RV1733c、ESAT6、PPE51、RV2626c、RV2628、RV2034、Rv0995、RV0990c、RV0012、RV1872c、RV0010c、RV2719c、およびRV3407を含み得る。
一実施形態では、真菌は、Aspergillus種、Blastomyces dermatitidis、Candida酵母(例えばCandida albicans)、Coccidioides、Cryptococcus neoformans、Cryptococcus gattii、白癬菌、Fusarium種、Histoplasma capsulatum、ケカビ亜門、Pneumocystis jirovecii、Sporothrix schenckii、Exserohilum、またはCladosporiumであり得る。
本発明の文脈において、「腫瘍抗原」または「過剰増殖性障害抗原」または「過剰増殖性障害に関連する抗原」は、がんなどの特定の過剰増殖性障害に共通の抗原を指す。本明細書で論じられる抗原は、単に例として含まれる。リストは排他的であることを意図するものではなく、さらなる実施例は、当業者には容易に明らかになるであろう。
TERTは、染色体短縮による細胞死を防止するために、テロメアの末端にあるTTAGGGタグを合成するテロメラーゼ逆転写酵素である。TERTの異常に高い発現を有する過増殖細胞は、免疫療法によって標的化され得る。最近の研究は、TERT遺伝子でトランスフェクトされた樹状細胞におけるTERT発現が、CD8+細胞傷害性T細胞を誘導し、抗原特異的な様式でCD4+T細胞を誘発することができることを実証している。
以下は、前立腺抗原に対して哺乳動物において免疫応答を誘発することができる抗原である。コンセンサス抗原は、前立腺癌細胞に対する免疫原を誘導することができるので、それらを特に効果的にするエピトープを含むことができる。コンセンサス前立腺抗原は、完全長翻訳産物、そのバリアント、その断片、またはその組み合わせを含み得る。
抗原は、ウィルムの腫瘍サプレッサー遺伝子1(WT1)、その断片、そのバリアント、またはその組み合わせであり得る。WT1は、N末端、プロリン/グルタミン富化DNA結合ドメイン、およびC末端、4つのジンクフィンガーモチーフを含有する転写因子である。WT1は、泌尿器系の正常な発達において役割を果たし、細胞傷害性薬物での治療後に複数の部位でWT1を切断する多くの因子、例えばp53、既知の腫瘍抑制因子およびセリンプロテアーゼHtrA2と相互作用する。
抗原チロシナーゼ(Tyr)抗原は、(1)B細胞応答を介して体液性免疫性を誘導して、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)産生を遮断し、これによって骨髄由来抑制細胞(MDSC)を遅らせ、腫瘍成長を抑制する抗体を生み出し、(2)細胞傷害性Tリンパ腫、例えば、CD8+(CTL)を増加させて、腫瘍細胞を攻撃および殺滅し、(3)Tヘルパー細胞応答を増加させ、(4)IFN−γおよびTFN−αを介して炎症性応答を増加させるか、または前述の全てによる、免疫媒介クリアランスに対する重要な標的である。
NY−ESO−1は、細胞性免疫および体液性免疫の両方を誘導することができる様々ながんにおいて発現されるがん−精巣抗原である。遺伝子発現研究は、粘液質および円形細胞リポ肉腫におけるNY−ESO−1、CTAG1Bの遺伝子の上方制御を示している。
腫瘍において優先的に発現される黒色腫抗原(PRAME抗原)は、ヒトにおいてPRAME遺伝子によってコードされるタンパク質である。この遺伝子は、ヒト黒色腫において主に発現され、細胞溶解性Tリンパ球によって認識される抗原をコードする。精巣を除き、正常組織では発現されない。遺伝子はまた、急性白血病においても発現される。同じタンパク質をコードする5つの代替スプライシング転写バリアントが、この遺伝子について観察されている。タンパク質は、PRAME抗原に相同の配列、PRAME抗原の断片、およびPRAME抗原の断片に相同の配列を有するタンパク質を含み得る。
MAGEは、黒色腫関連抗原、特に黒色腫関連抗原4(MAGEA4)を表す。MAGE−A4は、男性生殖細胞ならびに胃腸癌、食道癌および肺癌などの様々な組織学的種類の腫瘍細胞において発現される。MAGE−A4は、癌タンパク質、ガンキリンと結合する。このMAGE−A4特異的結合は、そのC末端によって媒介される。研究では、外因性MAGE−A4が、インビトロでガンキリン過剰発現細胞の接着非依存性成長を部分的に阻害し、ヌードマウスにおけるこれらの細胞からの移行腫瘍の形成を抑制することができることが示されている。この阻害は、MAGE−A4とガンキリンとの間の結合に依存し、ガンキリンとMAGE−A4との間の相互作用がガンキリン媒介発癌を阻害することを示唆している。腫瘍組織におけるMAGE発現は腫瘍発生の原因ではなく結果である可能性が高く、MAGE遺伝子は早期の腫瘍細胞を破壊のために標的化することによって免疫プロセスに関与する。
卵胞刺激ホルモン受容体(FSHR)は、卵巣顆粒腫細胞内の女性において選択的に発現される抗原であり(Simoni et al.,Endocr Rev.1997,18:739−773)、卵巣内皮で低レベル発現される(Vannier et al.,Biochemistry,1996,35:1358−1366)。最も重要なことは、この表面抗原は、卵巣癌の50〜70%で発現する。
いくつかのタンパク質は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、血小板由来成長因子受容体ベータ(PDGFR−β)、およびグリピカン−1(GPC1)を含むがこれらに限定されない、腫瘍微小環境において過剰発現される。FAPは、ヒト癌の90%を超えるがん関連線維芽細胞において上方制御されるゼラチナーゼおよびペプチダーゼ活性を有する膜結合酵素である。PDGFR−βは、胚発生、血管新生、細胞増殖および分化を含む多くの生物学的プロセスの調節における役割を有する細胞表面チロシンキナーゼ受容体である。GPC1は、がん細胞で濃縮された細胞表面プロテオグリカンである。
本明細書により詳細に記載される所望の抗原と結合または反応し得る抗体が、本明細書に提供される。抗体は、重鎖および軽鎖相補性決定領域(「CDR」)セットを含み得、それぞれ、CDRに支持を提供し、互いに対してCDRの空間関係を画定する重鎖および軽鎖フレームワーク(「FR」)セットの間に挿入される。CDRセットは、重鎖V領域または軽鎖V領域の3つの超可変領域を含み得る。重鎖または軽鎖のN末端から進行すると、これらの領域は、それぞれ、「CDR1」、「CDR2」、および「CDR3」と表される。したがって、抗原結合部位は、重鎖V領域および軽鎖V領域の各々からのCDRセットを含む6つのCDRを含み得る。
また、抗体を産生するために使用するための核酸配列抗体が本明細書に提供される。一実施形態において、抗体は、哺乳動物細胞中で産生され得るか、または細菌、酵母、およびウイルスベクターを含むDNAまたはRNAベクター中で送達され得る。
上に記載される組換え核酸配列コンストラクトは、1つ以上のベクターに配置することができる。1つ以上のベクターは、複製起点を含み得る。1つ以上のベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であり得る。1つ以上のベクターは、自己複製染色体外ベクター、または宿主ゲノムに統合するベクターのいずれかであり得る。
1つ以上のベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸であり得る。環状プラスミドおよび線状核酸は、適切な対象細胞における特定のヌクレオチド配列の発現を誘導することができる。組換え核酸配列コンストラクトを含む1つ以上のベクターは、キメラであり得、その構成要素のうちの少なくとも1つが、その他の構成要素のうちの少なくとも1つに対して異種であることを意味する。
1つ以上のベクターは、プラスミドであり得る。プラスミドは、細胞を組換え核酸配列コンストラクトでトランスフェクトするために有用であり得る。プラスミドは、組換え核酸配列コンストラクトを対象に導入するために有用であり得る。プラスミドはまた、プラスミドが投与される細胞における遺伝子発現に十分に適し得る、制御配列を含み得る。
一実施形態では、核酸は、RNA分子である。一実施形態では、RNA分子は、本明細書に記載されるDNA配列から転写される。例えば、いくつかの実施形態では、RNA分子は、配列番号1、3、5、7、もしくはそのバリアント、またはその断片のうちの1つに少なくとも90%相同なDNA配列によってコードされる。したがって、一実施形態では、本発明は、MAbまたはDMAbのうちの1つ以上をコードするRNA分子を提供する。RNAは、プラス鎖であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、RNA分子は、逆転写などの任意の介在複製ステップを必要とすることなく細胞によって翻訳することができる。本発明で有用なRNA分子は、5′キャップ(例えば、7−メチルグアノシン)を有し得る。このキャップは、RNAのインビボ翻訳を向上させることができる。本発明で有用なRNA分子の5′ヌクレオチドは、5′三リン酸基を有し得る。キャップRNAでは、これは、5′−5′架橋を介して7−メチルグアノシンに連結され得る。RNA分子は、3′ポリ−Aテールを有し得る。それはまた、その3′末端近くにポリ−Aポリメラーゼ認識配列(例えば、AAUAAA)を含み得る。本発明で有用なRNA分子は、一本鎖であり得る。本発明で有用なRNA分子は、合成RNAを含み得る。いくつかの実施形態では、RNA分子は、裸RNA分子である。一実施形態では、RNA分子は、ベクター内に含まれる。
1つ以上のベクターは、細胞ゲノムへの統合によって標的細胞を形質転換するか、または染色体外に存在し得る、1つ以上の環状プラスミド(例えば、複製起点を有する自律複製プラスミド)であり得る。ベクターは、pVAX、pcDNA3.0、もしくはprovaxであるか、または組換え核酸配列コンストラクトによってコードされる重鎖ポリペプチドおよび/もしくは軽鎖ポリペプチドを発現することができる任意の他の発現ベクターであり得る。
一実施形態では、本発明の核酸を細胞に送達することができるウイルスベクターが本明細書において提供される。発現ベクターは、ウイルスベクターの形態で細胞に提供され得る。ウイルスベクター技術は、当該技術分野において周知であり、例えば、Sambrook et al.(2001)、およびAusubel et al.(1997)、ならびに他のウイルス学および分子生物学マニュアルに記載される。ベクターとして有用であるウイルスは、これらに限定されないが、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスを含む。一般に、適切なベクターは、少なくとも1つの生物において機能的な複製起点、プロモーター配列、便利な制限エンドヌクレアーゼ部位、および1つ以上の選択可能なマーカーを含む。(例えば、WO01/96584、WO01/29058、および米国特許第6,326,193号を参照されたい。)ウイルスベクター、および特にレトロウイルスベクターは、哺乳動物、例えば、ヒト細胞に遺伝子を挿入するための最も広く使用される方法となっている。他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスI、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルスなどに由来し得る。例えば、米国特許第5,350,674号および5,585,362号を参照されたい。
組換え核酸配列コンストラクトが配置されている1つ以上のベクターを調製するための方法が本明細書に提供される。最終サブクローニングステップ後、ベクターは、当該技術分野における既知の方法を用いて、大規模発酵タンクにおける細胞培養物を接種するために使用することができる。
本発明はまた、合成抗体の生成方法に関する。方法は、組成物を、それを必要とする対象に、本明細書により詳細に記載される送達方法を使用することによって投与することを含み得る。したがって、合成抗体は、対象に組成物を投与すると、対象においてまたはインビボで生成される。
組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの機能的分子であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、トランスフェクション促進剤であり得、これは、免疫刺激複合体(ISCOMS)などの表面活性剤、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリル脂質Aを含むLPS類似体、ムラミルペプチド、キノン類似体、スクアレンおよびスクアレンなどの小胞、ヒアルロン酸、脂質、リポソーム、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、もしくはナノ粒子、または他の既知のトランスフェクション促進剤を含み得る。
本発明はまた、対象における合成タンパク質を翻訳後修飾する方法に関する。対象における合成タンパク質の翻訳後修飾は、生物学的に活性なタンパク質を提供することによって対象における疾患を治療および/または予防するために使用することができる。方法は、本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含み得る。組成物を投与された対象は、翻訳後修飾なしで投与された対象と比較して増加または増強されたタンパク質活性を有することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質活性は、約0.5倍〜約15倍、約0.5倍〜約10倍、または約0.5倍〜約8倍増加させることができる。あるいは、組成物が投与された対象におけるタンパク質活性は、少なくとも約0.5倍、少なくとも約1.0倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2.0倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3.0倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4.0倍、少なくとも約4.5倍、少なくとも約5.0倍、少なくとも約5.5倍、少なくとも約6.0倍、少なくとも約6.5倍、少なくとも約7.0倍、少なくとも約7.5倍、少なくとも約8.0倍、少なくとも約8.5倍、少なくとも約9.0倍、少なくとも約9.5倍、少なくとも約10.0倍、少なくとも約10.5倍、少なくとも約11.0倍、少なくとも約11.5倍、少なくとも約12.0倍、少なくとも約12.5倍、少なくとも約13.0倍、少なくとも約13.5倍、少なくとも約14.0倍、少なくとも約14.5倍、または少なくとも約15.0倍増加させることができる。
本発明はまた、組成物をそれを必要とする対象に送達する方法に関する。送達方法は、組成物を対象に投与することを含み得る。投与は、これらに限定されないが、インビボエレクトロポレーションを伴う、および伴わないDNA注入、リポソーム媒介送達、ならびにナノ粒子促進送達を含み得る。
エレクトロポレーションを介した組成物の投与は、可逆的な孔を細胞膜内に形成させるのに有効なエネルギーのパルスを、哺乳動物の所望の組織に送達するように構成され得るエレクトロポレーションデバイスを使用して達成することができ、好ましくは、エネルギーのパルスは、使用者による予め設定された電流入力と同様の定電流である。エレクトロポレーションデバイスは、エレクトロポレーション構成要素および電極アセンブリまたはハンドルアセンブリを備え得る。エレクトロポレーション構成要素は、コントローラ、電流波形発生器、インピーダンステスタ、波形ロガー、入力エレメント、状態報告エレメント、通信ポート、メモリ構成要素、電源、および電源スイッチを含む、エレクトロポレーションデバイスの様々なエレメントのうちの1つ以上を含み、組み込み得る。エレクトロポレーションは、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを容易にするために、インビボエレクトロポレーションデバイス、例えば、CELLECTRA EPシステム(Inovio Pharmaceuticals、Plymouth Meeting,PA)またはElgenエレクトロポレータ(Inovio Pharmaceuticals、Plymouth Meeting,PA)を使用して達成され得る。
本明細書に記載される1つ以上の組成物を投与することによって、疾患、障害または感染症を治療、保護、および/または予防することを必要とする対象においてそれらを行う方法もまた本明細書に提供される。一実施形態では、方法は、合成タンパク質が対象において生成されるように、1つ以上の合成タンパク質コンストラクトを投与することを含む。一実施形態では、本方法は、分泌タンパク質または合成抗原が免疫系によって異物として認識されるように、1つ以上の遺伝子コンストラクトおよびタンパク質を投与することを含み、免疫系は、1つ以上の抗原に対して作られた抗体を含むことができる免疫応答を組み込む。一実施形態において、方法は、1つ以上のDMAbコンストラクトを投与することを含む。一実施形態において、方法は、1つ以上の修飾タンパク質コンストラクトを投与することを含む。
HEK293T細胞のトランスフェクションは、インビトロでのReCD4−Igの発現および分泌を可能にする
N末端IgGカッパリーダー配列を有するReCD4−Igをコードする導入遺伝子を設計し、次いでデノボで合成し、pGX00001骨格プラスミドにクローニングした。導入遺伝子ヌクレオチド配列を、マウスおよびヒトならびにmRNA転写産物構造および安定性の両方におけるコドンバイアスについて最適化した(Graf et al.,2004;Patel et al.,2017)。N末端IgGリーダー配列は、導入遺伝子の小胞体への標的化を容易にするために組み込まれ、分泌を促進する。(Haryadi et al.,2015)。ReCD4−Igの強固な発現が、細胞溶解物および上清中で観察された(図1A〜B)。抗ヒトIgGによるトランスフェクト上清のウェスタンブロットは、トランスフェクト細胞によるReCD4−Igの分泌を裏付けている(図1C)。
チロシン硫酸化は、特定のチロシルタンパク質スルホトランスフェラーゼ(TPST)酵素の独自の集合によって触媒される特定の翻訳後修飾である。ヒトには、2つの異なるTPSTアイソフォーム(TPST1およびTPST2)が存在する。それらの機能は完全には理解されていないが、これらの酵素は、タンパク質半減期の修飾、タンパク質処理、およびタンパク質−タンパク質相互作用の修飾を含むいくつかの重要なタンパク質生物学的活性化の変化に関与する。関連性として、CCR5の硫酸化は、細胞表面におけるHIV結合および侵入修飾において重要な役割を果たす。生物学的折り畳み、eCD4−Igの結合、およびgp120に対する活性に重要なReCD4−Igが硫酸化されるように誘導され得るかどうかを決定するために、HEK293T細胞を、プラスミドをコードするReCD4−Ig(p−ReCD4−Ig)、ならびにp−TPST2、p−IgE−TPST2、p−ΔTM−TPST2、およびp−HS3SAをコードする4つの異なるヒト酵素コンストラクトで共トランスフェクトした。ReCD4−Igは、IgGリーダー配列による翻訳プロセスの初期に分泌経路を標的とするため、ReCD4−Igのチロシン硫酸化は、TPST2バリアントが細胞分泌区画のうちの少なくとも1つで発現される場合にのみ生じるべきである。TPST2を右細胞下区画に標的化する能力を強調するために、HEK293T細胞をp−ReCD4−IgおよびTPST2酵素バリアントをコードするプラスミドで共トランスフェクトした。P−IgE−TPST2は、TPST2の上流に組み込まれたIgEリーダー配列を有するコンストラクトであり、IgEリーダー配列が翻訳中にTPST2の小胞体への輸送を容易にするため、ReCD4−Igを硫酸化することが予測された。膜貫通(TM)モチーフ、p−ΔTM−TPST2に欠失を有する第2のTPST2コンストラクトは、硫酸ReCD4−IgがTPST2を分泌区画に標的化するのに必要なシグナルアンカー配列を除去するため、ReCD4−Igを硫酸化するとは予測されなかった。最後に、対照プラスミド、p−HS3SAを試験した。HS3SAは、硫酸基をヘパリン硫酸塩に移行することができ、TPST2と比較して同様の触媒部位を有するゴルジ耐性酵素である(Teramoto et al.,2013)。様々な用量のDNAにコードされた酵素(1:5000〜1:20、酵素:ReCD4−Ig)を使用して、ReCD4−Igの硫酸化を最大化するために必要な酵素の最小用量を決定した。細胞上清に抗スルホチロシン結合ELISAを使用して、ベースラインのReCD4−Ig単独群と比較して、1:5000の最低酵素用量であってもTPST2およびIgE−TPST2群の両方においてより高い硫酸化が観察された(図1D)。さらに、TPST2およびIgE−TPST2の両方において、硫酸化シグナルは顕著な1:1000酵素用量で飽和し、より高い用量のDNAにコードされた酵素は、硫酸化の増加に寄与しなかった。比較すると、仮説と一致して、ΔTM−TPST2およびHS3SA群の両方においてRecCD4−Ig硫酸化は、最も高い1:20酵素用量であってもベースラインよりも高くはなかった。HS3SA基による硫酸化の欠如は、スルホトランスフェラーゼの顕著な特異性を示す。ReCD4−Igの酵素媒介性硫酸化をさらに確認するために、上清をウェスタンブロットで分析したが、下のパネル内の抗ヒトIgGバンドが負荷対照として役立つ(図1F)。再び、1:1000TPST2およびIgE−TPST2基について、ReCD4−Ig単独、ΔTM、およびHS3SA基よりも強いスルホチロシンバンドが観察された。まとめると、これらの結果は、DNAコードTPST2およびIgE−TPST2が、ReCD4−Igのインビトロ硫酸化を著しく低い用量で媒介し得ることを示唆している。
蛍光顕微鏡を使用して、DNAにコードされた酵素が細胞分泌区画に移動できるかどうか、およびIgE配列が標的化を改善するかどうかを判定した。HEK293T細胞を、ReCD4−Ig単独、またはTPST2、IgE−TPST2、もしくはΔTM−TPST2と組み合わせたReCD4−Igでトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を回収し、DAPI(青色)、抗TPST2(赤色)、および抗ゴルジン97(緑色)で染色した。採取した細胞の共焦点顕微鏡画像は、トランスフェクション時のTPST2、IgE−TPST2およびΔTM−TPST2の強固な発現を示す(図2A)。より重要なことに、IgE−TPST2は、TPST2よりも大きくゴルジン97で局在化するように見えるが、ΔTM−TPST2は、ゴルジン97で局在化しない。ゴルジン97バリアントとTPST2バリアントとの間で共局在化の程度を定量化するために、赤色チャネルと緑色チャネルとの間のピアソン相関係数を、各群に対し16個の関心領域について分析した(図2B)。ΔTM−TPST2、TPST2およびIgE−TPST2の平均ピアソン係数は、それぞれ、0.161、0.275、および0.542である。一元配置分散分析からの計算されたF統計は、79.67であり、これは、2および45の処置ならびに残存自由度を有するp値<0.0001にそれぞれ対応する。Holm調整を用いた事後対T検定は、IgE−TPST2群のピアソン係数が、TPST2群のピアソン係数より有意に高いことを示している(p<10−6)。さらに、HEK293T細胞は酵素のみでトランスフェクトされ、ゴルジン97によるTPST2、IgE−TPST2、およびΔTM−TPST2の局在化パターンは、細胞をReCD4−Igで共トランスフェクトしたときのパターンと同様であることが決定された(図2C)。まとめると、これらの結果は、TPST2およびIgE−TPST2の両方がTGNに移動し得るが、IgE−TPST2は、TPST2よりも効率的に分泌区画を標的化し得ることを示唆している。この知見は、TPST2(その膜貫通ドメインでもある)の内部シグナルアンカー配列よりも効率的に、N末端IgEリーダー配列がシグナル認識粒子(SRP)により認識されることを裏付けている。IgE−TPST2コンストラクトを、インビボ実験におけるさらなる研究のために選択した。分泌区画へのIgE−TPST2の改善された標的化、IgE−TPST2の細胞質発現、およびオフターゲット効果は、おそらく低減された。
次に、IgE−TPST2およびReCD4−Igが、DNAの筋肉内注入、続いてエレクトロポレーションによってインビボで発現され得るかどうかを決定した。一時的に枯渇したbalb/cマウスに対してDNAコードIgE−TPST2を脛骨前筋(TA)に注射し、続いて、前述のように、CELLECTRA(登録商標)3Pデバイスを使用して筋肉内エレクトロポレーション(IM−EP)を行った。注射の1週間後、マウスを屠殺し、ウェスタンブロットで筋肉内のIgE−TPST2の発現を検出した。対側脚のTA筋肉もまた、比較のために分析した。注射筋肉における約43kDaのIgE−TPST2(ヒト形態)の強い発現、および約42kDaの対側TAにおける内因性マウスTPST2の発現が観察された(図3A)。結果は、IgE−TPST2発現が治療される全ての動物において一貫して観察されるため、DNA/EP媒介送達の堅牢性を実証している。ReCD4−Igが再送達され得るかどうかを決定するために、B6.Cg−Foxn1nu/J(ヌード)マウスにp−ReCD4−Igを注射した。ReCD4−Ig配列はRhMベースであるため、強力な抗薬物抗体は、免疫能のあるマウスにおいて発達し、ReCD4−Igの発現プロファイルに影響を及ぼし得る。したがって、免疫不全B6.Cg−Foxn1nu/J(ヌード)を使用して、ReCD4−Igの初期インビボ発現を決定した。ReCD4−Igの高レベルの発現が観察され、これは、注射後14日目に35ug/mLでピークに達した(d.p.i)(図3B)。顕著なことに、5.7ug/mLの3d.p.iのレベルが検出され、発現が少なくとも150日間続き、最後の時点で3.1ug/mLのレベルであった。balb/cマウスにおけるReCD4−Igの同様の発現プロファイルは、ヌードマウスと比較して、特に早い時点で観察された(42d.p.iまで)。balb/cにおけるReCD4−Ig発現は、後の時点でヌードマウスよりもわずかに低いが、balb/cにおける発現は、150日間検出可能である。
次に、ReCD4−Igを硫酸化するIgE−TPST2の能力をインビボで試験した。balb/cマウスを一時的に枯渇させ、様々な用量のp−IgE−TPST2と共製剤化したp−ReCD4−Igを筋肉内に与え、続いてIM−EPを行った。インビトロ実験と同一のIgE−TPST2のDNA用量(ReCD4−Ig用量に対して1:5000〜1:20)を使用して、ReCD4−Igの硫酸化を最適化するのに必要な最小レベルの酵素を研究した。1:1000用量のIgE−TPST2は、1:20 IgE−TPST2群と比較して検出された硫酸化OD450シグナルを飽和させることができる(図3c)。さらに、ReCD4−Igの硫酸化は、ベースラインのReCD4−Ig単独群と比較して、より低い1:5000用量の酵素であっても有意に高かった。以前の研究では、高用量のTPST2およびその標的タンパク質(eCD4−Igまたはトリプシノゲン)のインビトロでの共トランスフェクションは、標的タンパク質の分泌の減少をもたらすことが報告されている(Chen et al.,2016;Ronai et al.,2009)。インビトロおよびインビボ実験の両方で同様の現象が観察された(図1Eおよび図3D)。ReCD4−Igと共トランスフェクトした高用量(1:20)のIgE−TPST2は、ReCD4−Ig単独群と比較して、トランスフェクション上清およびマウス血清中のReCD4−Igの発現をそれぞれ67%および70%減少させた。さらに、ReCD4−Ig分泌の抑制は、ReCD4−Igと、ReCD4−Igを硫酸化できない酵素であるHS3SA(図1D)の1:20DNA用量との同時投与が依然として、ReCD4−Ig発現の52%の減少をもたらすため、IgE−TPST2媒介性硫酸化によって直接駆動されない(図3F)。しかしながら、ReCD4−Igの最適な硫酸化に必要な1:1000の最小用量では、ReCD4−Ig単独とReCD4−Ig+1:1000 IgE−TPST2群7d.p.iとの間のReCD4−Ig発現において差は観察されなかった(図3D)。ReCD4−Ig発現が低用量でIgE−TPST2との共トランスフェクションの影響を受けなかったことを確認するために、注射されたマウスにおけるReCD4−Igの血清発現を、経時的にpReCD4−Ig単独またはpReCD4−Ig+1:1000 p−IgE−TPST2のいずれかで追跡した(図3e)。再び、両群において同様のReCD4−Ig発現プロファイルが観察された。まとめると、これらの結果は、エレクトロポレーションによって送達されるプラスミドにコードされた酵素が、ReCD4−Igの発現プロファイルに影響を及ぼさない、著しく低い用量でのReCD4−Igのインビボ硫酸化を可能にし得ることを示している。
次に、エクスビボ中和アッセイにおいて注射されたマウスの血清を分析することによって、ReCD4−Igのインビボ硫酸化がその効力を増強し得るかどうかを判定した。十分なマウス血清を収集するために、p−ReCD4−Ig単独で、または1:1000用量のp−IgE−TPST2と組み合わせてbalb/cに注射し、7d.p.iで末端で出血させた。再び、両群のマウス血清中に同様のレベルのReCD4−Ig(40ug/mL)が観察された。まず、マウス血清中のReCD4−Igがグローバルパネルからの偽ウイルスのうちの1つを中和する能力(25710、Tier 2、分岐群C)を、標準的なTZM−blアッセイを使用して試験した(deCamp et al.,2014)。IgE−TPST2によって媒介される硫酸化は、中和曲線の右方向のシフトによって証明されるように、ReCD4−Igがこの分離株を中和する能力を著しく増強することが見出された(図4B)。具体的には、IgE−TPST2によって媒介される硫酸化は、中和25710におけるReCD4−IgのIC50を1.09±0.12ug/mLから0.16±0.06ug/mL(6.8倍の低下)に減少させ、IC80を3.27±0.68ug/mLから1.35±0.20ug/mL(2.4倍の低下)に減少させる。次に、ReCD4−Igがグローバルパネルからの他の分離株を中和することができるかどうか、およびtier3分離株SIVmac239を中和することができるかどうか、ならびにIgE−TPST2媒介性硫酸化がReCD4−Igの効力を増強することができるかどうかを評価した。ReCD4−Igは、5ug/mL未満のIC50および0.83ug/mLの平均IC50でパネル内の13個全てのウイルスを中和することができることが観察された(図4C〜F)。比較すると、ナイーブマウスの血清は、1:20の力価でパネル内のウイルスを中和しなかった。さらに、血清中のReCD4−Igは、1:8の力価で(または同等には5ug/mLのReCD4−Ig用量で)マウス白血病ウイルス(MLV)を非特異的に中和しなかった。これらの結果は、eCD4−Igの顕著な幅を検証した。さらに、ReCD4−Igの硫酸化は、グローバルパネル(CE1176、25710、X2278、TRO、BJOX、X1632、CH119、CNE55)およびMac239(図4E)における8/12偽ウイルスの中和におけるその効力を増強する。硫酸化は、IC50(0.57±0.27ug/mL〜0.05±0.02ug/mL)の10倍の低下を示すCE1176の中和に最も劇的な効果を示す。全体的に、IgE−TPST2媒介性硫酸化は、ウイルスパネルに対するIC50の幾何平均の0.83ug/mLから0.27ug/mLへの低下をもたらす。まとめると、これらの結果は、機能的観点からIgE−TPST2によるReCD4−Igのインビボ硫酸化を検証し、DNAにコードされた酵素が翻訳後修飾を介して標的タンパク質の生物学的機能を調節する能力を実証した。
eCD4Ig分子ならびに酵素IgE−TPST2の両方をコードするためのプラットフォームとしてDNA技術を使用して実験を設計し、インビボでReCD4−Igのチロシン硫酸化を行った。本明細書に提示される結果は、免疫アドヘシンの効力が著しく増加していることを実証し、そのような複合体分子の個別化された産生のための独自の方法を提供する。
6〜8週齢の雌balb/cおよびB6.Cg−Foxn1nuJを、Charles River(Wilimgton、MA)またはJackson研究所(Bar Harbor、ME)のいずれかから入手した。DNA送達のために、一時的免疫調節用の500ugの抗マウスCD40L(クローンMR−1、BioXCell)をマウスに単回腹腔内注射した。次いで、12Uのヒアルロニダーゼ(Hylenex、カタログ:18657−117−04)と共製剤化したDNA 160ug(2回の注射、左および右TA)または320ug(4回の注射、左および右四頭筋、左および右TA)を投与した(26,27)。注射の1分後、Cellectra 3Pデバイス(Inovio Pharmaceutical)で各注射部位にIM−EPを行った(Broderick and Humeau,2015)。
ReCD4−Igのタンパク質配列を、前述のように入手した(Gardner et al.,2015)。ヒトTPST2およびHS3SAのタンパク質配列を、UniProt(受託番号:060704およびQ9Y663)から入手した。SIVmac239のタンパク質配列をGenBank(受託番号M33262)入手した。タンパク質配列をコードするDNAを、前述のようにコドンおよびRNA最適化した(Elliott et al.,2017;Patel et al.,2017)。最適化された導入遺伝子をデノボ合成し(GenScript、Piscataway、NJ)、ヒトCMVプロモーターおよびウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルの制御下でpVAX骨格にクローニングした。TRO11、25710、398F1、CNE8、X2278、BJOX2000、X1632、CE1176、246F3、CH119、CE0217、およびCNE55のHIVエンベロープgp160をコードするプラスミドをNIH−AIDS試薬から得、Aldevron LLC(Fargon、ND)で増幅した。
HEK293T細胞(CRL−3216、ATCC)およびTZM−bl細胞を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM中で維持し、37℃および5%CO2で増殖させた。Expi293F細胞をExpi293発現培地中で37℃および8%CO2で維持した。ReCD4−Igのインビトロ硫酸化を決定するために、細胞を6ウェルプレート中0.5×106細胞/mLの密度で播種し、1.0μgのp−ReCD4−Igおよび様々な用量のプラスミドにコードされた酵素をGeneJammerでトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、上清を収集し、1500gで5分間遠心分離して、細胞残渣を除去した。付着細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを用いた1×細胞溶解緩衝液で溶解した。定量ELISAのReCD4−Ig標準を得るために、Expi293F細胞をExpi293発現培地中で2.5×106細胞/mLの密度でプレーティングし、一晩休息させ、OPTI−MEM中でp−ReCD4−IgおよびExpifectamine(商標)でトランスフェクトした。トランスフェクションの20時間後にトランスフェクションエンハンサーを添加し、トランスフェクションの5日後に上清を採取した。磁気タンパク質Gビーズ(GenScript)をReCD4−Igの精製に使用し、純度をSDS−PageゲルのCommassie染色で確認した。
ELISAに基づくReCD4−Igの定量化のために、MaxiSorpプレートを4℃で一晩、lug/mLのJR−FL gp140でコーティングした。プレートをリン酸緩衝生理食塩水+0.1%Tween20(PBS−T)で4回洗浄し、室温で1時間、PBS中10%FBSでブロックした。その後、プレートを洗浄し、PBS−T中に希釈した血清試料と共に室温で1時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、2次ヤギ抗ヒトFc HRPと1:5000希釈液で1時間インキュベートした。その後、プレートをSigmaFast OPDで10分間発色させた後、OD450測定をSynergy2プレートリーダーで行った。
図1CにおけるReCD4−Igの検出のために、10μLのトランスフェクション上清を、非還元条件下でプレキャストの4〜12%のBis−Trisゲル上に充填し、湿潤移送によりImmobilon−FL PVDF膜に移した。ReCD4−Igを、1:10,000希釈でIRDye 800CWヤギ抗ヒトIgG(Rhesus IgG2 Fcと交差反応する)と共に同定した。ReCD4−Ig中の硫酸化チロシンの検出のために(図1E)、膜を1:1000マウス抗スルホチロシン(1C−A2)と共に4℃で一晩インキュベートし、IRDye 680RDヤギ抗マウスIgGで発色させた。抗マウス抗体および抗ヒト抗体が異なる色を有する染料にコンジュゲートされるため、単一の膜において同時にReCD4−Igおよびスルホチロシンバンドを可視化することが可能である。IgE−TPST2発現の検出のために、DNA注入/IM−EPの7日後にマウスを屠殺した。TA筋肉を採取し、T−PER抽出緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤中で均質化した。50μgの筋肉ホモジネートを還元条件下で4〜12%のBis−Trisゲル上に充填し、湿潤移送によりPVDF膜に移した。膜を、ポリクローナルウサギ抗TPST2抗体、およびモノクローナルマウス抗GAPDH抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。その後、膜をIRDye 680RDヤギ抗マウスIgGおよびIRDye 800CWヤギ抗ウサギIgGで発色させた。全ての膜をOdyssey CLxでスキャンした。
8ウェルチャンバスライド(Nunc)をポリ−L−リシン溶液で事前コーティングした後、HEK293T細胞を1ウェル当たり2×105の密度で一晩播種した。次いで、細胞を、1.0ugのp−ReCD4−Igおよび0.05ugのp−TPST2、p−IgE−TPST2、またはp−ΔTM−TPST2でGeneJammerでトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を固定し、PBS中4%ホルムアルデヒドおよび0.5%Triton−X−100で透過させ、室温で1時間PBS中3%BSAでブロックした。次いで、細胞を、1%BSA/PBS−T中の抗ゴルジン97抗体の1:200希釈、およびポリクローナルウサギ抗TPST2抗体の1:200希釈で4℃で一晩染色した。次いで、細胞をPBS−Tで洗浄し、ヤギ抗ウサギAlexa Fluor 594およびヤギ抗マウスAlexa Fluor 488の1:500希釈で染色した。核染色のために、細胞をPBS−T中0.5ug/mLのDAPIとインキュベートし、Prolonged Diamond AntiFade Mountantを使用してカバースリップで取り付けた。次いで、64×対物レンズを備えたLeica TCS SP5 II走査共焦点顕微鏡でZスタック画像を取得した。Zスタックの最大投影、デコンボリューション、および関心領域分析を、Leica LASXソフトウェアを用いて行い、ピアソン相関係数を取得して、TPST2およびゴルジン97の共局在化を定量化した。
HIV Env偽型ウイルスおよびTZM−blアッセイの合成を、前述のように行った(Sarzotti−Kelsoe et al.,2014)。簡潔に述べると、HEK293T細胞を、4ugのHIVエンベロープをコードするプラスミドおよび8ugのHIV骨格をコードするプラスミド(pSG3Δenv)を、GeneJammerでトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、上清をSteriflipで濾過し、−80℃で保管した。Britelight Plusを使用したTZM−blルシフェラーゼレポーターアッセイで偽ウイルスを滴定して、少なくとも150,000RLUに対応する力価を決定した。マウス血清をTZM−bl中和アッセイのために56℃で10分間加熱不活性化して、50%のウイルス中和(IC50)をもたらす血清濃度/力価を決定した。
GraphPad Prism 7.0で(複数の比較の場合はHolm−Bonferroni補正を用いて)一元配置分散分析および対T検定を行った。Prism 7.0を使用して、中和パーセンテージ対対数(血清希釈の逆数)の非線形回帰モデルでIC50値を計算した。0.05未満のp値は統計的に有意であるとみなされた。
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Claims (27)
- 対象において合成タンパク質を翻訳後修飾する方法であって、前記合成タンパク質をコードする第1の組換え核酸配列と、修飾タンパク質をコードする第2の組換え核酸配列とを含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記修飾タンパク質は、前記対象において合成生物製剤を翻訳後修飾する方法。
- 前記翻訳後修飾が、硫酸化、アセチル化、N結合グリコシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、SUMO化、ヒドロキシル化、メチル化、O結合グリコシル化、ユビキチル化、酸化、およびパルミトイル化からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記翻訳後修飾が、硫酸化であり、前記修飾タンパク質が、チロシルタンパク質スルホトランスフェラーゼ1(TPST1)およびTPST2からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記修飾タンパク質が、TPST2である、請求項3に記載の方法。
- TPST2が、IgEリーダーを含む、請求項4に記載の方法。
- TPST2が、配列番号5または7に少なくとも90%相同なアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記第2の組換え核酸配列が、配列番号6または8に少なくとも90%相同な配列を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記合成タンパク質が、抗原、抗体、またはイムノアドヘシンである、請求項1に記載の方法。
- 前記イムノアドヘシンが、eCD4−Igである、請求項8に記載の方法。
- eCD4−Igが、配列番号1または3に少なくとも90%相同なアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の組換え核酸配列が、配列番号2または4に少なくとも90%相同な配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記翻訳後修飾が、硫酸化であり、前記修飾タンパク質が、チロシルタンパク質スルホトランスフェラーゼ1(TPST2)であり、前記合成タンパク質が、eCD4−Igであり、eCD4−Igが、前記対象において硫酸化される、請求項2に記載の方法。
- 対象における合成タンパク質を翻訳後修飾するための組成物であって、
(a)前記合成タンパク質をコードする第1の組換え核酸配列と、
(b)修飾タンパク質をコードする第2の組換え核酸配列とを含む組成物。 - 前記修飾タンパク質が、前記合成タンパク質上の翻訳後修飾(PTM)を触媒し、前記PTMが、硫酸化、アセチル化、N結合グリコシル化、ミリストイル化、パルミトイル化、SUMO化、ヒドロキシル化、メチル化、O結合グリコシル化、ユビキチル化、酸化、およびパルミトイル化からなる群から選択される翻訳後修飾からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- PTMが、硫酸化であり、前記修飾タンパク質が、チロシルタンパク質スルホトランスフェラーゼ1(TPST1)およびTPST2からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記修飾タンパク質が、TPST2である、請求項15に記載の組成物。
- TPST2が、IgEリーダーを含む、請求項16に記載の組成物。
- TPST2が、配列番号5または7に少なくとも90%相同なアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記第2の組換え核酸配列が、配列番号6または8に少なくとも90%相同な配列を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記合成タンパク質が、抗原、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項13に記載の組成物。
- 前記イムノアドヘシンが、eCD4−Igである、請求項20に記載の組成物。
- eCD4−Igが、配列番号1または3に少なくとも90%相同なアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記第1の組換え核酸配列が、配列番号2または4に少なくとも90%相同な配列を含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記1つ以上の核酸分子が、発現ベクター内にあるように操作される、請求項13〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項24に記載の組成物。
- 疾患、障害または感染症を治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、請求項13〜25に記載の任意の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記組成物を投与することが、エレクトロポレーションステップを含む、請求項26に記載の方法。
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