JP2021526900A - エアロゾルを用いるブルガダ症候群の診断方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
[0001]本出願は2018年6月5日に出願された米国仮出願第62/680746号の利益を主張するものであり、該出願を、全体として本明細書中で参考として援用する。
参考としての援用
[0014]本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許または特許出願を参考として援用するために具体的かつ個々に示しているかのように、同じ程度まで本明細書中で参考として援用する。
[0039]本明細書中で使用される場合、「有効量」は、治療的有効量および予防的有効量の両方を対象とする量をさすことができる。
[0043]本明細書中で使用される場合、「空気力学的質量中位径」または「MMAD」は、典型的には多分散集団における複数の粒子または粒子の空気力学的中位サイズをさすことができる。「空気力学的径」は、粉末として、一般に空気中で、同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であることができ、したがって、その沈降挙動に関してエアロゾル化粉末または他の分散粒子もしくは粒子製剤を特徴付けるのに有用な方法である。空気力学的径は、粒子または粒子の形状、密度、および粒子または粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用される場合、MMADは、文脈が別段の指示をしていない限り、カスケード衝突によって決定されるエアロゾル化粒子の空気力学的粒子または粒子サイズ分布の中央値をさす。
[0076]アミノ酸の例としては、限定されるものではないが、疎水性アミノ酸が挙げられる。医薬的に許容しうる賦形剤としてのアミノ酸の使用は、本明細書中で全体を参考として援用するWO95/31479、WO96/32096、およびWO96/32149に開示されているように、当技術分野で公知である。
[0079]酸の例としては、限定されるものではないが、カルボン酸が挙げられる。
[0082]本発明の1以上の態様の医薬組成物はまた、生体適合性、例えば生分解性のポリマー、コポリマー、またはブレンド、またはそれらの他の組み合わせも包含することができる。この点に関して、有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラクチド−グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖類(デキストラン、デンプン、キチン、キトサンなど)、ヒアルロン酸、タンパク質(アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど)を含む。当業者なら、適切なポリマーを選択することによって、組成物の送達効率および/または分散液の安定性を、ナトリウムチャネル遮断薬(1以上)の有効性を最適化するように調整することができることを理解するであろう。
[0088]本開示の1以上の態様の組成物は、溶液、乾燥粉末、再構成粉末、懸濁液、または噴射剤(例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン)など非水相を含む分散液などのさまざまな形態をとることができる。
[0090] 場合によっては、溶液の等張性は、等張から生理学的等張の範囲である。生理学的等張性は、生理学的流体の等張性である。
[0092]乾燥粉末の場合、湿分は、典型的には約15重量%未満、例えば、約10重量%未満、約5重量%未満、約2重量%未満、約1重量%未満、または約0.5重量%未満である。このような粉末はWO95/24183、WO96/32149、WO99/16419、WO99/16420、およびWO99/16422に記載されており、これらの全体を本明細書中で参考として援用する。
[00117]例えば、ナトリウムチャネル遮断薬の溶液は、以下の手順を用いて作製することができる。典型的には、製造機器は使用前に滅菌される。最終容量の一部(例えば、70%)の溶媒、例えば注射用の水を、適切な容器に加えることができる。次いで、ナトリウムチャネル遮断薬を加えることができる。ナトリウムチャネル遮断薬は、溶解するまで混合することができる。最終バッチ容量を補うために、追加の溶媒を加えることができる。バッチは、例えば0.2μmフィルターに通して、滅菌された受容容器中に濾過することができる。充填成分は、バッチをバイアル、例えば、10mLバイアルに充填する際に使用する前に、滅菌することができる。
[00120]上記の充填は、層流保護下で行うこともできる。充填ラインは、包装を解き、受容ボトル内に置くことができる。滅菌されたバイアルおよび栓は、層流保護下で包装を解くことができる。各バイアルは、例えば、5gの標的充填量まで充填し、栓をすることができる。フリップオフカラー(flip off collar)を各バイアルに施用することができる。密封バイアルは、バイアルの漏れ、正しいオーバーシール(overseal)、および亀裂について点検することがある。
[00125]1以上の態様では、適切な量(例えば、最終溶液1リットルあたり120g)の薬物物質を、例えば、窒素バブリング下で注射用水の理論上の総量の約75%に溶解することができる。溶解時間を記録してもよく、外観を評価してもよい。
[00130]1以上の態様において、凍結乾燥は、溶液を凍結させて凍結溶液を形成することを含む。凍結溶液は、典型的には約−40℃〜約−50℃の範囲の初期温度、例えば約−45℃で保持さる。初期温度期間中、凍結溶液周囲の圧力は、典型的には大気圧である。初期温度期間は、典型的には約1時間〜約4時間、例えば約1.5時間〜約3時間の範囲、または約2時間である。
[00136]粉末は、25℃および1.0気圧において、水を用い、手動で撹拌して、約60秒未満、例えば、約30秒未満、約15秒未満、または約10秒未満で再構成されることができる。
[00139]乾燥粉末の場合、組成物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、粉砕(例えば、湿式粉砕、乾式粉砕)などによって形成されることができる。
[00154]さらに、吸入される組成物の用量は、吸入される組成物の心臓への効率的な標的化に起因して、典型的には、他の経路によって投与され、同様の効果を得るために必要とされる用量よりも、はるかに少ない。
[00168]態様1.患者においてブルガダ症候群(BrS)を診断するための方法であって、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬をエアロゾルとして患者に投与することを含む方法。
[00170]態様3.ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において少なくとも約10マイクログラムある、態様1または2に記載の方法。
[00172]態様4.ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において最大1000マイクログラムである、態様1〜3のいずれか1つに記載の方法。
[00174]態様5.微小用量のナトリウムチャネル遮断薬がECG変化を誘発する、態様1〜4のいずれか1つに記載の方法。
[00176]態様7.BrSのECG表現型が、1型、2型、または3型BrSである、態様6に記載の方法。
[00178]態様9.QRS間隔が、J波振幅が>2mmであるように延長される、態様8に記載の方法。
[00180]態様11.微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、ST−T波構成に対しECG変化を誘発する、態様5〜10のいずれか1つに記載の方法。
[00182]態様13.微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、STセグメント末端部分に対しECG変化を誘発する、態様5〜12のいずれか1つに記載の方法。
[00184]態様15.微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達が、BrSの有無を確認するために少なくとも1回繰り返される、態様1〜14のいずれか1つに記載の方法。
[00186]態様17.微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の投与が、病院または医師の臨床環境において外来患者として行われる、態様1〜16のいずれか1つに記載の方法。
[00188]態様19.ナトリウムチャネル遮断薬が、クラスIc抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である、態様18に記載の方法。
[00190]態様21.ナトリウムチャネル遮断薬がアジマリンである、態様18記載の方法。
[00194]本実施例では、患者におけるブルガダ症候群の診断手順を記載する。
[00195]患者は30〜50歳で、心臓突然死の家族歴があり、以前に心室細動が記録されており、以前に自己終結性多形性心室頻拍を経験しており、コーブド型ECGパターンを有すると診断された家族構成員を有し、電気生理学的誘発性を有し、または失神もしくは夜間死戦期呼吸を有するため、ブルガダ症候群の診断の対象となっている。
[00199]本実施例では、フレカイニドの吸入投与の安全性を試験し、フレカイニドの静脈内投与と比較した、ヒト臨床試験(FLE−001)中に実施した薬物動態(PK)解析について記載する。
[00203]公表されている薬物動態モデルおよび薬力学モデルは、冠動脈血中の薬物濃度と望ましい冠動脈作用との関係を示している。静注薬物の情報は、公表されている文献から使用した。HARRISON et al.,“Effect of Single Doses of Inhaled Lignocaine on FEV1 and Bronchial Reactivity in Asthma,” Respir Med., 12:1359−635(1992年12月)。吸入薬物の情報は、肺小分子吸収の公知の特性に基づいてシミュレーションした。
Claims (99)
- 評価を必要とする被験者を評価する方法であって、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルを前記被験者に投与し、前記被験者の心臓活動を評価することを含む方法、これに関し、前記心臓活動は、ブルガダ症候群を示唆する。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり微小用量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり約1000マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約10マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約100マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり約10ミリグラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約20ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約50ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、1呼吸あたり少なくとも約100ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、約100マイクログラム〜約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エアロゾルが、液滴または乾燥粉末、または蒸発性もしくは凝縮エアロゾルを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、ネブライザー、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器によって前記エアロゾルを生じさせることを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ネブライザーが振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーである、請求項13に記載の方法。
- 前記乾燥粉末吸入器が、能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器である、請求項13に記載の方法。
- 前記被験者の前記心臓活動の評価が、前記被験者に対して心電図(ECG)検査を行うことを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECG検査がホルター心電計で実施される、請求項16に記載の方法。
- 前記ECG検査が12誘導ECG検査である、請求項16に記載の方法。
- 前記ECG検査で少なくとも1つの右前胸部誘導を測定する、請求項16に記載の方法。
- 前記ECG検査でV1、V2、またはV3誘導を測定する、請求項16に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者においてECG変化を誘発する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECG変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から60分以内に現れる、請求項21に記載の方法。
- 前記ECG変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から30分以内に現れる、請求項21に記載の方法。
- 前記ECG変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から10分以内に現れる、請求項21に記載の方法。
- 前記ECG変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から5分以内に現れる、請求項21に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者においてブルガダ症候群のECG表現型を露呈させる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ブルガダ症候群のECG表現型が、1型、2型、または3型ブルガダ症候群のECGパターンである、請求項26に記載の方法。
- 前記ブルガダ症候群のECG表現型が、1より多くの右前胸部誘導において>2mmまたは0.2 mVのJ波振幅を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記1型ブルガダ症候群のECGパターンが、前記J波に続き陰性T波を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記1型ブルガダ症候群のECGパターンが、コーブド型ST−T構成を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記1型ブルガダ症候群のECGパターンが、STセグメントの下降末端部分を含む、請求項29または30に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの正常なECGパターンを、1型、2型、または3型ブルガダ症候群のECG表現型に変換する、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの2型ブルガダ症候群のECGパターンを、1型ブルガダ症候群のECGパターンに変換する、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2型ブルガダ症候群のECGパターンが、1より多くの右前胸部誘導において>2mmまたは0.2 mVのJ波振幅を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記2型ブルガダ症候群のECGパターンが、前記J波に続き陽性または二相性T波を含む、請求項34に記載の方法。
- 前記2型ブルガダ症候群のECGパターンが、サドルバック型ST−T構成を含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2型ブルガダ症候群のECGパターンが、少なくとも約1mmまたは0.1 mV上昇したSTセグメントの末端部分を含む、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの3型ブルガダ症候群のECGパターンを、1型ブルガダ症候群のECGパターンに変換する、請求項21〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3型ブルガダ症候群のECGパターンが、1より多くの右前胸部誘導において>2mmのJ波振幅を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記3型ブルガダ症候群のECGパターンが、前記J波に続き陽性T波を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記3型ブルガダ症候群のECGパターンが、サドルバック型ST−T構成を含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3型ブルガダ症候群のECGパターンが、1mmまたは0.1 mV未満上昇したSTセグメントの末端部分を含む、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、ブルガダ症候群の有無を確認するために少なくとも1回繰り返される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、ブルガダ症候群の有無を確認するために2〜5回繰り返される、請求項43に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、病院または医師の臨床環境において実施される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスI抗不整脈薬である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスIc抗不整脈薬である、請求項46に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、フレカイニドまたはその塩を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニド酢酸塩を含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者が、(a)記録された心室細動;(b)自己終結性多形性心室頻拍;(c)心臓突然死の家族歴;(d)家族構成員におけるコーブド型ECG;(d)電気生理学的誘発性;または(e)失神または夜間死戦期呼吸;の1以上を有する、請求項1〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者が、ブルガダ症候群に関連する1以上の遺伝子変異を有する、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、ブルガダ症候群に関連する1以上の遺伝子変異について、前記被験者のゲノムの遺伝子検査を実施することを含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 被験者においてブルガダ症候群のECG表現型を露呈させるECG変化を誘発するのに十分な微小用量でナトリウムチャネル遮断薬を含む組成物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、単位用量。
- 前記組成物が溶液を含む、請求項54に記載の単位用量。
- 前記組成物が水溶液を含む、請求項55に記載の単位用量。
- 前記組成物が非水溶液を含む、請求項55に記載の単位用量。
- 前記組成物がpH緩衝液を含む、請求項54〜57のいずれか一項に記載の単位用量。
- 前記組成物が、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群より選択されるpH緩衝液を含む、請求項58に記載の単位用量。
- 前記組成物が、実質的に前記ナトリウムチャネル遮断薬および水からなる、請求項54に記載の単位用量。
- 前記組成物が、実質的に、前記ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびpH緩衝液からなる、請求項54に記載の単位用量。
- 組成物が3.5〜8.0の範囲のpHを有する、請求項54〜61のいずれか一項に記載の単位用量。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスIc抗不整脈薬を含む、請求項54〜62のいずれか一項に記載の単位用量。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項54〜62のいずれか一項に記載の単位用量。
- 約1000マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項54〜64のいずれか一項に記載の単位用量。
- 少なくとも約10マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項65に記載の単位用量。
- 少なくとも約100マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項65に記載の単位用量。
- 少なくとも約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項65に記載の単位用量。
- 約100マイクログラム〜約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項54〜64のいずれか一項に記載の単位用量。
- 組成物を含有する単位用量レセプタクルを含む、請求項54〜69のいずれか一項に記載の単位用量。
- 請求項54〜70のいずれか一項に記載の単位用量と、ブルガダ症候群の有無の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群の有無を評価するための単位用量の使用説明書とを含むキット。
- 10μm未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を含むエアロゾルであって、前記粒子が、被験者においてブルガダ症候群のECG表現型を露呈させるECG変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、前記エアロゾル。
- 前記粒子が霧状溶液を含む、請求項72に記載のエアロゾル。
- 前記粒子が霧状水溶液を含む、請求項72に記載のエアロゾル。
- 粒子がpH緩衝液を含む、請求項72〜74のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 前記粒子が、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群から選択されるpH緩衝液を含む、請求項72〜74のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 前記粒子が、実質的に前記ナトリウムチャネル遮断薬および水からなる、請求項72に記載のエアロゾル。
- 前記粒子が、実質的に、前記ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびpH緩衝液からなる、請求項72に記載のエアロゾル。
- 前記粒子が3.5〜8.0の範囲のpHを有する、請求項72〜78のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスIc抗不整脈薬を含む、請求項72〜79のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項72〜80のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 約1000マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項72〜81のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 少なくとも約10マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項82に記載のエアロゾル。
- 少なくとも約100マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項83に記載のエアロゾル。
- 少なくとも約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項83に記載のエアロゾル。
- 約100マイクログラム〜約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項72〜81のいずれか一項に記載のエアロゾル。
- 被験者においてブルガダ症候群のECG表現型を露呈させるECG変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬を含有する容器と、エアロゾル化器具とを含むキット。
- エアロゾル化器具がネブライザーを含む、請求項87に記載のキット。
- エアロゾル化器具が振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーを含む、請求項87に記載のキット。
- エアロゾル化器具が乾燥粉末吸入器を含む、請求項87に記載のキット。
- エアロゾル化器具が能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器を含む、請求項87に記載のキット。
- エアロゾル化器具が定量吸入器を含む、請求項87に記載のキット。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスIc抗不整脈薬を含む、請求項87〜92のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項87〜92のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器が、約1000マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項87〜94のいずれか一項に記載のキット。
- 前記容器が、少なくとも約10マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項95に記載のキット。
- 前記容器が、少なくとも約100マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項95に記載のキット。
- 前記容器が、少なくとも約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項95に記載のキット。
- 前記容器が、約100マイクログラム〜約500マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項87〜94のいずれか一項に記載のキット。
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